專利名稱：制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥學上穩(wěn)定的奧沙利鉑溶液制劑，應用該制劑治療腫瘤的方法，制備該制劑的方法，以及穩(wěn)定奧沙利鉑溶液的方法。
Kidani等，在1979年10月2日頒布的美國專利4，169，846中，公開了由下面通式代表的1，2-二氨基環(huán)己烷的異構(gòu)體(順-、反-d和反-1異構(gòu)體)的順鉑(II)配合物 其中，1，2-二氨基環(huán)己烷的立體異構(gòu)體是順-、反-d或反-1；R1和R2是鹵素原子，或者R1與R2一起形成用下式所表示的基團 其中R3是＞CH2基團，＞CHCH3或＞CHCH2CH3的基團。實施例4(i)具體公開了順-草酸根合(反-1-1，2-二氨基環(huán)己烷)鉑(II)。指出該化合物具有抗腫瘤活性。
Okamoto等，在1994年3月1日頒布的美國專利5，290，961中，公開了制備包括順-草酸根合(反-1-1，2-環(huán)己烷二胺)鉑(II)在內(nèi)的各種鉑化合物的方法。在1994年9月28日公開的EP 617043中也有相似的公開。
Tozawa等，在1994年3月29日頒布的美國專利5，298，624中公開了使用手性高效液相色譜法光學拆分旋光活性鉑化合物的方法。具體公開了順-草酸根合(反-d和反-1-1，2-環(huán)己烷二胺)鉑(II)的拆分。Nakanishi等，在1994年8月16日頒布的美國專利5，338，874中，公開了光學純的順-草酸根合(反-1-1，2-環(huán)己烷二胺)鉑(II)及其制備方法。1993年10月27日公開的EP 567438中也有類似的公開。
Okamoto等，在1995年5月30日頒布的美國專利5，420，319中公開了具有高光學純的順-草酸根合(反-1-1，2-環(huán)己烷二胺)鉑(II)及其制備方法。1994年11月23日公開的EP 625523中也有類似的公開。
Masao等，在1996年6月12日公開的EP 715854中公開了順-草酸根合(1R，2R-二氨基環(huán)己烷)鉑(II)，縮寫為(“1-OHP”)，與一種或多種現(xiàn)有的制癌物質(zhì)以及含有一種或多種相容試劑和1-OHP的制癌物質(zhì)的配伍給藥方法。
Kaplan等，在1995年2月12日公開的加拿大專利申請2，128，641中公開了丙二酸根合鉑(II)抗腫瘤劑如卡鉑的含有穩(wěn)定量的1，1-環(huán)丁烷二羧酸或其鹽和可藥用載體的穩(wěn)定溶液，所述溶液的pH值為約4～約8。
Ibrahim等，在1994年6月9日公開的WO94／12193中公開了順鉑與奧沙利鉑聯(lián)合給藥的組合物，所述組合物是冷凍干燥組合物，其含有重量比為約2∶1～1∶2的順鉑和奧沙利鉑以及帶有起穩(wěn)定作用的中性物質(zhì)的可藥用的不合氯離子的酸性緩沖液。
Tsurutani等，在1992年5月27日公開的EP 486998中公開了含有與去乙?；讱べ|(zhì)鍵合的含鉑抗腫瘤劑的緩釋組合物。在1993年4月20日頒布的美國專利5，204，107中也可見到類似的公開。
Ibrahim等，在1996年3月7日公開的澳大利亞專利申請29896／95(同族專利為WO96／04904，1996年2月22日公開)中，公開了用于非腸道給藥的藥學穩(wěn)定的奧沙利鉑制劑，所述制劑由濃度范圍為1～5mg／mL的奧沙利鉑水溶液組成，其pH為4．5～6。在1998年2月10日頒布的美國專利5，716，988中可以見到類似的公開。
