專利名稱：新型膦酰基磺酸酯化合物及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型膦?；撬狨セ衔铩１景l(fā)明還涉及含這些新化合物的藥物組合物，以及通過(guò)使用本發(fā)明的化合物或藥物組合物治療或預(yù)防具有反常鈣和磷酸鹽新陳代謝的代謝骨異常的方法。尤其是，本發(fā)明涉及通過(guò)使用本發(fā)明的化合物和藥物組合物治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松，或關(guān)節(jié)炎、尤其是由風(fēng)濕病引起的關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的方法。
能使人或熱血?jiǎng)游锟鄲赖囊恍┎B(tài)狀況包括反常鈣和磷酸鹽的新陳代謝。這樣狀況可分成兩大類(1)通過(guò)鈣和磷酸鹽的反常新陳代謝而導(dǎo)致一般或特殊骨損失所表征的狀況，例如骨質(zhì)疏松和Paget′s疾病，或在體液中過(guò)高的鈣和磷酸鹽值，例如腫瘤起因的血鈣過(guò)多。這樣的狀況在本文中有時(shí)稱為病態(tài)硬組織脫礦質(zhì)。
(2)在體內(nèi)反常地產(chǎn)生或引起鈣和磷酸鹽的沉積的狀況，例如關(guān)節(jié)炎，包括由風(fēng)濕病引起的關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎，這些狀況在本文中有時(shí)稱為病態(tài)鈣化。
第一類包括最普通的代謝骨異常，骨質(zhì)疏松，骨質(zhì)疏松是骨硬組織不成比例地耗費(fèi)在新的硬組織生長(zhǎng)上的情況。骨質(zhì)疏松一般可定義為骨量的減少，或是骨骼組織的萎縮。骨髓和骨空間變得較大，纖維的連接降低，緊密骨變脆。骨質(zhì)疏松可細(xì)分為更年期的、年老的、藥物誘導(dǎo)的(例如腎腺類固醇，如可在類固醇治療中發(fā)生)，疾病誘導(dǎo)的(關(guān)節(jié)炎和腫瘤)等；但是表現(xiàn)是基本相同的。
通常，有兩大類骨質(zhì)疏松原發(fā)的和繼發(fā)的，“繼發(fā)的骨質(zhì)疏松”是個(gè)別疾病過(guò)程或因素的結(jié)果。然而，所有骨質(zhì)疏松情況的近90％是“原發(fā)的骨質(zhì)疏松”。這樣的原發(fā)骨質(zhì)疏松包括絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松，廢用骨質(zhì)疏松，與年齡有關(guān)的骨質(zhì)疏松(影響超過(guò)70到80年齡個(gè)人的大多數(shù))，以及影響中年和青年男女的突發(fā)性骨質(zhì)疏松。
對(duì)于一些骨質(zhì)疏松的個(gè)人來(lái)說(shuō)，骨組織的損失足夠多，以致引起骨結(jié)構(gòu)的機(jī)械失靈。例如，在忍受絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松之苦的婦女的髖部和脊柱中常發(fā)生骨折。也可引起駝背(胸部脊柱的彎曲反常地增加)。
相信在骨質(zhì)疏松中骨損失的機(jī)理包括“骨再造”過(guò)程中的不平衡。為了更新骨骼和保持骨的強(qiáng)度，骨再造發(fā)生在整個(gè)壽命中。這種再造包括通過(guò)稱作“基本多細(xì)胞單元”或“BMUs”的細(xì)胞的有機(jī)化的基團(tuán)在骨表面上分立部位的侵蝕和填充。BMUs基本由“破骨細(xì)胞”，“成骨細(xì)胞”和其細(xì)胞前體構(gòu)成，在再造循環(huán)中，通過(guò)破骨細(xì)胞在“活化的”BMUs的部位再吸收骨，形再吸收洞，然后該洞通過(guò)成骨細(xì)胞用骨填充。
通常，在成人中，由于再吸收洞的不完全填充，再造循環(huán)導(dǎo)致在骨中的少量虧空。因此，甚至在健康成人中，也發(fā)生與年齡相關(guān)的骨損失。然而，在骨質(zhì)疏松癥中，存在活化的BMUs數(shù)值的增加。這種增加的活化促進(jìn)骨再造，導(dǎo)致反常高的骨損失。
盡管沒(méi)有完全理解病源學(xué)，但是，有許多被認(rèn)為與骨質(zhì)疏松有關(guān)的危險(xiǎn)因素。這些包括低體重，低鈣吸收，身體的不活動(dòng)性，及雌性激素缺乏。
當(dāng)前骨質(zhì)疏松的治療主要包括鈣和雌性激素的服用。
除了骨質(zhì)疏松外，骨損失可能起因于關(guān)節(jié)炎，包括由風(fēng)濕病引起的關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是慢性的，全身的和關(guān)節(jié)的炎性異常，表征為莢膜和韌帶的接合減弱，隨后是軟骨、韌帶、腱和骨的破壞，以及在滑液中的粘度降低和其它改變。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎癥狀包括全身軟弱，疲勞，局部疼痛，身體連接部分(關(guān)節(jié))的僵硬和軟弱和腫脹和變形。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在40至60歲的婦女中是最普遍的。
骨關(guān)節(jié)炎是可活動(dòng)關(guān)節(jié)固有的非炎性的異常，表征為關(guān)節(jié)軟骨的變質(zhì)和磨損，以及在關(guān)節(jié)表面上形成新骨。隨著骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展，關(guān)節(jié)軟骨的表面被破壞并且磨損的顆粒加速進(jìn)入滑液中，隨后通過(guò)巨噬細(xì)胞刺激吞噬作用。因此，在骨關(guān)節(jié)炎中最終引起炎性反應(yīng)。骨關(guān)節(jié)炎的普通臨床癥狀包括指關(guān)節(jié)軟骨和骨的擴(kuò)展和在睡醒時(shí)僵硬和疼痛的活動(dòng)。
已建議各種各樣的多膦酸衍生物用于治療和預(yù)防包括反常鈣和磷酸鹽代謝的疾病。例如，本文中全部參考引入的眾多參考文獻(xiàn)披露的組合物含有多膦酸酯，尤其二膦酸酯，例如乙烷-1-羥基-1，1-二膦酸(“EHDP”)，和它在抑制動(dòng)物組織中鈣和磷酸鹽的異常沉積和新陳代謝中的應(yīng)用Francis的U.S.P.3683080，1972年8月8日授權(quán)，和U.S.P.4230700，1980年10月28日授權(quán)；以及Ebetino的U.S.P.4868164，1989年9月19日授權(quán)。許多其它參考文獻(xiàn)描述了取代的膦酸用于治療骨關(guān)節(jié)炎和或關(guān)節(jié)炎，本文中特此參考引入Ebetino等的，U.S.P.5071840，1991年12月10日授權(quán)；Ebetino等的U.S.P.4868164，1989年9月19日授權(quán)；Benedict等的U.S.P.5104863，1992年4月14日授權(quán)；Blum等的U.S.P.4267108，1981年5月12日授權(quán)；Breliere等的美國(guó)專利，1988年5月24日授權(quán)；Barbier等的U.S.P.4876247，1989年10月24日授權(quán)；Breliere S.A.的歐洲專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)100718，1984年2月15日出版；Boehringer Mannheim GmbH的歐洲專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)170228，1986年2月5日出版；Benedict和Perkins的歐洲專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)186405，1986年7月2日出版；Ebetino的歐洲專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)298553，1989年1月11日出版；Bosies等的U.S.P.4754993，1988年11月15日授權(quán)；Jaeggi等的U.S.P.4939130，1990年7月3日授權(quán)；Bosies等的U.S.P.4971958，1990年11月20日授權(quán)；Dunn等人的WO90/12017，1990年10月18日公開(kāi)；Youssefyeh，R.等的WO91/10646，1991年7月25日出版；Jaeggi，K.A.的AU-A-26738/88，
公開(kāi)日期1989年6月15日；Ciba-Geigy的AU-A-45467/89，
公開(kāi)日期1990年5月31日。
在文獻(xiàn)中公開(kāi)了限定數(shù)量的含膦酰基磺酸酯的化合物，例如見(jiàn)文獻(xiàn)Chyistiansen等的U.S.P.4032521，1977年6月28日授權(quán)；King等的PCT專利公開(kāi)90/07480，1990年7月12日出版；Doyle等的英國(guó)專利公開(kāi)2248831，1992年4月22日出版；和Erfinder的PCT專利公開(kāi)91/12822，1991年9月5日出版。這些參考文獻(xiàn)沒(méi)有一篇建議用于預(yù)防和治療骨新陳代謝反常中膦?；撬狨セ衔锏膽?yīng)用。
業(yè)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，具有膦?；撬狨ゲ糠值谋景l(fā)明化合物在治療骨關(guān)節(jié)炎和/或關(guān)節(jié)炎中可具有有效力的骨抗再吸收活性和治療學(xué)的效用。而且，與二膦酸酯相比，這些化合物降低了骨親合性。這種降低的低骨親合性可減少一般與高骨親合性二膦酸酯有關(guān)的副作用。這樣的副作用包括骨形成的抑制和骨再造活化頻率的抑制。
本發(fā)明的某些化合物含季氮部分。這些化合物表現(xiàn)出獨(dú)特的溶解性。因此，本發(fā)明的含季氮的膦?；撬狨タ筛子诳诜?。增加的口服吸收為以較低劑量改善治療效果作好了準(zhǔn)備。因?yàn)闇p少了不希望有的付作用的原因，較低劑量一般是優(yōu)選的。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種新型有效力的化合物類，它是用于骨質(zhì)疏松治療中的有效斬的骨再吸收抑制劑和用于關(guān)節(jié)炎、尤其是骨關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療中的抗關(guān)節(jié)炎劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于治療和預(yù)防反常鈣和磷酸鹽新陳代謝的藥物組合物。此外，本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供治療和預(yù)防在人類或其它哺乳動(dòng)物中以反常鈣和磷酸鹽新陳代謝為特征的疾病的方法。
本發(fā)明的這些和其它目的將由下文中提供的本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明變得更明白。
本發(fā)明涉及膦?；撬狨ゼ捌渌幬锟山邮盏柠}和酯，具有式(I)的結(jié)構(gòu)
其中(A)(1)A選自氫，鹵素，SR1，R2SR1，氨基，羥基，和取代或未取代的C1～C8烷基；(2)B是(a)-NH2；(b)用一個(gè)或多個(gè)選自-R3N(R4)2，-R3[-N(R5)3]+，-R3N(R4)C(O)R4，-R3N(R4)C(S)R4，-R3N(R4)C(N)R4和-R3C(O)N(R4)2的取代基取代的飽和或不飽和的C1～C15烷基鏈；(c)具有2至15個(gè)鏈原子的取代或未取代的、飽和或不飽和的雜烷基鏈，其中所說(shuō)鏈原子的一個(gè)或多個(gè)是氮；(d)具有2至15個(gè)鏈原子的飽和或不飽和雜烷基鏈，其中所說(shuō)鏈原子的一個(gè)或多個(gè)選自S和O，以及其中所說(shuō)雜烷基鏈?zhǔn)怯靡粋€(gè)或多個(gè)選自-R3N(R4)2，-R3[N(R5)3]+，-R3N(R4)C(O)R4，-R3N(R4)C(S)R4，-R3N(R4)C(N)R4和-R3C(O)N(R4)2的取代基取代的；或(e)R6-L-；其中(i)L選自零，N，-N(R5)3+，S，O，取代和未取代的飽和或不飽和的C1～C15烷基鏈，以及具有2至15個(gè)鏈原子的取代或未取代的飽和或不飽和的雜烷基鏈，其中所說(shuō)鏈原子的一個(gè)或多個(gè)是N，S，或O；和(ii)R6選自飽和的單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)的環(huán)，不飽和的單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)的環(huán)，飽和的單環(huán)或多環(huán)的雜環(huán)的環(huán)，及不飽和的單環(huán)或多環(huán)的雜環(huán)的環(huán)，其中R6可用一個(gè)或多個(gè)任意地選自氫，-R3SR1，取代或未取代的C1～C8烷基，-R3OR4，-R3CO2R4，-R3O2CR4，-R3N(R4)2，R3[-N(R5)3]+，-R3N(R4)C(O)R4，-R3N(R4)C(S)R4，-R3N(R4)C(N)R4，-R3C(O)N(R4)2，鹵素，-R3C(O)R4，芳烷基，硝基，取代或未取代的芳基，及羥基的取代基取代；和(3)(a)R1任意地選自氫，-C(O)R7，-C(S)R7，-C(O)N(R7)2，-C(O)OR7，-C(S)N(R7)2和-C(S)OR7，其中R7是氫或是取代或未取代的C1～C8烷基；(b)R2是取代或未取代的C1～C8烷基；(c)R3選自零和取代或未取代的C1～C8烷基；(d)R4任意地選自氫，取代或未取代的C1～C8烷基，和-R2SR1；和(e)R5任意地選自取代或未取代的C1～C15烷基；取代或未取代的苯基，芐基和-R2SR1；或(B)A和B一起與C*共價(jià)連接形成具有下式結(jié)構(gòu)的單環(huán)或雙環(huán)的環(huán)
