專(zhuān)利名稱(chēng)：異羥肟酸和羧酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及異羥肟酸和羧酸衍生物，并涉及它們?cè)卺t(yī)藥上的應(yīng)用。
已經(jīng)表明，具有抑制涉及結(jié)締組織破壞的金屬蛋白酶，如膠原酶、溶基質(zhì)素和明膠酶作用的化合物可抑制體內(nèi)或體外TNF的釋放。參見(jiàn)Grearing等人(1994)，Nature 370555-557；McGeehan等人(1994)，Nature 370558-561；GB-A-2268934和WO-A-9320047。所有這些報(bào)道的抑制劑都包異羥肟酸鋅結(jié)合基團(tuán)，在WO-A-9623790中公開(kāi)的咪唑取代的化合物也是這樣。在WO-A-9513289、WO-A-9611209、WO-A-96035687、WO-A-96035711、WO-A-96035712和WO-A-96035714中描述了其它抑制MMP和／或TNF的化合物。
WO-A-9839315(它可能是Art．54(3)EPC下的現(xiàn)有技術(shù))中公開(kāi)了式Ⅰ(下文)化合物，其中B是通過(guò)碳連接到X上的雜環(huán)烷基(任選地由R6或R7取代的)。
WO-A-9839315(它可能是Art．54(3)EPC下的現(xiàn)有技術(shù))中公開(kāi)了式Ⅰ(下文)化合物，其中R4是H并且R5是未取代的C1-6烷基，并且B是任選地由OR7取代的C1-8烷基。
本發(fā)明包含式(Ⅰ)化合物，其中很多是新的，它們是有效的基質(zhì)金屬蛋白酶和／或TNFα-介導(dǎo)的疾病，包括變性疾病和某些癌癥的抑制劑。
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)化合物、其鹽、溶劑化物、水合物、N-氧化物、其保護(hù)的氨基、保護(hù)的羧基和保護(hù)的異羥肟酸衍生物B-X-(CH2)n-CR2R3-CR4R5-COY(Ⅰ)其中n=0-1；X是S(O)0-2；Y是OR1或NHOH；R2和R4獨(dú)立地為H或下列基團(tuán)(任選地由R10取代的)，所述基團(tuán)選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、芳基、C1-6烷基-芳基、雜芳基、C1-6烷基-雜芳基、雜環(huán)烷基、C1-6烷基-雜環(huán)烷基、環(huán)烷基和C1-6烷基-環(huán)烷基；并且R1、R3和R5獨(dú)立地為H或C1-6烷基；條件是R2、R3、R4和R5中沒(méi)有兩個(gè)以上為H的；或者CR2R3、CR4R5和CR2-CR4中的任一基團(tuán)為任選地由R10或選自C1-6烷基、芳基、C1-6烷基-芳基、雜芳基和C1-6烷基-雜芳基的基團(tuán)(任選地由R10取代的)取代的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)；B是通過(guò)碳原子連接到X上的雜環(huán)烷基(任選地由R6或R7取代的)，或C1-6烷基-雜環(huán)烷基(任選地由R6或R7取代的)、或選自C1-8烷基、C2-6鏈烯基和C2-6炔基的基團(tuán)(由R6取代)；R6是N(R7)2、OR7、COR7、C(=NOR9)R7、NR7R8、S(O)0-2R9或SO2N(R7)2；R7是H或下列基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-6烷基、芳基、C1-6烷基-芳基、雜芳基、C1-6烷基-雜芳基、環(huán)烷基、C1-6烷基-環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和C1-6烷基-雜環(huán)烷基，其中所述基團(tuán)是任選地由R9、COR9、S(O)0-2R9、CO2R9、OR9、CONR1R9、NR1R9、鹵素、CN、SO2NR1R9或NO2取代并且對(duì)于各種情形的N(R7)2來(lái)說(shuō)，R7基是相同的或不同的，或者N(R7)2是任選地由R9、COR9、S(O)0-2R9、CO2R6、OR9、CONR1R9、NR1R9、鹵素、CN、SO2NR1R9或NO2取代的雜環(huán)烷基；
R8是COR7、CON(R7)2、CO2R9或SO2R9；R9是C1-6烷基、芳基、C1-6烷基-芳基、雜芳基或C1-6烷基-雜芳基；并且R10是OR7、COR7、CO2R1、CON(R7)2、NR7R8、S(O)0-2R9、SO2N(R7)2、CN、鹵素或環(huán)二酰亞胺基(cycloimidyl)(任選地由R1取代的)。
取代基和／或變量的組合是允許的，只要該組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物即可。本發(fā)明描述優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中應(yīng)用一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)的化合物X是SO2；Y是NHOH；R2或R4是獨(dú)立地為任選地取代的C1-6烷基、C1-6烷基-雜芳基，或C1-6烷基-雜環(huán)烷基；或者R2和R3、或者R4和R5、或者R2和R4形成所述任選地取代的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；B是由R6取代的C1-8烷基；并且R6是OR7。
實(shí)施例化合物是特別優(yōu)選的。
應(yīng)理解，本發(fā)明化合物可包含一種或多種不對(duì)稱(chēng)取代的碳原子。在式(Ⅰ)化合物中包含一個(gè)或多個(gè)這些不對(duì)稱(chēng)中心可產(chǎn)生立體異構(gòu)體，并且認(rèn)為，在各種情形下，本發(fā)明包含所有這些立體異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體，和混合物，包括其外消旋混合物。
進(jìn)一步應(yīng)理解，本發(fā)明化合物可包含肟。該肟可產(chǎn)生幾何異構(gòu)體，并且認(rèn)為，在各種情形下，本發(fā)明包含所有這些異構(gòu)體及其混合物。
