專利名稱：：通過特定應用的抗氧化劑穩(wěn)定藥物組合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明特別涉及一種通過使組合物與含有抗氧化劑的聚合物材料相接觸穩(wěn)定藥物組合物的方法。藥物組合物，特別是含水藥物組合物，具體如水滴眼劑需要得到穩(wěn)定，以使該組合物可以對抗因加熱、光照和／或在氧下暴露引起的分解而保持穩(wěn)定。按照本發(fā)明的主權(quán)利要求已經(jīng)解決了上述問題，具體而言，通過應用其中含有抗氧化劑的塑料瓶解決了上述問題。所述穩(wěn)定化方法的優(yōu)點在于省略了須向此類藥物組合物中另外加入抗氧化劑和／或穩(wěn)定劑的可能性。因此，所述藥物組合物通常表現(xiàn)出比常規(guī)穩(wěn)定化的組合物更高的耐受性，這歸因于不需在要求這種藥物組合物的生物體中加入抗氧化劑。因此，本發(fā)明的目的是尤其是按照主權(quán)利要求所述的使藥物組合物穩(wěn)定化的方法，例如通過應用含有抗氧化劑的塑料瓶。在本發(fā)明中，穩(wěn)定化作用涉及在暴露于保藏、氧和／或空氣(氧游離基)、光(UV)和／或熱(例如在121℃下的滅菌步驟)時藥物組合物整體的穩(wěn)定性，特別是其活性組分的穩(wěn)定性。加熱滅菌等于是指熱壓滅菌。術(shù)語“聚合物材料”涉及優(yōu)選不溶于本發(fā)明的液體藥物組合物中的聚合物，并且所述聚合物材料可以進一步是無規(guī)模塑制品形式。所述模塑料的實例具體為顆粒狀物、珠粒、柱形、棒狀、片狀、管型或小瓶，更優(yōu)選大瓶。優(yōu)選的聚合物材料含有或由聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)和／或其混合物組成。所以，術(shù)語“塑料瓶”特別是指聚乙烯(PE)和／或聚丙烯(PP)瓶。它們還可以任選地含有輔劑，例如光吸收材料，例如二氧化鈦、著色顏料和／或UV吸收劑等等。本發(fā)明中的術(shù)語“抗氧化劑”應被理解為選自如下的化合物2，2’，2”，6，6’，6”-六-(1，1-二甲基乙基)-4，4’，4”-[(2，4，6-三甲基-1，3，5-苯三苯甲基)-三亞甲基]-三酚(Irganox1330)、1，3，5，三[3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羥基芐基]-1H，3H，5H-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮、四[3-[3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]-丙酸]季戊四醇酯、十八烷基-3-[3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]丙酸酯、三[2，4-二(1，1-二甲基乙基)-苯基]-亞磷酸酯、2，2’-二(十八烷基氧基)-5，5’-螺二(1，3，2-二氧雜phosphorinane)、二硫化雙十八烷、雙十二烷基-3，3’-硫代二丙酸酯、雙十八烷基-3，3’-硫代二丙酸酯、丁基羥基甲苯、雙[3，3-二[3-(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]-丁酸]亞乙酯及其混合物。優(yōu)選的抗氧化劑是Irganox1330。抗氧化劑在該聚合物材料中的含量通常介于Ph.Eur.所推薦的范圍內(nèi)，并且一般為0.05-1.0％(重量)，更優(yōu)選0.1-0.7％(重量)，更優(yōu)選0.12-0.55％(重量)。其他抗氧化劑，例如抗壞血酸、乙?；腚装彼帷腚装彼?、亞硫酸氫鈉、丁羥基苯甲醚，和醋酸α-生育酚也可以存在。本發(fā)明所述的含在聚合物材料中的抗氧化劑的優(yōu)點在于，所述抗氧化劑一般很少釋放或基本不釋放至與該聚合物材料相接觸的藥物組合物中，特別是含水眼科用組合物。這可以使藥物組合物基本不含有所述抗氧化劑。聚合物材料的制備過程中常采用抗氧化劑用來避免分解和/或氧化作用。所以，此類聚合物尤其屬于本發(fā)明所指的范圍內(nèi)，換言之是指含有抗氧化劑的聚合物材料。