其中(1)W是含有C*、X和X′的取代或未取代的飽和或不飽和的碳環(huán)的環(huán)，所說(shuō)碳環(huán)的環(huán)有總共3到6個(gè)環(huán)碳原子；或含有C*、X和X′的取代或未取代的飽和或不飽和的雜環(huán)的環(huán)，所說(shuō)雜環(huán)的環(huán)共有4至6個(gè)環(huán)原子，其中所說(shuō)的環(huán)原子的一個(gè)或多個(gè)是N，O，或S(2)V是零；含有X和X′的取代或未取代的飽和或不飽和的碳環(huán)的環(huán)，所說(shuō)碳環(huán)的環(huán)共有3至8個(gè)碳原子；含有X和X′的取代或未取代的飽和或不飽和的雜環(huán)的環(huán)，所說(shuō)雜環(huán)的環(huán)共有3至8個(gè)環(huán)原子，其中所說(shuō)環(huán)原子的一個(gè)或多個(gè)是N，O或S；和(3)X和X′任意地是N或C；只是如果V的W都不是含氮雜環(huán)時(shí)，那么至少V或W之一是用一個(gè)或多個(gè)選自-R3N(R4)2，R3[-N(R5)3]+，-R3N(R4)C(O)R4，-R3N(R4)C(S)R4，-R3N(R4)C(N)R4和-R3C(O)N(R4)2的取代基所取代；其中R選自氫，低級(jí)烷基，低級(jí)酰氧烷基，氨基羰基氧烷基，新戊酰氧甲基，內(nèi)酯?；?，低級(jí)烷氧酰氧烷基，烷氧基烷基，膽堿和酰氨烷基。本發(fā)明還涉及藥物組合物，它含有安全有效量的膦?；撬狨ィ蚱渌幬锷峡山邮盏柠}或酯。最后，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防在人或其它動(dòng)物體中以反常鈣和磷酸鹽新陳代謝為表征的病態(tài)狀況的方法，這些方法包括給需要這樣的治療的人或其它動(dòng)物服用安全有效量的本發(fā)明化合物或組合物。膦?；撬狨セ衔锉景l(fā)明的新化合物是膦?；撬狨ズ推渌幬锟山邮艿柠}和酯，具有式(I)的結(jié)構(gòu)
其中，(A)(1)A選自氫，鹵素，SR1，R2SR1，氨基，羥基，及取代或未取代的C1～C8烷基；(2)B是(a)-NH2；(b)用一個(gè)或多個(gè)選自-R3N(R4)2，-R3[-N(R5)3]+，-R3N(R4)C(O)R4，-R3N(R4)C(S)R4，-R3N(R4)C(N)R4和-R3C(O)N(R4)2的取代基取代的飽和或不飽和的C1～C15烷基鏈；(c)具有2至15個(gè)鏈原子的取代或未取代的、飽和或不飽和的雜烷基鏈，其中所說(shuō)鏈原子的一個(gè)或多個(gè)是氮；(d)具有2至15個(gè)鏈原子的飽和或不飽和雜烷基鏈，其中所說(shuō)鏈原子的一個(gè)或多個(gè)選自S和O，并且其中所說(shuō)雜烷基鏈?zhǔn)怯靡粋€(gè)或多個(gè)選自-R3N(R4)2，-R3[N(R5)3]+，-R3N(R4)C(O)R4，-R3N(R4)C(S)R4，-R3N(R4)C(N)R4和-R3C(O)N(R4)2的取代基取代的；或(e)R6-L-；其中(i)L選自零，N，-N(R5)3+，S，O，取代和未取代的飽和或不飽和的C1～C15烷基鏈，和取代或未取代的飽和或不飽和的具有2至15個(gè)鏈原子的雜烷基鏈，其中所說(shuō)鏈原子一個(gè)或多個(gè)是N，S，或O；和(ii)R6選自飽和的單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)的環(huán)，不飽和的單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)的環(huán)，飽和的單環(huán)或多環(huán)的雜環(huán)的環(huán)，及不飽和的單環(huán)或多環(huán)的雜環(huán)的環(huán)，其中R6可用一個(gè)或多個(gè)任意地選自氫，-R3SR1，取代或未取代的C1～C8烷基，-R3OR4，-R3CO2R4，-R3O2CR4，-R3N(R4)2，-R3N(R4)C(S)R4，-R3N(R4)C(N)R4，-R3C(O)N(R4)2，鹵素，-R3C(O)R4，芳烷基，硝基，取代或未取代的芳基和羥基的取代基取代；和(3)(a)R1任意地選自氫，-C(O)R7，-C(S)R7，-C(O)N(R7)2，-C(O)OR7，-C(S)N(R7)2和-C(S)OR7，其中R7是氫或是取代或未取代的C1～C8烷基；(b)R2是取代或未取代的C1～C8烷基；(c)R3選自零和取代或未取代的C1～C8烷基；(d)R4任意地選自氫，取代或未取代的C1～C8烷基和-R2SR1；和(e)R5任意地選自取代或未取代的C1～C15烷基，取代或未取代的苯基，芐基，和-R2SR1；或(B)A和B一起與C*共價(jià)鍵連接形成具有下式結(jié)構(gòu)的單環(huán)的環(huán)或雙環(huán)的環(huán)
其中(1)W是取代或未取代的飽和或不飽和的含有C*、X和X′的碳環(huán)的環(huán)，其中所說(shuō)碳環(huán)的環(huán)共有3至6個(gè)環(huán)碳原子；或是取代或未取代的飽和或不飽和的含有C*、X和X′的雜環(huán)的環(huán)，所說(shuō)雜環(huán)的環(huán)共有4至6個(gè)環(huán)原子，其中所說(shuō)的環(huán)原子的一個(gè)或多個(gè)是N，O，或S；(2)V是零；取代或未取代的飽和或不飽和的含X和X′的碳環(huán)的環(huán)，所說(shuō)碳環(huán)的環(huán)共有3至8個(gè)環(huán)碳原子；或是取代或未取代的飽和或不飽和的含X和X′的雜環(huán)的環(huán)，所說(shuō)雜環(huán)的環(huán)共有3至8個(gè)環(huán)原子，其中所說(shuō)環(huán)原子的一個(gè)或多個(gè)是N，O或S；和(3)X和X′任意地是N或C；只是如果V的W都不是含氮雜環(huán)時(shí)，那么至少V或W之一是用一個(gè)或多個(gè)選自-R3N(R4)2，R3[-N(R5)3]+，-R3N(R4)C(O)R4，-R3N(R4)C(S)R4，-R3N(R4)C(N)R4和-R3C(O)N(R4)2的取代基所取代；其中R選自氫，低級(jí)烷基，低級(jí)酰氧烷基，氨基羰基氧烷基，新戊酰氧甲基，內(nèi)酯?；图?jí)烷氧酰氧烷基，烷氧基烷基，膽堿和酰氨烷基。
術(shù)語(yǔ)的定義和使用下面列出本文所用術(shù)語(yǔ)的定義。
“雜原子”是氮、硫或氧原子。含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的基團(tuán)可含有不同的雜原子。
“烷基”是取代或未取代的直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的烴鏈，所說(shuō)烴鏈可以是飽和的，有1至15個(gè)碳原子，并且優(yōu)選(除非另有說(shuō)明)1至4個(gè)碳原子；所說(shuō)烴鏈可以是不飽和的，有2至8個(gè)碳原子，并且優(yōu)選(除非另有說(shuō)明)2至4個(gè)碳原子。因此，本文中所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”包括具有至少一個(gè)烯烴雙鍵的鏈烯基烴不飽和鏈和具有至少一個(gè)三鍵的炔基烴不飽和鏈。優(yōu)選的烷基包括但并不限于甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基。
“雜烷基”是取代或未取代的、飽和或不飽和的、直鏈或支鏈的雜烷基鏈，所說(shuō)的鏈有2至15、優(yōu)選2至8個(gè)鏈節(jié)，并且包括至少一個(gè)碳原子和至少一個(gè)雜原子。本文中所用的術(shù)語(yǔ)“雜烷基”包括具有至少一個(gè)烯烴雙鍵的鏈烯基雜烷基不飽和鏈和具有至少一個(gè)三鍵的炔基雜烷基不飽和鏈。
本文中所用的“碳環(huán)的環(huán)”或“碳環(huán)”是未取代或取代的、飽和的、不飽和的或芳族的烴環(huán)。碳環(huán)可以是單環(huán)或多環(huán)，單環(huán)一般含有3至8個(gè)原子，優(yōu)選5至8個(gè)原子，含有二個(gè)環(huán)的多環(huán)含6至16個(gè)原子、優(yōu)選10至12個(gè)原子，含三個(gè)的多環(huán)一般含13至17個(gè)原子、優(yōu)選14至15個(gè)原子。
本文中所用的“雜環(huán)的環(huán)”或“雜環(huán)”是未取代或取代的、飽和的、不飽和的或芳族的環(huán)，它由在環(huán)中的碳原子和一個(gè)或多個(gè)雜原子構(gòu)成。雜環(huán)的環(huán)可以是單環(huán)或多環(huán)的，單環(huán)一般含3至8個(gè)原子，優(yōu)選5至7個(gè)原子。含二個(gè)環(huán)的多環(huán)體系一般含6至16個(gè)，優(yōu)選10至12個(gè)原子。由三個(gè)環(huán)組成的多環(huán)體系一般含13至17個(gè)，優(yōu)選14至15個(gè)原子。除非另有說(shuō)明，雜原子可任意選自氮、硫和氧。不飽和的非芳族的雜環(huán)包括但并不限于取代或未取代的噻吩，取代或未取代的氧代噻唑，取代或未取代的吡喃和取代或未取代的呋喃。
“芳基”是芳族碳環(huán)的環(huán)，優(yōu)選的芳基包括但并不限于苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基的萘基。
“雜芳基”是芳族雜環(huán)的環(huán)，優(yōu)選的雜芳基包括但并不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、呲嗪基、噁唑基、噻唑基、喹啉基、嘧啶基和四唑基。
“烷氧基”是含氧原子的烴鏈取代基，其中烴鏈?zhǔn)峭榛蜴溝┗?例如-O-烷基或-O-鏈烯基)。優(yōu)選的烷氧基包括但并不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基的烷基氧。
“羥基烷基”是含羥基取代基(例如-OH)和可含其它取代基的取代的烴鏈。優(yōu)選的羥基烷基包括但并不限于羥乙基和羥丙基。
“羧基烷基”是含羧基取代基(例如-COOH)和可含其它取代基的取代的烴鏈。優(yōu)選的羧基烷基包括羧基甲基、羧基乙基、和其酸和酯。
“氨烷基”是用胺部分(例如NH-烷基-)取代的烴鏈，例如氨基甲基烷基。
“烷基氨基”是有一個(gè)或兩個(gè)烷基取代基(例如-N-烷基)的氨基部分，例如二甲基氨基。
“鏈烯基氨基”是含一個(gè)或兩個(gè)鏈烯基取代基的氨基部分(例如-N-鏈烯基)。
“炔基氨基”是含一個(gè)或兩個(gè)炔基取代基的氨基部分(例如-N-炔基)。
“烷基亞氨基”是含一個(gè)或兩個(gè)烷基取代基的亞氨基部分(例如-N-烷基-)。
“芳基烷基”是用芳基取代的烷基部分，優(yōu)選的芳烷基包括芐基的苯乙基。
“芳基氨基”是用芳基取代的胺部分(例如-NH-芳基)。
“芳基氧”是有芳基取代基的氧原子(例如-O-芳基)。
“?；被颉棒驶笔茄蹼p鍵連到碳上，例如R-C(＝O)。優(yōu)選的的?；ǖ⒉幌抻谝阴?，丙酰，丁酰的苯甲?；?。
“酰氧基”是具有酰基取代基的氧原子(例如-O-?；?，例如-O-C(＝O)-烷基。
“酰氨基”是具有?；〈陌被糠?例如-N-酰基)，例如-NH-(C＝O)-烷基。
“鹵”，“鹵素”或“鹵化物”是氯、溴、氟或碘原子基團(tuán)。氯、溴和氟是優(yōu)選的鹵化物。
同樣，作為本文優(yōu)選的，“低級(jí)”烴部分(例如“低級(jí)”烷基)，除非另有說(shuō)明，是由1至6個(gè)，優(yōu)選1至4個(gè)碳原子構(gòu)成的烴鏈。
作為本文中使用的術(shù)語(yǔ)“硫代取代基”(SR1或R2SR1)包括硫醇[-SH]，其中R1＝H；硫酯[-SC(O)R7]，其中R1＝C(O)R7；二硫酯[-SC(S)R7]，其中R1＝C(S)R7；硫代氨基甲酸酯[-SC(O)N(R7)2]，其中R1＝C(O)N(R7)2；二硫代氨基甲酸酯[-SC(S)N(R7)2]，其中R1＝C(S)N(R7)2；硫代碳酸酯[-SC(O)OR7]，其中R1＝C(O)OR7；和二硫代碳酸酯[-SC(S)OR7]，其中R1＝C(S)OR7；R7是氫或C1～C8烷基。任何SR1取代基本身可用R2部分取代，其中R2是取代或未取代的C1～C8烷基。因此，由R2SR1表示的其它硫代取代基是烷基硫醇，烷基硫酯，烷基二硫酯，烷基硫代氨基甲酸酯，烷基二硫代氨基甲酸酯，烷基硫代碳酸酯和烷基二硫代碳酸酯。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“膦?；撬狨ァ敝傅氖蔷哂薪拥较嗤荚由系牧姿狨セ鶊F(tuán)(PO3H2)和磺酸酯基團(tuán)(SO3H)的化合物。
“藥物可接受的”鹽中以任何酸(例如羧基)基團(tuán)形成的陽(yáng)離子鹽，或以任何堿(如氨基)基團(tuán)形成的陰離子鹽，在本領(lǐng)域中許多這樣的鹽是已知的，例如Johnston等在國(guó)際專利公開(kāi)87/05297中所述，1987年9月11日出版，由此參考引入本文。優(yōu)選的陽(yáng)離子鹽包括堿金屬鹽(例如鈉和鉀鹽)，和堿土金屬鹽(例如鎂和鈣鹽)。優(yōu)選的陰離子鹽包括鹵化物(例如氯化物)，乙酸鹽和磷酸鹽。
“可生物水解的酯”是膦?；撬狨セ衔锏孽?，它不干擾治療活性，或容易由人或其它動(dòng)物新陳代謝。許多這樣的酯在本領(lǐng)域中是已知的，如Johnston等在國(guó)際專利87/05297中所述，1987年9月11日出版，由此參考引入本文。這樣的酯包括低級(jí)烷基酯，低級(jí)酸基烷基酯(例如乙酸基甲基、乙酸基乙基、氨基羰基氧甲基、新戊酰氧甲基和新戊酰氧乙基酯)，內(nèi)酯酰酯(例如2-苯并[c]呋喃酮基和硫代2-苯并[c]呋喃酮基酯)，低級(jí)烷氧基酸基烷基酯(例如甲氧基羰基甲基，乙氧基羰基氧乙基和異丙氧基羰基氧乙基酯)，烷氧基烷基酯，膽堿酯，和酰氨烷基酯(例如乙酰氨基甲基酯)。雖然上述酯是優(yōu)選的，但認(rèn)為任何藥物可接受的酯都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