在本說(shuō)明書(shū)中單獨(dú)或聯(lián)合使用的術(shù)語(yǔ)“C1-6烷基”是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基部分，例如包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。
術(shù)語(yǔ)“C1-8烷基”是指具有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基部分，例如包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基等。
術(shù)語(yǔ)“C2-6鏈烯基”是指含有2-6個(gè)碳原子并且另外具有一個(gè)雙鍵、以E或Z立體化學(xué)形式存在的直鏈或支鏈烴基部分。例如，該術(shù)語(yǔ)包括乙烯基、1-丙烯基、1-和2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基等。
術(shù)語(yǔ)“C2-6炔基”是指含有2-6個(gè)碳原子并且另外具有一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈烴基部分。例如，該術(shù)語(yǔ)包括乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基等。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指具有3-6個(gè)碳原子的飽和脂環(huán)部分并且包括，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”是指具有2-6個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)選自N、O、S(或其氧化型)雜原子的飽和雜環(huán)部分，并且它可以在任何適宜的位置與苯稠合或不與苯稠合。例如，該術(shù)語(yǔ)包括氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基等。
術(shù)語(yǔ)“芳基”是指具有一個(gè)環(huán)或兩個(gè)稠合環(huán)的芳香族碳環(huán)基。例如，該術(shù)語(yǔ)包括苯基或萘基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指具有5-10個(gè)原子，并且其中至少一個(gè)原子選自O(shè)、N和S的芳香族環(huán)系統(tǒng)，并且包括例如呋喃基、苯硫基、吡啶基、吲哚基、喹啉基等。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
術(shù)語(yǔ)“與苯稠合的”是指附加一個(gè)與指定的環(huán)系統(tǒng)共同使用一個(gè)公用鍵的苯環(huán)。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)二酰亞胺”是指具有5-10個(gè)原子的飽和環(huán)，它包含原子順序-C(=O)NC(=O)-。該環(huán)可在任何適宜的位置與苯稠合或不與苯稠合。實(shí)例包括琥珀酰亞胺基、苯二甲酰亞氨基和乙內(nèi)酰脲基。
術(shù)語(yǔ)“任選地取代的”是指任選地在任何適宜的位置用一個(gè)或多個(gè)指定基團(tuán)取代的。
術(shù)語(yǔ)“保護(hù)的氨基”，“保護(hù)的羧基”和“保護(hù)的異羥肟酸”是指可用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法保護(hù)起來(lái)的氨基、羧基和異羥肟酸。例如以芐氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基等保護(hù)，或者以苯二酰亞氨基等形式保護(hù)的氨基。以容易裂解的酯如甲酯、乙酯、芐酯或叔丁基酯形式保護(hù)的羧基。以N或O-取代的衍生物，如O-芐基或O-叔丁基二甲基甲硅烷基形式保護(hù)的異羥肟酸。
式(Ⅰ)化合物的鹽包括可藥用鹽，例如由無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸衍生的酸加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、高氯酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽和苯甲酸鹽。
也可以與堿形成鹽。該鹽包括由無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿衍生的鹽，例如堿金屬鹽如鎂或鈣鹽，和有機(jī)胺鹽如嗎啉、哌啶、二甲胺或二乙胺鹽。
當(dāng)本發(fā)明化合物中“保護(hù)的羧基”是酯化羧基時(shí)，它可以是代謝不穩(wěn)定的式CO2R11酯，其中R11可以是乙基、芐基、苯乙基、苯丙基、α-或β-萘基、2，4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基、2，2，2-三氟乙基、1-(芐氧基)芐基、1-(芐氧基)乙基、2-甲基-1-丙酰氧基丙基、2，4，6-三甲基芐氧基甲基或新戊酰甲基。
可通過(guò)本領(lǐng)域已知的任何適宜的方法和／或通過(guò)下列方法來(lái)制備通式(Ⅰ)化合物。
應(yīng)理解，如果需要式(Ⅰ)的特定立體異構(gòu)體，那么，可使用本文所描述的合成方法和適宜的純手性的起始物質(zhì)和／或也許利用常規(guī)分離技術(shù)(例如HPLC)，從混合物解析得到的異構(gòu)體。
可通過(guò)下列方法制備本發(fā)明化合物。除非另外說(shuō)明，在該說(shuō)明書(shū)和下列式中，基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、B、X和Y如上所述。會(huì)理解，在任何反應(yīng)開(kāi)始前，存在于下文所描述的各種化合物中并且需要保留的官能團(tuán)如氨基、羥基或羧基可能需要以被保護(hù)的形式存在。在該情況下，除掉保護(hù)基可能是某特定反應(yīng)的最終步驟。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，該官能團(tuán)適宜的保護(hù)基是顯而易見(jiàn)的。特定的細(xì)節(jié)參見(jiàn)Greene等人的“有機(jī)合成中的保護(hù)基”，Wiley Interscience。
