專利名稱：治療糖皮質(zhì)素功能失調(diào)相關(guān)性精神病的方法
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本發(fā)明總的涉及精神病學(xué)。具體地說(shuō)，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，抑制皮質(zhì)醇與其受體結(jié)合的藥物可用于精神病的緩解療法，所述的精神病包括各種病理的精神病部分或具有精神病癥狀的狀況。
介紹本發(fā)明是有關(guān)治療致病機(jī)理與糖皮質(zhì)素調(diào)節(jié)功能失調(diào)有關(guān)的精神病的方法。必須將本發(fā)明方法所治療的精神病類型與對(duì)精神病的傳統(tǒng)定義相區(qū)別，傳統(tǒng)的精神病定義是指精神分裂和狂躁?duì)顟B(tài)。精神分裂和狂躁?duì)顟B(tài)與糖皮質(zhì)素調(diào)控路徑的失調(diào)無(wú)關(guān)，而且沒(méi)有認(rèn)為可能具有上述相關(guān)性的基礎(chǔ)。所以，本發(fā)明治療方法采納精神病的現(xiàn)代概念，即非精神分裂和狂躁相關(guān)性精神病。
有關(guān)精神病定義的混淆由來(lái)已久。部分原因是缺乏對(duì)各種情況下引起精神病的一般機(jī)制的理解。例如，Oberlander等，WO98/26785用抗糖皮質(zhì)素劑治療精神分裂和狂躁癥。但是，精神分裂和狂躁并非神經(jīng)結(jié)構(gòu)異常即“線路阻滯”(“hard wiring”)問(wèn)題所致。相反，精神病(如本發(fā)明所采用的現(xiàn)代概念)的病理生理學(xué)被認(rèn)為與神經(jīng)化學(xué)問(wèn)題(糖皮質(zhì)素調(diào)節(jié))相關(guān)。本發(fā)明發(fā)展了這一理論出人意料地發(fā)現(xiàn)是，抑制皮質(zhì)醇與其受體結(jié)合的藥物可用于治療精神病。
目前已知精神病患者與其他精神病學(xué)問(wèn)題的區(qū)別在于他們患有糖皮質(zhì)素功能失調(diào)。相反，精神分裂和狂躁癥患者沒(méi)有糖皮質(zhì)素功能失調(diào)(參見(jiàn)Rothschild(1982)Br.J.Psychiarty 141471-474；Clower(1986)J.Clin.Psychopharmacol.6363-365)。因此，精神分裂和狂躁癥不屬于“精神病”定義范圍(醫(yī)學(xué)上或本發(fā)明所用的定義)，所以不用本發(fā)明方法來(lái)治療。
包括人在內(nèi)的大多數(shù)動(dòng)物中，生理性糖皮質(zhì)素是皮質(zhì)醇(氫可的松)。糖皮質(zhì)素應(yīng)答ATCH(促皮質(zhì)素)而產(chǎn)生，既表現(xiàn)出晝夜節(jié)律又會(huì)因應(yīng)激和食物而升高。皮質(zhì)醇水平會(huì)在幾分鐘內(nèi)對(duì)許多物理和精神上的壓力產(chǎn)生響應(yīng)，這些壓力包括創(chuàng)傷，手術(shù)，運(yùn)動(dòng)，焦慮和壓抑。皮質(zhì)醇是一種甾體，通過(guò)結(jié)合胞內(nèi)糖皮質(zhì)素受體(GR)起作用。在人體內(nèi)，糖皮質(zhì)素受體以兩種形式存在777氨基酸的配體結(jié)合性GR-α；和僅在最后15個(gè)氨基酸內(nèi)有差別的GR-β異構(gòu)體。兩種GR都對(duì)各自的特定配體具有高度的親和性，并據(jù)信通過(guò)相同的轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑起作用。