Johnson，在1997年5月27日頒布的美國專利5，633，016中公開了含有喜樹堿類似物和鉑配位化合物以及可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。在1993年5月27日公開的WO93／09782中可以見到類似的公開。
Bach等，在1990年10月24日公開的EP 393575中公開了治療有效量的細胞保護性共聚物和一種或多種直接作用的抗腫瘤劑在治療腫瘤性疾病中的聯(lián)合療法。
Nakanishi等，在1997年10月15日公開的EP 801070中公開了制備包括順-草酸根合(反-1-1，2-環(huán)己烷二胺)鉑(II)在內(nèi)的各種鉑配合物的方法。
目前，奧沙利鉑以凍干粉末形式用于臨床前試驗和臨床試驗，其只是在對給病人給藥前才使用注射水或5％葡萄糖溶液來重新組配，然后用5％葡萄糖溶液進行稀釋。但是，這樣的凍干產(chǎn)品具有一些缺點。首先，凍干法過程相對復雜且操作昂貴。此外，凍干產(chǎn)品的使用需要在使用時將產(chǎn)品重配，這為在選擇合適的組配溶液時提供了發(fā)生差錯的機會。例如，如果在奧沙利鉑凍干產(chǎn)品的重配時誤用了0．9％NaCl溶液，后者是重配凍干產(chǎn)品或稀釋液體制劑時極為常用的溶液，則將對活性成分有害，這在于將會發(fā)生快速反應，不僅造成奧沙利鉑的損失，還會導致樣品沉淀產(chǎn)生。凍干產(chǎn)品的其它缺點有(a)相對于不需要重配的無菌產(chǎn)品而言，凍干產(chǎn)品的重配增加了微生物污染的風險；(b)與經(jīng)過濾滅菌或加熱(最后的)滅菌的溶液產(chǎn)品比較，凍干產(chǎn)品具有更大的滅菌失敗的風險；以及(c)凍干產(chǎn)品在重配時具有不完全溶解的潛在性，導致不合乎注射產(chǎn)品需求的顆粒。
業(yè)已證實，奧沙利鉑的含水溶液隨著時間推移可以降解產(chǎn)生不同量的二水DACH鉑(式I)、二水DACH鉑二聚物(式II)和鉑(IV)類(式III)雜質(zhì)。
由于任何藥物制劑中存在的雜質(zhì)量可以，且在許多情況下，影響制劑的毒理學特性，所以，期望開發(fā)更為穩(wěn)定的奧沙利鉑溶液制劑，其或者一點也不會產(chǎn)生上述雜質(zhì)，或者產(chǎn)生的雜質(zhì)量明顯低于前述已知的雜質(zhì)量。
因此，存在對即用(RTU)形式的奧沙利鉑溶液制劑的需要，所述溶液制劑克服上述缺點并且在長期貯存期間(即2年或更長時間)是藥學上穩(wěn)定的。因此，本發(fā)明的一個目的就是通過提供藥學上穩(wěn)定的即用形式的奧沙利鉑溶液制劑來克服這些缺點。
更具體而言，本發(fā)明涉及穩(wěn)定的含有奧沙利鉑、有效穩(wěn)定量緩沖劑和可藥用載體的奧沙利鉑溶液制劑。
奧沙利鉑，已知其化學名稱為順-草酸根合(反-1-1，2-環(huán)己烷二胺)鉑(II)(也稱作[SP-4-2]-(1R，2R)-(環(huán)己烷-1，2-二胺-k2N，N’(草酸根合(2-)-k2O1，O2]鉑(II)，(1，2-環(huán)己烷二胺-N，N’)[乙二酸根合(2-)-O，O’]-[SP-4-2-(1R-反)]-鉑，順-[草酸根合(1R，2R-環(huán)己烷二胺)鉑(II)]，[(1R，2R)-1，2-環(huán)己烷二胺-N，N’][草酸根合(2-)-O，O’]鉑，[SP-4-2-(1R-反)]-(1，2-環(huán)己烷-二胺-N，N’)[乙二酸根合(2-)-O，O’]鉑，1-OHP，和順-草酸根合(反-1-1，2-二氨基環(huán)己烷)鉑(II))，并具有下面所示的化學結(jié)構(gòu)， 