藥物活性組分例如可選自氯化乙酰膽堿、無環(huán)鳥苷、腎上腺素、丁卡因、氨基己酸、磷酸安他唑啉、花生四烯酸、阿托品、倍他洛爾、布比卡因、卡巴膽堿、卡替洛爾、氯霉素、金霉素、糜蛋白酶(chymatrypsin)、可樂定、可卡因、柯楠次堿、色甘酸、環(huán)戊四醇酯、地美卡林、地塞米松、地布托林、雙氯非那胺、雙氯芬酸、地匹福林、echodtiophate、麻黃堿、紅霉素、乙胺丁醇、依替卡因、尤卡托品、fluoromethalone、氟米龍、慶大霉素、短桿菌肽、H-胸腺嘧啶核苷、后馬托品、透明質(zhì)酸、氫化可的松、碘苷、消炎痛、異氟磷、異山梨醇、痛力克、酮替芬、苯醇酸銨乙酯(lachesine)、左布諾洛爾、左卡巴司汀、利多卡因、賽羅卡因、6α-甲-11-羥孕酮、甲哌卡因、醋甲膽堿、醋甲唑胺、萘甲唑啉、那他霉素、新霉素、新斯的明、去甲腎上腺素、氧氟沙星、普魯卡因、氧甲唑啉、奧芬溴銨(oxyphenonium)、屈米通、苯福林、毒扁豆堿、匹魯卡品、多粘菌素B、潑尼松龍、丙對卡因、丙美卡因(proxymethacaine)、甲氧苯二胺、視黃酸、維生素A、醋酸維生素A、棕櫚酸維生素A、東莨菪堿、索比尼爾、磺胺醋酰、他莫昔芬、丁卡因、四環(huán)素、四氫唑啉、噻嗎洛爾、三氟尿苷、托品酰胺、阿糖腺苷，和它們的藥學上可接受的鹽，及其混合物。優(yōu)選的藥學活性化合物選自倍他洛爾、氯霉素、雙氯芬酸、地匹福林、麻黃堿、紅霉素、慶大霉素、消炎痛、酮替芬、左布諾洛爾、左卡巴司汀、氧氟沙星、普魯卡因、多粘菌素B、潑尼松龍、視黃酸、維生素A、醋酸維生素A、棕櫚酸維生素A、四環(huán)素和它們藥學上可接受的鹽。更優(yōu)選的藥學活性化合物選自倍他洛爾、氯霉素、雙氯芬酸、酮替芬、左布諾洛爾、左卡巴司汀、匹魯卡品、視黃酸、維生素A、醋酸維生素A、棕櫚酸維生素A和它們藥學上可接受的鹽。特別優(yōu)選酮替芬、視黃酸、維生素A、醋酸維生素A、棕櫚酸維生素A和它們藥學上可接受的鹽。極其優(yōu)選酮替酚及其藥學上可接受的鹽。在本發(fā)明中，藥物組合物的特征在于所述載體，所述藥物活性化合物混合、懸浮、溶解和/或部分溶解其中，并且選自水、水和可與水混溶的溶劑如C1-C7烷醇的混合物、植物油或礦物油，含有0.5-5％(重量)羥乙基纖維素、油酸乙酯、羧甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮和其它無毒水溶性聚合物，尤其是適合眼用的載體，例如纖維素衍生物，如甲基纖維素、羧甲基纖維素的堿金屬鹽、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥丙基纖維素和羥丙基纖維素；丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，如聚丙烯酸的鹽或丙烯酸乙酯；聚丙烯酰胺；天然產(chǎn)物，如明膠、藻酸鹽、果膠，黃耆膠、刺梧桐膠、黃原膠、角叉菜膠、瓊脂、金合歡；淀粉衍生物，如醋酸淀粉和羥丙基淀粉；和其它合成產(chǎn)物，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲基醚、聚環(huán)氧乙烷；優(yōu)選交聯(lián)聚丙烯酸，如中性Carbopol，或這些聚合物的混合物。優(yōu)選的載體是水，纖維素衍生物如甲基纖維素、羧甲基纖維素的堿金屬鹽、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥丙基纖維素和羥丙基纖維素，中性Carbopol，或它們的混合物。特別優(yōu)選的載體是水。載體的濃度通常是活性組分濃度的1-100000倍。術(shù)語“含水”一般表示含水組合物，其中所述載體的水份含量＞50％(重量)，更優(yōu)選＞75％(重量)，特別優(yōu)選＞90％(重量)。在本發(fā)明的術(shù)語中，術(shù)語“組合物”具體是指溶液、懸浮液、凝膠、軟膏、乳液和/或其混合物。更優(yōu)選的是適合眼部給藥的藥物組合物。因此，所述組合物適宜含有其它組分以滿足眼用耐受性所必備的必要條件。所以，在一個具體方面中，本發(fā)明涉及眼用組合物的穩(wěn)定化，特別是含水眼用組合物的穩(wěn)定化。