制備通式(Ⅰ)化合物的方法包括將式B-SH(Ⅱ)化合物與(a)式Z-(CH2)n-CR2R3-CR4R5-COY(Ⅲ)的烷基化試劑(其中Z代表適宜的離去基團(tuán)，例如鹵素如溴，或烷基磺酸酯如甲磺酸酯)，或(b)(當(dāng)n=0并且R5=H時(shí))式CR2R3=CR4-COY(Ⅳ)丙烯酸酯或(c)式(Ⅴ)內(nèi)酯反應(yīng) 制備通式(Ⅰ)化合物的另一方法包括在惰性溶劑如四氫呋喃中，在強(qiáng)堿如六甲基二硅烷疊氮化物(hexamethyldisilazide)存在下，將式B-Z(Ⅵ)化合物與式Q-S-(CH2)n-CR2R3CR4R5COY(Ⅶ)反應(yīng)，其中Z如上定義并且Q是適宜的不穩(wěn)定基團(tuán)如乙?；??？赏ㄟ^(guò)有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿存在或不存在下，將式QSH(Ⅷ)與上述化合物(Ⅲ)、(Ⅳ)或(Ⅴ)化合物反應(yīng)來(lái)制備式(Ⅶ)化合物。
可得到手性或外消旋形式的式(Ⅲ)烷基化試劑。這些衍生物中的很多可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法(例如參見(jiàn)WO-A-9005719)，從通過(guò)商業(yè)渠道的起始物質(zhì)開(kāi)始制備。
可通過(guò)將式R4CH2COY(Ⅸ)形式的羰基化合物與式R2COR3(Ⅹ)酮或醛縮合來(lái)制備式(Ⅳ)丙烯酸酯。該反應(yīng)可在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種條件，例如在惰性溶劑如四氫呋喃中，在強(qiáng)堿如二異丙酰胺鋰作用下進(jìn)行，得到式R2C(OH)R3CHR4COY(Ⅺ)中間體醇。這些醇(Ⅺ)可分離或不分離可現(xiàn)場(chǎng)發(fā)生脫水作用或者在適宜的條件下，如在酸水溶液中單獨(dú)進(jìn)行，得到所需要的丙烯酸酯(Ⅳ)。
可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的化學(xué)過(guò)程來(lái)制備式(Ⅴ)內(nèi)酯。例如參見(jiàn)EP-A-0780386。
很多式(Ⅱ)化合物可通過(guò)商業(yè)渠道獲得，或者可按照標(biāo)準(zhǔn)方法(例如參見(jiàn)WO-A-9611209)從B-Z(Ⅵ)化合物制備。
很多式(Ⅷ)、(Ⅵ)、(Ⅸ)和(Ⅹ)化合物可通過(guò)商業(yè)渠道獲得，或者可按照標(biāo)準(zhǔn)方法，從通過(guò)商業(yè)渠道獲得的化合物制備。其它由R2、R4或R6描述的取代基可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的化學(xué)轉(zhuǎn)變引入。
也可以通過(guò)其它式(Ⅰ)化合物的相互轉(zhuǎn)換來(lái)制備式(Ⅰ)化合物。因此例如，可通過(guò)將其中R2是C2-6鏈烯基的式(Ⅰ)化合物氫化(在適宜的溶劑如醇，例如乙醇中，使用披鈀炭)來(lái)制備R2是C1-6烷基的式(Ⅰ)化合物。此外，可通過(guò)將其中X是S的式(Ⅰ)化合物氧化來(lái)制備其中X是S(O)1-2的式(Ⅰ)化合物。
利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，可將通式(Ⅰ)羧酸(其中Y=OH)轉(zhuǎn)化為其它式(Ⅰ)化合物如酯(Y=OR1)或異羥肟酸(Y=NHOH)。
可根據(jù)構(gòu)成組分的物理化學(xué)差異，用已知的方法，例如通過(guò)色譜法、蒸餾法、分次結(jié)晶，或者如果需要或可能，通過(guò)在此情況下形成鹽，將所得到的終產(chǎn)品或中間體的任何混合物分離成為純的終產(chǎn)品或中間體。
本發(fā)明化合物顯示出體外抑制溶基質(zhì)素、膠原酶和明膠酶的活性。本發(fā)明化合物也顯示出體外抑制已知由金屬蛋白酶介導(dǎo)的膜脫落事件，例如α-APP、ACE、TGF-α、TNF-α、Fas配基、TNFR-Ⅰ、TNFR-Ⅱ、CD30、Ⅱ-6R、CD43、CD44、CD16-Ⅰ、CD16-Ⅱ、葉酸受體、CD23或IL-1RⅡ。
可通過(guò)使用適宜的酶抑制試驗(yàn)，如WO-A-9805635中實(shí)施例A-M所述，通過(guò)PCT／GB98／03395中所描述的抑制CD23脫落的測(cè)定，或通過(guò)下列TNFRI脫落的測(cè)定來(lái)測(cè)定所述化合物的活性和選擇性。
通過(guò)使用下列方法來(lái)測(cè)定作為產(chǎn)生TNF RI抑制劑的通式(Ⅰ)化合物的功效。將100μM試驗(yàn)用抑制劑或其稀釋液在含5％CO2的環(huán)境下，與外周血單核細(xì)胞(PBMC)一起在37℃下孵育。按照標(biāo)準(zhǔn)方法，通過(guò)使用Ficoll，將PBMC從血沉棕黃層中分離出來(lái)。將100μM試驗(yàn)用抑制劑或其稀釋液在含5％CO2的環(huán)境下，與1×106／ml用LPS刺激的PBMC一起在37℃下孵育22小時(shí)。將細(xì)胞離心下來(lái)并利用通過(guò)商業(yè)渠道獲得的ELISA試劑盒(R&D系統(tǒng))測(cè)定上清液中的TNF RI。將存在0．1mM抑制劑或其稀釋劑的活性與不含抑制劑的對(duì)照的活性進(jìn)行比較并將結(jié)果以產(chǎn)生50％抑制TNF RI的產(chǎn)生的抑制劑的濃度表示。
對(duì)于患有歸因于上述溶基質(zhì)素疾病的病人(包括人和／或在乳牛場(chǎng)、肉或毛皮企業(yè)飼養(yǎng)的哺乳動(dòng)物或?qū)櫸?來(lái)說(shuō)，本發(fā)明也涉及其治療方法，并且特別涉及給予式(Ⅰ)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑作為活性組分的治療方法。
因此，除了別的之外，本發(fā)明式(Ⅰ)化合物可用于治療骨關(guān)節(jié)炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，和歸因于這些基質(zhì)金屬蛋白酶過(guò)度表達(dá)的疾病，所述金屬蛋白酶過(guò)度表達(dá)可在某些轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞系中見(jiàn)到。
