專(zhuān)利名稱(chēng)：腸溶衣藥用片劑及其生產(chǎn)方法
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明涉及片劑形式的腸溶衣藥物組合物，包括一種酸不穩(wěn)定的高藥物裝載量的藥物如對(duì)小于3的低pH環(huán)境敏感的二脫氧肌酐(ddI)，和腸溶衣材料如Eudragit L-30-D55及一種增塑劑，但不需要底包衣層(subcoat)。該片劑在低于3的pH環(huán)境中不易崩解，但在高于4.5的pH環(huán)境下具有良好的藥物釋放特性。也公開(kāi)了一種生產(chǎn)該藥用組分的方法。
背景技術(shù)：
多年以來(lái)，腸溶衣被用來(lái)控制藥物從口服制劑中的釋放。憑借其組成和/或厚度，腸溶衣在崩解前可在需要的時(shí)間內(nèi)抵抗胃酸的作用，并可保證藥物在胃的下部或小腸上部緩慢釋放。US5,225,202中披露了一些腸溶衣實(shí)例，其全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考。如US5,225,202所述，以前使用的一些腸溶衣實(shí)例是蜂蠟和甘油單硬脂酸酯；蜂蠟、蟲(chóng)膠和纖維素；和十六醇、乳香及蟲(chóng)膠，及蟲(chóng)膠和硬脂酸(US2,809,918)；聚乙酸乙烯酯和乙基纖維素(US3,835,221)；和聚甲基丙烯酸酯的中性共聚物(Eudragit L30D)(F.W.Goodhart等人.，Pharm Tech.，64-71頁(yè)，1984年4月)；甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(Eudragits)，或含金屬硬脂酸鹽的聚甲基丙烯酸酯的中性共聚物(Mehta等人.，US4,728,512和US4,794,001)。
大多數(shù)腸溶衣聚合物材料在等于和高于5.5的pH條件下開(kāi)始溶解，pH高于6.5時(shí)的溶解速率最大。
在本領(lǐng)域中，一些腸溶包衣的和/或延緩釋放的藥用組合物及其生產(chǎn)方法已經(jīng)被公開(kāi)。然而，現(xiàn)有技術(shù)的組合物常常包含除藥物以外的各種附加組分，例如填充劑、緩沖劑、粘合劑和潤(rùn)濕劑，這些組分都加到組合物中并降低可包含在組合物中活性成分的量。制備這些藥用組合物的過(guò)程耗時(shí)且繁瑣，要包底包衣層和外包衣層。另外，這些藥用組合物主要想用于胃腸道下部即結(jié)腸給藥，完全不同于腸上部即小腸的十二指腸給藥。
US5,225,202公開(kāi)了采用中性羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)包衣的腸溶衣藥用組合物。所披露的藥用組合物包括一種酸不穩(wěn)定的藥物片芯、一種崩解劑、一種或多種提供除腸溶衣外另外的胃保護(hù)作用的緩沖劑和腸溶衣材料及增塑劑。該藥用組合物也可包括一種或多種乳糖、糖或淀粉填充劑。按該文獻(xiàn)中所公開(kāi)的，當(dāng)片芯中含有與腸溶衣層有配伍禁忌的藥物時(shí)，需要在片芯與外包衣材料之間有一層起物理屏障作用的附加的底包衣層來(lái)防止酸不穩(wěn)定的藥與酸性腸溶衣之間的作用。HPMCP腸溶衣材料在pH5.0時(shí)開(kāi)始溶解。這種藥用組合物的制備過(guò)程需要包底包衣層和腸溶衣層等多個(gè)包衣步驟。
US5,026,560公開(kāi)了一種藥用組合物及其生產(chǎn)方法，其中藥用組合物包括一種由蔗糖和玉米淀粉包衣生產(chǎn)的Nonpareil種芯，將在水或乙醇溶液中的水性粘合劑和含有藥物及低取代羥丙基纖維素的噴霧粉末分別噴霧在片芯上，然后包腸溶衣。
US4,524,060披露了一種緩釋藥用組合物，它為治療高血壓病人提供一種持續(xù)釋放的藥用組合物，它包括一個(gè)微粉化的吲哚拉明或其可藥用鹽、一種水槽形成(water-channeling)劑、濕潤(rùn)劑和崩解劑的混合物，該混合物呈未經(jīng)壓制的丸狀形式并且包以腸溶衣或能通過(guò)胃腸液的緩釋型包衣。
US5,536,507披露了一種具有延遲釋放包衣或腸溶衣包衣的藥用組合物，其中組合物中的活性成分將在近大腸口或其內(nèi)部和在約pH6.4-7.0的環(huán)境下釋放預(yù)定量的藥物。