如同上述所定義和本文中所使用的，取代基本身可以是被取代的。這種取代可以是具有一個(gè)或多個(gè)取代基。這樣的取代基包括但并不限于在C.Hansch和A.Leo，Substituent Constants for CorrelationAhalysis in Chemistry and Biology(1979)中所列出的那些，由此參考引入本文。優(yōu)選的取代基包括但并不限于烷基，鏈烯基，烷氧基，羥基，氧代，硫代(-C(＝S)-)，氨基，氨基烷基(例如氨基甲基等)，氰基，季氨基，季氨基烷基，脒基、脒基烷基，鹵，羧基，烷氧乙酰(例如羰乙氧基等)，硫代，硫羥，芳基，環(huán)烷基，雜芳基，雜環(huán)烷基(例如哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，吡咯烷基等)，亞氨基，羥烷基，芳氧基，芳烷基，炔基及其混合物。特別優(yōu)選的取代基包括但并不限于氨基，氨基烷基，季氨基，脒基，季氨烷基和脒烷基。
同樣，如在本發(fā)明的化合物定義的結(jié)構(gòu)里所用的，在許多位置上，可以規(guī)定特殊的基團(tuán)用作取代基。如本文中所使用的，這樣的基團(tuán)任意地選擇它每次所用的含義。
在式(I)中，當(dāng)A是鹵素時(shí)，優(yōu)選的是氯和溴。當(dāng)A是含硫部分時(shí)，優(yōu)選的部分是SR1，其中R1優(yōu)選的是氫或?；?。特別優(yōu)選的是其中的R1是氫。優(yōu)選的A部分是氨基和羥基。特別優(yōu)選的是其中的A是羥基。當(dāng)B是飽和或不飽和的C1～C15烷基時(shí)，烷基鏈必須用一個(gè)或多個(gè)選自-R3N(R4)2，R3[-N(R5)3]+，-R3N(R4)C(O)R4，-R3N(R4)C(S)R4，-R3N(R4)C(N)R4和-R3C(O)N(R4)2的取代基所取代。優(yōu)選所要求的取代基選自-R3N(R4)2，R3[-N(R5)3]+，-R3N(R4)C(O)R4，-R3N(R4)C(S)R4和-R3N(R4)C(N)R4。最優(yōu)選的是其中所要求的取代基選自-R3N(R4)2，R3[-N(R5)3]+和-R3N(R4)C(O)R4。烷基鏈還可用一個(gè)或多個(gè)選自零，-R3SR1，氫，取代或未取代的C1～C8烷基，-R3OR4，-R3CO2R4，-R3O2CR4，鹵素，-R3C(O)R4，硝基，羥基，取代或未取代的飽和的單環(huán)或多環(huán)碳環(huán)的環(huán)，取代或未取代的不飽和的單環(huán)或多環(huán)碳環(huán)的環(huán)，取代或未取代的飽和的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)的環(huán)，及取代或未取代的的不飽和的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)的環(huán)的取代基所取代。優(yōu)選的是C1～C8烷基鏈。
當(dāng)B是含2至15個(gè)原子(其中所說(shuō)的原子之一是氮)的飽和或不飽和雜烷基時(shí)，雜烷基鏈可用一個(gè)或多個(gè)選自-R3SR1，氫，取代或未取代的的C1-C8烷基，-R3OR4，-R3CO2R4，-R3O2CR4，-R3N(R4)2，-R3[N(R5)3]+，-R3N(R4)C(O)R4，-R3N(R4)C(S)R4，-R3N(R4)C(N)R4，-R3C(O)N(R4)2，鹵素，-R3C(O)R4，硝基，羥基，取代或未取代的的飽和單環(huán)或多環(huán)碳環(huán)的環(huán)，取代或未取代的的不飽和單環(huán)或多環(huán)碳環(huán)的環(huán)，取代或未取代的飽和單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)的環(huán)，和取代或未取代的不飽和單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)的環(huán)的取代基所取代，優(yōu)選的含氮雜烷基鏈有2至8個(gè)鏈原子。
當(dāng)B是含2至15個(gè)原子(其中所說(shuō)的原子之一是硫或氧，其中在雜烷基鏈上無(wú)氮原子)的飽和或不飽和雜烷基時(shí)，那么雜烷基鏈必須用一個(gè)或多個(gè)選自-R3N(R4)2，R3[-N(R5)2]+，-R3N(R4)C(O)R4，-R3N(R4)C(S)R4，-R3N(R4)C(N)R4和-R3C(O)N(R4)2的取代基所取代。所要求的取代基優(yōu)選的是-R3N(R4)2，R3[-N(R5)3]+，-R3N(R4)C(O)R4，-R3N(R4)C(S)R4或-R3N(R4)C(N)R4中的一個(gè)。最優(yōu)選的是其中要求的取代基是-R3N(R4)2，R3[-N(R5)3]+或-R3N(R4)C(O)R4。雜烷基鏈還可用一個(gè)或多個(gè)選自零，-R3SR1，氫，取代或未取代的C1～C8烷基，-R3OR4，-R3CO2R4，-R3O2CR4，鹵素，-R3C(O)R4，硝基，羥基，取代或未取代的飽和單環(huán)或多環(huán)碳環(huán)的環(huán)，取代或未取代的不飽和單環(huán)或多環(huán)碳環(huán)的環(huán)，取代或未取代的飽和單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)的環(huán)，和取代或未取代的不飽和單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)的環(huán)的取代基所取代。優(yōu)選的不含氮雜烷基鏈有2至8鏈原子。
當(dāng)B是R6-L-時(shí)，L部分可用一個(gè)或多個(gè)選自-R3SR1，氫，取代或未取代的C1～C8烷基，-R3OR4，-R3CO2R4，-R3O2CR4，-R3N(R4)2，-R3[-N(R5)3]+，-R3N(R4)C(O)R4，-R3N(R4)C(S)R4，-R3N(R4)C(N)R4，-R3C(O)N(R4)2，鹵素，-R3C(O)R4，硝基，羥基，取代或未取代的飽和單環(huán)或多環(huán)碳環(huán)的環(huán)，取代或未取代的不飽和單環(huán)或多環(huán)碳環(huán)的環(huán)，取代或未取代的飽和單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)的環(huán)，和取代或未取代的不飽和單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)的環(huán)的取代基所取代。L部分優(yōu)選的是氮(包括季氮原子)，含氮雜烷基或烷基。在L是雜烷基或烷基鏈時(shí)，優(yōu)選的鏈有1至8個(gè)鏈原子。
R6部分可以是飽和或不飽和的單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)。在R6是單環(huán)碳環(huán)時(shí)，優(yōu)選的是環(huán)庚基或環(huán)己基。當(dāng)R6是單環(huán)雜環(huán)時(shí)，優(yōu)選的是六元含氮環(huán)，包括吡啶，嘧啶，哌啶。還優(yōu)選含季氮環(huán)原子的六元雜環(huán)，包括呲啶鎓，嘧啶鎓，哌啶鎓和吡唑鎓。優(yōu)選的單環(huán)雜環(huán)還包括五元含氮雜環(huán)。包括咪唑，吡咯和吡咯烷。還優(yōu)選含季氮環(huán)原子的五元雜環(huán)，包括咪唑鎓，吡咯鎓和吡咯烷鎓。在R6是多環(huán)時(shí)，優(yōu)選含有稠合到其它六元環(huán)上的六元環(huán)的多環(huán)雜環(huán)和含有稠合到五元環(huán)上的六元環(huán)的多環(huán)雜環(huán)。優(yōu)選的多環(huán)雜環(huán)包括具有季環(huán)氮原子的那些。特別優(yōu)選的R6部分包括吡啶基和環(huán)庚基。
R3部分優(yōu)選是零。
R4部分優(yōu)選是氫。
R5部分包含鍵合到含三碳部分的氮原子。在其它部分碳原子上的R5部分被取代，因此提供季胺基。如同在通式中所述的，季胺部分可以是在上述鏈或環(huán)部分的任何一個(gè)上的取代基。
B優(yōu)選的是具有至少一個(gè)氮鏈原子或R6-L-的雜烷基鏈，特別優(yōu)選的B部分是R6-L-。
根據(jù)式(I)，A和B可與C*、X和X′一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)，優(yōu)選的環(huán)結(jié)構(gòu)是其中V是具有至少一個(gè)環(huán)氮原子的雜環(huán)的那些。該環(huán)氮原子可以是仲、叔或季胺。當(dāng)V和W都不是具有至少一個(gè)環(huán)氮原子的雜環(huán)時(shí)，那么至少V和W的至少一個(gè)必須是用一個(gè)或多個(gè)選自-R3N(R4)2，R3[-N(R5)3]+，-R3N(R4)C(O)R4，-R3N(R4)C(S)R4，-R3N(R4)C(N)R4和-R3C(O)N(R4)2的部分所取代的。除了上述要求外，V和W的每一個(gè)可用一個(gè)或多個(gè)選自-R3SR1，氫，取代或未取代的C1～C18烷基，-R3OR4，-R3C-O2R4，-R3O2CR4，鹵素，-R3C(O)R4，羥基，取代或未取代的芳烷基，硝基和取代或未取代的芳基的取代基所取代。
優(yōu)選本發(fā)明的化合物是膦?；撬狨ズ推渌幬锟山邮盏柠}和酯，具有式(I)的通式結(jié)構(gòu)
其中(A)(1)A選自由氨基和羥基構(gòu)成的基團(tuán)；和(2)B是
其中(a)m是0至10的整數(shù)，n是0至10的整數(shù)，并且m+n是0至10的整數(shù)；(b)R8任意地選自零，-R3SR1，氫，取代或未取代的C1～C8烷基，-R3OR4，-R3CO2R4，-R3O2CR4，-R3N(R4)2，-R3[N(R5)3]+，-R3N(R4)C(O)R4，-R3N(R4)C(S)R4，-R3N(R4)C(N)R4，-R3C(O)N(R4)2，鹵素，-R3C(O)R4，硝基，羥基，取代或未取代的飽和單環(huán)或多環(huán)碳環(huán)的環(huán)，取代或未取代的不飽和單環(huán)或多環(huán)碳環(huán)的環(huán)，取代或未取代的飽和單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)的環(huán)和取代或未取代的不飽和單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)的環(huán)；(c)R1任意地選自氫，-C(O)R7，-C(S)R7，-C(O)N(R7)2，-C(O)OR7，-C(S)N(R7)2和-C(S)OR7，其中R7是氫或是取代或未取代的C1～C8烷基；(d)R3選自零和取代或未取代的C1～C8烷基；(e)R4任意地選自氫，取代或未取代的C1～C8烷基和-R2SR1(f)R5任意地選自取代或未取代的C1～C15烷基，取代或未取代的苯基，芐基和-R2SR1；(g)L選自零，-N(R8)-，[-N(R5)2-]+，-S-，-O-，和-D-C(＝E)-S-，其中D選自共價(jià)鍵，O，或S，E是O或S，并且其中(i)當(dāng)L是-N(R8)-時(shí)，或當(dāng)L是[-N(R5)2-]+和m是1至10的整數(shù)時(shí)，R9任意地選自零，氫，取代或未取代的C1～C15烷基，R2SR1和R10；(ii)當(dāng)L是[-N(R5)2-]+和m＝O時(shí)，R9選自取代或未取代的C1～C15烷基，R2SR1，和R10；或(iii)當(dāng)L是零，-S-，-O-，或-D-C(＝E)-S時(shí)，R9是R10；(h)R10是飽和的、不飽和的或芳族的單環(huán)或多環(huán)碳環(huán)，或是飽和的、不飽和的或芳族的含一個(gè)或多個(gè)雜原子的單環(huán)或多環(huán)的雜環(huán)，其中所說(shuō)的碳環(huán)或雜環(huán)是用一個(gè)或多個(gè)R11取代基取代的；和(i)每個(gè)R11任意地選自-R3SR1，氫，取代或未取代的C1～C8烷基，-R3OR4，-R3CO2R4，-R3O2CR4，-R3N(R4)2，R3[-N(R5)3]+，-R3N(R4)C(O)R4，-R3N(R4)C(S)R4，-R3N(R4)C(N)R4，-R3C(O)N(R4)2，鹵素，-R3C(O)R4，羥基，取代或未取代的芳烷基，硝基，和取代或未取代的芳基；或(B)A和B與C*一起共價(jià)鍵地連接形成具有下面結(jié)構(gòu)式的單環(huán)或雙環(huán)的環(huán)
其中(a)A和B任意地選自零，-O-，-S-和-NR12；(b)Q選自零，-NR12和[-N(R13)2-]+；(c)X和X′任意地選自C或N；(d)每個(gè)R12任意地選自零，-R3SR1，氫，取代或未取代的C1～C8烷基，-R3OR4，-R3CO2R4，-R3O2CR4，-R3N(R4)2，R3[-N(R5)3]+，-R3N(R4)C(O)R4，-R3C(O)N(R4)2，鹵素，-R3C(O)R4，羥基，取代或未取代的芳烷基，硝基和未取代或取代的芳基；和(e)每個(gè)R13選自取代或未取代的C1～C15烷基，取代或未取代的苯基，芐基和-R2SR1；(f)當(dāng)Q不是零時(shí)，k和j及k+j是0至5的整數(shù)，當(dāng)Q是零時(shí)，k和j及k+j是0至6的整數(shù)；和(g)p和q及p+q任意地選自0至3的整數(shù)；只是如果Q是零，那么R11和R12的至少一個(gè)選自-R3N(R4)2，R3[-N(R5)3]+，-R3N(R4)C(O)R4，-R3N(R4)C(S)R4，-R3N(R4)C(N)R4，和-R3C(O)N(R4)2；并且其中R選自氫，低級(jí)烷基，低級(jí)酸基烷基，氨基羰基氧烷基，新戊酰氧甲基，內(nèi)酯?；?，低級(jí)烷氧酸基烷基，烷氧基烷基，膽堿和酰氨烷基。
優(yōu)選的式(I)化合物具有經(jīng)連接鏈連至膦?；酋；p取代的碳上的含氮雜環(huán)。包括的是具有下述通式的膦?；撬狨セ衔?