它是細胞抑制性抗腫瘤劑，在治療各種類型的易感癌和腫瘤如結(jié)腸癌、卵巢癌、表皮樣癌、生發(fā)細胞(如，睪丸、縱隔、松果腺)癌、非-小細胞肺癌、非-何杰金氏淋巴瘤、乳腺癌、上呼吸道癌和消化道癌、惡性黑素瘤、肝癌、尿道癌、前列腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、膽囊癌、肛管癌、直腸癌、膀胱癌、小腸癌、胃癌、白血病和各種其它實體瘤中非常有用。
奧沙利鉑的制備方法、物理特性和有益的藥理特性在例如美國專利4，169，846、5，290，961、5，298，642、5，338，874、5，420，319和5，716，988，歐洲專利申請715854和澳大利亞專利申請29896／95中作了描述，其全文在此引作參考。
奧沙利鉑適宜地以約1～約7 mg／mL的量存在于本發(fā)明的制劑中，優(yōu)選的量為約1～約5mg／mL，更優(yōu)選約2～約5mg／mL，特別為約5mg／mL。
本文使用的術語緩沖劑是指能夠穩(wěn)定奧沙利鉑溶液并由此防止或延緩不期望的雜質(zhì)如二水DACH鉑和二水DACH鉑二聚物形成的任何酸性或堿性試劑。因此，該術語包括這樣一些試劑如草酸或草酸的堿金屬(如，鋰、鈉、鉀等)鹽等或其混合物。緩沖劑優(yōu)選草酸或草酸鈉，最優(yōu)選草酸。
本發(fā)明制劑中的緩沖劑以有效穩(wěn)定量存在。緩沖劑的適宜存在的摩爾濃度為約5×10-5M～約1×10-2M，優(yōu)選約5×10-5M～約5×10-3M，更優(yōu)選約5×10-5M～約2×10-3M，最優(yōu)選約1×10-4M～約2×10-3M，尤其是約1×10-4M～約5×10-4M，特別是約2×10-4M～約4×10-4M。
本文使用的術語可藥用載體是指可用于配制本發(fā)明奧沙利鉑溶液制劑的各種溶劑。通常，載體是水、一種或多種其它適宜溶劑，或者水與一種或多種其它適宜溶劑的混合物。優(yōu)選地，載體是水或者水與一種或多種適宜溶劑的混合物，更優(yōu)選地，載體是水。所用的水優(yōu)選是純水，即無菌注射用水?？捎糜诒景l(fā)明的其它適宜載體(溶劑)的代表性實例包括聚亞烷基二醇，如聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇等及其混合物；乙醇，1-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合物(聚乙烯吡咯酮)和可藥用乳糖、右旋糖(葡萄糖)、蔗糖、甘露糖、甘露醇、環(huán)糊精等或其混合物的糖溶液。
本發(fā)明奧沙利鉑溶液制劑的pH通常在約2～約6的范圍內(nèi)，優(yōu)選為約2～約5，更優(yōu)選約3～約4．5。
特別令人感興趣的奧沙利鉑溶液制劑包括所附實施例中描述的那些制劑，因此，基本上在所附實施例中定義的制劑作為本發(fā)明的進一步特征而提供。
如上所述，奧沙利鉑是細胞抑制性抗腫瘤劑，其適于治療各種類型的易感癌癥和腫瘤。因此，本發(fā)明也提供治療哺乳動物癌或?qū)嶓w瘤的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用有效量的本發(fā)明奧沙利鉑溶液制劑。