這些附加組分可以包括張度促進劑、防腐劑和pH調(diào)節(jié)劑。為了調(diào)節(jié)pH，優(yōu)選調(diào)至生理pH，尤其可以應用緩沖劑。緩沖物質(zhì)的實例是醋酸鹽、抗壞血酸鹽、硼酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽和TRIS(氨基三丁醇)緩沖劑。氨基三丁醇和硼酸緩沖劑是優(yōu)選的緩沖劑。緩沖物質(zhì)的加入量一般是用于達到和維持在生理可耐受pH范圍內(nèi)所必需的量。所述pH范圍通常為4至9，優(yōu)選是4.5至8.5，更優(yōu)選是5.0至8.2。如果必要，通過張度促進劑來調(diào)節(jié)張度。張度促進劑可以例如是離子和/或非離子型的。離子張度促進劑的實例例如是堿金屬或堿土金屬的鹵化物，如CaCl2、KBr、KCl、LiCl、NaI、NaBr或NaCl、Na2SO4或硼酸。非離子張度促進劑例如是脲、甘油、山梨糖醇、甘露醇、丙二醇或葡萄糖。通常，加入足夠量的張度促進劑可以令上述眼用組合物約50至1000mOsmol，優(yōu)選100-400mOsmol，更優(yōu)選200-400mOsmol，特別優(yōu)選250-350mOsmol的等滲重量摩爾濃度(osmolality)。防腐劑一般選自季銨化合物，例如苯扎氯銨、benzoxoniumchloride等。苯扎氯銨更應稱作N-芐基-N-(C8-C18烷基)-N，N-二甲基氯化銨。不同于季銨鹽的防腐劑的實例是硫代水楊酸的烷基汞鹽，例如硫柳汞、硝酸苯汞、乙酸苯汞或硼酸苯汞；對羥基苯甲酸酯，例如對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯；醇，例如氯丁醇、芐醇或苯基乙醇；胍類衍生物，例如洗必泰或聚亞己基雙胍；過硼酸鈉、GermalⅡ或山梨酸。優(yōu)選的防腐劑是季銨化合物，特別是苯扎氯銨、烷基汞鹽和對羥基苯甲酸酯。如果適宜，向眼用組合物中加入足夠量的防腐劑以便確保在使用期間保護組合物對抗由細菌和真菌引起的二次污染。藥物組合物中還可以存在增溶劑，尤其是當活性或非活性組分趨于形成懸浮液或乳液時。適用于本發(fā)明組合物的增溶劑例如可選自泰洛沙泊、脂肪酸甘油聚乙二醇酯、脂肪酸聚乙二醇酯、聚乙二醇、甘油醚、環(huán)糊精(例如α-、β-或γ-環(huán)糊精，例如烷基化、羥烷基化、羧基烷基化或烷氧基羰基-烷基化衍生物，或一或二葡基-α-、β-或γ-環(huán)糊精，一或二麥芽糖基-α-、β-或γ-環(huán)糊精或潘糖基環(huán)糊精)、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80或這些化合物的混合物。特別優(yōu)選的增溶劑的具體實例是蓖麻油和環(huán)氧乙烷的反應產(chǎn)物，例如市售產(chǎn)品CremophorEL或CremophorRH40。業(yè)已證明，蓖麻油和環(huán)氧乙烷的反應產(chǎn)物是特別良好的增溶劑，眼睛對該化合物具有極其優(yōu)異的耐受性。另一種優(yōu)選的增溶劑選自泰洛沙泊和環(huán)糊精。所用濃度具體取決于活性組分的濃度。增溶劑的加入量一般應足以令活性組分溶解。例如，增溶劑的濃度是活性組分濃度的0.1至5000倍。上述藥物組合物可以含有其它非毒性賦形劑，例如乳化劑、濕潤劑或填充劑，如聚乙二醇200、300、400和600或Carbowax1000、1500、4000、6000和10000。根據(jù)需要應用的其它賦形劑如下文所列，但它們不以任何方式對可能的賦形劑的范圍構(gòu)成限定。所加入的賦形劑的用量和類型是根據(jù)具體要求，并且一般是在約0.0001至約90％(重量)的范圍內(nèi)。本發(fā)明的其它目的是那些公開在全部獨立權(quán)利要求和從屬權(quán)利要求中的目的。本發(fā)明的另一個目的是如實施例所述的塑料瓶在穩(wěn)定此處所述組合物中的應用。