其中含氮雜環(huán)是吡啶基或吡啶鎓，
其中含氮雜環(huán)是除了吡啶基或吡啶鎓以外的單環(huán)；
其中含氮雜環(huán)是多環(huán)。
還優(yōu)選的是具有含氮雜烷基部分連接到膦酰基磺酰酯基雙取代的碳上的那些膦?；撬狨?。這樣的化合物包括具有下面的結(jié)構(gòu)的那些，其中R8和R9是非環(huán)取代基
還優(yōu)選的是那些具有下面結(jié)構(gòu)式的那些，其中R9是環(huán)庚基的環(huán)
還優(yōu)選的是取代或未取代的八氫膦酰基磺?；?-氮茚，具有通式
本文中稱為未取代的或取代的八氫-5-膦?；?5-磺?；?1-氮茚；
本文中稱為未取代或取代的八氫-5-膦?；?5-磺?；?2-氮茚；
本文中稱為未取代或取代的八氫-6-膦?；?6-磺?；?1-氮茚；
本文中稱為未取代或取代的八氫-6-膦?；?6-磺?；?2-氮茚；
本文中稱為八氫-7-膦酰基-7-磺?；?1-氮茚；
本文中稱為八氫-7-膦?；?7-磺?；?2-氮茚；同樣優(yōu)選的是具有下述通式的取代或未取代的八氫膦?；酋；徭f
本文中稱作八氫-5-膦?；?5-磺?；?1-氮茚鎓；
本文中稱作八氫-5-膦酰基-5-磺?；?2-氮茚鎓；
本文中稱作八氫-6-膦?；?6-磺酰基-1-氮茚鎓；
本文中稱作八氫-6-膦?；?6-磺?；?2-氮茚鎓；
本文中稱作八氫-7-膦?；?7-磺?；?1-氮茚鎓；
本文中稱作八氫-7-膦酰基-7-磺?；?2-氮茚鎓。
本發(fā)明的化合物的具體例子是
及其藥物可接受的鹽和酯。
作為本發(fā)明中所用的術(shù)語(yǔ)“藥物可接受的鹽和酯”指的是膦?；撬狨セ衔锏目伤獾柠}和酯，當(dāng)由它們衍生成酸時(shí)，該化合物有相同的常規(guī)藥理學(xué)性質(zhì)，并且由毒性觀點(diǎn)出發(fā)該化合物是可接收的。藥物可接受的鹽包括堿金屬(例如鈉和鉀)，堿土金屬(例如鈣和鎂)，無(wú)毒重金屬(例如錫和銦)，和銨及低分子量取代的銨(例如單、二和三乙醇胺)鹽。優(yōu)選的化合物是鈉，鉀和銨鹽。
為了確定評(píng)價(jià)藥理學(xué)性質(zhì)，使用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所知的各種檢測(cè)方法在動(dòng)物體內(nèi)中進(jìn)行膦?；撬狨サ脑囼?yàn)。因此，使用設(shè)定的試驗(yàn)可方便地論證體內(nèi)骨抗再吸收活性，以試驗(yàn)這些化合物抑制骨的再吸收的能力，其中骨的再吸收是以反常鈣和磷酸鹽新陳代謝為特征的。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的這樣的試驗(yàn)之一是Schenk模式，其它有用的本領(lǐng)域已知試驗(yàn)是輔助的關(guān)節(jié)炎試驗(yàn)。有用的還有體外羥磷灰石結(jié)晶生長(zhǎng)抑制試驗(yàn)。這些和其它合適的藥理學(xué)活性試驗(yàn)被描述在和/或涉及在Shinoda等的，Calcified Tissue International，35，87-99頁(yè)(1983)；Schenk等的Calcified TissueResearch 11，196～214頁(yè)(1973)；Russell等的，Calcified Tissue Research，6，pp183-196(1970)；Muhlbauer和Fleisch，Mineral Electrolyte Metab，5，296-303頁(yè)(1981)；Nancollas等，Oral Biol，15，731(1970)；Francis的U.S.P.3683080，1972年8月8目授權(quán)；Schmidt-Dunker的U.S.P.4134969，1979年1月16日授權(quán)；和歐洲專利申請(qǐng)公開(kāi)189662，1986年8月6日出版中。所有這些文章和專利說(shuō)明書全部引入本文作參考用。藥理活性的這些試驗(yàn)的一些還更詳細(xì)地描述在此后給出的實(shí)施例中。
除了用于治療或預(yù)防以反常鈣或磷酸鹽新陳代謝為表征的病態(tài)狀況外，本發(fā)明的化合物還有其它用途，例如，相信本發(fā)明的化合物可用作99m锝標(biāo)試后的骨掃描劑。此外，本發(fā)明的化合物還用作多價(jià)金屬離子的多價(jià)螯合劑，尤其是對(duì)于二(如鈣和鎂)和三價(jià)(如銦)金屬離子。因此，本發(fā)明的化合物可用作洗滌劑和清潔劑中的組分或用于處理水。它還可用作化合物的穩(wěn)定劑。此外，它們還可在防止牙石(即結(jié)石)和或牙齒上的斑點(diǎn)中使用。最后，本發(fā)明的化合物可用作對(duì)動(dòng)物無(wú)毒的除草劑。
本發(fā)明的膦?；撬狨セ衔?，可按非限定性實(shí)施例1至61由商業(yè)可得的材料來(lái)制備。通常，合成反應(yīng)接下述方法進(jìn)行在第一步中，含用膦?；突酋；蓪?duì)取代碳的化合物(例如甲基-1-二甲氧基氧膦基亞乙基磺酸酯或二乙氧基氧膦基甲烷磺酸的鋰鹽)與第二種化合物偶合以生產(chǎn)帶有離開(kāi)成對(duì)取代碳的新基團(tuán)的產(chǎn)物，如果如此希望的話，成對(duì)取代的碳可在第二步中羥基化。在第三步中，除去任何膦酸酯和磺酸酯，在第四步中，如果希望飽和的雜環(huán)的環(huán)，就進(jìn)行氫化。如果需要季胺的話，通過(guò)用烷基化試劑反應(yīng)在第五步中可以生成它們。最后，如果需要不同的鹽，例如可以通過(guò)與合適的鹽形式的離子交換樹(shù)脂的轉(zhuǎn)化來(lái)制備。含新型膦酰基磺酸酯化合物的組合物可通過(guò)各種途徑，包括但不限于口服劑形式和注射(靜脈內(nèi)的，肌肉內(nèi)的，腹膜內(nèi)的和皮下的)，將本發(fā)明有膦?；撬狨セ衔锝o人或其它動(dòng)物服用。使用如下定義的合適的藥物賦形劑，由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可容易地配制成含本發(fā)明的新膦?；撬狨サ脑S多其它劑的形式。為病人依從考慮，通?？诜┬问绞亲顑?yōu)選的。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”指的是由安全有效量的膦?；撬狨セ衔锘钚越M份或其混合物與藥物可接受的賦形劑構(gòu)成的混合物。
本文中所用的詞組“安全有效量”指的是在醫(yī)學(xué)鑒定含義范圍內(nèi)化合物或組合物的量大至足以明顯積極改善治療的征兆和/或狀況，但要小到避免嚴(yán)重的副作用(以含合理的效益/危險(xiǎn)比率)。在藥物組合物(在本發(fā)明的方法中使用的)中使用的安全有效量的活性組份將根據(jù)要治療的特定疾病，所治療病人的年齡和身體狀況，疾病的嚴(yán)重程度，治療的持續(xù)時(shí)間，同意的療法的性質(zhì)，所用特定活性組份，所用的特定藥物可接受的賦形劑等因素在護(hù)理醫(yī)生的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)范圍內(nèi)來(lái)變化。
本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)“藥物可接受的賦形劑”包括本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的任何生理惰性的、藥物非活性的材料，它能與所選用的特定的膦酰基磺酰酯化合物活性組份的物理和化學(xué)性質(zhì)相適合，藥物可接受的賦形劑包括但并不限于聚合物，樹(shù)脂，增塑劑，填料，粘合性，潤(rùn)滑劑，滑動(dòng)劑，(glidants)，崩解劑，溶劑，共溶劑，緩沖劑體系，表面活性劑，防腐劑，甜味劑，香味劑，藥物級(jí)染料或顏料和粘性劑。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“口服劑形式”指的是經(jīng)病人的口將打算給病人全身服用的藥物組合物供給病人的胃腸系統(tǒng)。為本發(fā)明的目的，供應(yīng)形式可以是涂敷或未涂敷的片劑溶液懸浮液；或涂敷或未涂敷的膠囊。
在本發(fā)明中所用的術(shù)語(yǔ)“注射”指的是，為了將含活性成分的溶液或乳液分別通過(guò)靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射的任一種供給病人的循環(huán)系統(tǒng)，通過(guò)刺穿該病人的皮膚經(jīng)含活性成分的溶液或乳液的傳送，使任何藥物組合物給人或其它動(dòng)物全身服用。
本發(fā)明的化合物可以占本發(fā)明藥物組合物的大約0.1％～99.9％(重量)。優(yōu)選本發(fā)明的化合物占本發(fā)明藥物組合物的大約20～80％(重量)。
因此，本發(fā)明的藥物組合物含有15～95％的膦?；撬狨セ衔锘钚越M份或其混合物；0-2％的香味劑；0～50％共溶劑；0～5％緩沖劑體系；0～2％表面活性劑；0～2％防腐劑；0～5％甜味劑；0～5％粘性劑；0～75％填料；0.5～2％潤(rùn)滑劑；1～5％滑動(dòng)劑(glidants)4～15％崩解劑；和1～10％粘合劑。
在例62～64中描述了合適的藥物組合物。為了獲得寬范圍的藥物組合物，可在本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)變化本文中所述的非限定性實(shí)施例。
與本發(fā)明的磺酸酯化合物一起液用的藥物可接收賦形劑的選擇基本上是由服用磺酸酯化合物的方法來(lái)決定。如果該化合物是注射的，優(yōu)選的藥物載體是無(wú)菌生理鹽水，其中pH已調(diào)到約7.4。表面應(yīng)用的合適藥物可接受載體包括適合于以乳劑、凝膠、膠帶等使用的那些。
同本發(fā)明的膦酰基磺酸酯化合物一起使用的藥物可接受載體以濃度足以提供實(shí)用的劑量關(guān)系的量值使用，總的藥物可接受的載體可占本發(fā)明藥物組合物的0.1～99.9％(重量)，優(yōu)選20～80％。
服用本發(fā)明的膦?；撬狨セ衔锏膬?yōu)選模式是口服。因此，優(yōu)選的單元?jiǎng)┝啃问绞瞧瑒z囊等，它含有安全有效量的本發(fā)明膦?；撬狨セ衔铩?yōu)選的組合物含有約1mg p至約600mg p的本發(fā)明膦?；撬狨セ衔铩＿m于口服給藥的單元?jiǎng)┝恐苽涞乃幬锟山邮艿妮d體是本領(lǐng)域眾所周知的。它們的選擇將取決于象味道，價(jià)格和本身的穩(wěn)定性這樣的次要條件，對(duì)本發(fā)明的目的來(lái)說(shuō)這不是關(guān)鍵的，由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以制造而沒(méi)有困難。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“mg p”指的是在本發(fā)明的膦?；撬狨セ衔锏牧恐写嬖诘牧椎闹亓?。用這個(gè)單位使用于本發(fā)明的藥物組合物和方法的本發(fā)明膦酰基磺酸酯化合物的量標(biāo)準(zhǔn)化。例如，1-羥基-1-膦?；?2-(3-呲啶基)乙烷磺酸有分子量283克/摩爾，其中11％(31克/摩爾)是由于該分子中存在的磷原子的結(jié)果，由此計(jì)算出1mg的該化合物是0.11mg p。因此，制備含0.11mg p該化合物的藥物組合物，該組合物將含有1mg該化合物；并且給50Kg體重的病人服0.11mg p/Kg該化合物，病人將服取50mg該化合物。
通過(guò)操縱下述一個(gè)或多個(gè)因素由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可良好地控制體系輸送速率(a)活性組份(b)藥物可接收的賦形劑，只要異體不干擾所選特定活性組份的活性；(c)賦形劑類型，伴隨所說(shuō)賦形劑的需要厚度和滲透性(溶脹性)；(d)賦形劑本身和/或在賦形劑中的與時(shí)間有關(guān)的條件(e)造粒的活性組分的顆粒尺寸和(f)賦形劑的與pH有關(guān)的條件。