如上所述，式(Ⅰ)化合物可用于人或獸醫(yī)中，因?yàn)樗鼈兙哂蠺NF和MMPs抑制劑的活性。因此，另一方面，本發(fā)明涉及治療(指預(yù)防性治療)哺乳動(dòng)物特別是人TNF和／或MMPs介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量上述式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽；和在人或獸醫(yī)中所使用的，特別是用于治療(指預(yù)防性治療)TNF和／或MMPs介導(dǎo)的疾病的式(Ⅰ)化合物；和利用式(Ⅰ)化合物來(lái)制備用于治療(指預(yù)防性治療)TNF和／或MMPs介導(dǎo)的疾病的藥物的用途。
以上所提到的疾病包括炎性疾病、自身免疫性疾病、癌癥、心血管疾病、涉及組織破壞的疾病如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)變性、早老性癡呆、中風(fēng)、結(jié)節(jié)性脈管炎、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化、牙周炎、齒齦炎和那些涉及組織破壞的疾病如骨吸收、出血、血凝固、急性階段的反應(yīng)(acute phase response)、噁病質(zhì)和厭食、急性感染、HIV感染、發(fā)燒、休克狀態(tài)、移植物-宿主反應(yīng)、皮膚病學(xué)疾病、外傷修復(fù)、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、大皰性表皮松解、腫瘤生長(zhǎng)、血管生成和由再次轉(zhuǎn)移引起的發(fā)病、眼科疾病、視網(wǎng)膜病、角膜潰瘍、再灌注損傷、偏頭痛、腦膜炎、哮喘、鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、濕疹、過(guò)敏癥、再狹窄、充血性心衰、子宮內(nèi)膜異位、動(dòng)脈粥樣硬化、內(nèi)硬化癥和阿斯匹林依賴性抗血栓形成。
式(Ⅰ)化合物也可以用于治療骨盆炎性疾病(PID)、與年齡有關(guān)的斑變性和誘導(dǎo)癌癥的骨吸收。此外，它們可用于治療肺部疾病，例如選自囊纖維化、成年人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、肺氣腫、閉塞性支氣管炎構(gòu)成的肺炎(bronchitis obliterans-organising pneumonia)(BOOP)、自發(fā)性肺纖維化(PIF)、彌漫性肺泡損害、肺朗格罕氏細(xì)胞肉芽腫病(pulmonary Langerhan＇s cell granulamatosis)、肺淋巴管平滑肌瘤病(LAM)和慢性阻塞性肺炎(COPD)。
對(duì)于治療骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)溫性關(guān)節(jié)炎和例如，在某些轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞系中見(jiàn)到的、歸因于基質(zhì)金屬蛋白酶過(guò)度表達(dá)的疾病，或者由所述金屬蛋白酶或增加的TNF產(chǎn)生介導(dǎo)的其它疾病來(lái)說(shuō)，式(Ⅰ)化合物可以以含無(wú)毒可藥用載體、助劑和賦形劑的劑量單位制劑形式，通過(guò)口服、局部、非胃腸道、通過(guò)噴霧吸入或通過(guò)直腸來(lái)給藥。本文所使用的術(shù)語(yǔ)“非胃腸道的”包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸液技術(shù)。除治療溫血?jiǎng)游锶缧∈?、大鼠、馬、牛、羊、狗、貓等外，本發(fā)明化合物對(duì)人的治療是有效的。
含活性組分的藥物組合物可以以適用于口服應(yīng)用的形式存在，所述形式如片劑、錠劑、糖錠劑、水性或油性懸浮液、可分散的粉劑或顆粒劑、乳濁液、硬或軟膠囊劑、或糖漿劑或酏劑。可按照本領(lǐng)域已知的制備藥物組合物的任何方法來(lái)制備口服應(yīng)用的組合物并且所述組合物可包含一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的賦形劑以便于提供在藥學(xué)上講究的和可口的制劑。片劑包含活性組分和適用于制備片劑的無(wú)毒可藥用賦形劑混合物。例如，這些賦形劑可以是惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或硫酸鈉；制粒和崩解劑如玉米淀粉或藻酸；粘合劑如淀粉、明膠或阿拉伯膠和潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。所述片劑可以是未包衣的或者它們可通過(guò)已知的技術(shù)包衣以便延遲在胃腸道中的崩解和吸收并因此提供在較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)的持續(xù)作用。例如，可使用時(shí)間延遲材料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。也可以通過(guò)美國(guó)專(zhuān)利4，256，108；4，166，452和4，265，874中所描述的技術(shù)將它們包衣，形成控釋的滲透治療片。
口服應(yīng)用的制劑也可以以其中活性組分與惰性稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠膠囊劑形式存在，或者以其中活性組分與水或油性介質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊劑形式存在。
