專利名稱：壓力計(jì)量劑量吸入器和藥物氣霧劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于吸入療法的壓力計(jì)量劑量吸入器和氣霧劑。
背景技術(shù)：
出于環(huán)境上的考慮，用于醫(yī)用氣霧劑的氯烴和氯氟碳推進(jìn)劑大部分已經(jīng)被氫氟烷所代替，例如1,1,1,2-四氟乙烷(“HFA-134a”)和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(“HFA-227ea”)，已經(jīng)確定，它們?cè)趬毫τ?jì)量劑量吸入器中是使用安全的。
這類藥用氣霧劑一般是溶液或懸浮液的類型。每種類型至少由藥物和推進(jìn)劑組成。有些制劑也包括一種或多種具有特殊目的的助劑，例如助溶劑或表面活性劑(EP 0372777)。常規(guī)的溶液型氣霧劑含有低濃度的極性大于推進(jìn)劑的助溶劑，常規(guī)的懸浮液型氣霧劑含有表面活性劑而非助溶劑，其理論依據(jù)是表面活性劑可防止顆粒的附聚作用，防止它們粘附在氣霧劑容器壁上，并為分散閥(“驅(qū)動(dòng)器”)(US 3014844)提供潤滑作用。
乙醇已被用作助溶劑。不過，以前的教導(dǎo)(例如參見EP 0616525)沒有涉及β-激動(dòng)劑的溶液型氣霧劑所用乙醇的濃度大于5％。歷史上，大于5％的乙醇濃度僅用于甾類制劑，其中使用氫氟烷推進(jìn)劑。
β-激動(dòng)劑福莫特羅(在歐洲稱之為“伊福莫特羅”(eformoterol))及其衍生物已被證實(shí)難以制成常規(guī)的氣霧劑。這類制劑的儲(chǔ)藏期限短，需要冷凍。冷凍是不受歡迎的，因?yàn)橐蠛芏嗷颊唠S身攜帶氣霧劑罐。因此，對(duì)諸如福莫特羅及其衍生物等β-激動(dòng)劑的氣霧劑仍然非常需要，它們?cè)诃h(huán)境溫度和濕度條件下貯存時(shí)保持化學(xué)和物理學(xué)上的穩(wěn)定性。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)目的是提供壓力計(jì)量劑量吸入器，它含有β-激動(dòng)劑的穩(wěn)定制劑，該制劑不需要冷凍。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供β-激動(dòng)劑的穩(wěn)定制劑，該制劑適合用作氣霧劑，不需要冷凍。
按照下述方式意外地達(dá)到了上述目的和其他目的。本發(fā)明提供了新穎的壓力計(jì)量劑量吸入器，包含裝有計(jì)量閥的容器，并含有從一種組合物制成的壓力氣霧劑，該組合物包含β-激動(dòng)劑；至少一種氟烷推進(jìn)劑；和大于5重量％的溶劑，以氣霧劑的總重量計(jì)，該溶劑能夠增溶或溶解該β-激動(dòng)劑。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了新穎的壓力計(jì)量劑量吸入器，包含裝有計(jì)量閥的容器，并含有從一種組合物制成的壓力氣霧劑，該組合物包含β-激動(dòng)劑顆粒；至少一種氟烷推進(jìn)劑；和表面活性劑，該表面活性劑能夠形成該β-激動(dòng)劑顆粒的懸浮液。
本發(fā)明也提供了新穎的適合在壓力氣霧劑容器內(nèi)使用的氣霧劑，所述氣霧劑是從一種組合物制成，該組合物包含β-激動(dòng)劑；至少一種氟烷推進(jìn)劑；和大于5重量％的溶劑，以氣霧劑的總重量計(jì)，該溶劑能夠增溶或溶解該β-激動(dòng)劑。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了新穎的適合在壓力氣霧劑容器內(nèi)使用的氣霧劑，所述氣霧劑是從一種組合物制成，該組合物包含β-激動(dòng)劑顆粒；至少一種氟烷推進(jìn)劑；和表面活性劑，該表面活性劑能夠形成該β-激動(dòng)劑顆粒的懸浮液。
在高達(dá)約40℃和約75％相對(duì)濕度的條件下，在至少約四周內(nèi)，氣霧劑都驚人地穩(wěn)定。
附圖的簡(jiǎn)要說明