含有在酸性環(huán)境中(例如在胃中)不穩(wěn)定的且未適當(dāng)緩沖的藥物的藥用組合物需要保護(hù)性腸溶衣以防止該藥物在到達(dá)腸道以前釋放。
ddI(也稱(chēng)作雙脫氧腺苷或2’，3-’二脫氧肌酐，布里斯托爾-邁克斯施貴寶公司以Videx商標(biāo)銷(xiāo)售)是一種酸不穩(wěn)定藥，其結(jié)構(gòu)式為 并且已知ddI對(duì)攜帶引起艾滋病的HIV病毒的病人有治療作用。用2’，3-’二脫氧肌酐抑制HIV復(fù)制的組合物及方法已見(jiàn)報(bào)道。參見(jiàn)US4,861,759、5,254,529及5,616,566，在此引入這些文獻(xiàn)作為參考。作為艾滋病治療混合物的一個(gè)組分，Videx最近已獲得廣泛的應(yīng)用。它也是一種酸不穩(wěn)定藥，對(duì)低pH環(huán)境敏感并且在胃中可降解。
可購(gòu)得Videx多種口服劑型，包括含25、50、100或150mg二脫氧肌酐的可咀嚼/可分散緩沖片。每片用碳酸鈣和氫氧化鎂緩沖。Videx片也含有阿斯帕坦、山梨醇、微晶纖維素、PoLyplasdone、酸性橙(mandarin-orange)調(diào)味劑和硬脂酸鎂。用作口服溶液用的Videx緩沖粉劑為口服給藥的含有100、167或250mg二脫氧肌酐的單劑量包裝。每個(gè)產(chǎn)品包裝也含有檸檬酸鹽-磷酸鹽緩沖劑(包括磷酸氫二鈉、檸檬酸鈉和檸檬酸)及蔗糖。可購(gòu)得兒童用Videx口服粉劑，為口服給藥的分別含有2或4g二脫氧肌酐的4-或8-盎司的玻璃瓶包裝，摘用抗酸劑混合后服用。
需要指出的是，無(wú)論是單獨(dú)使用還是作為一個(gè)聯(lián)合(“混合”)治療方案的一部分?jǐn)z入(例如在雞尾酒療法中)，這種可咀嚼/可分散的緩沖片都是不便于患者使用的。其他用于艾滋病治療混合物的產(chǎn)品是膠囊或片劑且易于吞服，而Videx(本文稱(chēng)作“ddL”)可咀嚼/可分散緩沖片在服用前則必須充分咀嚼、掰碎或均勻分散于水中。由于ddI在酸性pH下快速降解，其可咀嚼/可分散形式及其用于口服溶液的緩沖粉劑中的ddL含有緩沖劑且與抗酸劑一起以?xún)和蹌┬问浇o藥。但是，制劑中大量抗酸劑的存在會(huì)導(dǎo)致明顯的胃腸道失衡，如嚴(yán)重腹瀉。許多患者也抱怨咀嚼大的ddl片子(劑量等于兩個(gè)2.1g的片劑)、ddI的味道、分散耗時(shí)和劑量所需液體的體積(4盎司)。所有這些因素，再加上以更方便的劑型(例如膠囊或小片劑)上市銷(xiāo)售的核苷類(lèi)似藥物，這就要求研制一種便于吞服和不致于引起不舒適劑量的ddL新劑型。
因此，提供一種片劑，它包括藥物片芯并具有能防止藥物在胃部釋放而保證藥物在小腸釋放的包衣層，從而避免了引起臨床上胃腸道失衡的抗酸劑的使用。這樣，含有在酸性環(huán)境如胃中不穩(wěn)定藥物的藥用組合物需要一種防止此藥物在到達(dá)腸道前釋放的保護(hù)性包衣層。
發(fā)明描述依照本發(fā)明，提供了一種高載藥量的腸溶衣藥用組合物及其生產(chǎn)方法，其中包括一種在低pH環(huán)境中可降解但可用腸溶衣保護(hù)的藥物。本發(fā)明的藥用組合物作片劑是有利的，包括一個(gè)含有對(duì)低pH環(huán)境敏感的藥物如ddl和可有可無(wú)的一種粘合劑或填充劑、崩解劑或膨脹劑和潤(rùn)滑劑的片芯。片芯還包括一種包在片芯周?chē)陌虏牧?，它包括甲基丙烯酸共聚物和增塑劑?br> 對(duì)于在低于pH3的環(huán)境中(例如胃中)不穩(wěn)定的藥物或活性治療成分如ddl，本發(fā)明的腸溶衣藥用組合物可以提供一種保護(hù)作用并且保證藥物在pH4.5或更高pH的條件下(例如腸道上部)釋放。
因此，本發(fā)明的藥用組合物通常包括在酸性環(huán)境下化學(xué)不穩(wěn)定的藥物，本發(fā)明藥用組合物在強(qiáng)酸性(pH＜3)環(huán)境下提供良好的保護(hù)同時(shí)不延遲在pH高于4的區(qū)域快速釋放，無(wú)論在腸道上部還是十二指腸。
在本領(lǐng)域已知的多數(shù)腸溶衣材料都是酸性的因此當(dāng)它接觸到酸性不穩(wěn)定組分會(huì)導(dǎo)致化學(xué)不穩(wěn)定。保護(hù)層在水性包衣過(guò)程中所經(jīng)受的高溫和濕度條件下的這種不穩(wěn)定是明顯的。為了最大限度地減少酸導(dǎo)致的不穩(wěn)定性，在顆粒、珠粒、丸劑、片劑等和腸溶衣之間通常使用保護(hù)性包衣或底層包衣。這種保護(hù)性包衣物理性地把酸不穩(wěn)定藥物與酸性腸溶衣材料隔開(kāi)從而改善了制劑的穩(wěn)定性。然而使用此底包衣層的方法常費(fèi)力且耗時(shí)。而且該包衣層會(huì)使藥物釋放延遲。