水性懸浮液包含活性組分和適用于制備水性懸浮液的賦形劑混合物。所述賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃耆膠和阿拉伯膠；分散劑或潤(rùn)濕劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合物如聚氧乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合物，例如十七烷乙烯氧基十六醇，或氧化乙烯與脂肪酸和己糖醇形成的部分酯如聚氧乙烯與脂肪酸和己糖醇脫水物形成的部分酯的縮合物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水性懸浮液也可以包含一種或多種防腐劑，例如對(duì)羥苯甲酸乙酯或正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑如蔗糖或糖精。
油性懸浮液可通過(guò)將活性組分懸浮在植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油如液體石蠟中制備。所述油性懸浮液可包含增稠劑如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇?？杉尤肴缟鲜鎏岬降哪切┨鹞秳┖统C味劑以便提供可口的口服制劑。這些組合物可通過(guò)加入抗氧化劑如抗壞血酸來(lái)防腐。
適用于通過(guò)加入水來(lái)制備水性懸浮液的可分散粉劑和顆粒劑使活性組分與分散劑或潤(rùn)濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合?？衫e出適宜的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑，例如也可以存在甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發(fā)明藥物組合物也可以以水包油乳劑形式存在。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或者礦物油，例如液體石蠟或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然存在的樹(shù)膠，例如阿拉伯膠或西黃耆膠、天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇的脫水物產(chǎn)生的酯或部分酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯和所述部分酯和氧化乙烯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。所述乳劑中也可以包含甜味劑和矯味劑。
糖漿劑和酏劑可與甜味劑，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起配制。所述制劑中也可以包含潤(rùn)藥、防腐劑、矯味劑和著色劑。該藥物組合物可以是滅菌可注射水性或油性懸浮液形式。可按照已知的技術(shù)，通過(guò)使用上述提到的適宜的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑來(lái)配制該懸浮液。滅菌可注射制劑也可以是在無(wú)毒可非腸道使用稀釋劑或溶劑中形成的滅菌可注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中形成的溶液?？墒褂玫倪m宜的載體或溶劑是水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌的不揮發(fā)油通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可使用任何刺激性小的不揮發(fā)油，包括合成的單甘油酯和二甘油酯。另外發(fā)現(xiàn)，脂肪酸如油酸可用于注射制劑中。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物也可以以直腸給藥的栓劑形式來(lái)給藥。可通過(guò)將藥物與常溫下為固體，而在直腸溫度下為液體并因此在可直腸中熔化以便釋放藥物的適宜的非刺激性賦形劑混合來(lái)制備這些藥物組合物。適宜的材料是椰子油和聚乙二醇。
對(duì)于局部應(yīng)用來(lái)說(shuō)，可使用包含式(Ⅰ)化合物的霜?jiǎng)?、軟膏劑、凝膠劑、溶液劑或懸浮液等。就本說(shuō)明書(shū)的目的而言，局部應(yīng)用包括漱口水和含漱劑。
每天每公斤體重大約0．05mg-140mg的劑量水平可用于治療上述疾病(每天每個(gè)病人大約2．5mg-7g)。例如，可通過(guò)給予每天每公斤體重大約0．01-50mg劑量的化合物(每天每個(gè)病人大約0．5mg-3．5g)來(lái)有效地治療炎癥。
可與載體材料合并用于制備單劑量形式的活性組分的量將根據(jù)所治療主體和給藥的特定方式來(lái)改變。例如，用于口服給予人的制劑可在組合物總量的大約5％-95％范圍變化。劑量單位形式通常將包括大約1mg-500mg活性組分。
然而應(yīng)理解，任何特定病人的特定劑量將取決于各種因素，包括所使用特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑、排泄速度、合并用藥和所治療特定疾病的嚴(yán)重性。
下列實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明。使用下列縮寫(xiě)RT=室溫DMF=二甲基甲酰胺；THF是四氫呋喃。中間體1 2，7-二氧雜螺[3，5]壬-1-酮按照EP-A-0780386中所描述的方法制備，得到無(wú)色油狀物(5．2g)。中間體2 1-溴-3-(4-氯苯氧基)丙烷在0℃下，將氫化鈉(3．3g，60％的油分散體)加到4-氯苯酚(9．0g)的DMF溶液(30ml)中并將該混合物攪拌30分鐘，然后加入1，3-二溴丙烷(1，3-dibromopropare)(22．5g，1．5eq)。將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后加到水(300ml)中并用乙醚提取。將溶劑用5％氫氧化鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，將殘?jiān)诠枘z上純化，用1∶1乙醚／己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(13．5g)的無(wú)色油狀物。
