專利名稱：一種干燥的或冷凍的含有一種Ⅲ級抗心律失常化合物的藥用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及含有一種Ⅲ級(class Ⅲ)抗心律失?；衔锏母稍镏苿摶衔锸且越Y(jié)晶或非結(jié)晶鹽或它們的組合形式存在，其中所述相反離子選自藥學(xué)上可接受的水溶性有機酸或無機酸。本發(fā)明也涉及含有一種Ⅲ級抗心律失?；衔锏睦鋬鲋苿?，該化合物是以一種鹽溶液的形式存在，其中所述相反離子選自藥學(xué)上可接受的水溶性有機酸或無機酸。優(yōu)選的制劑含有化合物3，7-二氮雜雙環(huán)[3．3．1]壬烷-3-羧酸7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-1，1-二甲基乙基酯(此后稱化合物A)的鹽。本發(fā)明的另一方面包括化合物A本身的鹽、制備所述制劑的方法、以及該制劑用于預(yù)防和／或治療心律失常的用途。
本發(fā)明背景心律失常被定義為反常的速率、規(guī)律或心搏動的起源位置或因傳導(dǎo)障礙引起反常的活動順序異常。
臨床上通過推測的起源位置(即室上的，包括前房的及房室的心律失常和心室心律失常)和／或速率(即緩慢心律失常(慢的)及快速心律失常(快的))將心律失常分類。
在治療心律失常中，一些臨床試驗中的副作用(見，例如在NewEngland Journal of Medicine，321，406(1989)中所報道的心律失常抑制試驗(CAST)結(jié)果)已經(jīng)促使藥物向選擇性延緩心臟再極化的化合物方向發(fā)展，因此延長ECG的QT間隔，所述在臨床試驗中引起副作用的藥物主要是通過降低傳導(dǎo)速率(Ⅰ級抗心律失常的藥物)起作用。Ⅲ級抗心律失常藥物可根據(jù)藥物延長動作電位持續(xù)時間(由向外K+流堵塞或向內(nèi)的離子流的增加引起)及不應(yīng)期來定義，不影響心臟的傳導(dǎo)。
至今為此，已知通過延緩再極化起作用的藥物(Ⅲ級或其它)的主要缺點之一是己知它們?nèi)家鹨环N獨特的前心律失常即所謂的torsades de pointes，該疾病有時引起死亡。從安全的觀點考慮，在提供有效的抗心律失常藥時減少這種現(xiàn)象(這種現(xiàn)象在給予非心血管藥物如吩噻嗪、三環(huán)抗憂郁藥、抗組胺藥及抗生素時所顯示的結(jié)果中出現(xiàn))是一個需要解決的關(guān)鍵問題。
大多數(shù)抗心律失常藥(包括Ⅲ級抗心律失常藥)作用持續(xù)時間在3到12小時之間。例如，選擇性的Ⅲ級抗心律失常藥伊布利特(Pharmacia & Upjohn)的消除半衰期在靜脈給予人類患者這類藥時平均為約6小時。
在減少與抗心律失常藥有關(guān)的副作用(包括trosades de pointes)時，預(yù)料靜脈給藥有效而作用時間短的化合物具有優(yōu)勢。因此，可以預(yù)料具有相對短的作用持續(xù)時間的化合物(此后稱“短效化合物”)當用于心律失常的急性轉(zhuǎn)換期時具有臨床優(yōu)勢，包括減少監(jiān)護時間和住院時間。
本發(fā)明的Ⅲ級抗心律失常化合物，包括化合物A，在用于預(yù)防和治療心律失常時是此類短效化合物。在國際專利申請WO99／31100中描述了它們的性質(zhì)及其制備，在此引入該專利申請作參考。
化合物A難溶于水并且在水溶液中不穩(wěn)定。因此化合物A不易配制成一種現(xiàn)成可使用的水溶液。
本發(fā)明的Ⅲ級抗心律失?；衔锇ɑ衔顰(它是一個弱堿)的物理-化學(xué)性質(zhì)，如低的水溶性及在水溶液中特別是在低pH時分解等性質(zhì)給配制含有這些化合物的藥用制劑帶來了困難，這些制劑在貯存期間穩(wěn)定并易于給藥如以適宜的體積胃腸外給藥。
另外所述酸性溶液的非生理的低pH使活性物質(zhì)分解并使該溶液的貯存穩(wěn)定性不夠。
因此，本發(fā)明的目的之一就是提供含有具有良好的貯存穩(wěn)定性的Ⅲ級抗心律失常化合物的藥用制劑。
本發(fā)明的另一個目的就是提供具有良好的貯存穩(wěn)定性的化合物A的胃腸外給藥的藥用制劑并且該制劑易于以溶液給予哺乳動物。
本發(fā)明的再一個目的就是提供制備此類胃腸外給藥的藥用制劑的方法。