因此描述了制備含酸不穩(wěn)定性藥物的顆粒、珠粒、丸劑和/或片劑的方法，該方法可成功地進(jìn)行水性腸溶包衣而不使用保護(hù)性包衣或底層包衣。這個(gè)方法包括用堿化劑將腸溶材料混懸液的pH值提高。包衣材料混懸液的pH提高到腸溶聚合物的穩(wěn)定性剛要消失時(shí)的pH值。這個(gè)方法包括在要包腸溶衣的片芯制劑中還含有粘合劑，如羧甲基纖維素鈉；填充劑，如微晶纖維素；崩解劑，如淀粉羥基乙酸鈉；和其它賦形劑，如堿性的氧化鎂。提高腸溶衣混懸液的pH值提供使片芯中酸不穩(wěn)定藥物的藥物更穩(wěn)定的組合物。因此，無(wú)配伍禁忌，在酸不穩(wěn)定性藥物和酸性腸溶衣之間無(wú)需保護(hù)性底包衣層。該方法不僅避免了昂貴的底包衣層步驟，也加快了藥物釋放，而底包衣層卻延遲藥物釋放。
本發(fā)明方法說(shuō)明采用水性過(guò)程制備酸不穩(wěn)定藥物如ddl的高(達(dá)99.5％)效(未包衣的)片劑。不需要專(zhuān)門(mén)的設(shè)備，常用的混合、制片、壓片和包衣設(shè)備是可以用于片劑的制備和包衣。
在消化道中，包衣片首先通過(guò)胃。通過(guò)胃的時(shí)間大約2小時(shí)，該區(qū)域的pH值大約為1至3。腸溶衣材料可確保藥物片芯基本保持完整，從而阻止藥理活性物質(zhì)在該區(qū)域釋放，也防止酸滲入片芯。然后藥片通過(guò)小腸，腸溶衣材料大部分溶解并釋放藥理活性成分。按正常流向，小腸由十二指腸、空腸和回腸構(gòu)成。通過(guò)小腸的時(shí)間約為2-4小時(shí)，該區(qū)域中的pH值大約為7.2。
本文所使用的“腸溶衣材料”是包藥物片芯的一種聚合物材料或多種材料。本發(fā)明腸溶衣聚合物材料不包含任何活性化合物，即任何本發(fā)明的治療活性劑。優(yōu)選在藥物或治療活性成分從制劑中釋放之前有相當(dāng)量的或全部的腸溶衣聚合物溶解，以致于達(dá)到藥物片芯的延遲溶解。一種合適的pH敏感聚合物是可以在高pH值(pH值高于4.5)的腸液中溶解的，例如在小腸中，使藥理活性成分在小腸區(qū)域釋放而不是胃腸道的上部如胃中釋放。
選擇聚合物腸溶衣材料使治療活性劑在制劑到達(dá)小腸或pH值高于4.5的區(qū)域時(shí)釋放出來(lái)。優(yōu)選pH敏感的包衣材料是在低pH值的胃環(huán)境中保持完整而在病人小腸的pH下崩解或溶解。腸溶衣聚合物材料在pH值約4.5至5.5的水溶液中開(kāi)始溶解。本發(fā)明的腸溶衣聚合物pH溶解性是藥物從胃中排空后明顯溶解。小腸中的pH值從十二指腸冠的pH6.5逐漸升高到小腸遠(yuǎn)端(回腸)的7.2。為了按預(yù)定方式與通過(guò)小腸大約3小時(shí)時(shí)間相對(duì)應(yīng)地溶解，包衣層應(yīng)當(dāng)在十二指腸的pH值范圍開(kāi)始溶解并持續(xù)到小腸的pH值范圍。因此，腸溶衣聚合物的用量應(yīng)確保其在通過(guò)小腸的約三小時(shí)中基本溶解。
片芯中存在的藥物是酸不穩(wěn)性藥物如ddl，普伐他汀，紅霉素，地高辛，胰酶，ddA，ddC等。本發(fā)明不局限于這些藥物，也可使用其他藥物。本發(fā)明特別適合于包含ddl作為藥物的藥物組合物如片劑。ddl在包衣片中的量可達(dá)組合物的95％。
片芯中可存在有一種或多種粘合劑或填充劑。微晶纖維素(PH-101)是最適于本文使用的優(yōu)選的粘合劑。其它可以使用的粘合劑的例子包括羧甲基纖維素鈉AvicelTMpH101，AvicelTMRC591，AvicelTMCL-611(FMC公司)，CeolusTM(FMC公司)，ProSolvTM(EdwardMendell公司)，MethocelTME-5(Dow公司)，淀粉1500(Colorcon，Ltd)，羥丙甲基纖維素(HPMC)(Shin-Etsu化學(xué)公司)，聚維酮，藻酸鉀和藻酸鈉。