圖1顯示了制成懸浮液后的富馬酸福莫特羅的色譜圖；圖2顯示了在40℃和75％相對(duì)濕度下貯存28天后的富馬酸福莫特羅的色譜圖。
發(fā)明的詳細(xì)說明已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，利用大于5重量％的能夠增溶或溶解β-激動(dòng)劑的溶劑，能夠顯著提高該β-激動(dòng)劑的溶液型氣霧劑的穩(wěn)定性。β-激動(dòng)劑可以是任意適合人肺或鼻通道用藥的形式，例如堿的形式或弱酸形式。本發(fā)明將參照β-激動(dòng)劑福莫特羅進(jìn)行描述。術(shù)語“福莫特羅”以下被理解為福莫特羅的堿的形式以及福莫特羅的弱酸形式，另有規(guī)定除外。優(yōu)選的福莫特羅的弱酸形式是富馬酸福莫特羅。
β-激動(dòng)劑在氣霧劑中的用量將取決于所選擇藥物的類型。對(duì)富馬酸福莫特羅來說，所用濃度通常為約1重量％或以下，優(yōu)選為約0.01至約0.02重量％，以氣霧劑的總重量計(jì)。
可以使用任意適合吸入并能夠增溶或溶解所選擇的β-激動(dòng)劑的溶劑。適合的溶劑的例子包括醇、醚、烴和全氟化碳。優(yōu)選地，溶劑是短鏈的極性醇。更優(yōu)選地，溶劑是具有一至六個(gè)碳原子的脂肪醇，例如乙醇和異丙醇。最優(yōu)選的溶劑是乙醇。適合的烴的例子包括正丁烷、異丁烷、戊烷、新戊烷和異戊烷。適合的醚的例子包括二甲醚和二乙醚。適合的全氟化碳的例子包括全氟丙烷、全氟丁烷、全氟環(huán)丁烷和全氟戊烷。
溶劑的含量通常為約6至約30重量％，以氣霧劑的總重量計(jì)。優(yōu)選地，溶劑的含量為約10至15重量％。根據(jù)本文所提供的公開內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，為了形成穩(wěn)定的溶液，藥物的濃度越低，通常要求溶劑的濃度越低，反之亦然。
可以使用任意適合吸入的氟烷推進(jìn)劑。適合的氟烷的例子包括HFA-134a、HFA-227ea、HFA-125(五氟乙烷)、HFA-152a(1,1-二氟乙烷)和HFA-32(二氟甲烷)。根據(jù)需要可以加入烴和/或脂族氣體，以調(diào)整推進(jìn)劑的特性。優(yōu)選地，氣霧劑基本上不含氯氟碳。不過如果需要的話，可以使用氯氟碳。
溶液型制劑的推進(jìn)劑的含量通常為約70至約94重量％，以氣霧劑的總重量計(jì)。優(yōu)選的氣霧劑包含小于90重量％的HFA-134a、大于約10重量％的乙醇和約0.01重量％的富馬酸福莫特羅。特別優(yōu)選的氣霧劑包含約85重量％的HFA-134a、約15重量％的乙醇和約0.01重量％的富馬酸福莫特羅。
壓力計(jì)量劑量吸入器是目前本領(lǐng)域所熟知的。可以使用任意適合患者肺或鼻用藥物的壓力計(jì)量劑量吸入器。壓力計(jì)量劑量吸入器通常裝有計(jì)量閥，其噴口直徑約460μm。不過，由于本發(fā)明所用溶劑的濃度較高，可能需要溶劑在吸入后盡可能快地蒸發(fā)。通過減小噴口直徑可以做到這一點(diǎn)，例如減小至250μm，同時(shí)使用濃度為約10至約15重量％的溶劑。根據(jù)本文所提供的公開內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠調(diào)整組分的組成，以從所選擇的計(jì)量閥釋放所需劑量，無需進(jìn)行額外的實(shí)驗(yàn)。例如，可以改變組成，以調(diào)節(jié)制劑的蒸汽壓。通常選擇這樣的氣霧劑和計(jì)量閥，以在每次驅(qū)動(dòng)后都提供治療學(xué)上有效量的β-激動(dòng)劑。富馬酸福莫特羅的治療學(xué)上有效量的例子為每次驅(qū)動(dòng)約12μg。
還已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，利用β-激動(dòng)劑同時(shí)使用能夠形成β-激動(dòng)劑顆粒懸浮液的表面活性劑，能夠形成β-激動(dòng)劑顆粒懸浮液的穩(wěn)定氣霧劑。本發(fā)明將參照β-激動(dòng)劑福莫特羅進(jìn)行描述。
