專利名稱：制備硫烷型內(nèi)皮素受體拮抗劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的制備通式Ⅰ所示的羧酸衍生物的方法， 其中R1是羥基、烷氧基、磺酰胺基(sulfonamidyl)、氨基，R2是烷基、芳基或雜芳基，其任選被取代，R3、R4、R5各自相同或不同，且是烷基或芳基，其任選被取代。
通式Ⅰ所示的物質(zhì)公開于WO 94／25442，WO 95／26716和WO96／11914中。這些物質(zhì)在一些情況下具有除草作用且有時(shí)還與內(nèi)皮素受體有親合性。
這些物質(zhì)通過相應(yīng)的羧酸衍生物α位上離去基團(tuán)被硫醇親核取代的反應(yīng)來制備。
但是，這種制備方法在收率上不是令人滿意的。
本發(fā)明的目的在于提供制備通式Ⅰ所示的羧酸衍生物的替代方法。
Seebach等(Journal Am．Soc．105，1983，5390頁)描述了下列反應(yīng)，其可以以81％將硫醚引入到內(nèi)酯的α位上。 本發(fā)明涉及一種制備通式Ⅰ所示的羧酸衍生物的方法 其中R1是羥基、烷氧基、磺酰胺基、氨基，R2是烷基、芳基或雜芳基，其任選被取代，R3、R4、R5各自相同或不同，且是烷基或芳基，其任選被取代。
該方法通過式Ⅱ所示的羧酸衍生物與式Ⅲ所示的硫化物的親核加成反應(yīng)進(jìn)行 其中X是SR6或SO2R6，R6是烷基或芳基，其任選被取代。
式Ⅱ所示的羧酸衍生物公開于WO 97／09294中或可由已知的前體制備。
硫化物Ⅲ的制備公開于，例如Heckel等，Helv．Chim．Acta 69，1986；Harpp等，J．Org．Chem．35，1970，3259，且通常通過氧化相應(yīng)的硫醇，例如通過碘，來進(jìn)行。優(yōu)選使用的硫化物Ⅲ是對(duì)稱二芳基二硫化物和二雜芳基二硫化物。
當(dāng)采用適宜強(qiáng)度的堿，諸如LDA或NaH，在適于這種類型反應(yīng)的溶劑諸如THF、二噁烷或醚中，對(duì)酯或酸的α位進(jìn)行脫質(zhì)子化時(shí)，可獲得良好的結(jié)果。
以羧酸衍生物Ⅱ?yàn)榛A(chǔ)計(jì)，該堿通常為摩爾過量的量使用，且優(yōu)選每摩爾Ⅱ使用2摩爾堿。
如果在Ⅱ中存在另外的酸性質(zhì)子，必須使用相應(yīng)更多的堿。
二芳基二硫化物組分通常以1～10，優(yōu)選1～3當(dāng)量使用。
反應(yīng)可在-80℃～+100℃、優(yōu)選-78℃～室溫下進(jìn)行。超出此范圍的反應(yīng)溫度不會(huì)對(duì)收率產(chǎn)生特別的優(yōu)點(diǎn)。
實(shí)施例1一般方法12ml的1．5M二異丙基氨基鋰溶液(如果存在另外摩爾量的酸性質(zhì)子，堿的當(dāng)量數(shù)必須相應(yīng)增加)在-78℃下加入到溶解于15ml THF中的9mmol式Ⅱ所示的羧酸衍生物的溶液中。溶液升溫到-30℃，然后攪拌一小時(shí)。隨后再次冷卻到-78℃，加入溶解于10ml THF中的9mmol二芳基二硫化物。溶液升溫至室溫并攪拌16小時(shí)。隨后加入磷酸鹽緩沖溶液(pH=7．0)并在真空下蒸去THF。殘余物導(dǎo)入到水／乙酸乙酯中且水相用乙酸乙酯萃取。收集后的有機(jī)相用10％NaOH溶液洗滌，干燥后蒸去溶劑。油狀殘余物用快速色譜純化，并分離出淡黃色固體形式的產(chǎn)物。
實(shí)施例2 12ml的1．5M二異丙基氨基鋰溶液在-78℃下加入到溶解于15mlTHF中的2．95g(9mmol)式Ⅳ所示的甲酯溶液中。溶液升溫到-30℃，然后攪拌一小時(shí)。隨后再次冷卻到-78℃，加入溶解于10ml THF中的3g(9mmol)二(2-(4，6-二甲氧基嘧啶基))二硫化物(Ⅴ)。溶液升溫至室溫并攪拌16小時(shí)。隨后加入pH=7．0的磷酸鹽緩沖溶液并在真空下蒸去THF。殘余物導(dǎo)入到水／乙酸乙酯中且水相用乙酸乙酯萃取。收集后的有機(jī)相用10％NaOH溶液洗滌，干燥后蒸去溶劑。油狀殘余物用快速色譜純化，分離出淡黃色固體形式的3g(約66％)產(chǎn)物Ⅵ。
其它實(shí)施例按一般方法制備3)3，3-二苯基-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-硫烷基(即sulfanyl))丙酸甲酯4)3，3-二苯基-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-硫烷基)丁酸甲酯5)3，3-二(4-甲氧基苯基)-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-硫烷基)戊酸甲酯6)3，3-二(4-甲氧基苯基)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-硫烷基)戊酸甲酯7)3，3-二(4-甲氧基苯基)-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-硫烷基)丁酸甲酯8)3，3-二苯基-2-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-硫烷基)丁酸甲酯9)3，3-二苯基-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-硫烷基)丁酸甲酯10)3，3-二(4-甲氧基苯基)-2-(苯并-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-5-基硫烷基)戊酸甲酯11)3，3-二苯基-2-(苯并-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-5-基硫烷基)丁酸甲酯
權(quán)利要求
1．一種制備通式Ⅰ所示的羧酸衍生物的方法 其中R1是羥基、烷氧基、磺酰胺基、氨基，R2是烷基、芳基或雜芳基，其任選被取代，R3、R4、R5各自相同或不同，且是烷基或芳基，其任選被取代。該方法通過式Ⅱ所示的羧酸衍生物與式Ⅲ所示的硫化物的親核加成反應(yīng)進(jìn)行 其中X是SR6或SO2R6，R6是烷基或芳基，其任選被取代。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中式Ⅱ所示的羧酸衍生物用堿在惰性溶劑中被脫質(zhì)子化。
3．根據(jù)權(quán)利要求1～2所述的方法，其中二硫化物Ⅲ的用量以Ⅱ?yàn)榛A(chǔ)計(jì)為1～10當(dāng)量。
4．根據(jù)權(quán)利要求1～3所述的方法，其中反應(yīng)在-100～+100℃下進(jìn)行。
5．根據(jù)權(quán)利要求1～4所述的方法，其中式R2-S-S-R2所示的二硫化物用作硫化物Ⅲ。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備通式(Ⅰ)所示的硫烷型內(nèi)皮素受體拮抗劑的方法,其中R
文檔編號(hào)A61P43/00GK1292783SQ99803722
公開日2001年4月25日 申請日期1999年2月25日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月6日
發(fā)明者W·安貝格, R·揚(yáng)森, D·克林格 申請人:Basf公司