本發(fā)明組合物的片芯也可包括一種或多種崩解劑或膨脹劑，如淀粉羥基乙酸鈉(商品名稱(chēng)EXPLOTAB，Edward Mendell公司)，Ac-Di-Sol(交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉)(FMC公司)，交聯(lián)羧甲基維素鈉，玉米淀粉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。在制備未包衣片劑時(shí)可使用潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂，特別是用作沖壓和制片過(guò)程中的潤(rùn)滑劑。
本發(fā)明藥用組合物中所用的片芯將被制成片劑，優(yōu)選圓形雙凸面片，大約3/16英寸。然而，本發(fā)明不限制片劑的大小，可以制造不同大小的片劑。小型片更顯優(yōu)勢(shì)，因?yàn)楸却笃菀淄ㄟ^(guò)胃。實(shí)驗(yàn)顯示本發(fā)明具有含ddl作為藥物的法芯的片劑與1998年5月22日公開(kāi)的未決U.S.申請(qǐng)09/083,597披露的beadlet有相同的生物利用度。依據(jù)片劑大小不同，它們可以單個(gè)使用或?yàn)楂@得所需劑量而將多個(gè)片劑包在可溶性膠囊中用。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可以用濕法制粒方法制備片芯，采用本領(lǐng)域常用的濕法制粒粘合劑(如果需要)，如預(yù)明膠化淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，HPMC鈉，羧甲基纖維素，藻酸鉀或藻酸鈉。通過(guò)下面幾步濕法制粒的步驟可以制得適合壓片的顆粒將含有藥物，粘合劑，以及可有可無(wú)的崩解劑和填充劑的混合物進(jìn)行混合；加入預(yù)量好的水或制粒溶劑而得到一個(gè)濕的混合物；將濕混合物制成一定大小以便于干燥；將濕粒干燥以去除過(guò)量水分；將干顆粒整粒成適于壓片的顆粒；加入潤(rùn)滑劑、一種或多種填充劑、一種或多種干的粘合劑、可有可無(wú)的崩解劑和其它壓片用賦形劑。
本發(fā)明的腸溶包衣材料包括甲基丙烯酸聚合物，增塑劑和足夠量的用于調(diào)節(jié)混懸液pH值的氫氧化鈉。其它堿化劑如氫氧化鉀，碳酸鈣，羧甲基纖維素鈉，氧化鎂和氫氧化鎂也可使用。
制備本發(fā)明的腸溶衣藥用組合物采用Eudragit L-30-D-55的腸溶衣材料溶液。Eudragit L-30-D-55是一種水溶性丙烯酸樹(shù)脂分散體，是一種從甲基丙烯酸和乙基丙烯酸衍生出的陰離子聚合物，游離羧基和酯的比率大約為1∶1，平均分子量約為250000，它是以含30％干漆狀物的水溶性分散物形式從德國(guó)Rohm-Pharma公司購(gòu)得的。這種水溶性的包衣材料不含有危險(xiǎn)或危害環(huán)境的有機(jī)溶劑。
盡管Eudragit L-30-D-55是一種優(yōu)選的包衣聚合物，本發(fā)明并未局限于此，本領(lǐng)域其他已知的腸溶衣聚合物如購(gòu)自Shin Etsu化學(xué)公司的羥丙甲纖維素酞酸酯HP50(HPMCP-HP50)(美國(guó)藥典220824)、HP55(HPMCP-HP55)(美國(guó)藥典200731)和HP55S、CoatericTM(聚乙烯基乙酸酯酞酸酯)(Colorcon公司)、SuretericTM(聚乙烯基乙酸酯酞酸酯)(Coloron公司)或AquatericTM(纖維素乙酸酞酸酯)(FMC公司)等材料也可使用。
腸溶包衣材料也優(yōu)選含有一種鄰苯二甲酸二乙酯的增塑劑，盡管本發(fā)明不限于此，也可采用如檸檬酸三乙酯(Citroflex-2)，甘油三乙酸酯、tributyl sebecate或聚乙二醇等其它增塑劑。
本發(fā)明的腸溶衣材料相對(duì)于已報(bào)道過(guò)的包衣體系來(lái)說(shuō)是較容易制備的，特別適合包直徑小的量小的顆粒，最大限度地減少了制備過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題(粘沖/粘片)且不需要有機(jī)溶劑。
