專利名稱：成膜活性物質(zhì)載體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有含活性物質(zhì)基質(zhì)粒子的成膜活性物質(zhì)載體，該粒子可涂敷在其表面上。
被應(yīng)用于口部及其粘膜上的給藥方式。
US 3,444,858敘述了以似明膠狀材料為基底的藥劑條片。
早在1937年，在“新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志”(New England Journal ofMedcine)第289卷的第533至535頁中就已經(jīng)敘述了成膜的藥劑。
從DE-OS 24 49 865已知有薄膜形式的醫(yī)藥活性物質(zhì)載體，其同時含有不同的活性物質(zhì)和活性物質(zhì)濃度。
EP 0 219 762敘述一種含淀粉、明膠、甘油和/或山梨醇的水溶性薄膜，其利用一種輥涂方法來涂布。在這有關(guān)文獻(xiàn)中提到也可利用這些給藥方式為化學(xué)試劑、調(diào)味劑的制造等等所用。
加拿大專利申請492 040敘述一種用活性物質(zhì)、以及明膠或瓊脂、谷蛋白、羧乙烯基聚合物、多元醇、植物黏質(zhì)、或蠟和水來制造成膜制劑的方法。
EP 0 460 588公開了一種適于制造成膜系統(tǒng)的配方。在此，一種含20-60％(重量)成膜劑、2-40％(重量)膠凝劑、0.1-35％(重量)活性物質(zhì)，惰性填充劑的制劑最多為40％(重量)時，為特別優(yōu)選的狀況。其他物質(zhì)當(dāng)中，提到的聚乙烯醇作為凝膠劑。
根據(jù)DE-OS 36 30 603，特別適合的是將一種平板形狀藥劑形式應(yīng)用于載體物質(zhì)，其形成一種釋放薄膜，以這種方式，其可在每次服用時被剝下。
US 4,128,445與US 4,197,289討論到裝載含活性物質(zhì)的載體材料的可行技術(shù)性解決方法。該專利敘述在干燥與潮濕環(huán)境下的裝載方法，其目的在于達(dá)到活性物質(zhì)在這些層上面均勻分布，或可利用靜電來進(jìn)行。
US Re 31764揭示一種將醫(yī)藥活性物質(zhì)以液滴施加在平板基質(zhì)上的可能性的詳細(xì)說明。在這有關(guān)文獻(xiàn)中，敘述用電場使活性物質(zhì)的壓電施裝機(jī)制。
US 5,089,307敘述一種水溶性多糖、多元醇和水的熱合食用薄膜。然而,其中所敘述的只有食品應(yīng)用而不是醫(yī)藥應(yīng)用。
由US 5,714,007得知可提供具粉狀活性物質(zhì)的醫(yī)藥配方的表面。最后，利用活性物質(zhì)粒子的靜電充電來進(jìn)行平面層的活性物質(zhì)裝載，活性物質(zhì)載體帶有相反的電荷，所述裝載由電壓、極性或作用時間來控制。
US 4,851,394敘述基于葡甘露聚糖與甘油的食用薄膜作為一種軟膠囊覆套或作為食品包裝，其在被使用時會溶解。
US 5,232,704公開口服醫(yī)藥形式，其中利用因液體進(jìn)入造成氣體發(fā)生而產(chǎn)生的提升力，來作為一種延長在胃中滯留時間的方法，并達(dá)到延長作用時間的目的。
US 5,047,244敘述成膜系統(tǒng)，有利的是，其中一種水可溶脹層和水不溶性阻擋層的雙層結(jié)構(gòu)。本文獻(xiàn)報道了有關(guān)聚合物(如聚乙二醇)的使用，膠態(tài)二氧化硅、生物黏合劑(如羧基官能化聚合物、聚乙烯醇及其他輔助劑)的使用。