本發(fā)明概述一方面本發(fā)明涉及一種干燥的藥用制劑，該制劑可臨時制成含有一種Ⅲ級抗心律失常化合物的溶液，所述化合物是以結(jié)晶或非結(jié)晶鹽或它們的組合形式存在，其中所述相反離子選自藥學(xué)上可接受的水溶性有機酸或無機酸，所述化合物具有如下通式 其中R代表線性、分支、環(huán)狀或無環(huán)的C1-6烷基。
另一方面本發(fā)明涉及冷凍的含有一種Ⅲ級抗心律失?；衔锏暮幱弥苿摶衔镆喳}溶液的形式存在，其中所述相反離子選自藥學(xué)上可接受的水溶性有機酸或無機酸，所述化合物具有如下通式 其中R代表線性、分支、環(huán)狀或無環(huán)的C1-6烷基。
還有另一方面，本發(fā)明涉及制備干燥的或冷凍的含有本發(fā)明的Ⅲ級抗心律失常化合物的藥用制劑的方法，該方法包括將Ⅲ級抗心律失?；衔锶芙庥谒岷退校芜x用一種堿性試劑調(diào)節(jié)pH并分別干燥或冷凍產(chǎn)生的溶液。
還有另一方面，本發(fā)明涉及化合物3，7-二氮雜雙環(huán)[3．3．1]壬烷-3-羧酸7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-1，1-二甲基乙基酯的鹽、化合物3，7-二氮雜雙環(huán)[3．3．1]壬烷-3-羧酸7-[(2R)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-1，1-二甲基乙基酯的鹽或它們的混合物，其中所述相反離子選自藥學(xué)上可接受的水溶性有機酸或無機酸，適宜的酸為酒石酸。
還有另一方面，本發(fā)明涉及一種按照本發(fā)明的Ⅲ級抗心律失?；衔锏柠}或鹽溶液在生產(chǎn)干燥或冷凍的用于預(yù)防和／或治療心律失常的藥用制劑中的用途。
還有另一方面，本發(fā)明涉及一種預(yù)防和／或治療心律失常(特別是前房的和房室心律失常)的方法，其中在復(fù)制并任選稀釋或解凍并任選稀釋后，將按照本發(fā)明的藥用制劑給予需要此預(yù)防和／或治療的哺乳動物。
本發(fā)明的詳述人們發(fā)現(xiàn)，通過將所述活性物質(zhì)及水溶性的有機或無機酸溶解在水中并通過任選調(diào)節(jié)pH到生理上可接受的而該物質(zhì)仍然保持溶解的水平，隨后干燥(特別是凍干)得到的溶液產(chǎn)生一種干燥的鹽或鹽的混合物，或者冷凍得到的溶液，可以使所述活性物質(zhì)的溶解性和本發(fā)明的Ⅲ級抗心律失?；衔锏乃幱弥苿?尤其是化合物A的胃腸外制劑)的貯存穩(wěn)定性顯著提高。
本發(fā)明的鹽可以是結(jié)晶或非結(jié)晶形式或它們的混合，優(yōu)選非結(jié)晶形式。
在一個特別優(yōu)選的實施方案中，按照本發(fā)明的藥用制劑是含有以非結(jié)晶鹽的形式存在的化合物A的胃腸外給藥制劑，該制劑為穩(wěn)定的堿性化合物A溶解于一種酸中的水溶液冷凍-干燥后形成的制劑。冷凍-干燥的一個替換方法就是貯存冷凍溶液。在給藥前將凍干產(chǎn)品復(fù)制并任選稀釋。在給藥前解凍并任選稀釋冷凍的產(chǎn)品。
本發(fā)明也涉及Ⅲ級抗心律失?；衔锱c藥學(xué)上可接受的水溶性有機酸或無機酸的干燥混合物。
用于本發(fā)明制劑的最優(yōu)選Ⅲ級抗心律失?；衔餅?，7-二氮雜雙環(huán)[3．3．1]壬烷-3-羧酸7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-1，1-二甲基乙基酯(化合物A)。
盡管本發(fā)明涉及包含各種Ⅲ級抗心律失常化合物的制劑，但在下面僅僅參考化合物A來描述本發(fā)明。
用來溶解化合物A的酸為藥學(xué)上可接受的、水溶性的無機或有機酸?？赡芴岬降柠}包括酸加成鹽。
適宜的無機酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸。
適宜的有機酸為磺酸(如甲磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、2-乙基磺酸和2-羥基乙磺酸)、羧酸(如天冬氨酸、順丁烯二酸、丁二酸、丙二酸、乙酸、反丁烯二酸、苯甲酸(bensoic acid)和羥基苯甲酸)和羥基酸(如水楊酸、乙醇酸、蘋果酸、抗壞血酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸和酒石酸)。
酸的性質(zhì)(如水溶性、親油性及解離常數(shù))決定了酸添加劑的適應(yīng)性及酸的用量。在本發(fā)明中，水溶意指使化合物A電離所需要的量的酸可溶于制備制劑時所用的水中。