TCL Rf0．73(乙醚)。中間體3 1-乙?；蚧?3-(4-氯苯氧基)丙烷在室溫下，將中間體2(6．0g)的DMF(50ml)溶液用硫代乙酸鉀(5．7g)處理3小時(shí)，然后將該棕色溶液加到5％碳酸氫鈉溶液中并用乙醚(3×200ml)提取。將溶劑用水(200ml)和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(5．50g)的米色固體。
TLC Rf0．54(乙醚)中間體4 4-碘代甲基-四氫吡喃-4-羧酸甲酯在0℃氮環(huán)境下，向四氫吡喃-4-羧酸甲酯(3．00g)的無(wú)水THF溶液(50ml)中加入二異丙基酰胺鋰溶液(2．0M，10．9ml)。30分鐘后，加入二碘代甲烷(8．36g)并讓混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓髷嚢?小時(shí)。將該混合物傾瀉到水(50ml)上并用乙醚(3×40ml)提取。將合并的乙醚層用水(2×20ml)、鹽酸水溶液(2M，20ml)、水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓蒸發(fā)。將殘?jiān)诠枘z上純化，用3∶1己烷／乙醚洗脫，得到標(biāo)題化合物(3．11g)的無(wú)色油狀物。
TLC Rf0．26(3∶1己烷／乙醚)。中間體5 4-乙?；蚧谆?四氫吡喃-4-羧酸甲酯在室溫下，將中間體4(3．05g)的DMF(20ml)溶液用硫代乙酸鉀(1．47g)處理18小時(shí)，然后將該棕色的溶液加到5％碳酸氫鈉溶液中并用乙醚(3×200ml)提取。將溶劑用水(200ml)和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(2．42g)的白色固體。TLC Rf0．44(1∶1己烷／乙醚)。實(shí)施例1 4-((3-(4-氯苯氧基)丙基硫基)甲基)四氫吡喃-4-羧酸在0℃下，將中間體3(0．80g)的甲醇溶液用六甲基二硅烷基疊氮化鈉溶液(1M的THF溶液，3．3ml)處理并將所得到的混合物攪拌2小時(shí)，然后加入中間體1(460mg)的甲醇溶液。將所得到的混合物攪拌18小時(shí)，然后蒸發(fā)并將殘?jiān)芙庠谒胁⒂靡颐严礈臁⑺嘤脵幟仕崴峄⒂枚燃淄樘崛。蝗缓髮⒂袡C(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(0．12g)的無(wú)色油狀物。TLC Rf0．54(乙醚)。實(shí)施例2 4-(3-羥丙基硫基甲基)四氫吡喃-4-羧酸甲酯在0℃氮環(huán)境下，向中間體5(2．50g)的甲醇(100ml)溶液中加入六甲基二硅烷基疊氮化鈉溶液(1M的THF溶液，11．3ml)并將所得到的混合物攪拌10分鐘，然后加入3-溴丙醇(1．5g)。將該混合物攪拌6小時(shí)，然后蒸發(fā)并將殘?jiān)盟?100ml)處理，用二氯甲烷(4×50ml)提取。將合并的二氯甲烷提取液用水(2×50ml)、鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘?jiān)诠枘z上純化，用2∶1乙酸乙酯／己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(2．41g)的無(wú)色油狀物。
TLC Rf0．26(2∶1乙酸乙酯／己烷)。實(shí)施例3 4-((3-(4-甲氧基苯氧基)丙基硫基)甲基)四氫吡喃-4-羧酸甲酯在0℃氮環(huán)境下，向攪拌下的實(shí)施例2(500mg)和三苯基膦(528mg)的無(wú)水THF(25ml)溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(351mg)。5分鐘后，加入4-甲氧基苯酚(250mg)的THF溶液。將該混合物攪拌2小時(shí)，同時(shí)其溫度升至室溫，然后將其傾瀉到乙醚(100ml)中并用水(2×25ml)、氫氧化鈉溶液(1M；25ml)、鹽水(25ml)洗滌并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)并在硅膠上純化，用2∶1己烷／乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(415mg)的無(wú)色油狀物。
TLC Rf0．25(2∶1己烷／乙酸乙酯)。
類(lèi)似地制備實(shí)施例4 4-((3-(4-苯基苯氧基)丙基硫基)甲基)四氫吡喃-4-羧酸甲酯從實(shí)施例2(500mg)和4-苯基苯酚(343mg)得到白色固體(298mg)。
TLC Rf0．45(2∶1己烷／乙酸乙酯)。實(shí)施例5 4-((3-(3-吡啶氧基)丙基硫基)甲基)四氫吡喃-4-羧酸甲酯從實(shí)施例2(500mg)和3-羥基吡啶(191mg)得到無(wú)色油狀物(360mg)。TLC Rf0．19(2∶1乙酸乙酯／己烷)。實(shí)施例6 4-((3-(4-甲氧基苯氧基)丙基磺?；?甲基)四氫吡喃-4-羧酸甲酯在室溫下，向?qū)嵤├?(400mg)的攪拌的甲醇(10ml)溶液中加入過(guò)硫酸氫鉀(Oxone)(1．04g)的水溶液(20ml)。在用水(50ml)稀釋和用二氯甲烷(4×25ml)提取前連續(xù)攪拌18小時(shí)。將合并的有機(jī)層用水(25ml)、鹽水(25ml)洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(385mg)的無(wú)色油狀物。TLC Rf0．33(2∶1乙酸乙酯／己烷)。類(lèi)似地制備實(shí)施例7 4-((3-(4-苯基苯氧基)丙基磺酰基)甲基)四氫吡喃-4-羧酸甲酯從實(shí)施例4(290mg)得到白色固體(303mg)。
TLC Rf0．33(2∶1乙酸乙酯／己烷)。實(shí)施例8 4-((3-(3-吡啶氧基)丙基磺?；?甲基)四氫吡喃-4-羧酸甲酯從實(shí)施例5(325mg)得到無(wú)色油狀物(350mg)。
TLC Rf0．15(乙酸乙酯)。實(shí)施例9 4-((3-(4-氯苯氧基)丙基磺?；?甲基)四氫吡喃-4-羧酸在室溫下，將過(guò)硫酸氫鉀(Oxone)(0．42g)加到實(shí)施例1(0．12g)的甲醇(10ml)和水(5ml)的溶液中并將該混合物攪拌3小時(shí)。然后將該混合物蒸發(fā)至原體積的一半，用水(5ml)稀釋并用二氯甲烷(2×20ml)提取。然后將有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，將殘?jiān)ㄟ^(guò)在硅膠上閃式色譜層析純化，用乙酸乙酯／乙酸(99∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物(70mg)的白色固體。