皮質(zhì)醇的生理作用，包括腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)導(dǎo)致的那些，可用受體拮抗劑在GR水平進(jìn)行調(diào)節(jié)。幾種不同的藥可以阻斷GR激活劑結(jié)合的生理作用。這些拮抗劑包括這樣的組合物它通過(guò)結(jié)合GR阻斷激活劑有效結(jié)合和/或激活GR的能力。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這類GR拮抗劑之一的米非司酮在人體內(nèi)是有效的抗糖皮質(zhì)素藥物(Bertagna(1984)，J.Clin.Endocrinol.Metab.5925)。米非司酮高親和力地結(jié)合GR，解離常數(shù)K≤10-9M(Cadepond(1977)Annu.Rev.Med.48129)。
已發(fā)現(xiàn)，某些形式精神病的患者皮質(zhì)醇水平提高(Kirshnan(1992)Prog.Neuro-Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.16913-920)。例如，某些情緒抑郁的患者在接受降低皮質(zhì)醇水平的治療后情緒好轉(zhuǎn)。在某些個(gè)體中，用甾體生物合成抑制劑來(lái)逆轉(zhuǎn)已提高的皮質(zhì)醇水平可能對(duì)治療抑郁有效(Murphy(1991)J.Steroid Biochem.Mol.Biol.39239；Murphy(1991)J.Clin.Psychopharmcol.11121；Dhar(1989)Clin.Invest.Med.12B27)?；蛘撸铚べ|(zhì)醇作用的治療(例如給予GR拮抗劑)可能對(duì)某些抑郁型個(gè)體有效(Van Look(1995)Human Reproduction Updatel19-34)。在一項(xiàng)研究中，一位庫(kù)辛(Cushing)綜合征(腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn))繼發(fā)抑郁癥患者對(duì)高劑量GR拮抗劑米非司酮(高達(dá)每日1400mg)有反應(yīng)(Nieman(1985)J.Clin Endocrinol.Metab.61536)。用米非司酮治療庫(kù)辛綜合征的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)治療改善了患者的情況，包括他們的精神狀態(tài)(Chrousos，pp.273-284，InBaulieu編，TheAntiprogestin Steroid RU486 and Human Fertility Control.Plenum Press，New York(1989)，Sartor(1996)Clin.Obstetrics and Gynecol.39506-510)。米非司酮已被用于治療嚴(yán)重抑郁癥。一組四名對(duì)傳統(tǒng)治療有耐受性的慢性重度抑郁癥患者被發(fā)現(xiàn)對(duì)每日約2.5-4.4mg/kg，持續(xù)8周的治療有反應(yīng)。(Murphy(1993)J.Psychiatr.Neurosci.18209)。
精神病還被認(rèn)為與庫(kù)辛綜合征相關(guān)(Gerson(1985)Can.J.Psychiatry30223-224；Saad(1984)Am.J.Med.76759-766)。米非司酮已被用于治療因庫(kù)辛綜合征繼發(fā)的急性精神紊亂。一項(xiàng)研究顯示，較高劑量的米非司酮(每日400-800mg)能夠迅速逆轉(zhuǎn)腎上腺癌和肺癌的ACTH異位分泌所致嚴(yán)重庫(kù)辛綜合征患者的急性精神病(Van der Lely(1991)Ann.Intern.Med.114143；Vander Lely(1993)Pharmacy World & Science 1589-90；Sartor(1996)，同上)。