單價以及多價酸可用來在水中溶解所述活性物質(zhì)。
優(yōu)選的酸是酒石酸。
本發(fā)明也涉及化合物3，7-二氮雜雙環(huán)[3．3．1]壬烷-3-羧酸7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-1，1-二甲基乙基酯的鹽、化合物3，7-二氮雜雙環(huán)[3．3．1]壬烷-3-羧酸7-[(2R)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-1，1-二甲基乙基酯的鹽或它們的混合物，其中所述相反離子選自藥學(xué)上可接受的水溶性有機酸或無機酸。
優(yōu)選的鹽是3，7-二氮雜雙環(huán)[3．3．1]壬烷-3-羧酸7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-1，1-二甲基乙基酯的酒石酸鹽、3，7-二氮雜雙環(huán)[3．3．1]壬烷-3-羧酸7-[(2R)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-1，1-二甲基乙基酯的酒石酸鹽或它們的混合物。
本發(fā)明的對映體混合物包括外消旋混合物即(S)和(R)對映體50∶50的混合物。
最優(yōu)選的鹽為化合物3，7-二氮雜雙環(huán)[3．3．1]壬烷-3-羧酸7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-1，1-二甲基乙基酯的酒石酸鹽。
將化合物A溶解于酸水溶液中后，溶液的低pH引起化合物A的降解增加。這將引起在制備和包裝期間以及給藥前的貯存期間化合物A不穩(wěn)定。低pH時胃腸外使用也是不符合生理要求的。因此，可用一種堿性試劑調(diào)節(jié)溶液的pH值到pH3至pH7．4(生理pH)的范圍，這根據(jù)溶解的化合物的濃度而定。所述濃度應(yīng)在該活性物質(zhì)在此pH時的溶解限度下。
為了得到適宜體積的劑量，化合物A的濃度優(yōu)選范圍在干燥(優(yōu)選冷凍-干燥或冷凍)前的原液中為0．1至450mg／ml。含有25mg／ml化合物A的原液優(yōu)選調(diào)節(jié)pH值為3．5到4．5。
適宜的任選調(diào)節(jié)pH的堿性試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨及酒石酸鈉。
可用下列方法制備本發(fā)明的藥用制劑。將活性物質(zhì)溶解于一種酸水溶液中并加入無菌水。任選調(diào)節(jié)pH并且如需要，進一步加入水至最終重量。最后，如需要控制并調(diào)節(jié)pH。適宜用過濾使該溶液除菌，填充初包裝如管型瓶、藥筒、預(yù)裝的注射器中并干燥(適合冷凍-干燥)或冷凍。
在本發(fā)明中，可以使用任意順序來混合活性物質(zhì)、酸及水。在將活性物質(zhì)溶解于所述酸溶液中以前，適宜使酸與水混合制成一種酸溶液。在這種方法中可減少化合物的降解。在水溶液中使用過量的酸，這使溶解過程迅速同時使活性物質(zhì)暴露在可容許的pH范圍內(nèi)，在溶解活性物質(zhì)后通過用一種堿性試劑調(diào)節(jié)pH。
在本發(fā)明中，①干燥過程可以是任合適宜的除去水分而保留Ⅲ級抗心律失?；衔锿暾缘倪^程。優(yōu)選冷凍-干燥。化合物A的降解速率取決于溫度，并且為了避免降解化合物A水溶液的溫度不應(yīng)超過25℃。
在給藥前，例如用水、生理鹽水、葡萄糖溶液或其它任何適宜的溶液將干燥的(適宜凍-干)或冷凍的產(chǎn)品再復(fù)制和／或稀釋。將冷凍溶液解凍，用前面提到的任何溶液任選稀釋。
在制備含有化合物A酒石酸的優(yōu)選制劑時，該過程的第一步是將酒石酸加入到化合物A中可使化合物A具有良好的溶解性。
在制備所述制劑的過程中，隨后一步為任選在化合物A的溶液中加入一種堿性試劑調(diào)節(jié)pH，得到生理上能接受的pH并提高化合物A的穩(wěn)定性(減少降解)。
在制備所述制劑的過程中，進一步冷凍或干燥(優(yōu)選凍-干)化合物A和酒石酸的溶液，得到具有良好的貯存穩(wěn)定性的制劑。使用冷凍-干燥的化合物A的酒石酸鹽可提供十分良好的貯存穩(wěn)定性。
按照本發(fā)明的藥用制劑可用于治療和／或預(yù)防心律失常，優(yōu)選用于心房及心室心律失常，并且最優(yōu)選用于心房纖維性顫動。