尤其是，作為適當(dāng)選擇的準(zhǔn)則，可利用不同膦?；撬狨セ钚越M分的溶解性，酸性和對(duì)水解的敏感性，例如酸加成鹽，用羧基形成的鹽，例如堿金屬鹽，堿土金屬鹽，以及酯，例如烷基，鏈烯基，芳基，芳烷基酯。此外，根據(jù)所需釋放的模式，通過(guò)加入適合的緩沖劑到活性組分中，在口服劑形是建立合適的pH條件。
如上所述，藥物可接受的賦形劑包括但并不限于樹(shù)脂，填料，粘合劑，潤(rùn)滑劑，溶劑，滑動(dòng)劑(glidants)崩解劑，共溶劑，表面活性劑，防腐劑，甜味劑，香味劑，緩沖劑體系，藥物級(jí)染料或顏料，和粘性劑。
優(yōu)選的溶劑是水。
在本發(fā)明中有用的那些中的香味劑包括在Remington′spharmaceutical Science，第18版，Mack出版公司，1990，1288～1300頁(yè)中描述的那些，本文參考引入該文獻(xiàn)。本文中適用的藥物組合物一般含0～2％香味劑。
在本發(fā)明有用的那些染料或顏料包括由American PharmaceuticalAssociation&the Pharmaceutical Society of Great Britain在Handbook of Pharmaceutical Excipients 81～90頁(yè)，1990中描述的那些，該文獻(xiàn)參考引入本文。本文中的藥物組合物一般含有0～2％染料或顏料。
優(yōu)選的共溶劑包括但并不限于乙醇，甘油、丙二醇，聚乙二醇。本發(fā)明的藥物組合物中含有0～50％共溶劑。
優(yōu)選的緩沖劑體系包括但并不限于乙酸，硼酸，碳酸，磷酸，琥珀酸，馬來(lái)酸，酒石酸，檸檬酸，乙酸，苯甲酸，乳酸，甘油酸，葡糖酸，谷氨酸，及其鈉、鉀和銨鹽。特別優(yōu)選的是磷酸，酒石酸，檸檬酸和乙基及其鹽。本發(fā)明的藥物組合物一般含0～5％緩沖劑體系。
優(yōu)選的表面活性劑包括但并不限于聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯單烷基醚，蔗糖單酯和羊毛脂酯和醚，烷基硫酸鹽，脂肪酸的鈉、鉀和銨鹽。本發(fā)明的藥物含0～2％表面活性劑。
優(yōu)選的防腐劑包括但并不限于酚，對(duì)羥基苯甲酸的烷基酯，鄰苯基苯酚苯甲酸及其鹽，硼酸及其鹽，山梨酸及其鹽，氯丁醇，芐醇，乙基汞硫代水楊酸鈉，乙酸苯汞和硝酸苯汞，乙基汞硝基水楊酸鈉，亞芐基Konium氯化物，十六烷基吡啶鎓氯化物，羥苯甲酸甲酯和羥苯甲酸丙酯。特別優(yōu)選的是苯甲酸的鹽，十六烷基吡啶鎓氯化物，羥苯甲酸甲酯和羥苯甲酸丙酯，本發(fā)明的組合物一般含0～2％防腐劑。
優(yōu)選的甜味劑包括但并不限于蔗糖，葡萄糖，糖精，山梨糖醇，甘露糖醇，和天冬酰苯丙氨酸甲酯。特別優(yōu)選的是蔗糖和糖精，本發(fā)明的藥物組合物含0～5％甜味劑。
優(yōu)選的粘性劑包括但并不限于甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，藻酸鈉，卡波姆，聚烯吡酮，金合歡，瓜耳樹(shù)膠，Xanthan樹(shù)膠和黃蓍膠。特別優(yōu)選的是甲基纖維素，卡波姆，Xanthan樹(shù)膠，瓜耳樹(shù)膠，聚烯吡酮，羧甲基纖維素鈉，和硅酸鎂鋁。本發(fā)明的組合物含0～5％粘性劑。
優(yōu)選的填料包括但并不限于乳糖，甘露糖醇，山梨糖醇，三元磷酸鈣，二元磷酸鈣，可壓縮的糖，淀粉，硫酸鈣，右旋的和微晶的纖維素。本發(fā)明的組合物含0～75％填料。
優(yōu)選的潤(rùn)滑劑包括但并不限于硬脂酸鎂，硬脂酸和滑石，本發(fā)明的藥物組合物含0.5～2％潤(rùn)滑劑。
優(yōu)選的滑動(dòng)劑(glidants)但并不限于滑石和膠體二氧化硅。本發(fā)明的組合物含1～5％滑動(dòng)劑(glidants)。
優(yōu)選的崩裂劑包括但并不限于淀粉，淀粉甘醇酸鈉，Crospovidone，Croscarmelose鈉，和微晶纖維素。本發(fā)明的藥物組合物含4～15％崩裂劑。
優(yōu)選的粘合劑包括但并不限于金合歡，黃蓍膠，羥丙基纖維素，預(yù)凝膠淀粉，明膠，Povidone，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，糖溶液，例如蔗糖和山梨糖醇，和乙基纖維素。本發(fā)明的組合物含有1～10％粘合劑。治療和預(yù)防以反常鈣和磷酸鹽新陳代謝為表征的疾病的方法。
本發(fā)明的另一方面是治療或預(yù)防以反常鈣和磷酸鹽新陳代謝為表征的疾病的方法。該方法包括給人或動(dòng)物服用這樣的治療所需的安全有效量的本發(fā)明膦酰基磺酸酯化合物。
優(yōu)選的服用方法是口服，但也可以用其它已知的服用方法，例如，皮粘膜的(例如表皮的，直腸的等)和非腸道的(例如由皮下注射，肌肉內(nèi)注射，關(guān)節(jié)內(nèi)的注射，靜脈注射等)。還包括吸入藥劑。因此，特定服用方式包括但不限定于口服，經(jīng)表皮粘膜的，舌下的，肌肉內(nèi)的，靜脈內(nèi)的，腹膜內(nèi)的和皮下的服用，以及局部施用。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“反常鈣和磷酸鹽新陳代謝”指的是(1)通過(guò)鈣和磷酸鹽的反常新陳代謝而導(dǎo)致一般或特殊骨損失，或是在體液中過(guò)高鈣和磷酸鹽值所表征的狀況，和(2)在體內(nèi)反常地產(chǎn)生或引起鈣和磷酸鹽的沉積的狀況。第一類包括但并不限定于骨質(zhì)疏松，Paget’s疾病，甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，惡性腫瘤的血鈣過(guò)多，異位骨化，和溶骨的骨轉(zhuǎn)移。第二類包括但并不限于進(jìn)行性骨化性肌炎，普遍性鈣沉著，和象關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、神精炎、滑囊炎、腱炎、及其它易受感染的炎性狀況(包括組織對(duì)磷酸鈣的沉著)這樣的疾病。
作為本文中所用的術(shù)語(yǔ)“風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”指的是末知病源學(xué)的慢性的全身的和關(guān)節(jié)炎性異常。它由關(guān)節(jié)軟骨、韌帶、腱和骨的破壞來(lái)表征。
作為本文中所用的術(shù)語(yǔ)“骨關(guān)節(jié)炎”指的是活動(dòng)關(guān)節(jié)的非炎性異常。它由關(guān)節(jié)軟骨的變質(zhì)和磨損和在關(guān)節(jié)表面形成新骨為表征。
作為本文中所用的術(shù)語(yǔ)“危險(xiǎn)的人”和“需要這樣治療的人”指的是如果不讓治療將承受反常鈣和磷酸鹽新陳代謝的明顯危險(xiǎn)的人或低級(jí)動(dòng)物，和診斷為害反常鈣和磷酸鹽新陳代謝病的人或低級(jí)動(dòng)物。例如，絕經(jīng)后的婦女，經(jīng)某些類固醇治療的人；某些抗驚厥藥物的人；診斷為具有Paget’s病、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、惡性腫瘤的血鈣過(guò)多或溶骨的骨轉(zhuǎn)移的人；診斷為受一種或多種不同形式的骨質(zhì)疏松之苦的人；屬于已知具有比骨質(zhì)疏松生長(zhǎng)的平均變化明顯高的那類人的人，例如絕經(jīng)后的婦女，超過(guò)65歲的男人，和用已知藥物治療引起骨質(zhì)疏松作為副作用的人，診斷為受進(jìn)行性骨滑性肌炎或普遍性鈣質(zhì)沉著之苦的人；以及受關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎，神經(jīng)炎、滑囊炎，腱炎和其它易受感染的炎性狀況(包括組織對(duì)磷酸鈣沉著)之苦的人。
作為本文中所用的詞組“安全有效量”指的是在正確的醫(yī)藥評(píng)價(jià)范圍內(nèi)化合物或組合物的量高到足以明顯積極改善所治療的狀況，而低到足以避免嚴(yán)重的副作用(以合理的效益/危險(xiǎn)比率)。本發(fā)明的安全有效量膦?；撬狨セ衔飳⒏鶕?jù)治療的特定的疾病，所治療病人的年齡和身體狀況，疾病的嚴(yán)重程度，治療的期限，同意的療法的性質(zhì)，所用特定二膦酸酯，所用特定藥物可接受載體等因素在護(hù)理醫(yī)生的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)范圍內(nèi)變化。但是單一劑量可為0.01mg p至3500mg p，或0.0002至70mg p/Kg體重(基于50公斤體重)。優(yōu)選的單一劑量為1mg P至600mg P，或0.02至12mg P/Kg體重(基于50Kg體重)。每天可服給四個(gè)單一劑量。不要求日劑量高于500mg p/Kg以產(chǎn)生需要的效果和可能產(chǎn)生不希望有的副作用。當(dāng)然，在口服的情況下由于有限的吸收要求在該范圍內(nèi)的較高劑量。
下面的實(shí)施例進(jìn)一步描述和說(shuō)明本發(fā)明范圍內(nèi)的優(yōu)選實(shí)施方案。給出的例子僅為說(shuō)明目的，不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制，因?yàn)樗苡性S多變化而不脫離本發(fā)明的精神和范圍。
例12-(1-咪唑基)-1-膦?；一撬岬暮铣?
20ml氯仿中的0.68g(0.01摩爾)咪唑和2.30g(0.01摩爾)甲基1-二甲氧基氧膦基亞乙基磺酸酯(U.S.P.5011938，1991年4月30日授權(quán)給Barnett等人)的混合物于20～50℃攪拌一天。反應(yīng)冷卻到室溫，加入10.7g(0.07摩爾)溴三甲基硅烷。在20～30℃混合物攪拌2-3天，然后加入20ml水，混合物攪拌約30分鐘，并分層。用CHCl3萃取水層若干次(除去萃取物)并在真空下蒸發(fā)干燥。剩余物與丙酮一起研制成固體，過(guò)濾收集該固體并用水/丙酮重結(jié)晶以提供2-(1-咪唑基)-1-膦?；一撬?。
例21-膦?；?2-(3-吡啶基氨基)乙烷磺酸的合成
用3-氨基吡啶開(kāi)始，以例1的方法合成該化合物。
例31-膦酰基-2-(3-哌啶基氨基)乙磺酸的合成
50ml蒸餾水中的1g 1-膦?；?2-(3-吡啶基氨基)乙磺酸和5g在木碳上的鈀催化劑的混合物用Parr制備以40PSI氫化約2天，過(guò)濾除去催化劑，濃縮濾液成幾毫升，緩慢加入乙醇沉淀固體，該固體用水/乙醇重結(jié)晶以提供1-膦?；?2-(3-哌啶基氨基)乙磺酸。
例41-膦?；?2-(2-呲啶基氨基)乙磺酸的合成
用2-氨基吡啶開(kāi)始，以例1的方法合成該化合物。
例51-膦?；?2-((2-亞哌啶基)氨基)乙磺酸的合成
用1-膦?；?2-(2-吡啶基氨基)乙磺酸開(kāi)始，由例3的方法合成該化合物。
例61-膦?；?2-(2-嘧啶基氨基)乙磺酸的合成
用2-氨基嘧啶開(kāi)始，以例1的方法合成該化合物。
例71-膦?；?2-((1，3-二氮環(huán)己烷-2-亞基)氨基)乙磺酸的合成
用1-膦?；?2-(2-嘧啶基氨基)乙磺酸開(kāi)始，以例3的方法合成該化合物。
例81-膦?；?2-(N-甲基(2-吡啶基)氨基)乙磺酸的合成
用2-甲基氨基吡啶開(kāi)始，以例1的方法合成該化合物。
例92-[(N-甲基)(3，4，5，6-四氫吡啶-2-基)氨基]-1-膦酰基乙磺酸的合成
用2-[N-甲基(2-吡啶基)氨基]-1-膦?；一撬衢_(kāi)始，以例3的方法合成該化合物。
例101-膦?；?2-(1-吡咯烷基)乙磺酸的合成
用吡咯烷開(kāi)始，以例1的方法合成該化合物。
例112-(六氫-1H-吖庚因-1-基)-1-膦?；一撬狨サ暮铣?