通常情況下，如果片芯包含的藥物對(duì)腸溶衣層有配伍禁忌，可以采用包含一或幾層薄膜形成材料或增塑劑的底包衣層以便在片芯和腸溶外包衣層之間起物理屏障作用。然而，與在U.S.5,225,202披露的包衣層不同，本發(fā)明新穎的藥用組合物因采用新穎的方法和調(diào)節(jié)包衣pH而提高了水溶性包衣混懸液的pH值，避免了起隔離作用的底包衣層。這種包衣材料被設(shè)計(jì)為在pH5.5時(shí)破裂，因此只需外加少量堿性使pH提到5.5就使在pH5下涂覆的腸溶包衣材料在小腸中快速裂解。
制備50mg未包衣片劑的優(yōu)選處方如下材料 每片含量(mg)片芯藥物(雙脫氧腺苷) 50.00微晶纖維素 17.00淀粉羥基乙酸鈉 2.10硬脂酸鎂(用于沖壓) 0.60硬脂酸鎂(用于壓片) 0.30未包衣片片劑凈重 70.00用于制備包裹未包衣50mg片劑的腸溶膜包衣材料混懸液的優(yōu)選處方如下材料 每100g含量(g)包衣材料Eudragit L-30-D-55 66.67鄰苯二甲酸二乙酯3.00純化水 適量(用氫氧化鈉溶液調(diào)PH至4-6)上述未包衣片和腸溶膜包衣材料中組分百分比范圍見(jiàn)下表。
材料 ％(范圍)片芯藥(雙脫氧腺苷) 1-100微晶纖維素 0-40淀粉羥基乙酸鈉 0-6硬脂酸鎂 0-3包衣材料Eudragit L-30-D-55 2-30鄰苯二甲酸二乙酯 0.5-6.0片劑形式的腸溶衣藥用組合物可以通過(guò)包含下面步驟的方法來(lái)制得在搖擺型混合器中混合酸不穩(wěn)定藥物，粘合劑/填充劑如微晶纖維素，崩解劑如淀粉羥基乙酸鈉，和第一部分用于沖壓的潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂，制成干混合物。然后將混合物過(guò)篩并放回到混合器中再次混合。將所得混合物沖壓并形成小顆粒。計(jì)算第二部分壓片用硬脂酸鎂潤(rùn)滑劑并與過(guò)篩顆粒一起在搖擺型混合器中混合。將所得混合物制成所需片重和硬度的片劑(未包衣的)。
用包括Eudragit L-30-D-55和增塑劑(鄰苯二甲酸二乙酯)的腸溶膜包衣材料混懸液包覆片劑，使用頂端噴霧方式的流化床包衣裝置，如Aeromatic STREA-1桌式頂部裝置，然后干燥。在膜包衣材料混懸液制備中，用氫氧化鈉溶液調(diào)混懸液pH值到5.0±0.1。腸溶膜包衣材料混懸液調(diào)節(jié)至pH5避免包底包衣層或隔離層的需要。優(yōu)點(diǎn)在于pH5時(shí)腸溶包衣材料可以在腸中只需少量堿性物使pH到5.5就快速崩解?；鞈乙簆H調(diào)至5.0±0.1不是關(guān)鍵性的。也可以根據(jù)具體處方的需要將pH調(diào)至5.4。盡管頂端噴霧方式的流化床裝置是優(yōu)選的，本發(fā)明也沒(méi)有僅限于此，同樣也可以使用任何一種合適的噴霧包衣裝置包括底部噴霧和包衣鍋。
根據(jù)片劑大小可單個(gè)服用，或在另一實(shí)施方案中，可填充入可溶解的硬殼膠囊中，如根據(jù)所需劑量配制的不同大小的明膠膠囊。如果片劑要制成膠囊，則需在膜包衣片中加入(重量比為0.1-4％范圍的)疏水性抗粘劑如滑石粉并混合。
實(shí)施例優(yōu)先本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。下面的例子進(jìn)一步描述了在實(shí)施發(fā)明中所用的材料和方法，僅僅達(dá)到說(shuō)明的目的，而不以任何方式限制本發(fā)明的范圍和內(nèi)涵。所有溫度為攝氏溫度，除非有特別說(shuō)明，并且所有的篩孔大小都是美國(guó)ASTM標(biāo)準(zhǔn)。
例1有下面組分的50mg片的ddl制劑以下法制得。
組分成分的重量％最終制劑中的重量％A片芯ddl 71.4 65.763微晶纖維素24.3 22.359淀粉羥基乙酸鈉3.02.762硬脂酸鎂 1.31.184B包衣材料(以8％包衣為基礎(chǔ))
Eudragit L-30-D-55(干組分) 87 6.892鄰苯二甲酸二乙酯13 1.039pH值調(diào)節(jié)至5.0±0.1ddl片的制備開(kāi)始是將ddl、微晶纖維素、淀粉羥基乙酸鈉和用于沖壓的第一部分的硬脂酸鎂，加至搖擺混合器中混合10±2分鐘。混合之前，所有的塊狀起始組分都要過(guò)20目篩。
然后將混合后的混合物通過(guò)40目篩并再次進(jìn)入搖擺型混合器中混合10±2分鐘。所得的混合物用3/4英寸平?jīng)_沖壓。所得物按所需規(guī)格過(guò)10目和20目篩。
第二部分用于壓片的硬脂酸鎂經(jīng)過(guò)計(jì)算并和制備的粒子同放入混合器中混合10±2分鐘。然后將所得混合物壓片得到所需重量和硬度的片劑。