精神病性嚴(yán)重抑郁癥一直被認(rèn)為是一種獨(dú)特的精神疾病，既有精神病成分又有抑郁癥成分。在鑒別診斷中，重要的是將精神病性嚴(yán)重抑郁癥區(qū)別于非精神病性嚴(yán)重抑郁癥，因?yàn)榫癫⌒試?yán)重抑郁癥和非精神病性嚴(yán)重抑郁癥在有效治療和對(duì)藥物治療的應(yīng)答方式上大不相同。治療的成功取決于準(zhǔn)確的早期診斷。(Glassman(1981)Arch.Gen.Psychiatry 38424-427，Schatzberg(1992)Am.J.Psychiatr.149733-745，Schatzberg(1988)Annals.N.Y.Acad.ofSci.537462)。精神病性嚴(yán)重抑郁癥很普遍。據(jù)估計(jì)，住院抑郁癥患者中有25％患有精神病性嚴(yán)重抑郁癥(Coryell(1984)J.New.Ment.Dis.172521)。
在本發(fā)明之前，還不曾有過(guò)快速有效但沒(méi)有明顯副作用的治療方法來(lái)治療精神病或精神病相關(guān)性疾病或狀況中的精神病成分，例如精神病性嚴(yán)重抑郁癥。精神病性嚴(yán)重抑郁癥患者的安慰劑應(yīng)答水平很低，對(duì)單獨(dú)抗抑郁治療(即沒(méi)有同期的抗精神病藥物治療)的應(yīng)答性很差(Glassman(1975)Am.J.Psychiatry 132716-719；Avery(1979)Am.J.Psychiatry 135559-562)。雖然精神病性抑郁癥可能對(duì)電休克療法(ECT)有應(yīng)答，但對(duì)這種治療形式是有爭(zhēng)議的，它可能產(chǎn)生明顯的副作用，應(yīng)答率低，相關(guān)發(fā)病率高。類似的，精神病性嚴(yán)重抑郁癥的另一種常用療法是目前有的抗精神病藥物和抗抑郁藥聯(lián)用，該療法起效慢，發(fā)病率高(Minter(1979)J.Nerv.Ment.Dis.167726-733)。
所以，一直需要一種更有效更安全的治療方法來(lái)治療包括精神病性嚴(yán)重抑郁癥在內(nèi)的精神病和精神病相關(guān)性疾病和狀況。亟需一種新的精神病性嚴(yán)重抑郁癥治療方法，它應(yīng)答快，副作用少，縮短患者住院時(shí)間，發(fā)病率低。此外，還有許多包含精神病因素的狀況沒(méi)有治愈方法或有效治療。這包括精神分裂癥，早老性癡呆和可卡因成癮。本發(fā)明滿足了上述及其他需要。
發(fā)明概述本發(fā)明是一種治療糖皮質(zhì)素功能失調(diào)相關(guān)性精神病的方法，是通過(guò)給予一定量的糖皮質(zhì)素受體拮抗劑來(lái)有效緩解精神病，但需以患者無(wú)庫(kù)辛綜合征為前提。在該方法的另一種實(shí)施方式中，精神病與精神病性嚴(yán)重抑郁癥，分裂情感障礙，早老性癡呆和可卡因成癮相關(guān)。
在進(jìn)一步的實(shí)施例中，上述方法所用的糖皮質(zhì)素受體拮抗劑可以包含至少一個(gè)位于其甾體骨架11-β位上的含苯基結(jié)構(gòu)。甾體骨架11-β位上的這一含苯基結(jié)構(gòu)可以是一個(gè)二甲基氨基苯基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施例中，糖皮質(zhì)素受體拮抗劑可包含米非司酮(RU486)，RU009和RU044。糖皮質(zhì)素受體拮抗劑可按日用約8-20mg/kg體重或約8-12mg/kg體重給予。糖皮質(zhì)素受體拮抗劑可連續(xù)給予約4天。其日用量可以是每日約600mg。可以是每日給予一次。給予方式可以是口服或透皮。
在優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種緩解精神病性抑郁癥的方法，這包括以每日約8-12mg/kg體重給予米非司酮，持續(xù)約4天。
本發(fā)明還涉及緩解人精神病的藥盒，該藥盒包括糖皮質(zhì)素受體拮抗劑；說(shuō)明糖皮質(zhì)素受體拮抗劑的適應(yīng)癥、劑量和給藥方案的說(shuō)明書(shū)。藥盒的說(shuō)明書(shū)可以說(shuō)明，糖皮質(zhì)素受體拮抗劑可按每日約8-12mg/kg體重給予。藥盒的說(shuō)明書(shū)可以說(shuō)明，糖皮質(zhì)素受體拮抗劑的給予可持續(xù)4天。