按照本發(fā)明的藥用制劑通常胃腸外給藥，包括但不限于靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、鼻內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、脂肪內(nèi)、腹膜內(nèi)、頰給藥或通過吸入給藥。
在治療包括人類的哺乳動物時，化合物A胃腸外給藥的適宜劑量為0．05至5mg／kg體重。
本發(fā)明制劑進一步含有適宜的輔助劑、載體和／或稀釋劑。
按照本發(fā)明的制劑可能含有除上面提到的成份外的成份。這類成份可能是抗微生物的防腐劑、張力調(diào)節(jié)劑和／或抗氧化劑。
本發(fā)明制劑可以含有另外的鹽，該鹽可以在所述過程中加入或形成。后者的一個實例就是酒石酸鈉，該鹽可以在制備如化合物A的酒石酸鹽的過程中形成。
一種具體的可用于使本發(fā)明制劑有利的鹽為氯化鈉。因此，尤其在冷凍的水溶性制劑中氯化鈉適宜用于使制劑等滲。
下列實施例用于說明而不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
化合物A的制備A．4-[(2S)-環(huán)氧乙烷基甲氧基]芐腈將(R)-(-)-氯甲代氧丙環(huán)(800ml)和K2CO3(414g)加入到攪拌的對-氰基苯酚(238g)的2．0L MeCN溶液中，并在惰性環(huán)境下回流該反應(yīng)混合物2小時。過濾該熱溶液并濃縮濾液，得到澄清的油狀物，用二異丙基醚重結(jié)晶得到產(chǎn)物，收率為90％。
B．3，7-二氮雜雙環(huán)[3．3．1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(a)7-芐基-9-氧基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3．3．1]壬烷-3-羧酸叔丁酯將低聚甲醛(4．00g，127mmol)加入到芐胺(13．7g，126mmol)的乙醇(190ml)溶液中。加熱該溶液至60℃，并用2小時加入乙酸(15．2g，252mmol)的乙醇(160ml)溶液。在另外攪拌1小時后，冷卻所述溶液至室溫。將上述溶液加入(用2小時)到1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(25．5g，127mmol)和低聚甲醛(4．80g，152mmol)混合物的乙醇(270ml)溶液中，該乙醇溶液已被加熱至60℃。在回流過夜后，冷卻該溶液至室溫。通過蒸發(fā)除去乙醇。在甲苯水中萃取，并且用甲苯乙酸乙酯洗脫通過硅膠過濾。蒸發(fā)洗脫液得到一種固狀物質(zhì)(37．4g)。純度為90％面積(HPLC)，收率為60％。通過在異丙醇中重結(jié)晶獲得純度為98％面積(HPLC)且產(chǎn)率為70％的化合物。
MS(EI；70eV)m／z91(100％)，m／z57(42％)m／z273(32％)，m／z330(5％)13C NMR(CDCl3)Λ28．72，47．71，49．91，50．60，58．83，59．16，61．96，80．18，127．37，128．45，128．89，137．57，154．89，213．66ppm，用TMS為參照。
(b)7-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3．3．1]壬烷-3-羧酸叔丁酯將4-甲苯磺酰肼(sulfonehydrazide)(12．4mmol；2．30g)與7-芐基-9-氧基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3．3．1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(10．1mmol；4．00g；83．3％；來自上面步驟(a))的混合物溶解于異丙醇(30ml)中，并在回流下加熱2小時。加入乙酸(2．5mmol，0．15g)及氰基氫硼化鈉(12．1mmol，0．76g)，并在回流下再加熱該混合物2小時，冷卻該於漿至室溫并過濾。濃縮濾液并在甲苯水中萃取。濃縮甲苯溶液得到0．95g副標題化合物，純度為90％面積(GC)，收率為60％。
MS(EI；70eV)m／z259(100％，m／z91(95％)，m／z169(45％)，m／z57(35％)，m／z316(25％)。