推進(jìn)劑可以是本文關(guān)于溶液型氣霧劑所述的任意推進(jìn)劑。不過，在懸浮液型氣霧劑中可以使用高達(dá)約99.9重量％的推進(jìn)劑，以氣霧劑的總重量計(jì)。
β-激動(dòng)劑在氣霧劑中的用量將取決于所選擇藥物的類型。對(duì)富馬酸福莫特羅來說，所用濃度通常為約1重量％或以下，優(yōu)選為約0.01至約0.02重量％，以氣霧劑的總重量計(jì)。
β-激動(dòng)劑的粒徑應(yīng)當(dāng)適合吸入鼻或肺內(nèi)。適合的平均粒徑為約100μm或以下，優(yōu)選為約20μm或以下，更優(yōu)選在約1至約10μm的范圍內(nèi)。
可以使用任意適合患者肺部用藥并能夠形成β-激動(dòng)劑顆粒懸浮液的表面活性劑。適合的表面活性劑的例子包括多元醇，例如聚乙二醇(PEG 300)、二甘醇一乙醚(Transcutol)、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇一月桂酸酯(吐溫20)或一油酸酯(吐溫80)、丙氧基化聚乙二醇(Antarox 31R1)、聚氧乙烯4-月桂基醚(Brij 30)和具有相似HLB的表面活性劑。優(yōu)選地，表面活性劑是聚氧乙烯4-月桂基醚(Brij 30)。表面活性劑的含量通常為約1重量％或以下。
優(yōu)選的懸浮液型制劑包含大于99重量％的HFA-134a、約0.002重量％或以上的Brij 30表面活性劑和約1重量％或以下的富馬酸福莫特羅。特別優(yōu)選的懸浮液型制劑包含約99重量％的HFA-134a、約0.02重量％的Brij 30表面活性劑和約0.02重量％的富馬酸福莫特羅。特別優(yōu)選的19ml罐裝制劑包含約12.6g/罐的HFA-134a、約0.002g/罐的Brij 30和約0.002g/罐的富馬酸福莫特羅。
下列實(shí)施例僅供闡述發(fā)明的特定實(shí)施方式，對(duì)權(quán)利要求書沒有限制，后者得到整個(gè)說明書的支持。
實(shí)施例1-3利用下列步驟，混合表1所示組分，制成根據(jù)本發(fā)明的三種懸浮液型氣霧劑1、向塑衣玻璃瓶或鋁罐內(nèi)稱入溶劑或表面活性劑。
2、加入稱重后的藥物。
3、在瓶子或罐子上安裝閥門。
4、通過閥門向瓶子或罐子內(nèi)加入已知量的推進(jìn)劑。
5、超聲處理制劑約5分鐘。
除非另有說明，使用帶有Bespak BK357,63μl計(jì)量閥的19ml鋁制計(jì)量劑量吸入器罐Presspart。
使用下述之一或若干，檢驗(yàn)實(shí)施例氣霧劑的性質(zhì)外觀(應(yīng)當(dāng)沒有泄漏或變形的外在跡象)；漏出量滿足美國藥典23和國家處方集18的標(biāo)準(zhǔn)；
罐內(nèi)容物在平均10％以內(nèi)；每容器的藥物在平均25％以內(nèi)；化學(xué)測(cè)定結(jié)果在標(biāo)示量的90.0-110％以內(nèi)；每計(jì)量劑量的重量；單位噴霧含量和含量均勻性滿足藥典專題討論22卷6期的標(biāo)準(zhǔn)；和空氣動(dòng)力學(xué)大小分布和水分測(cè)定。
試驗(yàn)結(jié)果如表1所示。通過比較第2階段中的沉積百分率確定，含有Brij 30和吐溫20的制劑優(yōu)于含有PEG 300的制劑。另外，數(shù)據(jù)還證明，吐溫20制劑在驅(qū)動(dòng)器上沉積了更大量的藥物。因此，為了減少在這種類型驅(qū)動(dòng)器上的沉積，Brij 30在這些制劑中是比吐溫20更有用的表面活性劑。
實(shí)施例4-7利用實(shí)施例1所述方法，將表2所示組分混合，制成四種根據(jù)本發(fā)明的溶液型氣霧劑。為了測(cè)定溶液型氣霧劑的穩(wěn)定性，將實(shí)施例6和7在40℃和75％相對(duì)濕度下保持1個(gè)月(28天)，這里視為加速條件。試驗(yàn)前，將溶液型氣霧劑在室溫下平衡過夜。同實(shí)施例1測(cè)量溶液型氣霧劑的性質(zhì)，結(jié)果如表2所示。