用六亞甲基亞胺開(kāi)始，由例1的方法合成該化合物。
例122-(環(huán)己基氨基)-1-膦?；一撬岬暮铣?
用環(huán)己基胺開(kāi)始，以例1的方法合成該化合物。
例132-[2-(二甲基氨基)乙基氨基]-1-膦?；一撬岬暮铣?
用N，N-二甲基乙二胺開(kāi)始，以例1的方法合成該化合物。
例142-[2-(二甲基氨基)乙基硫代]-1-膦酰基乙磺酸的合成
用2-二甲基氨基乙硫醇開(kāi)始，以例1的方法合成該化合物。
例153-氨基-1-膦?；撬岬暮铣?
I.甲基2-氰基-1-(二甲氧基氧膦基)乙磺酸酯的合成向在20ml乙醇和10ml水的混合物中的2.3g(0.01摩爾)甲基1-二甲氧基氧膦基亞乙基磺酸酯的溶液中加入0.60g(0.01摩爾)的乙酸，接著加入1.3g(0.02摩爾)氰化鉀?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?～5小時(shí)，加入多于20ml水，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上于真空下將混合物濃縮以除去乙醇。反應(yīng)物用氯仿萃取若干次。干燥(MgSO4)合并了的萃取物并除去溶劑。在硅膠上通過(guò)快速色譜純化生成的油狀剩余物。II.2-氰基-1-膦?；一撬狨サ暮铣蓪?0ml氯仿中的2.57g(0.01摩爾)甲基2-氰基-1-(二甲氧基氧膦基)乙磺酸酯的溶液用10.7g(0.07摩爾)溴三甲基硅烷處理。溶液在室溫?cái)嚢?-3天，加水20ml，將混合物強(qiáng)力攪拌30分鐘。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上于真空下除去溶劑，與丙酮一起研制剩余物以提供2-氰基-1-膦酰基乙磺酸酯。III.3-氨基-1-膦?；撬岬暮铣捎肍reifelder的氫化技術(shù)(J.Am.Chem.Soc.82，2386(1960))進(jìn)行2-氰基-1-膦?；一撬狨サ臍浠?。將氰化物(2.15g，0.01摩爾)放入20ml 10％甲醇氨中。加入在氧化鋁(5％)上的銠催化劑(0.5g)用Parr設(shè)備以40PSI氫化該混合物若干小時(shí)(直至氫吸收完成為止)。濾去催化劑，蒸發(fā)干燥濾液。通過(guò)在水中溶解剩余物，加乙醇生成沉淀，再過(guò)濾收集固體來(lái)純化產(chǎn)物。再?gòu)乃?乙醇中重結(jié)晶來(lái)進(jìn)一步完成純化。
例161-膦?；?2-(3-吡啶基)乙磺酸的合成
I.1-二乙氧基氧膦基-2-(3-吡啶基)乙磺酸鋰鹽的合成在-40℃的浴中于干氮?dú)夥障聰嚢?0ml無(wú)水四氫呋喃中的2.38g(0.01摩爾)二乙氧基氧膦基甲磺酸鋰鹽(Carrtero等，Tetrahedron，43，5125(1987))的懸浮液。在5分鐘內(nèi)用注射器向該懸浮液加入正丁基鋰(4.4ml的2.5M己烷溶液，0.011摩爾)。讓反應(yīng)混合物升溫到-15℃，在該溫度下攪拌約1小時(shí)。然后冷卻到-78℃，用約5分鐘向它滴加3ml無(wú)水THF中的1.27g(0.01摩爾)3-(氯甲基)吡啶的溶液。通過(guò)在極少量水中溶解幾克3-(氯甲基)吡啶的氫氯化物并小心地加入過(guò)量的固體K2CO3直到起泡停止為止，由此制備3-(氯甲基)吡啶，水已被K2CO3吸收，剩下3-(氯甲基)吡啶以油狀浮在表面上。然后，用幾毫升二氯甲烷萃取。用MgSO4干燥溶液，并在真空下蒸發(fā)干燥，生成3-(氯甲基)吡啶。每次使用必須制備新的，并避免加熱以盡可能減少分解。(3-(氯甲基)吡啶是很刺激的，因此在操作中必須要注意。)反應(yīng)混合物于-78℃攪拌1小時(shí)，然后讓它在若干小時(shí)內(nèi)隨著浴溫升到室溫。在環(huán)境溫度下攪拌若干小時(shí)，然后通過(guò)加1.2g(0.02摩爾)乙酸進(jìn)行抑制。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)至干燥，在硅膠上用氯仿/甲醇作為洗提液通過(guò)快速色譜純化生成的剩余物，生成1-二乙氧基氧膦基-2-(3-吡啶基)-乙磺酸鋰鹽。II.1-膦酰基-2-(3-吡啶基)乙磺酸的合成通過(guò)將它(2g)溶在20ml 6N HCl中并加熱該溶液回流12～24小時(shí)來(lái)水解上述二酯，然后在真空下蒸發(fā)干燥。剩余物溶在水中并用H+形式的陽(yáng)離子交換樹(shù)脂進(jìn)行處理以除去鋰鹽。溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上干燥，與丙酮一起研制剩余物。濾出生成的固體并用水/乙醇重結(jié)晶，生成1-膦酰基-2-(3-呲啶基)乙磺酸。
例171-甲基-3-(2-膦酰基-2-磺酰乙基)吡啶鎓碘化物的合成
通過(guò)添加1N NaOH水溶液將在20ml水和30ml乙醇中的2.67g(0.01摩爾)1-膦?；?2-(3-吡啶基)乙磺酸(如在例16中所述制備的)的溶液調(diào)至pH7.0，向其加7.1g(0.05摩爾)甲基碘。反應(yīng)物在30～50℃攪拌一天。減壓蒸發(fā)反應(yīng)物至干燥。生成的剩余物溶在水中，并用H+形式的陽(yáng)離子交換樹(shù)脂處理。濾出樹(shù)脂，真空蒸發(fā)水溶液至干燥。將剩余物與丙酮一起研制，經(jīng)過(guò)濾收集生成固體。將它用水/丙酮重結(jié)晶純化，生成N-甲基-3-(2-膦酰基-2-磺酰乙基)吡啶鎓碘化物。
例18N-乙基-3-(2-膦?；?2-磺酰乙基)吡啶鎓碘化物的合成
通過(guò)加1N NaOH水溶液將在20ml水和40ml乙醇中的2.67g(0.01摩爾)1-膦?；?2-(3-吡啶基)乙磺酸(如在例16中所述制備的)的溶液調(diào)至pH7.0。向它加6.24g(0.04摩爾)乙基碘，反應(yīng)物在30～50℃攪拌一天。減壓蒸發(fā)反應(yīng)物至干燥。生成的剩余物溶在蒸餾水中，并用H+形式的陽(yáng)離子交換樹(shù)脂處理。濾出樹(shù)脂，將水溶液濃縮至幾毫升，滴加丙酮沉淀產(chǎn)物，用水/丙酮重結(jié)晶純化，生成N-乙基-3-(2-膦?；?2-磺酰乙基)吡啶鎓碘化物。
例19N-(2-(乙?；虼?乙基)-3-(2-膦酰基-2-磺酰乙基)吡啶鎓溴化物的制備
通過(guò)加1N NaOH水溶液將在20ml水和40ml乙醇中的2.67g(0.01摩爾)1-膦酰基-2-(3-吡啶基)乙磺酸(如在例16中所述制備的)的溶液調(diào)至pH7.0。向它加9.16g(0.05摩爾)5-乙酰基-2-溴乙硫醇，反應(yīng)物在40～80°加熱若干小時(shí)，減壓蒸發(fā)反應(yīng)物至干燥。將生成的剩余物與丙酮一起研制若干次(排出丙酮萃取液)。將保留的固體溶在蒸餾水中，用H+形式的陽(yáng)離子交換樹(shù)脂處理。濾出樹(shù)脂，將水溶液濃縮至幾毫升，滴加丙酮沉淀產(chǎn)物，用水/丙酮重結(jié)晶純化，生成N-(2-(乙酰基硫代)乙基)-3-(2-膦?；?2-磺酰乙基)呲啶鎓溴化物。
例203-(2-膦?；?2-磺酰乙基)-N-(2-硫代乙基)吡啶鎓氯化物的合成
將50ml水中的1g N-(2-(乙酰硫代)乙基)-3-(2-膦?；?2-磺酰乙基)呲啶鎓溴化物的溶液用氯化物形式的陽(yáng)離子交換樹(shù)脂處理。將此溶液濃縮到20ml，加入20ml的12NHCl。溶液在氮?dú)夥障录訜峄亓?2小時(shí)，然后蒸發(fā)干燥。剩余物溶在50ml另外的6N HCl中并再蒸發(fā)干燥。然后溶解在幾毫升水中并用乙醇沉淀，生成3-(2-膦?；?2-磺酰乙基)-N-(2-硫代乙基)吡啶鎓氯化物，所有這些操作在N2氣氛下用脫氧溶劑進(jìn)行以使二硫化物的形成減小到最低限度。
例211-膦?；?2-(2-吡啶基)乙磺酸的合成
用2-吡啶甲基氯的氫氯化物開(kāi)始，按例16的方法合成該化合物。
例22N-甲基-2-(2-膦?；?2-磺酰乙基)吡啶鎓碘化物的合成。
用1-膦?；?2-(2-吡啶基)乙磺酸開(kāi)始，按例17的方法合成該化合物。
例23N-乙基-2-(2-膦?；?2-磺酰乙基)吡啶鎓碘化物的合成
用1-膦酰基-2-(2-吡啶基)乙磺酸開(kāi)始，按例18的方法合成該化合物。
例24N-(2-(乙酰硫代)乙基)-2-(2-膦?；?2-磺酰乙基)吡啶鎓溴化物的合成
用1-膦?；?2-(2-吡啶基)乙磺酸開(kāi)始，由例19的方法合成該化合物。
例252-(2-膦?；?2-磺酰乙基)-N-(2-硫代乙基)吡啶鎓氯化物的合成
用N-(2-(乙?；虼?乙基)-2-(2-膦酰基-2-磺酰乙基)吡啶鎓溴化物開(kāi)始，由例20的方法合成該化合物。
例262-(1-甲基-2-哌啶基)-1-膦酰乙磺酸的合成
在50ml蒸餾中的1g N-甲基-2-(2-膦酰基-2-磺酰乙基)吡啶鎓碘化物的0.5g在木碳上的鈀催化劑的混合物用Parr設(shè)備于40PSI氫化約2天。過(guò)濾除去催化劑，濾液濃縮至幾毫升。慢慢地加入乙醇沉淀出固體，用水/乙醇重結(jié)晶，提供2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-膦?；一撬?。
例27N，N-二甲基-2-(2-膦酰基-2-磺酰乙基)哌啶鎓碘化物的合成
用2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-膦?；一撬衢_(kāi)始，以例17的方法制備該化合物。
例28N-甲基-N-乙基-2-(2-膦?；?2-磺酰乙基)哌啶鎓碘化物的合成
用2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-膦酰基乙磺酸開(kāi)始，以例18所用的方法制備該化合物。
例29N-(2-(乙?；虼?乙基)-N-甲基-2-(2-膦?；?2-磺酰乙基)-哌啶鎓溴化物的合成
用2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-膦酰基乙磺酸開(kāi)始由例19中所用的方法制備這種化合物。
例30N-甲基-N-(2-硫代乙基)-2-(2-膦?；?2-磺酰乙基)哌啶鎓氯化物的合成
用N-(2-(乙酰硫代)乙基)-N-甲基-2-(2-膦?；?2-磺酰乙基)哌啶鎓溴化物開(kāi)始，由例20中所用的方法制備它。
例312-(2-哌啶基)-1-膦?；一撬岬暮铣?
在50ml蒸餾水中的1g 1-膦?；?2-(2-吡啶基)乙磺酸和0.5g在木碳上的鈀催化劑的混合物用Parr設(shè)備于40-PSI氫化約2天。過(guò)濾除去催化劑，濾液濃縮至幾毫升，慢加乙醇沉淀固體，用水/乙醇重結(jié)晶，提供1-膦?；?2-(2-哌啶基)乙磺酸。
例322-(3-哌啶基)-1-膦?；一撬岬暮铣?