實施例10.025％的酮替酚滴眼劑<tablesid="table1"num="001"><table>在10mlPE-瓶中(不含抗氧化劑)在10mlPP-瓶中(加Irganox1330)0-值酮替酚富馬酸氫鹽的百分含量97.797.7pH5.065.06等滲重量摩爾濃度(mOsmol)247247應激試驗，15小時，80℃酮替酚富馬酸氫鹽的百分含量73.796.2已知降解產(chǎn)物的百分比2.60.04pH4.424.96等滲重量摩爾濃度(mOsmol)247248</table></tables>實施例20.05％的酮替酚滴眼劑<tablesid="table2"num="002"><table>在10mlPE-瓶中(白色)(不含抗氧化劑)在10mlPP-瓶中(白色)(加Irganox1330)0-值酮替酚富馬酸氫鹽的百分含量97.897.8pH5.305.30等滲重量摩爾濃度(mOsmol)2482483個月，25℃酮替酚富馬酸氫鹽的百分含量96.099.2已知降解產(chǎn)物的百分比0.6未檢測出未知降解產(chǎn)物的百分比未檢測出未檢測出pH5.05.643個月，30℃酮替酚富馬酸氫鹽的百分含量93.599.2已知降解產(chǎn)物的百分比1.6未檢測出未知降解產(chǎn)物的百分比0.5未檢測出pH4.935.623個月，40℃(20％相對濕度)酮替酚富馬酸氫鹽的百分含量79.299.8已知降解產(chǎn)物的百分比7.5未檢測出未知降解產(chǎn)物的百分比3.2未檢測出pH4.575.353個月，40℃(75％相對濕度)酮替酚富馬酸氫鹽的百分含量83.499.4已知降解產(chǎn)物的百分比4.3未檢測出未知降解產(chǎn)物的百分比1.6未檢測出pH4.665.55</table></tables>實施例3含有0.025％酮替酚的眼用組合物中的組分實施例4含有0.05％酮替酚的眼用組合物中的組分實施例5維生素A滴眼劑實施例6維生素A滴眼劑(凝膠)含有的組分Ph.Eur.=歐洲藥典IU=國際單位實施例7實施例3(0.025％眼用組合物)的酮替酚滴眼劑的穩(wěn)定性試驗0-值在40℃和75％相對濕度下的應激試驗BHT丁羥基甲苯權(quán)利要求1．藥物組合物穩(wěn)定化的方法，其特征在于令該組合物與含有抗氧化劑的聚合物材料接觸，所述聚合物材料不溶于所述藥物組合物中。2．權(quán)利要求1的方法，其中所述藥物組合物是含水組合物。3．權(quán)利要求1的方法，其中所述藥物組合物是含水眼用組合物。4．權(quán)利要求1-3的方法，其中所述組合物是溶液、懸浮液或凝膠，優(yōu)選是溶液。5．權(quán)利要求1的方法，其中所述聚合物材料選自聚乙烯、聚丙烯和它們的混合物，和優(yōu)選聚丙烯。6．權(quán)利要求5的方法，其中所述聚合物材料是模塑制品，特別是粒狀物、珠粒、柱形、棒狀、片狀、管型或小瓶，并且更優(yōu)選大瓶。7．權(quán)利要求1的方法，其中所述抗氧化劑選自2，2’，2”，6，6’，6”-六-(1，1-二甲基乙基)-4，4’，4”-[(2，4，6-三甲基-1，3，5-苯三苯甲基)-三亞甲基]-三酚(Irganox1330)、1，3，5，三[3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羥基芐基]-1H，3H，5H-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮、四[3-[3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]-丙酸]季戊四醇酯、十八烷基-3-[3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]丙酸酯、三[2，4-二(1，1-二甲基乙基)-苯基]-亞磷酸鹽、2，2’-二(十八烷基氧基)-5，5’-螺二(1，3，2-二氧雜phosphorinane)、二硫化雙十八烷、雙十二烷基-3，3’-硫代二丙酸酯、雙十八烷基-3，3’-硫代二丙酸酯、丁羥基甲苯、亞乙基雙[3，3-二[3-(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]-丁酸酯]及其混合物。8．