TLC Rf0．70MS 376(M+)實(shí)施例10 4-((3-(4-甲氧基苯氧基)丙基磺?；?甲基)四氫吡喃-4-羧酸在攪拌下，將實(shí)施例6(380mg)的甲醇(30ml)溶液中加入氫氧化鋰(206mg)的水(10ml)的溶液。將該混合物回流1．5小時(shí)，冷卻至室溫并用水(50ml)稀釋。將該混合物的水溶液用乙醚(2×20ml)洗滌、酸化(2M HCl，pH1)并用乙酸乙酯(5×25ml)提取。將合并的乙酸乙酯餾分用鹽水(2×20ml)、鹽水(20ml)洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(266mg)的白色固體。
TLC Rf0．10(乙酸乙酯)MS 372(M+)類(lèi)似地制備實(shí)施例11 4-((3-(4-苯基苯氧基)丙基磺?；?甲基)四氫吡喃-4-羧酸從實(shí)施例7(300mg)得到白色固體(203mg)。
TLC Rf0．15(乙酸乙酯)MS 418(M+)實(shí)施例12 4-((3-(3-吡啶氧基)丙基磺?；?甲基)四氫吡喃-4-羧酸酯從實(shí)施例8(325mg)得到白色固體(103mg)。
TLC Rf0．10(乙酸乙酯)
MS 343(M+)實(shí)施例13 4-((3-(4-氯苯氧基)丙基磺?；?甲基)四氫吡喃-4-羧酸N-羥基酰胺將EDC(40mg)加到實(shí)施例9(75mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中，然后加入叔丁基二甲基甲硅烷基羥胺(32mg)和N，N-二甲基氨基吡啶(2mg)，并將所得到的澄清溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。然后將該混合物用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘?jiān)芙庠谧钌倭啃迈r二氯甲烷中并加入1M含水鹽酸的乙醚(2ml)溶液。將該溶液攪拌10分鐘，然后蒸發(fā)并將殘?jiān)ㄟ^(guò)在硅膠上色譜層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(30mg)無(wú)色玻璃狀物。
TLC Rf0．27(乙酸乙酯)MS 391(M+)實(shí)施例14 4-((3-(4-甲氧基苯氧基)丙基磺酰基)甲基)四氫吡喃-4-羧酸N-羥基酰胺向?qū)嵤├?0(250mg)在含一滴DMF的二氯甲烷(15ml)溶液中加入草酰氯(256mg)。在減壓除掉溶劑前，將該混合物攪拌1小時(shí)。將殘?jiān)枚燃淄椋和?1∶1；50ml)的混合物處理3次并蒸發(fā)至干。將殘?jiān)芙庠赥HF(15ml)中并用羥胺(50wt％；0．21ml)的水溶液處理。在用水(10ml)稀釋和用乙酸乙酯(3×10ml)提取前，將該混合物攪拌1小時(shí)。將合并的乙酸乙酯提取液用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)、水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(145mg)的無(wú)色固體。
TLC Rf0．60(9∶1二氯甲烷／甲醇)MS 387(M+)類(lèi)似地制備實(shí)施例15 4-((3-(4-苯基苯氧基)丙基磺酰基)甲基)四氫吡喃-4-羧酸N-羥基酰胺從實(shí)施例11(180mg)得到白色固體(124mg)。
TLC Rf0．42(9∶1二氯甲烷／甲醇)MS 433(M+)
權(quán)利要求
1.利用一種化合物來(lái)制備用于治療或預(yù)防與基質(zhì)金屬蛋白酶有關(guān)的疾病或由TNFα或涉及L-選擇蛋白、CD23、TNF受體、IL-1受體或IL-6受體脫落的酶介導(dǎo)的疾病的藥物的用途，其中所述化合物是式(Ⅰ)化合物、其鹽、溶劑化物、水合物、N-氧化物、其保護(hù)的氨基、保護(hù)的羧基或保護(hù)的異羥肟酸衍生物B-X-(CH2)n-CR2R3-CR4R5-COY(Ⅰ)其中n是0或1；X是S(O)0-2；Y是OR1或NHOH；R2和R4獨(dú)立地為H或下列基團(tuán)(任選地由R10取代的)，所述基團(tuán)選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、芳基、C1-6烷基-芳基、雜芳基、C1-6烷基-雜芳基、雜環(huán)烷基、C1-6烷基-雜環(huán)烷基、環(huán)烷基和C1-6烷基-環(huán)烷基；R1、R3和R5獨(dú)立地為H或C1-6烷基，條件是R2、R3、R4和R5中沒(méi)有兩個(gè)以上為H；或者CR2R3、CR4R5和CR2-CR4中的任一基團(tuán)為任選地由R10或選自C1-6烷基、芳基、C1-5烷基-芳基、雜芳基和C1-6烷基-雜芳基的基團(tuán)(任選地由R10取代的)取代的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)；B是通過(guò)碳原子連接到X上的雜環(huán)烷基(任選地由R6或R7取代的)，或C1-6烷基-雜環(huán)烷基(任選地由R6或R7取代的)、或選自C1-8烷基、C2-6鏈烯基和C2-6炔基的基團(tuán)(由R6取代)；R6是N(R7)2、OR7、COR7、C(=NOR9)R7、NR7R8、S(O)0-2R9或SO2N(R7)2；R7是H或下列基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-6烷基、芳基、C1-6烷基-芳基、雜芳基、C1-6烷基-雜芳基、環(huán)烷基、C1-6烷基-環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和C1-6烷基-雜環(huán)烷基，其中所述基團(tuán)是任選地由R9、COR9、S(O)0-2R9、CO2R9、OR9、CONR1R9、NR1R9、鹵素、CN、SO2NR1R9或NO2取代，并且對(duì)于各種情形的N(R7)2來(lái)說(shuō)，R7基是相同的或不同的，或者N(R7)2是任選地由R9、COR9、S(O)0-2R9、CO2R6、OR9、CONR1R9、NR1R9、鹵素、CN、SO2NR1R9或NO2取代的雜環(huán)烷基；R8是COR7、CON(R7)2、CO2R9或SO2R9；R9是C1-6烷基、芳基、C1-6烷基-芳基、雜芳基或C1-6烷基-雜芳基；并且R10是OR7、COR7、CO2R1、CON(R7)2、NR7R8、S(O)0-2R9、SO2N(R7)2、CN、鹵素或環(huán)二酰亞胺基(任選地由R1取代的)。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中R2或R4是任選地取代的C1-6烷基、C1-6烷基-雜芳基或C1-6烷基-雜環(huán)烷基；或者CR2R3、CR4R5和CR2-CR4形成所述任選地取代的環(huán)。