用1-膦?；?2-(3-吡啶基)乙磺酸開(kāi)始，由例31的方法制備該化合物。
例332-(1-甲基-3-哌啶基)-1-膦酰基乙磺酸的合成
用1-甲基-3-(2-膦?；?2-磺酰乙基)吡啶鎓碘化物開(kāi)始，由例26的方法制備該化合物。
例34N，N-二甲基-3-(2-膦?；?2-磺酰乙基)哌啶鎓碘化物的合成
用2-(1-甲基-3-哌啶基)-1-膦?；一撬衢_(kāi)始，由例17所用的方法制備它。
例35N-(2-(乙?；虼?乙基)-N-甲基-3-(2-膦酰基-2-磺酰乙基)-哌啶鎓溴化物的合成
用2-(1-甲基-3-哌啶基)-1-膦?；一撬衢_(kāi)始，由例19中所用的方法制備它。
例36N-甲基-N-(2-硫代乙基)-3-(2-膦酰基-2-磺酰乙基)哌啶鎓氯化物的合成
用N-(2-(乙酰基硫代)乙基)-N-甲基-3-(2-膦?；?2-磺酰乙基)哌啶鎓溴化物開(kāi)始，由例20中所用的方法制備它。
例37膦酰(2-吡啶基硫代)甲磺酸的合成
在-40℃浴中于干氮?dú)夥障聦?0ml無(wú)水四氫呋喃中的2.38g(0.01摩爾)二乙氧基氧膦基甲磺酸鋰鹽(Carretero等人，Tetrahedron，43，5125(1987))的懸浮液攪拌，在5分鐘內(nèi)用注射器向它加正丁基鋰(4.4ml 2.5M己烷溶液，0,011摩爾)，反應(yīng)混合物升溫至-15°，在該溫度攪拌約1小時(shí)。然后向它迅速加在30ml無(wú)水THF中的2.2g(0.01摩爾)2，2′-二吡啶基二硫化物溶液，反應(yīng)混合物在-15°攪拌1小時(shí)，然后在幾小時(shí)內(nèi)隨浴溫升到室溫。在環(huán)境溫度攪拌若干小時(shí)，然后由加50ml水進(jìn)行抑制。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸餾器上真空濃縮除去THF，用乙醚萃取水層除去一些雜質(zhì)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上將水層濃縮至10ml，加入10ml 12N HCl。溶液加熱回流12～24小時(shí)，再真空蒸發(fā)干燥。剩余物溶在水中并用H+形式的陽(yáng)離子交換樹(shù)脂處理以除去鋰鹽。溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上干燥，與丙酮一起研制剩余物。濾出生成的固體并用水/乙醇重結(jié)晶，生成膦?；?2-吡啶基硫代)甲磺酸。
例384-氨基-膦酰丁磺酸的合成
I.3-氰基-1-二乙氧基氧膦基丙磺酸鋰鹽的合成將在50ml無(wú)水四氫呋喃中的2.38g(0.01摩爾)二乙氧基氧膦基甲磺酸鋰鹽(Carretero等人，Tetrahedron，43，5125(1987))的懸浮液在-40°的浴中于干氮?dú)夥障聰嚢?。?分鐘內(nèi)經(jīng)注射向它加正丁基鋰(4.4ml 2.5M己烷溶液，0.11摩爾)。讓反應(yīng)混合物升溫到-15℃，在該溫度下攪拌約1小時(shí)。然后向它迅速加入在3ml無(wú)水THF中的0.53g(0.01摩爾)丙烯腈的溶液。反應(yīng)混合物在-15℃攪拌1小時(shí)，然后隨浴溫在若干小時(shí)內(nèi)升到室溫，在環(huán)境溫度下攪拌若干小時(shí)，然后由加含0.6g(0.01摩爾)乙酸的50ml水進(jìn)行抑制。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上真空濃縮以除去THF。用乙醚萃取水層除去一些雜質(zhì)。水層真空蒸發(fā)至干燥，使用氯仿/甲醇作洗脫液在硅膠上通過(guò)快速色譜純化生成的剩余物，提供3-氰基-二乙氧基氧膦基丙磺酸鋰鹽。II.4-氨基-1-膦?；』撬岬暮铣墒褂肍reifelder的氫化技術(shù)(J.Am.Chem.Soc，82，2386(1960))進(jìn)行3-氰基-1-二乙氧基膦酰基丙磺酸鋰鹽的氫化。將氰化物(2.62g，0.01摩爾)放入20ml 10％的甲醇氨中。加入在氧化鋁(5％)上的銠催化劑(0.5g)，混合物在Parr設(shè)備上于40PSI下氫化若干小時(shí)(直到氫的吸收完成為止)。濾出催化劑，將濾液蒸發(fā)干燥，通過(guò)將剩余物溶在25ml 6NHCl并將溶液回流12～24小時(shí)將產(chǎn)物水解。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)至干燥，加蒸餾水(25ml)，溶液再蒸發(fā)干燥。剩余物溶在幾毫升水中，并加乙醇沉淀固體。用水/乙醇重結(jié)晶，生成4-氨基-1-膦酰基丁磺酸。
例391-羥基-1-膦酰基-2-(3-吡啶基)乙磺酸的合成
I.1-二乙氧基氧膦基-1-羥基-2-(3-吡啶基)乙磺酸鋰鹽的合成在50ml無(wú)水四氫呋喃中的3.29g(0.01摩爾)1-二乙氧基氧膦基-2-(3-吡啶基)乙磺酸鋰鹽(來(lái)自例16的部分I)的懸浮液在-40°浴中于干氮?dú)夥障聰嚢?，?分鐘內(nèi)經(jīng)注射向它加正丁基鋰(4.4ml 2.5M己烷溶液，0.011摩爾)，讓反應(yīng)混合物升溫到-15℃，在該溫度下攪拌約1小時(shí)，然后冷卻到-78℃，向它滴加3.44g(0.015摩爾)樟腦基磺?；鶉fZiridine(J.Am.Chem.Soc，112，6679(1990))在50ml無(wú)水THF中的溶液。反應(yīng)混合物在-78℃攪拌幾分鐘，然后放入冰/水浴中，在0℃攪拌2～10分鐘，然后再冷卻到-78℃，通過(guò)加1.2g(0.02摩爾)乙酸抑制反應(yīng)混合物，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上真空除去溶劑，用氯仿/甲醇作洗脫液在硅膠上通過(guò)色譜純化剩余物，生成1-二乙氧基氧膦基-1-羥基-2-(3-吡啶基)乙磺酸鋰鹽。II.1-羥基-1-膦?；?2-(3-呲啶)乙磺酸的合成通過(guò)將它(1g)溶在15ml 6N HCl中并將溶液加熱回流12～24小時(shí)來(lái)進(jìn)行上述二酯的水解，然后溶液蒸發(fā)至干燥。剩余物溶在水中并用H+形式的陽(yáng)離子交換樹(shù)脂處理，溶液再干燥并與丙酮一起研制生成固體，用水/乙醇重結(jié)晶，生成1-羥基-1-膦?；?2-(3-吡啶基)乙磺酸。
例401-甲基-3-(2-羥基-2-膦?；?2-磺酰乙基)吡啶鎓碘化物的合成
用1-羥基-1-膦?；?2-(3-吡啶基)乙磺酸開(kāi)始，由例17的方法合成該化合物。
例41N-乙基-3-(2-羥基-2-膦?；?2-磺酰乙基)吡啶鎓碘化物的合成
用1-羥基-1-膦?；?2-(3-吡啶基)乙磺酸開(kāi)始，由例18的方法合成該化合物。
例42N-(2-(乙?；虼?乙基)-3-(2-羥基-2-膦?；?2-磺酰乙基)吡啶鎓碘化物的合成
用1-羥基-1-膦酰基-2-(3-吡啶基)乙磺酸開(kāi)始，由例19的方法合成該化合物。
例433-(2-羥基-2-膦?；?2-磺酰乙基)-N-(2-硫代乙基)吡啶鎓氯化物的合成
用N-(2-(乙?；虼?乙基)-3-(2-羥基-2-膦?；?2-磺酰乙基)吡啶鎓溴化物開(kāi)始，由例20的方法合成該化合物。
例441-羥基-1-膦?；?2-(2-吡啶基)乙磺酸的合成
用1-二乙氧基氧膦基-2-(2-吡啶基)乙磺酸鋰鹽開(kāi)始，按例39的方法合成該化合物。
例45N-甲基-2-(2-羥基-2-膦?；?2-磺酰乙基)吡啶鎓碘化物的合成
用1-羥基-1-膦?；?2-(2-吡啶基)乙磺酸開(kāi)始，由例17的方法合成該化合物。
例46N-乙基-2-(2-羥基-2-膦?；?2-磺酰乙基)吡啶鎓碘化物的合成
用1-羥基-1-膦?；?2-(2-吡啶基)乙磺酸開(kāi)始，由例18的方法合成該化合物。
例47N-(2-(乙?；虼?乙基)-2-(2-羥基-2-膦?；?2-磺酰乙基)吡啶鎓溴化物的合成
用1-羥基-1-膦?；?2-(2-吡啶基)乙磺酸開(kāi)始，由例19的方法合成該化合物。
例482-(2-羥基-2-膦?；?2-磺酰乙基)-N-(2-硫代乙基)吡啶鎓氯化物的合成
用N-(2-(乙?；虼?乙基)-2-(2-羥基-2-膦?；?2-磺酰乙基)吡啶鎓溴化物開(kāi)始，由例20的方法合成該化合物。
例491-羥基-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-膦?；一撬岬暮铣?
將1g N-甲基-2-(2-羥基-2-膦?；?2-磺酰乙基)吡啶鎓碘化物和0.5g在木碳上的鈀催化劑在50ml蒸餾水中的混合物在Parr設(shè)備是于40PSI氫化約2天，過(guò)濾除去催化劑，并將濾液濃縮成幾毫升，慢加乙醇沉淀固體，用水/乙醇重結(jié)晶該固體，提供1-羥基-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-膦酰基乙磺酸。
例50N，N-二甲基-2-(2-羥基-2-膦?；?2-磺酰基乙基)哌啶鎓碘化物的合成
用1-羥基-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-膦?；一撬衢_(kāi)始，由例17中所用的方法制備該化合物。
例51N-甲基-N-乙基-2-(2-羥基-2-膦?；?2-磺酰乙基)哌啶鎓碘化物的合成
用1-羥基-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-膦?；一撬衢_(kāi)始，由例18中所用的方法合成該化合物。
例52N-(2-(乙?；虼?乙基)-N-甲基-2-(2-羥基-2-膦?；?2-磺酰乙基)哌啶鎓溴化物的合成
用1-羥基-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-膦?；一撬衢_(kāi)始，由例19中所用的方法制備該化合物。
例53N-甲基-N-(2-硫代乙基)-2-(2-羥基-2-膦酰基-2-磺酰乙基)哌啶鎓氯化物的合成
用N-(2-(乙?；虼?乙基)-N-甲基-2-(2-羥基-2-膦酰基-2-磺酰乙基)哌啶鎓溴化物開(kāi)始，由例20中所用的方法制備該化合物。
例541-羥基-2-(2-哌啶基)-1-膦?；一撬岬暮铣?
將1g 1-羥基-1-膦?；?2-(2-吡啶基)乙磺酸和0.5g在木炭上的鈀催化劑在50ml蒸餾水中的混合物在parr設(shè)備上于40PSI氫化約2天，過(guò)濾除去催化劑，并將濾液濃縮至幾毫升，慢加乙醇沉淀固體，該固體用水/乙醇重結(jié)晶，提供1-羥基-1-膦酰基-2-(3-哌啶基)乙磺酸。
例551-羥基-2-(3-哌啶基)-1-膦酰基乙磺酸的合成
用1-羥基-1-膦?；?2-(3-吡啶基)乙磺酸開(kāi)始，由例54中所用的方法制備該化合物。
例561-羥基-2-(1-甲基-3-哌啶基)-1-膦?；一撬岬暮铣?