本發(fā)明進一步涉及本發(fā)明奧沙利鉑溶液制劑在制備治療哺乳動物癌或?qū)嶓w瘤的藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及穩(wěn)定奧沙利鉑溶液的方法，該方法包括向所述溶液中加入有效穩(wěn)定量的緩沖劑。在該方法一個優(yōu)選方面中，溶液是含水(水)溶液，而緩沖劑是草酸或其堿金屬鹽。
本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明奧沙利鉑溶液制劑的方法，該方法包括將可藥用載體、緩沖劑和奧沙利鉑混合。
制備本發(fā)明奧沙利鉑溶液制劑的一個優(yōu)選的方法包括下列步驟
(a)混合可藥用載體與緩沖劑，優(yōu)選在約40℃進行；(b)將奧沙利鉑溶解在所述混合物中，優(yōu)選在約40℃進行；(c)冷卻步驟(b)得到的混合物，優(yōu)選冷卻至約室溫，且用可藥用載體補足至終體積；(d)過濾步驟(c)得到的溶液；以及(e)任選地，滅菌處理步驟(d)得到的產(chǎn)品。
應當注意，盡管上述方法可以很方便地于存在或不存在惰性氣氛的條件下進行，但是，優(yōu)選在惰性氣氛如氮氣下進行。
在制備本發(fā)明奧沙利鉑溶液制劑的一個特別優(yōu)選的方法中，上面步驟(d)得到的產(chǎn)品經(jīng)過過濾或者加熱(終滅菌)進行滅菌，優(yōu)選加熱。
本發(fā)明進一步涉及包裝的藥物產(chǎn)品，其在一可密封容器中包含本發(fā)明奧沙利鉑溶液制劑。該密封容器優(yōu)選是安瓿、小瓶、輸液袋(小袋)或注射器。如果可密封容器是注射器，那么該注射器優(yōu)選是有刻度的注射器，使得能夠測量(計量)本發(fā)明奧沙利鉑溶液制劑的給藥，特別是能夠測量(計量)直接注入輸液袋的該溶液制劑的給藥。
還應當注意，正如下面將要更全面地闡述的那樣，上述本發(fā)明奧沙利鉑溶液制劑具有超出目前已知奧沙利鉑制劑的一些優(yōu)點。
與凍干粉末形式的奧沙利鉑不同，本發(fā)明的即用制劑的制造成本低廉且生產(chǎn)過程簡單。
此外，本發(fā)明制劑在給藥前不需要額外的配制或處理，如重配。因此，就沒有機會發(fā)生如凍干產(chǎn)品重配時選擇適宜溶劑時可能發(fā)生的差錯。
也已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明制劑在制備過程中較以前已知的奧沙利鉑含水制劑更為穩(wěn)定，這意味著本發(fā)明制劑產(chǎn)生的雜質(zhì)(如二水DACH鉑和二水DACH鉑二聚物)較以前已知的奧沙利鉑含水制劑產(chǎn)生較少的雜質(zhì)。
本發(fā)明制劑也可以通過過濾或加熱(終滅菌)進行滅菌，而不會負面影響制劑的質(zhì)量。
通過進一步考慮本發(fā)明說明書和權(quán)利要求書，本發(fā)明制劑的這些和其它優(yōu)點將變得更為明顯。
通常，本發(fā)明制劑通過本領域眾所周知的常規(guī)給藥途徑施用于患者，患者包括但不限于哺乳動物，如人。例如，制劑可以經(jīng)非腸道途徑(例如，靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)等)施用于患者。優(yōu)選將制劑以非腸道途徑給藥，特別優(yōu)選靜脈內(nèi)給藥。當靜脈內(nèi)輸注時，該制劑一般經(jīng)長達5天的期間給藥，優(yōu)選經(jīng)長達24小時的期間給藥，更優(yōu)選經(jīng)2～24小時期間給藥。
對于本領域技術人員而言，顯而易見本發(fā)明奧沙利鉑溶液制劑可以與其它沒有藥物間配伍禁忌的治療劑和／或預防劑和／或藥物一起給藥。