數(shù)據(jù)表明，由于藥物吸附在閥門墊片材料上，在加速條件下貯存后所釋放的劑量(單位噴霧的測(cè)定結(jié)果)低于原始樣本所得結(jié)果。不過，溶液型氣霧劑沒有化學(xué)變質(zhì)的跡象。
實(shí)施例8和9利用實(shí)施例1所述方法，將表3所示組分混合，制成兩種根據(jù)本發(fā)明的溶液型氣霧劑。為了測(cè)定溶液型氣霧劑的穩(wěn)定性，將實(shí)施例9在40℃和75％相對(duì)濕度下保持1個(gè)月(28天)，這里視為加速條件。試驗(yàn)前，將溶液型氣霧劑在室溫下平衡過夜。同實(shí)施例1測(cè)量溶液型氣霧劑的性質(zhì)，結(jié)果如表3所示。
在本研究過程中，不能從墊片材料回收藥物，導(dǎo)致15重量％損失。不過，溶液型氣霧劑沒有化學(xué)變質(zhì)的跡象。
實(shí)施例10-13利用實(shí)施例1所述方法，將表4所示組分混合，制成四種根據(jù)本發(fā)明的懸浮液型氣霧劑。為了測(cè)定懸浮液型氣霧劑的穩(wěn)定性，將實(shí)施例12和13在40℃和75％相對(duì)濕度下保持1個(gè)月(28天)，這里視為加速條件。試驗(yàn)前，將懸浮液型氣霧劑在室溫下平衡過夜。同實(shí)施例1測(cè)量懸浮液型氣霧劑的性質(zhì)，結(jié)果如表4所示。
貯存28天后，實(shí)施例12和13所釋放的劑量(單位噴霧的測(cè)定結(jié)果)低于原始實(shí)施例10和11所得結(jié)果，但是不如溶液型制劑實(shí)施例減少那么多。
實(shí)施例14-17利用實(shí)施例1所述方法，將表5所示組分混合，制成四種根據(jù)本發(fā)明的懸浮液型氣霧劑。為了測(cè)定懸浮液型氣霧劑的穩(wěn)定性，將實(shí)施例16和17在40℃和75％相對(duì)濕度下保持1個(gè)月(28天)，這里視為加速條件。試驗(yàn)前，將懸浮液型氣霧劑在室溫下平衡過夜。同實(shí)施例1測(cè)量懸浮液型氣霧劑的性質(zhì)，結(jié)果如表5所示。
試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明，相對(duì)于原始實(shí)施例14和15而言，實(shí)施例16和17在加速條件下貯存后有大約10％的藥物損失。該數(shù)值在可接受的限度內(nèi)，處于100％原料平衡(罐內(nèi)容物-每罐藥物)區(qū)域內(nèi)。另外，利用為USP所接受的測(cè)定粒徑的方法(Andersen impacter)。結(jié)果顯示，貯存后沒有化學(xué)(如同已知降解產(chǎn)物的外觀或母體化合物的損失)或物理的不穩(wěn)定性，包括(1)粒徑的增加(MMAD質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑)、(2)分布的改變(GSD幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差)、(3)微粒劑量的改變或(4)細(xì)顆粒部分的改變。
實(shí)施例18和19利用實(shí)施例1所述方法，將表6所示組分混合，制成兩種根據(jù)本發(fā)明的懸浮液型氣霧劑。同實(shí)施例1測(cè)量懸浮液型氣霧劑的性質(zhì)，結(jié)果如表6所示。
實(shí)施例20利用實(shí)施例1所述方法，將99.96重量％的HFA-134a、0.02重量％的富馬酸福莫特羅和0.02重量％的Brij 30混合，制成懸浮液型氣霧劑。在40℃和75％相對(duì)濕度下貯存28天前后，分別得到懸浮液型氣霧劑的HPLC色譜，分別如圖1和2。兩張圖中都觀察到只有一個(gè)單峰，代表完整的藥物。沒有發(fā)現(xiàn)代表藥物分解產(chǎn)物的峰(預(yù)期在約13分鐘的時(shí)候)。因此，福莫特羅懸浮液型氣霧劑表現(xiàn)出長期穩(wěn)定性。
表1
B3-Brij30T2-Tween20P3-聚乙二醇300
表2
表3
表4
表5
表6
表7
本發(fā)明已經(jīng)參照具體實(shí)施方式