權(quán)利要求1或6的方法，其中所述聚合物材料選自聚丙烯和聚乙烯，和所述抗氧化劑選自2，2’，2”，6，6’，6”-六-(1，1-二甲基乙基)-4，4’，4”-[(2，4，6-三甲基-1，3，5-苯三苯甲基)-三亞甲基]-三酚(Irganox1330)、1，3，5，三[3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羥基芐基]-1H，3H，5H-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮、四[3-[3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]-丙酸]季戊四醇酯、十八烷基-3-[3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]丙酸酯、三[2，4-二(1，1-二甲基乙基)-苯基]-亞磷酸酯和2，2’-二(十八烷基氧基)-5，5’-螺二(1，3，2-二氧雜phosphorinane)。9．權(quán)利要求1或6的方法，其中所述聚合物材料是聚丙烯，和所述抗氧化劑選自丁羥基甲苯，并且優(yōu)選自2，2’，2”，6，6’，6”-六-(1，1-二甲基乙基)-4，4’，4”-[(2，4，6-三甲基-1，3，5-苯三苯甲基)-三亞甲基]-三酚(Irganox1330)。10．權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物是眼用組合物，所述聚合物材料是聚丙烯，和所述抗氧化劑選自2，2’，2”，6，6’，6”-六-(1，1-二甲基乙基)-4，4’，4”-[(2，4，6-三甲基-1，3，5-苯三苯甲基)-三亞甲基]-三酚(Irganox1330)并且優(yōu)選自丁羥基甲苯。11．權(quán)利要求10的方法，其中所述眼用組合物進一步含有選自酮替酚、視黃酸、維生素A、醋酸維生素A、棕櫚酸維生素A及其藥學上可接受鹽的藥物活性組分。12．權(quán)利要求10的方法，其中所述組合物進一步含有緩沖劑、張度促進劑和特別是防腐劑。13．混合在聚合物材料中的抗氧化劑在藥物，尤其是眼用組合物的穩(wěn)定化中的應用。14．權(quán)利要求13的應用，其中所述組合物進一步含有選自酮替酚、視黃酸、維生素A、醋酸維生素A、棕櫚酸維生素A及其藥學上可接受鹽的藥物活性組分。15．含有酮替酚或其藥學可接受鹽以及混合在聚合物材料中的抗氧化劑的含水眼用組合物，所述聚合物材料選自聚乙烯、聚丙烯或其混合物。16．權(quán)利要求15的組合物，其中所述抗氧化劑選自2，2’，2”，6，6’，6”-六-(1，1-二甲基乙基)-4，4’，4”-[(2，4，6-三甲基-1，3，5-苯三苯甲基)-三亞甲基]-三酚(Irganox1330)、1，3，5，三[3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羥基芐基]-1H，3H，5H-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮、四[3-[3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]-丙酸]季戊四醇酯、十八烷基-3-[3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]丙酸酯、三[2，4-二(1，1-二甲基乙基)-苯基]-亞磷酸酯、2，2’-二(十八烷基氧基)-5，5’-螺二(1，3，2-二氧雜phosphorinane)、二硫化雙十八烷、雙十二烷基-3，3’-硫代二丙酸酯、雙十八烷基-3，3’-硫代二丙酸酯、丁羥基甲苯、亞乙基雙[3，3-二[3-(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]-丁酸酯]及其混合物，和其中優(yōu)選的抗氧化劑是Irganox1330。全文摘要本發(fā)明具體公開了通過使所述組合物與含有抗氧化劑的聚合物材料相接觸來穩(wěn)定藥物組合物的方法。文檔編號A61K31/203GK1295474SQ99804716公開日2001年5月16日申請日期1999年3月31日優(yōu)先權(quán)日1998年4月2日發(fā)明者G·L·奇斯申請人:諾瓦提斯公司