本發(fā)明制劑中活性化合物即奧沙利鉑的百分比可以改變的，由此而獲得適宜的劑量。對于特定患者的給藥劑量根據(jù)臨床醫(yī)師的判斷而變化，其采用下列判據(jù)給藥途徑，治療持續(xù)時間，患者的體型、年齡和生理狀況，病情嚴重程度，活性化合物的效力以及患者對活性化合物的反應。因此，活性化合物的有效劑量可由臨床醫(yī)師在考慮所有判據(jù)并采用醫(yī)師為病人作出的最佳判斷之后來決定。通常，本發(fā)明制劑的活性化合物施用于患者的劑量范圍為約10mg／m2～約250mg／m2，更優(yōu)選20mg／m2～約200mg／m2，最優(yōu)選約30mg／m2～約180mg／m2。奧沙利鉑優(yōu)選的劑量方案包括以1～5周間隔以1～5天的周期重復給藥。
下面的實施例進一步闡明本發(fā)明，但是不限制本發(fā)明。所有溫度用攝氏度(℃)表示。
列于表1A和1B中的實施例1-14的制劑按照下述一般步驟制備分散熱(40℃)的注射水(W．F．I．)，并通入過濾的氮氣鼓泡約30分鐘。
在保持氮氣的條件下，將所需適宜量的W．F．I．轉(zhuǎn)移至適宜混合容器中。將剩余的W．F．I．放置一邊用于補足終體積。
在適宜容器中稱量適宜緩沖劑(固體形式或優(yōu)選為適宜體積摩爾濃度的含水緩沖液形式)，并轉(zhuǎn)移至混合容器(用部分剩余W．F．I．清洗容器)。在保持溶液溫度為40℃的同時，混合(例如，磁力攪拌器／電爐)約10分鐘，或者，如果需要，直至所有固體溶解。
稱量奧沙利鉑至適宜容器中，并轉(zhuǎn)移至混合容器中(用部分剩余熱(40℃)W．F．I．清洗容器)。在保持溶液溫度為40℃的同時，混合(例如，磁力攪拌器／電爐)直至所有固體溶解。
冷卻溶液至室溫，然后用剩余W．F．I．補足至終體積。
在真空下用0．22μm濾片過濾溶液(例如，millipore GV型，直徑47mm的濾片)。
在氮氣下使用充填器，如無菌0．2μm可自由使用的親水充填器(Minisart-NML，Sartorius)將溶液裝入適宜的無菌和可密封的容器中(例如，小瓶或安瓿)，可密封容器在盛裝前以氮氣吹掃，并在密封前用氮氣吹掃頂部空間。
使用例如SAL(PD270)高壓滅菌器，于121℃將溶液高壓滅菌15分鐘，即終滅菌。
應當注意，當上述方法優(yōu)選在惰性氣氛如氮氣下進行時，本發(fā)明制劑也可以在沒有這樣一種惰性氣氛時方便地完成。
表1A 注意實施例1-7的制劑所用的可密封容器是20mL潔凈玻璃安瓿。
表1B 注意實施例8-14的制劑所用的可密封容器是20mL潔凈玻璃安瓿。
*草酸以二水合物形式加入；表中所示的重量是所加草酸二水合物的重量。
表1C中列出的實施例15和16的制劑是按照與上述制備實施例1-14的制劑相似的方式制備的。
表1C
注意實施例15-16制劑所用的可密封容器是20mL潔凈玻璃安瓿。
*草酸以二水合物形式加入；表中所示的重量是所加草酸二水合物的重量。
表1D中列出的實施例17的制劑是按照與上述制備實施例1-14的制劑相似的方式制備的，除了(a)溶液在不存在氮氣(即，氧氣存在下)的條件下盛入可密封的容器中；(b)可密封容器在盛裝溶液前不以氮氣吹掃；(c)在密封容器前，頂部空間不以氮氣吹掃；以及(d)可密封容器是小瓶而不是安瓿。
表1D
注意1000mL實施例17的溶液制劑充入5mL潔凈玻璃小瓶中(每個小瓶4mL溶液)，用West Flurotec塞子密封[此后稱為實施例17(a)]，剩余的1000mL實施例17溶液制劑充入5mL潔凈玻璃小瓶中(每個小瓶裝4mL)并用Helvoet Omniflex塞子密封[此后稱為實施例17(b)]。
