專利名稱：粉末吸入器的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及單劑量干粉吸入器，其中藥物在釋放前是貯存在膠囊中。
在吸入器中用金屬針或其它切割裝置刺穿膠囊是眾所周知的。例如DE 3927170和EP 528764中公開了膠囊切割裝置。
粉末藥物吸入器描述在US 3991761中(下文中稱為吸入器A)。吸入器A包含接受膠囊的凹口，并提供了攜帶金屬尖針的按鈕，該按鈕是通過(guò)偏置彈簧保持在適當(dāng)?shù)奈恢?。在使用時(shí)，膠囊被彈簧負(fù)載的金屬針刺穿，在松開按鈕時(shí)，金屬針從穿孔膠囊收縮回來(lái)，使得藥物從膠囊中釋出。
已知的膠囊刺穿裝置所面臨的問(wèn)題是，切割裝置例如金屬針會(huì)粘附在膠囊壁上。這阻止了吸入藥物的完全釋放，并在使用者中引起挫折。
本申請(qǐng)人已經(jīng)尋求解決該問(wèn)題的方法，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，涂在金屬針上的聚合物涂層能夠使得膠囊刺穿后藥物完全釋放。
因此，一方面，本發(fā)明提供了包含金屬膠囊刺穿裝置的吸入器，其中所述金屬膠囊刺穿裝置涂覆有聚合物。
另一方面，本發(fā)明提供了吸入器中涂覆有聚合物的金屬膠囊刺穿裝置在更快、更完全和更有效地釋放藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了刺穿裝置，該刺穿裝置具有至少一層惰性聚合物涂層，所述惰性聚合物的特征是，(ⅰ)具有優(yōu)良的抗粘特性，即高潤(rùn)滑性，例如具有低磨擦系數(shù)的聚合物，例如在輕載條件下至少0．1的摩擦系數(shù)(定義為以恒定速度使一個(gè)物體在另一物體上運(yùn)動(dòng)所需的力除以物體重量所獲得的無(wú)量綱商數(shù))，和(ⅱ)高的熱和化學(xué)惰性。優(yōu)選的聚合物包括任何惰性聚合物，例如包含-CF2-CF2-單元的碳氟聚合物，包括其共聚物，根據(jù)聚合物的生產(chǎn)方法，所述聚合物在聚合物鏈末端具有不同末端基團(tuán)例如氫、鹵素、鹵代碳如三氯碳、羧酸、烷基或醇。尤其優(yōu)選的是還稱為TEFLON的聚四氟乙烯(PTFE)。用于涂覆本發(fā)明刺穿裝置的聚合物的分子量為約2×103-約2×106道爾頓。這些聚合物優(yōu)選以至多30％，例如5-30％的濃度均勻混合例如均勻分布在例如合金基質(zhì)中。這些合金可含有鉻和／或一種或多種元素周期表Ⅷ族元素例如鐵、鈷、鎳、優(yōu)選鎳，和／或貴金屬例如釕、銠、鈀。特別優(yōu)選的是其中優(yōu)選含有約90-93％重量的鎳和約7-10％重量的磷的鎳磷合金。
通過(guò)在膠囊每一末端的一個(gè)或多個(gè)針可實(shí)現(xiàn)膠囊的共終點(diǎn)刺穿。涂層可覆蓋至少針上面接觸并刺穿膠囊的一部分，但是優(yōu)選覆蓋針的整個(gè)表面?？墒褂靡环N以上的合金來(lái)把一層以上的涂層涂覆在針上，特別優(yōu)選具有兩個(gè)涂層。聚合物涂層的總厚度一般為約1-約30微米，例如第一涂層的厚度可以為約5-約15微米，第二個(gè)涂層的厚度可以為約3-10微米。
因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，刺穿裝置可涂覆上PTFE或合金基質(zhì)，例如鉻或鎳磷合金，或者含有PTFE顆粒的合金基質(zhì)，例如含有PTFE的鎳磷合金，該合金也稱為CHENIFLONTM。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，將在吸入裝置中使用的鋼針例如不銹鋼針涂覆上厚度為約5-約15微米的第一層鎳磷合金例如NIPLOYTM，并可將含有均勻摻混在鎳磷合金基質(zhì)中的約20-30％體積(volume)PTFE的第二層以3-10微米的厚度涂覆到第一層上。
鍍覆沉積物組成優(yōu)選含有約80-95％、例如85％重量的鎳，5-20％、例如6．6％重量的磷，和至多30％、例如8．4％重量的PTFE。復(fù)合材料中8．4％重量的PTFE含量可相當(dāng)于沉積物中約25％體積的量。
可用適于形成均勻涂層的技術(shù)將聚合物涂覆在針例如鋼針上。常規(guī)涂布技術(shù)一般包括(ⅰ)將聚合物優(yōu)選以細(xì)分散液形式涂布上去，和(ⅱ)將液態(tài)介質(zhì)蒸發(fā)以形成涂覆層。這類技術(shù)包括例如(ⅰ)將針浸漬到合金分散液中，并通過(guò)聚合物濃度、浸漬和取出的速度、以及涂布次數(shù)來(lái)控制涂層厚度；(ⅱ)將稀的合金分散液擦拭到或刷到針的表面上，該操作特別適于部分表面涂布；(ⅲ)用常規(guī)噴霧裝置將分散在揮發(fā)性較低的溶劑中的合金進(jìn)行噴涂，例如空氣噴霧。使用稀釋合金分散液的無(wú)氣噴涂，或靜電噴涂；(ⅳ)用氣霧劑沉積涂層；(ⅴ)通過(guò)紫外線光致聚合；(ⅵ)通過(guò)RF濺射；或(ⅶ)通過(guò)電泳將這種分散液涂覆在針上。