進(jìn)行了詳細(xì)描述，不過對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說顯而易見的是，可以對(duì)所要求保護(hù)的發(fā)明進(jìn)行各種改變和修飾而不背離其精神和范圍。
權(quán)利要求
1．壓力計(jì)量劑量吸入器，包含裝有計(jì)量閥的容器，并含有從一種組合物制成的壓力氣霧劑，該組合物包含β-激動(dòng)劑；至少一種氟烷推進(jìn)劑；和大于5重量％的溶劑，以所述氣霧劑的總重量計(jì)，該溶劑能夠增溶或溶解所述β-激動(dòng)劑。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中對(duì)所述計(jì)量閥進(jìn)行構(gòu)造和安排，以提供所述β-激動(dòng)劑的治療學(xué)上有效的計(jì)量劑量。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中對(duì)所述計(jì)量閥進(jìn)行構(gòu)造和安排，以在所述計(jì)量閥的每次驅(qū)動(dòng)時(shí)提供所述β-激動(dòng)劑的約12μg的計(jì)量劑量。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述氟烷包含1,1,1,2-四氟乙烷。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述制劑基本上不含氯氟碳。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述推進(jìn)劑的含量為約70至約94重量％。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述溶劑的含量為至少10重量％。
8．根據(jù)權(quán)利要求1的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述溶劑的含量為至少15重量％。
9．根據(jù)權(quán)利要求1的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述溶劑的含量在5至約30重量％的范圍內(nèi)，以所述氣霧劑的總重量計(jì)。
10．根據(jù)權(quán)利要求1的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述溶劑選自由醚和醇組成的組。
11．根據(jù)權(quán)利要求1的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述溶劑包含具有1至約6個(gè)碳原子的脂肪醇。
12．根據(jù)權(quán)利要求1的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述溶劑包含乙醇。
13．根據(jù)權(quán)利要求1的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述溶劑的極性大于所述推進(jìn)劑。
14．根據(jù)權(quán)利要求1的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述β-激動(dòng)劑包含福莫特羅。
15．根據(jù)權(quán)利要求14的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述福莫特羅的含量為約1重量％或以下，以所述氣霧劑的總重量計(jì)。
16．根據(jù)權(quán)利要求14的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述福莫特羅的含量為約0.01至約0.02重量％，以所述氣霧劑的總重量計(jì)。
17．根據(jù)權(quán)利要求14的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述福莫特羅包含富馬酸福莫特羅。