*草酸以二水合物形式加入；表中所示的重量是所加草酸二水合物的重量。
配制0．0005M草酸鈉緩沖液分散超過2000mL的注射水(W．F．I．)，將過濾氮氣通入水中鼓泡約30分鐘。
在N2下，將1800mL W．F．I．轉(zhuǎn)移至2000mL Schott瓶中并保存。用剩余的(200mL)W．F．I．補足至終體積。
稱量草酸鈉(134．00mg)至稱量瓶中，并轉(zhuǎn)移至Schott瓶中(用約50mL的W．F．I．清洗)。
在磁力攪拌器／電爐上攪拌混合物直至所有固體溶解。
將溶液轉(zhuǎn)移至2000mL容量瓶中，用W．F．I．補足至2000mL，然后在加塞之前用氮氣吹掃頂部空間。
表1A、1B、1C和1D所列的各種其它草酸鈉和草酸緩沖液按照類似于上述制備0．0005M草酸鈉緩沖液的方法進行制備。
實施例18為了比較，含水奧沙利鉑制劑，如1996年3月7日公開的澳大利亞專利申請29896／95中所公開的，如下制備分解多于1000mL的注射水(W．F．I．)，將過濾氮氣通入溶液鼓泡約30分鐘。在磁力攪拌器／電爐上攪拌并加熱W．F．I至40℃。
在保持N2下，將800mL W．F．I．轉(zhuǎn)移至1000mL Schott瓶中。用剩余的(200mL)W．F．I．補足至終體積。
稱量奧沙利鉑(5．000g)至玻璃燒杯(25mL)中，并轉(zhuǎn)移至Schott瓶，用約50mL的熱W．F．I．清洗燒杯。
保持溫度為40℃，在磁力攪拌器／電爐上攪拌混合物直至所有固體溶解。
溶液冷卻至室溫，然后轉(zhuǎn)移至1000mL容量瓶中，并用冷(約20℃)W．F．I．補足1000mL。
使用真空管使溶液通過Millipore GV型直徑47mm的濾片過濾至1000mL容量瓶中。
然后，使用無菌的1．2μm可隨意使用的親水濾片(Minisart-NML，Sartorius)將溶液盛入洗凈并滅菌的20mL玻璃安瓿中。安瓿在盛裝溶液前用氮氣吹掃，且頂部空間在密封前用氮氣吹掃。
23個安瓿不進行高壓滅菌[此后稱為實施例18(a)]，即它們不進行終滅菌，剩余27個安瓿[此后稱為實施例18(b)]使用SAL(PD 270)高壓滅菌器在121℃下高壓滅菌15分鐘。
穩(wěn)定性研究在下述穩(wěn)定性研究中，下述色譜分析方法用于評價各種奧沙利鉑溶液制劑的穩(wěn)定性。
用高效液相色譜(HPLC)測定鉑(IV)類、未具體指明的雜質(zhì)和奧沙利鉑的百分含量，HPLC使用HypersilTMC18柱，流動相含有稀釋的正磷酸和乙腈。在此條件下，鉑(IV)類和奧沙利鉑的保留時間分別為約4．6和8．3分鐘。
用HPLC測定二水DACH鉑和二水DACH鉑二聚物以及表4-8中未具體指明的雜質(zhì)的百分含量，HPLC使用HypersilTMBDS C18柱，流動相含有磷酸緩沖液和乙腈。在此條件下，二水DACH鉑和二水DACH鉑二聚物的保留時間分別為約4．3和6．4分鐘，而奧沙利鉑以溶劑前沿洗脫。
各種含水緩沖液中的奧沙利鉑0．0005M草酸鈉緩沖液(0．0670mg／mL草酸鈉)中的2mg／mL奧沙利鉑溶液用類似于上述實施例1-14的制備方法進行配制，分析該溶液以及在常用含水緩沖液中的各種其它奧沙利鉑溶液(2mg／mL)的穩(wěn)定性。將每種溶液于40℃存放(stressed)約1個月后得到的結(jié)果列于表2。