為了制備足夠量的膜包衣混懸液包覆片劑，Eudragit L-30-D-55經(jīng)60目篩濾除其中存在的塊狀物。濾后稱(chēng)重并在攪拌下加至含所需水一半量的涂層容器中。將混合物繼續(xù)攪拌5分鐘或至可見(jiàn)明顯的均勻混合物。在攪拌下加入鄰苯二甲酸二乙酯，繼續(xù)攪拌20分鐘或至明顯可見(jiàn)至均勻混合物。用pH4和pH7的緩沖液校正pH計(jì)。攪拌下將氫氧化鈉溶液加到容器中直至pH5.0±0.1。用水調(diào)包衣材料混懸液至處方所示重量，再繼續(xù)攪拌10分鐘。
在片劑包衣中，使用帶有頂端噴霧的流化床裝置，該裝置還有合適分布的塔板以使中央的產(chǎn)品(片劑)流化。
包衣之前，片劑在包衣裝置中預(yù)熱到45-50℃。測(cè)得50±2℃的入口溫度是合適的。調(diào)節(jié)噴霧速率使包衣均勻且使包衣層適度干燥。經(jīng)測(cè)得因膜包衣而增重8±0.5％是足夠的。包衣后，片劑在約50℃的入口溫度下干燥約10分鐘。
這樣形成的腸溶衣ddl產(chǎn)品具備良好的抗胃酸(pH3)破壞的作用，并能在pH值高于5時(shí)很好地釋放ddI。
實(shí)施例2下面描述一種優(yōu)選的腸溶衣片劑形式的50mgddl制劑。將ddl(50.00mg)、微晶纖維素(17.00mg)、淀粉羥基乙酸鈉(2.10mg)和第一部分用于沖壓的硬脂酸鎂(0.60mg)置于合適的搖擺混合器中并混合10±2分鐘?；旌现叭缬袎K狀物則需將組分通過(guò)20目篩。
然后將混合物通過(guò)40目篩后再次置于搖擺混合器中混合10±2分鐘。所得混合物用3/4英寸平?jīng)_沖壓得到1±0.2g重的沖壓物，硬度為15-20SCU。這些沖壓所得物需通過(guò)10目和20目篩。
第二部分用于壓片的硬脂酸鎂(0.3g)與沖壓所得物一起置于搖擺混合器中混合10±2分鐘。得到的混合物用3/16英寸圓的、無(wú)花紋的、深凹沖壓成所需重量和3-6SCU硬度的片劑。
每100g包50mg ddl片劑的膜包衣混懸液加大約50g水，將水置于有攪拌功能的合適容器中。隨著緩慢地?cái)嚢杷?3.33gEudragit L-30-D-55慢慢加入其中。加水之前，Eudragit L-30-D-55要過(guò)60目篩。
繼續(xù)攪拌下，將1.50g鄰苯二甲酸二乙酯加到水/Eudragit混合物中直至完全溶解其中。隨著攪拌，緩慢加入足夠量的氫氧化鈉溶液(0.1-1N)使混懸液的pH值至5.0。繼續(xù)攪拌下，補(bǔ)足處方量的水，再攪拌10分鐘。
使用帶有頂端噴霧的流化床裝置進(jìn)行片劑包衣過(guò)程，該裝置還有合適分布的塔板以使中央的產(chǎn)品(片劑)流化。包衣方法中所使用的條件如下裝料250g加熱裝置60℃通風(fēng)裝置14入口溫度50℃預(yù)熱時(shí)間5分鐘噴霧速率.前5分鐘4g/分鐘噴霧速率.最終 8g/分鐘噴嘴口 1.1mm空氣體積120出口溫度36℃增重8％最終在通風(fēng)裝置10下干燥10分鐘包衣前，片劑在包衣裝置中預(yù)熱至45-50℃。據(jù)測(cè)定入口溫度為50±2℃是合適的。調(diào)整噴霧速率以獲得均勻的包衣并適當(dāng)干燥。8±0.5％的膜層增重是足夠的。包衣后，片劑在大約50℃的入口溫度下干燥10分鐘。
所形成的腸溶衣產(chǎn)品可提供良好的抗胃酸(pH3)破壞的作用，且在pH高于5條件下很好地釋放ddI。
權(quán)利要求
1.一種腸溶衣藥用組合物，包括片劑形式的片芯并在所述片芯周?chē)哂心c溶包衣，該片芯含有一種酸不穩(wěn)定的藥物、粘合劑或填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑，該腸溶衣包括甲基丙烯酸共聚物和增塑劑，該腸溶衣在pH小于等于3的環(huán)境中對(duì)片芯有保護(hù)作用，并能在pH大于等于4.5的環(huán)境中釋放藥物。
2.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中采用堿化劑調(diào)節(jié)酸性腸溶包衣材料的pH值來(lái)提高片芯中酸不穩(wěn)定藥物和酸性腸溶包衣材料之間的穩(wěn)定性。
3.權(quán)利要求2的藥用組合物，其中對(duì)酸性腸溶衣pH值的調(diào)節(jié)避免了片芯中酸不穩(wěn)定藥物與酸性腸溶衣之間的配伍禁忌。