然而，上述制劑并不符合下列在最初所提的醫(yī)藥給藥方式的需求；或者它們雖符合這些需求，結(jié)果卻令人非常不滿意。該需求包括-其必須可以極準(zhǔn)確且精密的再現(xiàn)方式制備活性物質(zhì)制劑；-成品給藥方式必須包含量與質(zhì)不變的活性物質(zhì)，且其必須具有所需的機(jī)械安定性；-給藥方式必須以預(yù)定的方式將活性物質(zhì)釋放到器官，非立即和不可控制地，而是平均且經(jīng)過一段延長的時間；-在口服應(yīng)用的情況中，在胃中的滯留時間必須按所需的作用期間而增加；-應(yīng)增加微溶性活性物質(zhì)成分的溶解速率；-當(dāng)薄膜物件用作口服應(yīng)用的成品給藥方式時，其應(yīng)保持其平板的形狀并避免卷曲，而所述的卷曲狀態(tài)在流延薄膜情況中是一種常見的現(xiàn)象。
現(xiàn)有技術(shù)所提到的系統(tǒng)和配方并未令人滿意地符合這些需求。因此，本發(fā)明的目的在于提供一種在權(quán)利要求1的介紹部分所提的成膜活性物質(zhì)載體，其能夠由準(zhǔn)確且精密的再現(xiàn)活性物質(zhì)劑量，以及以預(yù)定傳送速率準(zhǔn)確且精密的再現(xiàn)活性物質(zhì)釋放，而且其包括的活性物質(zhì)是在機(jī)械穩(wěn)定的成膜活性物質(zhì)載體上面或內(nèi)部，可保護(hù)其不會過早被移除。
本發(fā)明目的通過本發(fā)明以最初所提及的那種成膜活性物質(zhì)載體來達(dá)到，其中含活性物質(zhì)的基質(zhì)粒子是固定連接于該基質(zhì)上。本發(fā)明的一個實施方案提供用一種溶劑將粒子固定在基質(zhì)上。在本實施方案中，粒子最初粘附在載體薄膜上，與濕氣或溶劑蒸汽相互作用，或在壓力和/或溫度的作用下來實現(xiàn)發(fā)明目的。
本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方案利用通過施加另外的成膜層達(dá)到藥物粒子的包膠。這種附加層的應(yīng)用可由使用或不使用溶劑或熱的壓延加工來進(jìn)行控制。還有一項優(yōu)點就是，使用一種含活性物質(zhì)制劑的易溶粒子，則可最優(yōu)地實現(xiàn)粒子在載體層上或內(nèi)的粘合。此成膜活性物質(zhì)載體的實施方案中，關(guān)于本發(fā)明最重要的就是該另外的成膜層是水蒸氣可擴(kuò)散的。在此，所應(yīng)用的第二成膜層對于已施用到載體表面的粒子能提供附加的保護(hù)，并且在選擇適當(dāng)?shù)谋∧r，活性物質(zhì)的釋放速率由可調(diào)整活性物質(zhì)的釋放特征的這點理由來控制，其特征可在方法中預(yù)先決定，特別是這種釋放過程可以被延緩的。
當(dāng)本方法用于層壓的兩種薄膜彼此在邊緣輪廓密封時，通過使用在例如含水環(huán)境中發(fā)生氣體的成分，可利用層壓板做成一種充氣可浮式小袋，在胃中作為一種保胃系統(tǒng)。
該活性物質(zhì)釋放的進(jìn)一步遲緩作用可由本發(fā)明的特定實施方案來實現(xiàn)，其中在活性物質(zhì)載體的空間中包含至少一種另外的成膜物體，該空間由于氣體的產(chǎn)生而膨脹，在其表面上存在含活性物質(zhì)粒子，它固定連接于該物體上。
此外，附加的成膜物體可存在于活性物質(zhì)載體的空腔中，它適合作為氣體發(fā)生的輔助物質(zhì)載體。
成膜活性物質(zhì)載體的使用提供作為化妝品、醫(yī)藥或食品技術(shù)產(chǎn)品的給藥方式。
從附圖所概略表示的實施方案的一些實例說明，本發(fā)明進(jìn)一步細(xì)節(jié)與優(yōu)點將更加清楚。
附圖表示


圖1至圖6不同但類似的根據(jù)本發(fā)明成膜活性物質(zhì)載體實施方案的剖視圖和側(cè)視圖。
圖1一種擁有含活性物質(zhì)基質(zhì)的粒子(1)的成膜活性物質(zhì)載體(2)的剖視圖，該粒子固定粘合在載體上。當(dāng)使用微溶性活性物質(zhì)時，在此可使用一種將微?；问降脑摶钚晕镔|(zhì)均勻施加在表面上的步驟，該粒子大小在50微米以下，優(yōu)選在5微米以下，而且為了避免凝聚作用，在表面上涂敷同樣的活性物質(zhì)。在此情況中，可為成膜藥物載體選擇一種易溶于水的基劑。