13C NMR(CDCl3)28．67，28．95，31．11，47．55，48．38，58．70，58．96，63．46，78．71，126．57，128．00，128．53，138．94，155．20ppm，用TMS為參照。
(c)3，7-二氮雜雙環(huán)[3．3．1]壬烷-3-羧酸叔丁酯在1atm下，通過在乙醇中用5％Pd／C催化氫化使7-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3．3．1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(來自上面步驟(b))去芐基。當消耗了理論量的H2氣時，通過硅藻土墊過濾除去催化劑。蒸發(fā)殘余物得到定量產(chǎn)率的標題化合物。
13C NMR(CDCl3)δ28．05，28．29，31．33，48．35，49．11，51．53，79．34，155．16
C．3，7-二氮雜雙環(huán)[3．3．1]壬烷-3-羧酸7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-1，1-二甲基乙基酯[化合物A]將4-[(2S)-環(huán)氧乙烷基甲氧基]芐腈(5．19g；29．6mmol；見上面的A)加到攪拌的3，7-二氮雜雙環(huán)[3．3．1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(6．7g；29．6mmol；見上面的B)的IPA(30ml)和水(3ml)溶液中。在60℃攪拌該反應(yīng)混合物12小時，然后在室溫攪拌48小時。濃縮該反應(yīng)混合物，將殘余物溶解于DCM中、脫水(MgSO4)并濃縮。用柱層析(己烷EtOAcMeOH；50∶45∶5)純化殘余物，得到白色泡沫狀的標題產(chǎn)物，收率56％(6．65g)。20D=16(c=1．0；MeOH)。
ESI-MS(M+1)+402(m／z)13C NMR(CDCl3)δ28．44，28．77，29．33，31．93，47．53，49．34，56．87，60．14，61．60，65．03，70．70，79．37，103．85，115．32，119．13，133．79，155．91，162．16工作實施例
權(quán)利要求
1．一種含有Ⅲ級(class Ⅲ)抗心律失常化合物的干燥的藥用制劑，所述化合物是以結(jié)晶或非結(jié)晶鹽或它們的組合形式存在，其中所述相反離子選自藥學(xué)上可接受的水溶性有機酸或無機酸，該化合物具有如下通式 其中R代表線性、分支、環(huán)狀或無環(huán)的C1-6烷基。
2．按照權(quán)利要求1的藥用制劑，其中所述制劑為冷凍干燥制劑。
3．按照權(quán)利要求1或2的藥用制劑，該制劑還含有鹽，適宜為氯化鈉。
4．按照權(quán)利要求1至3中任何一項的藥用制劑，進一步含有生理鹽水或葡萄糖溶液。
5．一種冷凍的含有Ⅲ級抗心律失常化合物的含水藥用制劑，所述化合物以鹽溶液的形式存在，其中所述相反離子選自藥學(xué)上可接受的水溶性有機酸或無機酸，該化合物的通式如下 其中R代表線性、分支、環(huán)狀或無環(huán)的C1-6烷基。
6．按照權(quán)利要求5的藥用制劑，該制劑還含有鹽，適宜為氯化鈉。
7．按照前述權(quán)利要求中任何一項的藥用制劑，其中所述Ⅲ級抗心律失?；衔餅?，7-二氮雜雙環(huán)[3．3．1]壬烷-3-羧酸7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-1，1-二甲基乙基酯、化合物3，7-二氮雜雙環(huán)[3．3．1]壬烷-3-羧酸7-[(2R)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-1，1-二甲基乙基酯的鹽或它們的混合物。
8．按照權(quán)利要求7的藥用制劑，其中所述Ⅲ級抗心律失?；衔餅?，7-二氮雜雙環(huán)[3．3．1]壬烷-3-羧酸7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-1，1-二甲基乙基酯。
9．按照前述權(quán)利要求中任何一項的藥用制劑，其中所述藥學(xué)上可接受的水溶性有機或無機酸選自下列酸鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、磺酸、羧酸及羥基酸。