18．根據(jù)權(quán)利要求1的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述氣霧劑基本上不含表面活性劑。
19．根據(jù)權(quán)利要求14的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述福莫特羅包含高達(dá)約1重量％的富馬酸福莫特羅，所述溶劑包含5至約30重量％的乙醇，所述推進(jìn)劑的含量為約70至94重量％，全部重量均以所述氣霧劑的總重量計(jì)。
20．根據(jù)權(quán)利要求1的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述氣霧劑適合于在高達(dá)約40℃和約75％相對(duì)濕度的條件下穩(wěn)定達(dá)至少約四周。
21．壓力計(jì)量劑量吸入器，包含裝有計(jì)量閥的容器，并含有從一種組合物制成的壓力氣霧劑，該組合物包含β-激動(dòng)劑顆粒；至少一種氟烷推進(jìn)劑；和表面活性劑，該表面活性劑能夠形成所述β-激動(dòng)劑顆粒的懸浮液。
22．根據(jù)權(quán)利要求21的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中對(duì)所述計(jì)量閥進(jìn)行構(gòu)造和安排，以提供所述β-激動(dòng)劑的治療學(xué)上有效的計(jì)量劑量。
23．根據(jù)權(quán)利要求21的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中對(duì)所述計(jì)量閥進(jìn)行構(gòu)造和安排，以在所述計(jì)量閥的每次驅(qū)動(dòng)時(shí)提供所述β-激動(dòng)劑的約12μg的計(jì)量劑量。
24．根據(jù)權(quán)利要求21的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述氟烷包含1,1,1,2-四氟乙烷。
25．根據(jù)權(quán)利要求21的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述制劑基本上不含氯氟碳。
26．根據(jù)權(quán)利要求21的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述推進(jìn)劑的含量高達(dá)約99.9重量％。
27．根據(jù)權(quán)利要求21的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述β-激動(dòng)劑包含福莫特羅。
28．根據(jù)權(quán)利要求27的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述福莫特羅的平均粒徑小于約100μm。
29．根據(jù)權(quán)利要求27的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述福莫特羅的平均粒徑小于約20μm。
30．根據(jù)權(quán)利要求27的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述福莫特羅的平均粒徑為約1μm至約10μm。
31．根據(jù)權(quán)利要求21的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述氣霧劑基本上不含溶劑。
32．根據(jù)權(quán)利要求27的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述福莫特羅的含量為約1重量％或以下，以所述氣霧劑的總重量計(jì)。
33．根據(jù)權(quán)利要求27的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述福莫特羅的含量為約0.01至約0.02重量％，以所述氣霧劑的總重量計(jì)。