表2 這些結(jié)果證明，當溶液被存放時，奧沙利鉑在各種常用的含水緩沖液如檸檬酸鹽、醋酸鹽、tris、甘氨酸和磷酸鹽緩沖液中不穩(wěn)定。但是發(fā)現(xiàn)，當使用緩沖劑如草酸或其堿金屬鹽如草酸鈉時，可以得到穩(wěn)定的奧沙利鉑水溶液。
草酸緩沖液中的高壓滅菌的奧沙利鉑溶液按照類似于上述實施例1-14的制備方法配制在0．01M草酸鈉緩沖液(1．340mg／mL草酸鈉)中的2mg／mL奧沙利鉑溶液，溶液pH約為4。該溶液在0、1、2和3高壓滅菌循環(huán)(每一循環(huán)在121℃下持續(xù)15分鐘)后的穩(wěn)定性結(jié)果總結(jié)于表3。
表3
ND=未檢測到用類似于上述實施例1-16中的制備方法，在有氧和無氧條件下配制奧沙利鉑在0．0002M草酸緩沖液中的5mg／ml溶液和奧沙利鉑在0．0004M草酸緩沖液中的5mg／mL溶液。這些溶液在0、1、2和3高壓滅菌循環(huán)(每一循環(huán)于121℃持續(xù)15分鐘)之后以及在121℃下3個15分鐘高壓滅菌循環(huán)和121℃下持續(xù)75分鐘的第4高壓滅菌循環(huán)(總共120分鐘)之后的穩(wěn)定性結(jié)果總結(jié)于表3A。
表3A ND=未檢測T=痕量上述結(jié)果證明本發(fā)明奧沙利鉑溶液制劑可在對制劑質(zhì)量無負面影響時終滅菌。
實施例1-17制劑的穩(wěn)定性研究實施例1-14的奧沙利鉑溶液制劑于40℃下貯存達6個月，其穩(wěn)定性研究結(jié)果總結(jié)于表4和5中。
表4
表5 表5(續(xù)) ND=未檢測到實施例15和16的奧沙利鉑溶液制劑，于25℃／60％相對濕度(RH)和40℃／75％相對濕度(RH)貯存達9個月，其穩(wěn)定性研究結(jié)果總結(jié)于表6。
表6 表6(續(xù)) ND=未檢測到實施例17(a)和17(b)的奧沙利鉑溶液制劑，于25℃／60％相對濕度(RH)和40℃／75％相對濕度(RH)貯存達1個月，其穩(wěn)定性研究結(jié)果總結(jié)于表7。
表7
ND=未檢測到這些穩(wěn)定性研究結(jié)果證明，本發(fā)明溶液制劑中的緩沖劑如草酸鈉和草酸對于控制雜質(zhì)如二水DACH鉑和二水DACH鉑二聚物的量是極為有效的。
對比實施例18的穩(wěn)定性實施例18(b)未緩沖的奧沙利鉑溶液制劑于40℃貯存1個月，其穩(wěn)定性研究結(jié)果總結(jié)于表8。
表8
另外，按照類似于實施例18(a)中描述的方法制備三批分離的無菌制備的(即，在無菌條件下制備，而不是高壓滅菌)溶液產(chǎn)品(2mg／mL奧沙利鉑純水溶液)，這幾批產(chǎn)品于室溫貯存約15個月。穩(wěn)定性研究結(jié)果總結(jié)于表9。
表9
權(quán)利要求
1．穩(wěn)定的奧沙利鉑溶液制劑，含有奧沙利鉑、有效穩(wěn)定量的緩沖劑和可藥用載體。
2．權(quán)利要求1所述的制劑，其中可藥用載體是水，緩沖劑是草酸或其堿金屬鹽。
3．權(quán)利要求2所述的制劑，其中緩沖劑是草酸或草酸鈉。
4．權(quán)利要求3所述的制劑，其中緩沖劑是草酸。
5．權(quán)利要求1-4中任一項所述的制劑，其中以摩爾濃度表示的緩沖劑的含量范圍為(a)約5×10-5M～約1×10-2M，(b)約5×10-5M～約5×10-3M，(c)約5×10-5M～約2×10-3M，(d)約1×10-4M～約2×10-3M，或(e)約1×10-4M～約5×10-4M。