圖2表示成膜活性物質(zhì)載體的另一個實施方案，有活性物質(zhì)粒子(1)、成膜載體(2)及層壓于其上的另外的成膜載體(3)。
圖3表示一種成膜活性物質(zhì)載體(2)的替代實施方案，有活性物質(zhì)粒子(1)固定連接于其表面上，該活性物質(zhì)載體(2)由成膜層(3)所覆蓋或包封，由此形成一個空腔(4)。
根據(jù)圖4，成膜活性物質(zhì)載體(2)與覆蓋該載體的成膜層(3)形成一個空腔(4)，其中包埋附加的成膜元件(2)，包含固定于其表面上的活性物質(zhì)粒子(1)。向空腔(4)中供給成膜輔助物質(zhì)載體(5、6)用以產(chǎn)生氣體。為了利用濕氣的進(jìn)入而使得輔助物質(zhì)載體活化，成膜層(3)由使用水蒸氣可擴(kuò)散的材料所生成。向活性物質(zhì)載體(2)提供固定于其表面上的活性物質(zhì)粒子。
如圖5所示，根據(jù)本發(fā)明的其他替代實施方案的裝置，向本發(fā)明提供一種成膜活性物質(zhì)載體(2)與一種水蒸氣可擴(kuò)散層(3)，進(jìn)而形成一個空腔(4)，它包含成膜活性物質(zhì)載體(5、6)?；钚晕镔|(zhì)粒子(1)固定在層(2、3)的內(nèi)表面上。
圖6表示利用分離裝置(7)，將由層(2、3)組成的同一股物質(zhì)分離，并且向其提供活性物質(zhì)粒子(1)。
圖1至6中所示的藥物載體(2、2,)是由一種成膜物質(zhì)制成的薄膜所構(gòu)成，所述成膜物質(zhì)可以為聚乙烯醇、明膠、支鏈淀粉或其他糖類、植物膠及聚乙烯基吡咯烷酮，其中所述的聚乙烯醇，優(yōu)選為水解度在1-20％(重量)之間，特別優(yōu)選為12％的羥基由乙?；〈睦w維素衍生物。此外，糖、葡萄糖、山梨醇、聚乙二醇及其他水溶性添加劑都可方便地添加至其中以便調(diào)節(jié)溶解性。高達(dá)30％(重量)的表面活性劑的添加可改進(jìn)含活性物質(zhì)粒子(1)的潤濕性。
添加高達(dá)40％(重量)的填料并不會削減本發(fā)明的優(yōu)點，而且同樣適合改進(jìn)溶解性能。舉例說明但并不限于此例，適合本目的的物質(zhì)有二氧化硅、二氧化鈦、碳酸鈣、硫酸鈣、磷酸鈣、滑石或這些物質(zhì)的混合物。
為改良人對其的接受度，也可添加調(diào)味料，其有利于在層中形成一種成滴內(nèi)相。
此外，增味物質(zhì)如糖精酸鈉、其他增甜劑、鹽或糖的衍生物都可以用來增進(jìn)味道的效果，還有例如低分子有機(jī)酸，如蘋果酸、己二酸或檸檬酸。另外，穩(wěn)定劑(如抗氧化劑)可提高附著活性物質(zhì)粒子的保存期限。
這些可由上述薄膜本身的基本成分構(gòu)成，也可由更親脂的部分如蠟或類似樹脂類物質(zhì)組成。
熱塑性成分，以及水溶性聚合物(如聚乙烯)在使用于載體薄膜上之后，都適合用于包埋。
通?；钚晕镔|(zhì)可以純的及優(yōu)化微粒的形式來施用。
成膜產(chǎn)品或初始產(chǎn)品優(yōu)選20至300微米的厚度；其尺寸大小最好是0.5-8厘米2。
經(jīng)由根據(jù)本發(fā)明將一種第二成膜層(3)涂布在活性物質(zhì)載體(2)上，則有可能保護(hù)并包封涂布在表面上的粒子。取決于基底材料以及對溫度的敏感度，其可由熱壓延、靠溶劑輔助而黏合、或現(xiàn)有技術(shù)中熟練技術(shù)人員所知方法來實現(xiàn)。
通過進(jìn)一步的加工，例如利用型壓或類似成形裝置，薄膜層壓品可得到所需的幾何輪廓，例如一種適于填入膠囊的形狀。以這種方式，有可能得到例如顯著延遲活性物質(zhì)釋放特征。
如果意欲層壓兩種薄膜，在邊緣輪廓處相互密封，由此可能達(dá)到進(jìn)一步的特殊效果。