用1-甲基-3-(2-羥基-2-膦?；?2-磺酰乙基)吡啶鎓碘化物開(kāi)始，由例54中所用的方法制備該化合物。
例57N，N-甲基-3-(2-羥基-2-膦?；?2-磺酰乙基)哌啶鎓碘化物的合成
用1-羥基-2-(1-甲基-3-哌啶基)-1-膦酰基乙磺酸開(kāi)始，由例17中所用的方法制備該化合物。
例58N-(2-(乙?；虼?乙基)-N-甲基-3-(2-羥基-2-膦?；?2-磺酰乙基)哌啶鎓溴化物的合成
用1-羥基-2-(1-甲基-3-哌啶基)-1-膦?；一撬衢_(kāi)始，由例19中所用的方法制備該化合物。
例59N-甲基-N-(2-硫代乙基)-3-(2-羥基-2-膦酰基-2-磺酰乙基)哌啶鎓氯化物的合成
用N-(2-(乙?；虼?乙基)-N-甲基-3-(2-羥基-2-膦酰基-2-磺酰乙基))哌啶鎓溴化物開(kāi)始，由例20中所用的方法制備它。
例60二氫-6-膦酰基-1-4-氮茚-6-磺酸的合成
在冰浴中于氮?dú)夥蘸蛿嚢钘l件下，向70ml無(wú)水二甲亞砜(DMSO)中添加在礦物油中的1.6g 60％NaH(0.04摩爾)。當(dāng)它溶解時(shí)，向溶液(仍然在0°下攪拌)中滴下二乙氧基氧膦基-甲磺酸鋰鹽(4.76g，0.02摩爾)在30ml DMSO中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后向它滴加3.48g(0.02摩爾)2，3-雙(氯甲基)吡啶(見(jiàn)K.Tsuda，等人，Chem.Pharm.Bull.1，142(1953))在15ml DMSO中的溶液?；旌衔镌谑覝卦?0°攪拌1～3小時(shí)。真空下除去DMSO，用1～15％甲醇在二氯甲烷梯度中作洗提液在硅膠上通過(guò)快速色譜純化剩余物。
通過(guò)在6N HCl中回流20小時(shí)水解上述酯。濃縮反應(yīng)溶液并在冰中冷卻形成沉淀。將它用水重結(jié)晶，提供二氫-1-4-氮茚-6-膦?；?6-磺酸。
例61八氫-6-膦?；?1-4-氮茚-6-羧酸的合成
在50ml水和0.5g PtO2中的1.0g二氫-6-膦?；?1-4-氮茚-6-羧酸氫氯化物(來(lái)自例60)在parr設(shè)備上于40PSI氫化3天。濾出催化劑，濾液進(jìn)行真空干燥。將生成的固體溶解在極少量的水中，慢加乙醇沉淀，生成八氫-6-膦酰基-1-4-氮茚-6-磺酸。
例62制備具有下述組分的膠囊活性組份每個(gè)膠囊mg1-羥基-1-膦酰基-2-(3-吡啶基)乙磺酸350.0賦形劑乳糖 90.0微晶纖維素 60.0硬脂酸鎂 1.0用如下所述的常規(guī)方法制備具有上述組份的膠囊在雙壁混合機(jī)中將活性組分與微晶纖維混合近10分鐘。
生成的混合物經(jīng)過(guò)80篩目的錘磨機(jī)。
混合物與乳糖一起放回到雙壁混合機(jī)中，然后混合近15分鐘。
接著加硬脂酸鎂并再混合5分鐘。然后在活塞活化的膠囊加料器上壓制生成的混合物。
例1～60制備的任何化合物可替代上述制備膠囊中的活性組分。
例63制備具有下述組分的片劑活性組份 每片mg3-(2-羥基-2-膦?；?2-磺酰乙基)-N-(2-硫代乙基)吡啶鎓氯化物700.00賦形劑乳糖(噴霧干燥的) 200.0淀粉(1500)100.0硬脂酸鎂 25.0用如下所述的常規(guī)方法制備具有上述組份的片劑活性組份在球磨機(jī)中磨近30分鐘。然后研磨的活性組分在雙葉混合機(jī)中與噴霧干燥的乳糖摻混合20分鐘。
淀粉加到混合物中然后再混合15分鐘。摻混物在標(biāo)準(zhǔn)造粒機(jī)上壓制成片劑。
例1～60制備的任何化合物可替代上述制備片劑中的活性組份。
例64用100ml生理鹽水溶液和70mgP的3-(2-羥基-2-膦?；?2-磺酰乙基)-N-(2-硫代乙基)吡啶鎓氯化物(已調(diào)到pH＝7.4)通過(guò)常規(guī)方法制備可注射的溶液。
在體重約70公斤的病人體中注射，每日一次共4天，使惡性腫瘤的血鈣過(guò)多明顯緩和。
例1～60制備的任何化合物可替代上述制備注射液中的活性組份。
例65一白種男人，體重大約92公斤，72歲年齡，右膝受中度至嚴(yán)重疼痛和不定期腫脹之苦。穩(wěn)定地增加不舒適大約一年之后，他去看醫(yī)生，醫(yī)生作出右膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床診斷，由其后的X光診斷所證實(shí)。
經(jīng)一定時(shí)期各種NSAIDS，包括阿斯匹林，甲氧基甲基萘乙酸和丙酮苯丙酸的改善治療之后。他的癥狀繼續(xù)惡化并且他的狀況呈退化。他回到了他的醫(yī)生那，醫(yī)生給他開(kāi)了如例63中所述制成的片劑，每日飯前或飯后服兩次，療程三個(gè)月。治療三個(gè)月后，他的疼痛和腫脹、尤其是持久行走的臨床征兆明顯地改善了。以每日2片劑量在三個(gè)月結(jié)束時(shí)，以原來(lái)處方的一半劑量(即每天一片)無(wú)限期地繼續(xù)治療。
例66一個(gè)黑人婦女，體重大約65公斤，55歲，呈現(xiàn)出雙手指關(guān)節(jié)的腫脹和變形，她的手指和手的強(qiáng)度和/或靈敏性有部分損失。根據(jù)直觀的和X光檢查和由the American Rheumatological Association(ARA)批準(zhǔn)的各種適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)，診斷她有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
經(jīng)止痛和抗炎性治療之后，她的醫(yī)生給她開(kāi)了例63中制備的片劑處方，每日飯前或飯后2小時(shí)服兩次，療程四個(gè)月。治療一個(gè)月后，她的指關(guān)節(jié)腫脹的癥狀明顯改善，并且她的手指活動(dòng)范圍顯著增加。她繼續(xù)治療四個(gè)月的剩余時(shí)間，此療程后她的醫(yī)生繼續(xù)給她開(kāi)了另外兩個(gè)月劑量的處方。
例67西班牙血統(tǒng)的女性，12歲，體重大約37公斤，帶著突發(fā)性的青少年的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎去看醫(yī)生。她的癥狀包括多重關(guān)節(jié)炎的明顯炎性，由發(fā)燒和一觸即痛而加重病情，并表明關(guān)節(jié)功能的迅速和病態(tài)的退化。
她的醫(yī)生讓她去看風(fēng)濕病專家，該專家立即要她以每天一次注射、給藥兩小時(shí)的速度，以第IV服法服用如例64中所述制備的溶液三天，以此來(lái)進(jìn)行積極的治療，在第IV服法結(jié)束時(shí)，醫(yī)生給她開(kāi)了例63中所述制備的片劑，療程兩個(gè)月，在此療程中，她的病得到了顯著的改善，活動(dòng)性增加并且疼痛減少，繼此之后兩個(gè)月，醫(yī)生減小劑量至原來(lái)口服劑量的3/4，處方為2天時(shí)間內(nèi)服3片，即一天2片而另一天一片。此方式結(jié)束時(shí)，劑量再降到原來(lái)劑量的1/4，每天給她服用1片例63中所述制備的片劑，再服用4個(gè)月。
例68體重62公斤的60歲白人婦女遭受嚴(yán)重的背痛，她的醫(yī)生在放射學(xué)家?guī)椭略\斷她的L1脊椎壓碎斷裂，可能歸因于骨質(zhì)疏松的骨損失，醫(yī)囑她每天700mg片劑(按例62所述方法制備的)的劑量方式服用三個(gè)月，任一指定的餐的兩小時(shí)前或兩小時(shí)后服用700mg藥片。三個(gè)月后，劑量降到350mg膠囊(如例63中所述制備的)，每隔一天服藥共三個(gè)月。然后她的醫(yī)生安排她保持服藥方式，其間她每天100mg膠囊服六個(gè)月。保持服藥方式的六個(gè)月后，病人不再遭受任何進(jìn)一步的背痛之苦。跟蹤的X光檢查顯示出沒(méi)有另外的骨折。
例69體重53公斤的75歲東方婦女跌倒后倍受髖關(guān)節(jié)骨折之苦。她被送入醫(yī)院治療并被診斷有骨質(zhì)疏松癥，醫(yī)囑降血鈣素注射治療方案。降血鈣素注射對(duì)病人是很疼的，她不能同意降血鈣素治療方案。因此她的醫(yī)生改變她的治療成口服磷酸酯方案，她每日兩次服用700mg藥片(按例63中所述方法制備的)一個(gè)月。在此一個(gè)月治療結(jié)束時(shí)，她又每日一次服用700mg兩個(gè)月。在此兩個(gè)月療程結(jié)束時(shí)，她再每日服用100mg膠囊(按例12中所述方法制備的)三個(gè)月，繼續(xù)看她的醫(yī)生，根據(jù)用光子吸收法測(cè)定，前臂的礦物質(zhì)密度未出現(xiàn)明顯的降低。
例70體重65公斤的85歲美國(guó)本地男人帶著嚴(yán)重的背痛去看他的醫(yī)生。X光檢查表明有多重不嚴(yán)重脊椎體衰退，這是由于骨質(zhì)疏松癥而產(chǎn)生的明顯骨損失。按醫(yī)囑病人兩個(gè)月內(nèi)在同一天相隔8小時(shí)服用700mg藥片和350mg膠囊，此兩種藥物分別按例63和62所述方法制備。在該方式兩個(gè)月后，他的劑量降到每天一次350mg藥片兩個(gè)月。進(jìn)行X光檢查，并注意其它的壓碎破裂。然后安排他保持100mg膠囊方式(按例62所述方法制備的)一天一次六個(gè)月，在該6個(gè)月結(jié)束時(shí)，觀察到骨質(zhì)密度沒(méi)有出現(xiàn)明顯的下降。
權(quán)利要求
1.式(I)的膦?；撬狨ゼ捌渌幬锟山邮艿柠}和酯
其中(A)A和B一起與C*共價(jià)連接形成具有下式結(jié)構(gòu)的單環(huán)或雙環(huán)的環(huán)
其中(1)W是取代或未取代的飽和或不飽和的含有C*、X和X′的碳環(huán)的環(huán)，其中所說(shuō)碳環(huán)的環(huán)有共有3至6個(gè)環(huán)碳原子；或是取代或未取代的飽和或不飽和的含有C*、X和X′的雜環(huán)的環(huán)，所說(shuō)雜環(huán)的環(huán)共有4至6個(gè)環(huán)原子，其中所說(shuō)的環(huán)原子的一個(gè)或多個(gè)是N，O，或S；(2)V是零，取代或未取代的飽和或不飽和的含有X和X′的碳環(huán)的環(huán)，所說(shuō)碳環(huán)的環(huán)共有3至8個(gè)環(huán)碳原子；或是取代或未取代的飽和或不飽和的含X和X′的雜環(huán)的環(huán)，所說(shuō)雜環(huán)的環(huán)共有3至8個(gè)環(huán)原子，其中所說(shuō)環(huán)原子的一個(gè)或多個(gè)是N，O或S；和(3)X和X′獨(dú)立地是N或C；只是如果V的W都不是含氮雜環(huán)時(shí)，那么V或W的至少一個(gè)是用一個(gè)或多個(gè)選自-R3N(R4)2，R3[-N(R5)3]+，-R3N(R4)C(O)R4，-R3N(R4)C(S)R4，-R3N(R4)C(N)R4和-R3C(O)N(R4)2的取代基所取代；并且或(B)A和B與C*共價(jià)鍵地連接形成具有下面結(jié)構(gòu)式的單環(huán)或雙環(huán)
其中(a)A和B獨(dú)立地選自零，-O-，-S-和-NR10-；(b)Q選自零，-NR12和[-N(R13)2-]+；(c)X和X′獨(dú)立地選自CR12或N；(d)每個(gè)R12獨(dú)立地選自零，-R3SR1，氫，取代或未取代的C1～C8烷基，-R3OR4，-R3CO2R4，-R3O2CR4，-R3N(R4)2，R3[-N(R5)3]+，-R3N(R4)C(O)R4，-R3C(O)N(R4)2，鹵素，-R3C(O)R4，羥基，取代或未取代的芳烷基，硝基，未取代或取代的芳基；和(e)每個(gè)R13選自零，取代或未取代的C1-C35烷基，取代或未取代的苯基，芐基和-R2SR1；(f)當(dāng)Q不是零時(shí)，k和j及k+j是0至5的整數(shù)，當(dāng)Q是零時(shí)，k和j及k+j是0至6的整數(shù)；和(g)p和q及p+q獨(dú)立地選自0至3的整數(shù)；只是如果Q是零那么R11或R12的至少一個(gè)選自-R3N(R4)2，R3[-N(R5)3]+，-R3N(R4)C(O)R4，-R3N(R4)C(S)R4，-R3N(R4)C(N)R4，和-R3C(O)N(R4)2；其中R選自氫，低級(jí)烷基，低級(jí)酰氧烷基，氨基羰基氧烷基，新戊酰氧甲基，內(nèi)酯酰基，低級(jí)烷氧酰氧烷基，烷氧基烷基，膽堿和酰氨烷基；其中R12是取代或未取代的C1-C8烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A和B與C*一起表成雙環(huán)的環(huán)，其中X和X′都是碳原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中W是含有C*，X和X′的五元碳環(huán)的環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中V是五元環(huán)或六元環(huán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中V是含至少一個(gè)環(huán)氮原子的雜環(huán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中所說(shuō)雙環(huán)的環(huán)是用一個(gè)或多個(gè)選自-R3SR1，氫，取代或未取代的C1～C8烷基，-R3OR4，-R3CO2R4，-R3O2CR4，-R3N(R4)2，-R3[N(R5)3]+，-R3N(R4)C(O)R4，-R3N(R4)C(S)R4，-R3N(R4)C(N)R4和-R3C(O)N(R4)2的取代基所取代的。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中所說(shuō)雙環(huán)的環(huán)是用一個(gè)或多個(gè)-R3SR1，氫，-R3N(R4)2，-R3CO2R4，-R3[N(R5)3]+，或-R3N(R4)C(O)R4取代的，并且R4是R3SR1或氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R1是氫，-C(O)R7，-C(S)R7，或-C(O)N(R7)2。
9.一種藥物組合物，它含有(a)安全有效量的權(quán)利要求1的膦?；撬狨セ衔?，和(b)藥物可接受的載體。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的一種藥物組合物，它含有(a)安全有效量的膦?；撬狨セ衔?，其中A與B與C*一起形成雙環(huán)的環(huán)，其中X和X′都是碳原子；和(b)藥物可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有下式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的膦?；撬狨ゼ捌渌幬锟山邮艿柠}或酯,其中A和B的定義如說(shuō)明書中所述。本發(fā)明進(jìn)一步涉及含有安全有效量本發(fā)明的化合物和藥物可接受賦形劑的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P3/00GK1229083SQ99101270
公開(kāi)日1999年9月22日 申請(qǐng)日期1999年1月20日 優(yōu)先權(quán)日1992年5月29日
發(fā)明者S·M·丹澤羅-卡斯, F·H·艾貝丁諾, A·V·貝列斯 申請(qǐng)人:普羅格特甘布爾藥品有限公司