34．根據(jù)權(quán)利要求27的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述福莫特羅包含富馬酸福莫特羅。
35．根據(jù)權(quán)利要求21的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述表面活性劑的含量為至少約0.002重量％，以所述氣霧劑的總重量計(jì)。
36．根據(jù)權(quán)利要求21的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述表面活性劑的含量為約1重量％或以下，以所述氣霧劑的總重量計(jì)。
37．根據(jù)權(quán)利要求21的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述表面活性劑是選自多元醇的至少一種。
38．根據(jù)權(quán)利要求21的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述表面活性劑是選自由聚乙二醇、二甘醇一乙醚、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇一月桂酸酯或一油酸酯和聚氧乙烯4-月桂基醚組成的組的至少一種。
39．根據(jù)權(quán)利要求21的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述表面活性劑包含聚氧乙烯4-月桂基醚。
40．根據(jù)權(quán)利要求27的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述福莫特羅包含高達(dá)約1重量％的富馬酸福莫特羅，所述表面活性劑包含1重量％或以下的聚氧乙烯4-月桂基醚，所述推進(jìn)劑的含量為99.9重量％，全部重量均以所述氣霧劑的總重量計(jì)。
41．根據(jù)權(quán)利要求21的壓力計(jì)量劑量吸入器，其中所述氣霧劑適合于在高達(dá)約40℃和約75％相對(duì)濕度的條件下穩(wěn)定達(dá)至少約四周。
42．適合在壓力氣霧劑容器內(nèi)使用的氣霧劑，所述氣霧劑是從一種組合物制成，該組合物包含β-激動(dòng)劑；至少一種氟烷推進(jìn)劑；和大于5重量％的溶劑，以氣霧劑的總重量計(jì)，該溶劑能夠增溶或溶解所述β-激動(dòng)劑。
43．根據(jù)權(quán)利要求42的氣霧劑，其中所述氟烷包含1,1,1,2-四氟乙烷。
44．根據(jù)權(quán)利要求42的氣霧劑，其中所述制劑基本上不含氯氟碳。
45．根據(jù)權(quán)利要求42的氣霧劑，其中所述推進(jìn)劑的含量為約70至約94重量％。
46．根據(jù)權(quán)利要求42的氣霧劑，其中所述溶劑的含量為至少10重量％。
47．根據(jù)權(quán)利要求42的氣霧劑，其中所述溶劑的含量為至少15重量％。
48．根據(jù)權(quán)利要求42的氣霧劑，其中所述溶劑的含量在5至約30重量％的范圍內(nèi)，以所述氣霧劑的總重量計(jì)。
49．根據(jù)權(quán)利要求42的氣霧劑，其中所述溶劑選自由醚和醇組成的組。
50．根據(jù)權(quán)利要求42的氣霧劑，其中所述溶劑包含具有1至約6個(gè)碳原子的脂肪醇。
51．根據(jù)權(quán)利要求42的氣霧劑，其中所述溶劑包含乙醇。
52．根據(jù)權(quán)利要求42的氣霧劑，其中所述溶劑的極性大于所述推進(jìn)劑。
53．根據(jù)權(quán)利要求42的氣霧劑，其中所述β-激動(dòng)劑包含福莫特羅。
54．根據(jù)權(quán)利要求53的氣霧劑，其中所述福莫特羅的含量為約1重量％或以下，以所述氣霧劑的總重量計(jì)。
55．根據(jù)權(quán)利要求53的氣霧劑，其中所述福莫特羅的含量為約0.01至約0.02重量％，以所述氣霧劑的總重量計(jì)。
56．根據(jù)權(quán)利要求53的氣霧劑，其中所述福莫特羅包含富馬酸福莫特羅。