3.權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中B是用R6取代的C1-8烷基。
4.上述任一權(quán)利要求的應(yīng)用，其中R6是OR7。
5.上述任一權(quán)利要求所定義的式Ⅰ化合物，其前提條件是當(dāng)BX是HOCH2CH2S、HOCH2CH2CH2S或2-四氫吡喃基-S時(shí)，Y不是OMe或OEt。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中X是SO2。
7.權(quán)利要求5的化合物，是4-((3-(4-氯苯氧基)丙基硫基)甲基)四氫吡喃-4-羧酸或4-((3-(4-氯苯氧基)丙基磺?；?甲基)四氫吡喃-4-羧酸或其N(xiāo)-羥基酰胺。
8.權(quán)利要求5的化合物，是4-(3-羥丙基硫基甲基)四氫吡喃-4-羧酸甲酯，4-((3-(4-甲氧基苯氧基)丙基硫基)甲基)四氫吡喃-4-羧酸甲酯，4-((3-(4-苯基苯氧基)丙基硫基)甲基)四氫吡喃-4-羧酸甲酯，4-((3-(3-吡啶氧基)丙基硫基)甲基)四氫吡喃-4-羧酸甲酯，4-((3-(4-甲氧基苯氧基)丙基磺酰基)甲基)四氫吡喃-4-羧酸甲酯，4-((3-(4-苯基苯氧基)丙基磺?；?甲基)四氫吡喃-4-羧酸甲酯，4-((3-(3-吡啶氧基)丙基磺?；?甲基)四氫吡喃-4-羧酸甲酯，4-((3-(4-甲氧基苯氧基)丙基磺?；?甲基)四氫吡喃-4-羧酸，4-((3-(4-苯基苯氧基)丙基磺酰基)甲基)四氫吡喃-4-羧酸，4-((3-(3-吡啶氧基)丙基磺?；?甲基)四氫吡喃-4-羧酸酯，4-((3-(4-甲氧基苯氧基)丙基磺?；?甲基)四氫吡喃-4-羧酸N-羥基酰胺，或4-((3-(4-苯基苯氧基)丙基磺?；?甲基)四氫吡喃-4-羧酸N-羥基酰胺。
9.權(quán)利要求5-8的任一化合物，以單一對(duì)映體或非對(duì)映體形式存在。
10.用于治療的藥物組合物，它包含上述任一權(quán)利要求中所定義的化合物和可藥用稀釋劑或載體。
11.權(quán)利要求1-4的任一應(yīng)用，其中所述化合物是權(quán)利要求5-9任一的化合物。
12.權(quán)利要求1-4和11的任一應(yīng)用，其中所述疾病選自癌癥、炎癥和炎性疾病、組織變性、牙周病、眼科疾病、皮膚病、發(fā)燒、心血管疾病、出血、凝固、急性階段的反應(yīng)、惡病質(zhì)、厭食、急性感染、HIV感染、休克狀態(tài)、移植物-宿主反應(yīng)、自身免疫性疾病、再灌注損傷、腦膜炎、偏頭痛、和阿斯匹林依賴性抗血栓形成。
13.權(quán)利要求1-4和11的任一應(yīng)用，其中所述疾病選自腫瘤生長(zhǎng)、血管生成、腫瘤侵入和蔓延、轉(zhuǎn)移瘤、惡性腹水和惡性胸膜積液。
14.權(quán)利要求1-4和11的任一應(yīng)用，其中所述疾病選自腦局部缺血、局部缺血性心臟病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、哮喘、多發(fā)性硬化、神經(jīng)變性、早老性癡呆、動(dòng)脈粥樣硬化、中風(fēng)、脈管炎、節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎。
15.權(quán)利要求1-4和11的任一應(yīng)用，其中所述疾病選自角膜潰瘍、視網(wǎng)膜病和外科創(chuàng)傷愈合。
16.權(quán)利要求1-4和11的任一應(yīng)用，其中所述疾病選自牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、慢性潰瘍和大皰性表皮松解。
17.權(quán)利要求1-4和11的任一應(yīng)用，其中所述疾病選自牙周炎和齦炎。
18.權(quán)利要求1-4和11的任一應(yīng)用，其中所述疾病選自鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、濕疹和過(guò)敏癥。
19.權(quán)利要求1-4和11的任一應(yīng)用，其中所述疾病選自再狹窄、充血性心衰、子宮內(nèi)膜異位、動(dòng)脈粥樣硬化和內(nèi)硬化。
20.權(quán)利要求1-4和11的任一應(yīng)用，其中所述疾病選自骨盆炎性疾病(PID)、與年齡有關(guān)的斑變性和癌癥誘導(dǎo)的骨吸收。
21.權(quán)利要求1-4和11的任一應(yīng)用，其中所述疾病選自肺病。
22.權(quán)利要求21的應(yīng)用，其中所述疾病選自膽囊纖維化、成年人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、肺氣腫、閉塞性支氣管炎-構(gòu)成的肺炎(BOOP)、自發(fā)性肺纖維化(PIF)、彌漫性肺泡損害、肺朗格罕氏細(xì)胞肉芽腫瘤、肺淋巴管平滑肌瘤病(LAM)和慢性阻塞性肺炎(COPD)。
全文摘要
本發(fā)明涉及利用一種化合物來(lái)制備用于治療或預(yù)防與基質(zhì)金屬蛋白酶有關(guān)的疾病或由TNFα或涉及L－選擇蛋白、CD23、TNF受體、IL－1受體或IL－6受體脫落的酶介導(dǎo)的疾病的藥物的用途,其中所述化合物是通式(Ⅰ):B－X(CH
文檔編號(hào)A61P17/04GK1290260SQ99802720
公開(kāi)日2001年4月4日 申請(qǐng)日期1999年2月5日 優(yōu)先權(quán)日1998年2月6日
發(fā)明者J·G·蒙塔納, A·D·巴克斯特, D·A·歐文, R·J·沃特森 申請(qǐng)人:達(dá)爾文發(fā)現(xiàn)有限公司