在實(shí)施例之一中，藥盒是用來(lái)緩解作為精神病性嚴(yán)重抑郁癥中精神病部分的，其中的說(shuō)明書(shū)可以說(shuō)明，糖皮質(zhì)素受體拮抗劑可用來(lái)治療精神病性嚴(yán)重抑郁癥。在優(yōu)選實(shí)施例中，藥盒中的糖皮質(zhì)素受體拮抗劑是米非司酮，它可以是片劑形式的。
本發(fā)明還涉及用色-字認(rèn)知測(cè)試進(jìn)行精神病診斷法和治療評(píng)估的新方法。在實(shí)施例之一中，用Stroop色-字測(cè)試或其修改形式客觀地確定某個(gè)體是否患精神病，精神病的程度和抗精神病療法的效果。本發(fā)明還提供一種色-字測(cè)試，可鑒別診斷精神病性嚴(yán)重抑郁癥與有區(qū)別的非精神病性嚴(yán)重抑郁癥。
通過(guò)說(shuō)明書(shū)后文，附圖
和權(quán)利要求可進(jìn)一步理解本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)。
為各種目的，本發(fā)明明確指明參考了在此引用的各種出版物，專利和專利申請(qǐng)。
定義“緩解”指，治療病理或狀況獲得成功的各種表征，這包括各種客觀和主觀參數(shù)，例如癥狀減輕，平緩或消失，或者患者生理或精神狀態(tài)改善。癥狀的緩解可以以客觀或主觀參數(shù)為基礎(chǔ)；包括體檢和/或精神病學(xué)評(píng)估的結(jié)果。例如，Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I mooddisorders(“SCID-P”)中有監(jiān)測(cè)精神病有效緩解的臨床指導(dǎo)(參見(jiàn)第4版的Diagnostic and Statistical Mannual of Mental Disorders(1994)Task Forceon DSM-IV，American Psychiatric Association(“DSM-IV”)；Kaplan編(1995)Comprehensive Textbook of Psychiatry/VI，vol.1，第6版，pp.621-627，Williams & Wilkins，Balt.，MD)。
“糖皮質(zhì)素受體拮抗劑”指，部分或完全抑制(拮抗)糖皮質(zhì)素受體(GR)激活劑(例如皮質(zhì)醇或合成或天然的皮質(zhì)醇類似物)與GR結(jié)合的各種組合物或化合物。“糖皮質(zhì)素受體拮抗劑”還指抑制各種GR-激活劑結(jié)合相關(guān)性生物學(xué)應(yīng)答的組合物或化合物。
“糖皮質(zhì)素受體”(“GR”)指一個(gè)胞內(nèi)受體家族，又稱皮質(zhì)醇受體，它們特異性地結(jié)合皮質(zhì)醇和/或皮質(zhì)醇類似物。它還包括GR異構(gòu)體，重組GR和突變GR。
“皮質(zhì)醇”指又稱氫可的松的一個(gè)組合物家族，還包括各種合成或天然類似物。
“米非司酮”指一個(gè)組合物家族，又稱RU486，RU38.486或17-β-羥基-11-β-(4-二甲基氨基苯基)-17-α-(1-丙炔基)-雌-4，9-二烯-3-酮)，或11-β-(4-二甲基氨基苯基)-17-β-羥基-17-α-(1-丙炔基)-雌-4，9-二烯-3-酮)，或其類似物，它們通常以高親和力結(jié)合糖皮質(zhì)素受體，抑制各種皮質(zhì)醇或皮質(zhì)醇類似物結(jié)合受體而引發(fā)/介導(dǎo)的生物效應(yīng)。RU-486有多種化學(xué)命名，例如11B-[對(duì)-(二甲基氨基)苯基]-17B-羥基-17-(1-丙炔基)-雌-4，9-二烯-3-酮；11B-(4-二甲基氨基苯基)-17B-羥基-17A-(丙-1-炔基)-雌-4，9-二烯-3-酮；17B-羥基-11B-(4-二甲基氨基苯基)-17A-(丙炔基-1)-雌-4，9-二烯-3-酮；17B-羥基-11B-(4-二甲基氨基苯基)-17A-(丙炔基-1)-E；(11B，17B)-11-[(4-二甲基氨基)-苯基]-17-羥基-17-(1-丙炔基)-雌-4，9-二烯-3-酮；和11B-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-17A-(丙-1-炔基)-D-4，9-雌二烯-17B-醇-3-酮。