一方面，如此可達(dá)到最大延遲活性物質(zhì)釋放速率；另一方面，該層壓品在胃中或腸道內(nèi)可用作一種保胃治療產(chǎn)品，由在一種根據(jù)本發(fā)明的裝置的內(nèi)部空間使用氣體發(fā)生成分，該裝置成形為一小袋并有水蒸氣可擴(kuò)散層。
根據(jù)本發(fā)明的成膜活性物質(zhì)載體有廣泛的應(yīng)用，其可以適度的成本高產(chǎn)量在工業(yè)生產(chǎn)方法中生產(chǎn)，且其以最佳方式解決在一開始所提及的課題。
權(quán)利要求
1.一種含活性物質(zhì)基質(zhì)粒子的成膜活性物質(zhì)載體，該粒子可施加于該載體的表面，其特征在于該粒子固定連接于成膜活性物質(zhì)載體的表面或分別包埋于其中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的成膜活性物質(zhì)載體，其特征在于該粒子用一種溶劑固定在載體上。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的成膜活性物質(zhì)載體，其特征在于該粒子在壓力和/或溫度的作用下而固定在載體上。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3的任一項或多項的成膜活性物質(zhì)載體，其特征在于富集含活性物質(zhì)粒子的表面由另外成膜層所覆蓋。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的成膜活性物質(zhì)載體，其特征在于該另外的成膜層是水蒸氣可擴(kuò)散的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5的任一項或多項的成膜活性物質(zhì)載體，其特征在于兩成膜層在含活性物質(zhì)粒子周圍構(gòu)成一個封閉的空腔，其空腔封入一種氣體填充物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的成膜活性物質(zhì)載體，其特征在于該氣體填充為空腔中所含氣體發(fā)生試劑的產(chǎn)物，其在濕氣、溫度和/或光的影響下可活化。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7的任一項或多項成膜活性物質(zhì)載體，其特征在于空腔內(nèi)包含至少一種另外的成膜物體，該物體表面上有含活性物質(zhì)的粒子，其固定連接于成膜物體上。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8的任一項或多項的成膜活性物質(zhì)載體，其特征在于該空腔包含成膜物體，所述成膜物體形成作為氣體發(fā)生輔助物質(zhì)所用的輔助物質(zhì)載體。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的成膜活性物質(zhì)載體，其特征在于將一種微溶性活性物質(zhì)粒子涂布在其上，其粒子大小在50微米以下，優(yōu)選在5微米以下。
11.一種成膜活性物質(zhì)載體用作化妝品、醫(yī)藥或食品技術(shù)產(chǎn)品的給藥。
全文摘要
一種具有含活性物質(zhì)基質(zhì)粒子的成膜活性物質(zhì)載體,該粒子可涂敷在該載體的表面,其特征在于該粒子是固定連接于成膜活性物質(zhì)載體的表面,或者分別包埋于其中。
文檔編號A61K9/70GK1312710SQ99809709
公開日2001年9月12日 申請日期1999年7月31日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月17日
發(fā)明者波多·阿斯姆森, 米歇爾·侯斯特曼 申請人:Lts羅曼治療方法有限公司