用于形成分散液的合適液體介質(zhì)包括水溶液，氟里昂，例如二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷等，還包括這些介質(zhì)的混合物。分散液優(yōu)選是細(xì)分散液，這樣在弱攪拌或不攪拌情況下顆粒能保持均勻分布。然而，最優(yōu)選的聚合物涂層是通過(guò)用鍍覆方法沉積涂層來(lái)形成的，特別優(yōu)選化學(xué)鍍鎳復(fù)合鍍覆工藝。
將鎳直接還原到表面上的化學(xué)鍍鎳方法一般可在能提供所需能量的還原劑例如次磷酸鈉、硼化合物或肼存在下在溶液中進(jìn)行。最優(yōu)選的還原反應(yīng)是通過(guò)次磷酸鹽來(lái)進(jìn)行的，這可導(dǎo)致少量磷，例如至多10％，如約7％-10％重量的磷共沉積。相應(yīng)的復(fù)合工藝還包括在噴覆溶液中的顆粒，例如聚合物如PTFE。鍍覆溶液的化學(xué)組成通常含有6g／l鎳金屬、30g／l次磷酸鈉、3-6g／lPTFE粉末、10-30g／l有機(jī)酸和皮摩爾濃度的穩(wěn)定劑。操作條件一般可包括約4．7-5．0的pH和約183-193F的溫度。
因此，在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，可通過(guò)化學(xué)鍍鎳或復(fù)合涂覆進(jìn)行涂布，例如用來(lái)自意大利Argos公司的CheniflonTM進(jìn)行涂布。
下述非限制性實(shí)施例用來(lái)舉例說(shuō)明本發(fā)明方法。測(cè)試1在20℃，在具有未涂覆鋼針的吸入器A中連續(xù)使用50個(gè)Beclometason 400 Cyclocaps。每一膠囊刺穿后，松開按鈕，發(fā)現(xiàn)鋼針保留在15個(gè)膠囊中，或從15個(gè)膠囊中不完全抽出。采用具有涂覆有NiployTM和ChenirlonTM的鋼針的吸入器A進(jìn)行重復(fù)操作，發(fā)現(xiàn)沒(méi)有針保留在任一膠囊中。測(cè)試2在20℃，在具有未涂覆鋼針的吸入器A中連續(xù)使用50個(gè)Salbutanol 200 Cyclocaps。每一膠囊刺穿后，松開按鈕，發(fā)現(xiàn)鋼針保留在18個(gè)膠囊中，或從18個(gè)膠囊中不完全抽出。采用具有涂布有NiployTM和CheniflonTM的鋼針的吸入器A進(jìn)行重復(fù)操作，發(fā)現(xiàn)沒(méi)有針保留在任一膠囊中。
權(quán)利要求
1．涂覆有聚合物的金屬膠囊刺穿裝置在吸入器裝置中的應(yīng)用。
2．權(quán)利要求的應(yīng)用，其中所述聚合物是在合金基質(zhì)中的聚四氟乙烯。
3．權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中所述膠囊刺穿裝置是尖銳的鋼針。
4．包含鋼制膠囊刺穿裝置的吸入器，其中所述刺穿裝置涂覆有聚合物。
5．權(quán)利要求4的吸入器，其中所述鋼制膠囊刺穿裝置涂覆有鎳磷合金的第一涂層和含有PTFE顆粒的鎳磷合金的第二涂層。
6．權(quán)利要求4或5的吸入器，其中所有聚合物涂層的總厚度為5-30微米。
7．化學(xué)鍍鎳復(fù)合鍍覆工藝在將PTFE／鎳合金復(fù)合層涂覆到吸入器用膠囊刺穿裝置上的應(yīng)用。
8．基本上如本說(shuō)明書所述的涂的膠囊刺穿裝置。
9．制備吸入器用涂覆有聚合物的刺穿裝置的方法，包括將刺穿裝置涂覆上第一層鎳磷合金涂層和第二層含PTFE顆粒的鎳磷合金涂層。
全文摘要
本發(fā)明涉及單劑量干粉吸入器,其中藥物貯存在膠囊中,并通過(guò)用涂布有聚合物的鋼針將膠囊刺穿來(lái)釋放藥物。本發(fā)明還描述了制備涂布有聚合物的刺穿裝置的方法,以及所述刺穿裝置在將藥物從膠囊中釋放出來(lái)中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61M13/00GK1292715SQ99803743
公開日2001年4月25日 申請(qǐng)日期1999年3月8日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月10日
發(fā)明者C·穆林 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司