“精神病”在此指最廣義的精神病狀態(tài)，如同DSM-IV(Kaplan編(1995)，同上)的定義和后文所述。長(zhǎng)久以來(lái)，“精神病”具有從狹義到廣義的多種不同定義。精神病狀態(tài)可能包括妄想或顯性幻覺(jué)(prominent hallucinations)，后者包括個(gè)體能夠意識(shí)到是幻覺(jué)經(jīng)歷的顯性幻覺(jué)和伴隨以無(wú)法認(rèn)識(shí)到其病理特征的那些幻覺(jué)。最后，“精神病”包括以自我界限喪失或嚴(yán)重的實(shí)證障礙為特征的精神病狀態(tài)。與以上主要以癥狀為基礎(chǔ)的廣義定義不同，早期分類中對(duì)精神病的描述(例如DSM-II和ICD-9)內(nèi)涵更廣，更注重功能障礙的嚴(yán)重程度(這樣，如果一種精神疾病造成了“障礙”，嚴(yán)重影響日常生活能力，則稱之為“精神病”)。具有精神病成分的不同疾病包含“精神病”定義不同方面的含義。例如，在精神分裂樣障礙，分裂情感障礙和短暫性精神病障礙中，“精神病”指妄想，各種顯性幻覺(jué)，語(yǔ)無(wú)倫次或行為失常或緊張。在一般內(nèi)科狀況所致的精神病性障礙和物質(zhì)誘導(dǎo)型精神病障礙中，“精神病”指妄想或僅指那些不伴有認(rèn)識(shí)障礙的幻覺(jué)。最后，在妄想癥和混合性精神病性障礙中，“精神病”等同于“妄想”(參見(jiàn)DSM-IV，同上，p.273)。
也可以用客觀測(cè)試確定某個(gè)體是否患有精神病和評(píng)估具體的治療方案或方法是否成功。例如，測(cè)定認(rèn)知能力的改變有助于對(duì)精神病患者的診斷和治療評(píng)估。各種本領(lǐng)域的已知測(cè)試均可使用，例如所謂“Wallach測(cè)試”，它評(píng)估認(rèn)知記憶(參見(jiàn)后文，Wallach(1980)J.Gerontol.35371-375)。例如，如實(shí)施例1所述，在用Wallach認(rèn)知測(cè)試測(cè)定研究對(duì)象精神病的緩解程度時(shí)，平均地說(shuō)，測(cè)試對(duì)象找出的不同于實(shí)際先聽(tīng)單詞的干擾單詞較少。接受治療后，與測(cè)試中將干擾單詞誤判為實(shí)際單詞的數(shù)量降低25％到100％?？捎脕?lái)確定某個(gè)體是否患有精神病和用來(lái)評(píng)估抗精神病治療效果的客觀性測(cè)試的另一個(gè)例子是Stroop顏色和單詞測(cè)試(“Stroop測(cè)試”)(參見(jiàn)Golden，C.J.，Cat.No.30150M，A Mannual for Clinical and Experimental Uses，Stoeling，WoodDale，IL)。Stroop測(cè)試是一種客觀性神經(jīng)性精神病測(cè)試，它能夠區(qū)分精神病和正常的個(gè)體，后文有詳細(xì)的說(shuō)明。
“精神病”最廣義地指包含上述廣義“精神病”成分的精神病癥狀，狀態(tài)或綜合征，如同DSM-IV(Kaplan編(1995)，同上)的定義。它可以指與一般內(nèi)科狀況，疾病狀態(tài)或其他狀態(tài)相關(guān)(例如濫用藥物的副作用(物質(zhì)誘導(dǎo)型障礙)或藥物副作用)的癥狀?；蛘?，精神病可以指與各種疾病，醫(yī)學(xué)狀況，藥物攝入等類似事件都不相關(guān)的狀況或癥狀。一般，精神病指造成個(gè)人思維能力，情感反應(yīng)，以及認(rèn)知現(xiàn)實(shí)、與他人交流、交往能力嚴(yán)重扭曲或錯(cuò)亂，以至影響其日常生活能力的精神障礙或狀態(tài)。