4.權(quán)利要求3的藥用組合物，特征為對(duì)酸性腸溶衣pH值的調(diào)節(jié)避免了在片芯中酸不穩(wěn)定藥物與酸性腸溶衣之間包保護(hù)性底包衣層。
5.權(quán)利要求4的藥用組合物，特征為保護(hù)性底包衣層的省略可以保證片芯中酸不穩(wěn)定藥物能快速釋放。
6.權(quán)利要求1的藥用組合物，特征為藥物是二脫氧肌酐。
7.權(quán)利要求1的藥用組合物，特征為藥物是普伐他汀、紅霉素、胰酶、ddA或ddC。
8.權(quán)利要求1的藥用組合物，特征為粘合劑是微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、AvicelTMPH101、AvicelTMRC591、AvicelTMCL-611、CeolusTM、ProSolvTM、MethoceTME-5、淀粉1500、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、藻酸鉀和藻酸鈉。
9.權(quán)利要求8的藥用組合物，特征為粘合劑是微晶纖維素。
10.權(quán)利要求1的藥用組合物，特征為潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。
11.權(quán)利要求1的藥用組合物，特征為崩解劑是淀粉羥基乙酸鈉、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉、玉米淀粉或交聯(lián)聚維酮。
12.權(quán)利要求11的藥用組合物，特征為崩解劑是淀粉羥基乙酸鈉。
13.權(quán)利要求1的藥用組合物，特征為腸溶衣材料包括甲基丙烯酸共聚物和增塑劑。
14.權(quán)利要求13的藥用組合物，特征為甲基丙烯酸共聚物是Eudragit L-30-D55。
15.權(quán)利要求13的藥用組合物，特征為增塑劑是鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、tributyl sebecate或聚乙二醇。
16.權(quán)利要求15的藥用組合物，特征為增塑劑是鄰苯二甲酸二乙酯。
17.權(quán)利要求1的藥用組合物，特征為具有下列組分材料 ％(范圍)藥芯藥物(雙脫氧腺苷) 1-100微晶纖維素 0-40羧乙基淀粉 0-6硬脂酸鎂 0-3包衣材料Eudragit L-30-D-55 2-30鄰苯二甲酸二乙酯 0.5-6.0
18.權(quán)利要求1的藥用組合物，特征為片劑中含有可供一日兩次給藥劑量的ddl。
19.權(quán)利要求1的藥用組合物，特征為片劑中含有可供一日一次給藥劑量的ddl。
20.一種腸溶衣的ddl，包括片劑形式的片芯和腸溶衣，所述片芯包括按片芯計(jì)約1-99.5％重量的ddl并且所述包衣材料包括甲基丙烯酸共聚物。
21.權(quán)利要求20的ddl，其特征為片劑。
22.權(quán)利要求21的ddl，特征為腸溶衣材料包括甲基丙烯酸共聚物和增塑劑。
23.權(quán)利要求21的ddl，特征為片劑中含有可供一日兩次給藥劑量的ddl。
24.權(quán)利要求21的藥用組合物，特征為片劑中含有可供一日一次給藥劑量的ddl。
25.一種制備腸溶藥用組合物的方法，包括下列步驟(a)制備適于壓片的混合物；(b)將該混合物壓片；和(c)將所得片包衣。
26.權(quán)利要求25的方法，其步驟(a)包括(a)將含有藥物，粘合劑，崩解劑和第一份潤(rùn)滑劑的混合物進(jìn)行混合；(b)將該混合物過(guò)40目篩；(c)再混合(d)沖壓所述混合物并依次過(guò)通10和20目的篩子；和(e)加入第二份潤(rùn)滑劑后再混合。
27.權(quán)利要求26的方法，其步驟(c)形成的混合物用3/4英寸平面沖沖壓。
28.權(quán)利要求25的方法，特征在于用3/16英寸圓的、平的、深凹的沖壓片制得符合要求的片劑。
29.權(quán)利要求25的方法，特征在于所得片劑硬度為3-6SCU。
30.權(quán)利要求25的方法，其包衣步驟為(a)用處方量一半的水與甲基丙烯酸共聚物混合；(b)向(a)步驟所制得的混合物中加入增塑劑并攪拌至其完全溶解；(c)用氫氧化鈉調(diào)節(jié)(b)步驟所制得的混合物的pH值至5.0；和(d)攪拌下在步驟(c)所制得的混合物中加入水至處方量。