10．按照權(quán)利要求9的藥用制劑，其中所述有機酸為羥基酸。
11．按照權(quán)利要求10的藥用制劑，其中所述羥基酸為酒石酸。
12．按照前述權(quán)利要求中任何一項的藥用制劑，其中所述鹽為3，7-二氮雜雙環(huán)[3．3．1]壬烷-3-羧酸7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-1，1-二甲基乙基酯的酒石酸鹽、3，7-二氮雜雙環(huán)[3．3．1]壬烷-3-羧酸7-[(2R)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-1，1-二甲基乙基酯的酒石酸鹽或它們的混合物。
13．按照權(quán)利要求12的藥用制劑，其中所述鹽為3，7-二氮雜雙環(huán)[3．3．1]壬烷-3-羧酸7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-1，1-二甲基乙基酯的酒石酸鹽。
14．按照前述權(quán)利要求中任何一項的藥用制劑，該制劑進一步含有一種堿性試劑。
15．按照權(quán)利要求14的藥用制劑，其中所述堿性試劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨及酒石酸鈉。
16．制備含有以結(jié)晶或非結(jié)晶鹽或它們的組合形式存在的Ⅲ級抗心律失常化合物的干燥藥用制劑的方法，其中所述相反離子選自藥學(xué)上可接受的水溶性有機酸或無機酸，該方法包括在酸和水中溶解所述Ⅲ級抗心律失?；衔?，任選用一種堿性試劑調(diào)節(jié)pH并干燥所得到的溶液，其中所述化合物具有如下通式 其中R代表線性、分支、環(huán)狀或無環(huán)的C1-6烷基。
17．按照權(quán)利要求16的方法，其中所述制劑為冷凍干燥的制劑。
18．制備一種冷凍的含水藥用制劑的方法，該制劑含有一種具有如下通式的Ⅲ級抗心律失?；衔?其中R代表線性、分支、環(huán)狀或無環(huán)的C1-6烷基，所述化合物以一種鹽溶液的形式存在，其中所述相反離子選自藥學(xué)上可接受的水溶性有機酸或無機酸，該方法包括在酸和水中溶解所述Ⅲ級抗心律失?；衔?，任選用一種堿性試劑調(diào)節(jié)pH并冷凍所得到的溶液。
19．按照權(quán)利要求16至18中任何一項的方法，其中所述Ⅲ級抗心律失常化合物為3，7-二氮雜雙環(huán)[3．3．1]壬烷-3-羧酸7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-1，1-二甲基乙基酯、3，7-二氮雜雙環(huán)[3．3．1]壬烷-3-羧酸7-[(2R)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-1，1-二甲基乙基酯或它們的混合物。
20．按照權(quán)利要求16至19中任何一項的方法，其中所述Ⅲ級抗心律失常化合物為3，7-二氮雜雙環(huán)[3．3．1]壬烷-3-羧酸7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-1，1-二甲基乙基酯。
21．按照權(quán)利要求16至20中任何一項的方法，其中所述藥學(xué)上可接受的水溶性有機或無機酸可選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、磺酸、羧酸及羥基酸。
22．按照權(quán)利要求16至21中任何一項的方法，其中所述pH值被調(diào)節(jié)到3到7．4的范圍內(nèi)。
23．化合物3，7-二氮雜雙環(huán)[3．3．1]壬烷-3-羧酸7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-1，1-二甲基乙基酯、3，7-二氮雜雙環(huán)[3．3．1]壬烷-3-羧酸7-[(2R)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-1，1-二甲基乙基酯或它們的混合物的鹽，其中所述相反離子選自藥學(xué)上可接受的水溶性有機酸或無機酸。