6．權(quán)利要求5所述的制劑，其中以摩爾濃度表示的緩沖劑的含量范圍為約1×10-4M～約5×10-4M。
7．權(quán)利要求6所述的制劑，其中以摩爾濃度表示的緩沖劑的量為約2×10-4M。
8．權(quán)利要求6所述的制劑，其中以摩爾濃度表示的緩沖劑的量為約4×10-4M。
9．權(quán)利要求1-8中任一項所述的制劑，其中奧沙利鉑的量為約1～約7mg／mL。
10．權(quán)利要求1-8中任一項所述的制劑，其中奧沙利鉑的量為約1～約5mg／mL。
11．權(quán)利要求1-8中任一項所述的制劑，其中奧沙利鉑的量為約2～約5mg／mL。
12．權(quán)利要求1-8中任一項所述的制劑，其中奧沙利鉑的量為5mg／mL。
13．權(quán)利要求4所述的制劑，其中奧沙利鉑的量為約5mg／mL，用摩爾濃度表示的緩沖劑的量為約2×10-4M。
14．權(quán)利要求4所述的制劑，其中奧沙利鉑的量為約5mg／mL，用摩爾濃度表示的緩沖劑的量為約4×10-4M。
15．用于藥物中的權(quán)利要求1-14任一項所述的制劑。
16．奧沙利鉑在制備用于治療腫瘤的權(quán)利要求1-14任一項所述的制劑中的用途。
17．奧沙利鉑在制備用于治療實體瘤的權(quán)利要求1-14任一項所述的制劑中的用途。
18．治療哺乳動物癌癥的方法，其包括將有效量的權(quán)利要求1-14中任一項所述的制劑施用于所述哺乳動物。
19．治療哺乳動物實體瘤的方法，其包括將有效量的權(quán)利要求1-14中任一項所述的制劑施用于所述哺乳動物。
20．穩(wěn)定奧沙利鉑溶液的方法，其包括向所述溶液中加入有效穩(wěn)定量的緩沖劑。
21．權(quán)利要求20所述的方法，其中所述溶液是含水溶液，緩沖劑是草酸或其堿金屬鹽。
22．制備權(quán)利要求1-14中任一項所述制劑的方法，其包括將可藥用載體、緩沖劑和奧沙利鉑進行混合。
23．制備權(quán)利要求1-14中任一項所述制劑的方法，其包括下列步驟(a)混合可藥用載體和緩沖劑；(b)將奧沙利鉑溶解于所述混合物中；(c)將步驟(b)得到的混合物冷卻至室溫，并用可藥用載體補足至終體積；(d)過濾步驟(c)得到的溶液；以及(e)任選地將步驟(d)得到的產(chǎn)品滅菌。
24．權(quán)利要求23所述的方法，其中該方法是在惰性氣氛下進行的。
25．權(quán)利要求23所述的方法，其中步驟(d)得到的產(chǎn)品通過加熱滅菌。
26．一種包裝的藥物產(chǎn)品，其在可密封容器中含有權(quán)利要求1-14中任一項所述的制劑。
27．權(quán)利要求26所述包裝的藥物產(chǎn)品，其中容器是安瓿、小瓶、輸液袋或注射器。
28．權(quán)利要求27所述包裝的藥物產(chǎn)品，其中容器是帶刻度的注射器。
29．權(quán)利要求1-14中任一項所述制劑的定量給藥的方法，其包括將所述制劑由帶刻度的注射器給藥。
30．基本上如前所描述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥學上穩(wěn)定的奧沙利鉑溶液制劑,應用該制劑治療腫瘤的方法,制備該制劑的方法,以及穩(wěn)定奧沙利鉑溶液的方法。
文檔編號A61K31/282GK1291886SQ9980327
公開日2001年4月18日 申請日期1999年2月25日 優(yōu)先權(quán)日1998年2月25日
發(fā)明者N·H·安德森, R·布倫德爾, S·布朗, D·A·恩格蘭德, M·R·格雷 申請人:圣諾菲-合成實驗室公司