31.權(quán)利要求25的方法，其步驟(c)包括(a)將所述片子于流化床噴霧裝置中預(yù)熱至45-50℃；(b)將包衣材料噴霧到片子上；和(c)干燥該片子。
32.權(quán)利要求25的方法，特征在于藥物為酸不穩(wěn)定藥。
33.權(quán)利要求32的方法，特征在于藥物為ddl。
34.權(quán)利要求26的方法，特征在于粘合劑為微晶纖維素。
35.權(quán)利要求26的方法，特征在于潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。
36.權(quán)利要求26的方法，特征在于崩解劑為淀粉羥基乙酸鈉。
37.權(quán)利要求25的方法，特征在于腸溶衣材料包括甲基丙烯酸共聚物和鄰苯二甲酸二乙酯。
38.權(quán)利要求37的方法，特征在于增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯。
39.權(quán)利要求37的方法，特征在于甲基丙烯酸共聚物為EudragitL-30-D55。
40.一種制備腸溶藥用組合物的方法，其步驟為(a)用濕法制粒制備適于壓片的混合物；(b)將所述顆粒壓成片子；(c)用水相介質(zhì)中的腸溶衣材料和增塑劑包衣；和(d)將抗粘合劑與所述包衣片混合。
41.權(quán)利要求40的方法，其步驟(a)包括(a)將含有藥物，粘合劑，崩解劑和填充劑的混合物進(jìn)行混合；(b)加入預(yù)定量的水或制粒溶劑而得到一個(gè)濕混合物；(c)將濕混合物整粒以便于干燥；(d)將濕粒干燥以去除過(guò)量水分；(e)將干顆粒整粒以適于壓片；(f)加入潤(rùn)滑劑、崩解劑、一種或多種填充劑、一種或多種粘合劑和其它壓片用賦形劑。
42.權(quán)利要求40的方法，其包衣步驟包括(a)用約50g水與甲基丙烯酸共聚物混合；(b)向(a)步驟所制備的混合物中加入增塑劑并攪拌至增塑劑完全溶解；(c)用氫氧化鈉調(diào)節(jié)(b)步驟中的混合物的pH值至5.0；和(d)攪拌下在步驟(c)的混合物中加入水至處方量。
43.權(quán)利要求41的方法，其包衣步驟包括(a)將片子于流化床噴霧裝置中預(yù)熱至45-50℃；(b)將包衣材料噴霧到片子上；(c)干燥該片子。
44.權(quán)利要求41的方法，特征在于藥物為酸不穩(wěn)定藥。
45.權(quán)利要求44的方法，特征在于藥物為ddl。
46.權(quán)利要求41的方法，特征在于粘合劑為微晶纖維素。
47.權(quán)利要求41的方法，特征在于潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。
48.權(quán)利要求41的方法，特征在于崩解劑為淀粉羥基乙酸鈉。
49.權(quán)利要求40的方法，特征在于腸溶衣材料包括甲基丙烯酸共聚物和鄰苯二甲酸二乙酯。
50.權(quán)利要求49的方法，特征在于增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯。
51.權(quán)利要求49的方法，特征在于甲基丙烯酸共聚物為EudragitL-30-D55。
52.權(quán)利要求40的方法，特征在抗粘合劑為滑石粉。
53.權(quán)利要求40的方法，特征在于還包括將步驟(d)，所制備的包衣片填入膠囊中。
全文摘要
提供一種高載藥量的腸溶藥用組合物,包括片劑形式的片芯和一種對(duì)小于3的低pH環(huán)境敏感的藥物如二脫氧肌酐(ddl),并具有由甲基丙烯酸共聚物和增塑劑形成的腸溶衣。這種片劑大小可以變化并且可以單獨(dú)口服或?qū)⑺鑴┝康钠瑒┭b入可溶性膠囊中口服。這種片劑在pH小于3的環(huán)境中有優(yōu)良的抗崩解能力,而在pH大于4.5的環(huán)境中有優(yōu)良的釋藥特性。同時(shí)也公開(kāi)了生產(chǎn)該藥用組合物的方法。
文檔編號(hào)A61K31/22GK1338925SQ98814173
公開(kāi)日2002年3月6日 申請(qǐng)日期1998年8月6日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月17日
發(fā)明者I·烏爾拉, G·J·維利 申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司