24．3，7-二氮雜雙環(huán)[3．3．1]壬烷-3-羧酸7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-1，1-二甲基乙基酯的酒石酸鹽、3，7-二氮雜雙環(huán)[3．3．1]壬烷-3-羧酸7-[(2R)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-1，1-二甲基乙基酯的酒石酸鹽或它們的混合物。
25．化合物3，7-二氮雜雙環(huán)[3．3．1]壬烷-3-羧酸7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-1，1-二甲基乙基酯的酒石酸鹽。
26．具有如下通式的Ⅲ級抗心律失?；衔镌谏a(chǎn)按照權(quán)利要求1的用于預(yù)防和／或治療心律失常的藥用制劑中的用途 其中R代表線性、分支、環(huán)狀或無環(huán)的C1-6烷基，所述化合物是以結(jié)晶或非結(jié)晶鹽或它們的組合形式存在，其中所述相反離子選自藥學(xué)上可接受的水溶性有機酸或無機酸，
27．具有如下通式的Ⅲ級抗心律失?；衔镌谏a(chǎn)一種按照權(quán)利要求5的用于預(yù)防和／治療心律失常的冷凍含水藥用制劑中的用途 其中R代表線性、分支、環(huán)狀或無環(huán)的C1-6烷基，所述化合物以一種鹽溶液的形式存在，其中所述相反離子選自藥學(xué)上可接受的水溶性有機酸或無機酸。
28．按照權(quán)利要求26或27的用途，其中所述Ⅲ級抗心律失?；衔餅?，7-二氮雜雙環(huán)[3．3．1]壬烷-3-羧酸7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-1，1-二甲基乙基酯、3，7-二氮雜雙環(huán)[3．3．1]壬烷-3-羧酸7-[(2R)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-1，1-二甲基乙基酯或它們的混合物，它們以鹽溶液的形式存在，其中所述相反離子選自藥學(xué)上可接受的水溶性有機酸或無機酸。
29．一種預(yù)防和／或治療心律失常的方法，其中將按照權(quán)利要求1的干燥藥用制劑復(fù)制和／或稀釋并隨后給予需要這類預(yù)防或治療的哺乳動物。
30．一種預(yù)防和／或治療心律失常的方法，其中將按照權(quán)利要求5的冷凍制劑解凍、任選稀釋并隨后給予需要這類預(yù)防或治療的哺乳動物。
31．按照權(quán)利要求29或30的方法，該方法用于預(yù)防或治療心房及心室心律失常。
32．按照權(quán)利要求29至31中任何一項的方法，該方法用于預(yù)防和／或治療心房纖維性顫動。
33．按照權(quán)利要求29至32中任何一項的方法，其中所述制劑是通過靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、鼻內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、脂肪內(nèi)、腹膜內(nèi)、頰給藥或通過吸入給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有一種以結(jié)晶或非結(jié)晶鹽或它們的組合形式存在的Ⅲ級抗心律失?；衔锏母稍镏苿?其中所述相反離子選自藥學(xué)上可接受的水溶性有機酸或無機酸。本發(fā)明也涉及含有一種以鹽溶液形式存在的Ⅲ級抗心律失?；衔锏睦鋬鲋苿Ｆ渲兴鱿喾措x子選自藥學(xué)上可接受的水溶性有機酸或無機酸。優(yōu)選的制劑含有化合物3,7－二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷－3－羧酸7－[(2S)－3－(4－氰基苯氧基)－2－羥丙基]－1,1－二甲基乙基酯(化合物A)的鹽。本發(fā)明的另一方面包括化合物A本身的鹽、制備所述制劑的方法以及該制劑用于預(yù)防和/或治療心律失常的用途。
文檔編號A61K47/02GK1290167SQ9980276
公開日2001年4月4日 申請日期1999年10月11日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月15日
發(fā)明者A·布耶雷, A·K·格拉納斯 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司