57．根據(jù)權(quán)利要求42的氣霧劑，其中所述氣霧劑基本上不含表面活性劑。
58．根據(jù)權(quán)利要求53的氣霧劑，其中所述福莫特羅包含高達(dá)約1重量％的富馬酸福莫特羅，所述溶劑包含5至約30重量％的乙醇，所述推進(jìn)劑的含量為約70至94重量％，全部重量均以所述氣霧劑的總重量計(jì)。
59．根據(jù)權(quán)利要求42的氣霧劑，其中所述氣霧劑適合于在高達(dá)約40℃和約75％相對(duì)濕度的條件下穩(wěn)定達(dá)至少約四周。
60．適合在壓力氣霧劑容器內(nèi)使用的氣霧劑，所述氣霧劑是從一種組合物制成，該組合物包含β-激動(dòng)劑顆粒；至少一種氟烷推進(jìn)劑；和表面活性劑，該表面活性劑能夠形成所述β-激動(dòng)劑顆粒的懸浮液。
61．根據(jù)權(quán)利要求60的氣霧劑，其中所述氟烷包含1,1,1,2-四氟乙烷。
62．根據(jù)權(quán)利要求60的氣霧劑，其中所述制劑基本上不含氯氟碳。
63．根據(jù)權(quán)利要求60的氣霧劑，其中所述推進(jìn)劑的含量高達(dá)約99.9重量％。
64．根據(jù)權(quán)利要求60的氣霧劑，其中所述β-激動(dòng)劑包含福莫特羅。
65．根據(jù)權(quán)利要求64的氣霧劑，其中所述福莫特羅的平均粒徑小于約100μm。
66．根據(jù)權(quán)利要求64的氣霧劑，其中所述福莫特羅的平均粒徑小于約20μm。
67．根據(jù)權(quán)利要求64的氣霧劑，其中所述福莫特羅的平均粒徑為約1μm至約10μm。
68．根據(jù)權(quán)利要求60的氣霧劑，其中所述氣霧劑基本上不含溶劑。
69．根據(jù)權(quán)利要求64的氣霧劑，其中所述福莫特羅的含量為約1重量％或以下，以所述氣霧劑的總重量計(jì)。
70．根據(jù)權(quán)利要求64的氣霧劑，其中所述福莫特羅的含量為約0.01至約0.02重量％，以所述氣霧劑的總重量計(jì)。
71．根據(jù)權(quán)利要求64的氣霧劑，其中所述福莫特羅包含富馬酸福莫特羅。
72．根據(jù)權(quán)利要求60的氣霧劑，其中所述表面活性劑的含量為至少約0.002重量％，以所述氣霧劑組合物的總重量計(jì)。
73．根據(jù)權(quán)利要求60的氣霧劑，其中所述表面活性劑的含量為約1重量％或以下，以所述氣霧劑組合物的總重量計(jì)。
74．根據(jù)權(quán)利要求60的氣霧劑，其中所述表面活性劑是選自多元醇的至少一種。
75．根據(jù)權(quán)利要求60的氣霧劑，其中所述表面活性劑是選自由聚乙二醇、二甘醇一乙醚、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇一月桂酸酯或一油酸酯和聚氧乙烯4-月桂基醚組成的組的至少一種。
76．根據(jù)權(quán)利要求60的氣霧劑，其中所述表面活性劑包含聚氧乙烯4-月桂基醚。
77．根據(jù)權(quán)利要求64的氣霧劑，其中所述福莫特羅包含高達(dá)約1重量％的富馬酸福莫特羅，所述表面活性劑包含約1重量％或以下的聚氧乙烯4-月桂基醚，所述推進(jìn)劑的含量為99.9重量％，全部重量均以所述氣霧劑的總重量計(jì)。
78．根據(jù)權(quán)利要求60的氣霧劑，其中所述氣霧劑適合于在高達(dá)約40℃和約75％相對(duì)濕度的條件下穩(wěn)定達(dá)至少約四周。
全文摘要
提供了壓力計(jì)量劑量吸入器,它含有懸浮液或溶液型β－激動(dòng)劑的穩(wěn)定制劑。也提供了含有β－激動(dòng)劑懸浮液或溶液的適合于吸入療法的氣霧劑。
文檔編號(hào)A61K31/167GK1310611SQ99808864
公開日2001年8月29日 申請(qǐng)日期1999年6月18日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月19日
發(fā)明者F·E·布隆迪諾, M·布魯卡托, M·W·布恩納非 申請(qǐng)人:巴克·諾頓藥物有限公司