過(guò)去，“精神病”有時(shí)被用來(lái)描述精神分裂和狂躁?duì)顟B(tài)(在DSM-IV中，對(duì)這些狀況分別進(jìn)行了論述)。但是，如DSM-IV所體現(xiàn)的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)不將這些精神病狀況包括在精神病中。這種區(qū)分有其生理學(xué)基礎(chǔ)，最早是Rothschild等認(rèn)識(shí)到的，(1982)，“地塞米松區(qū)別精神病患者亞型的抑制測(cè)試”，Br.J.Psychiatry 141471-474和Clower(1986)“將伴有精神病的嚴(yán)重抑郁癥與精神分裂障礙相區(qū)分的2-mg地塞米松抑制測(cè)試”，J.Clin.Psychopharmacol.6363-365。地塞米松抑制測(cè)試(DS)顯示出糖皮質(zhì)素調(diào)節(jié)反饋路徑中的失調(diào)，該路徑受下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸調(diào)控(測(cè)試中不應(yīng)答表示患者在受到測(cè)試劑量的合成糖皮質(zhì)素即地塞米松刺激時(shí)不能抑制(負(fù)反饋)皮質(zhì)醇的產(chǎn)生。)。大多數(shù)精神病患者都患有(DS測(cè)試中表現(xiàn)為不應(yīng)答的)糖皮質(zhì)素功能失調(diào)。相反，(例如)精神分裂(包括過(guò)去描述成“精神病性精神分裂”的那些)和狂躁癥患者沒(méi)有(DS測(cè)試中表現(xiàn)為不應(yīng)答的)糖皮質(zhì)素功能失調(diào)。普遍認(rèn)為，精神分裂和狂躁癥是由神經(jīng)結(jié)構(gòu)異常即“線路阻滯”問(wèn)題造成的。相反，精神病的病理生理學(xué)被認(rèn)為與神經(jīng)化學(xué)問(wèn)題相關(guān)，特別是HPA軸調(diào)節(jié)紊亂(本發(fā)明發(fā)展了這一理論，我們發(fā)現(xiàn)，抑制皮質(zhì)醇與其受體結(jié)合的藥物可治療精神病。這樣，精神分裂和狂躁癥就不在“精神病”的范疇(根據(jù)醫(yī)學(xué)界或本發(fā)明所用定義)內(nèi)，因此不用本發(fā)明方法來(lái)治療。
“精神病性嚴(yán)重抑郁癥”又稱“精神病性抑郁癥”(Schatzberg(1992)Am.J.Psychiatry 149733-745)，“精神病性(妄想型)抑郁癥”(同上)，“妄想性抑郁癥”(Glassman(1981)，同上)和“帶精神病特征的嚴(yán)重抑郁癥”(參見(jiàn)DSM-III-R)，指既具有抑郁特征又具有精神病特征的一種獨(dú)特的精神疾病。既表現(xiàn)出抑郁又表現(xiàn)出精神病，即精神病性抑郁的患者在此描述為“精神病性抑郁”。本領(lǐng)域一直將其當(dāng)作一種獨(dú)特的綜合征，如同Schatzberg(1992)(同上)所述。為了說(shuō)明這種獨(dú)特性的研究發(fā)現(xiàn)，精神病性和非精神病性抑郁癥患者之間在糖皮質(zhì)素活性，多巴胺-β-羥基酶活性，多巴胺和血清素代謝水平，睡眠程度和腦室與腦之比各方面具有顯著差異。精神病性抑郁癥患者的治療應(yīng)答性與其他形式抑郁癥(例如非精神病性抑郁癥)患者很不同。精神病性抑郁癥患者對(duì)安慰劑應(yīng)答率很低，對(duì)單獨(dú)的抗抑郁治療(不伴以抗精神病治療)應(yīng)答很差。值得注意的是，精神病性抑郁癥患者對(duì)三環(huán)(抗抑郁)藥物治療不應(yīng)答(Glassman等，(1975)，同上)。雖然精神病性抑郁癥患者對(duì)電休克療法(ECT)有應(yīng)答，但是應(yīng)答較慢，而且ECT的相關(guān)發(fā)病率較高。DSM-IV(Kaplan編，(1995)，同上)詳細(xì)說(shuō)明了“精神病性嚴(yán)重抑郁癥”的臨床表現(xiàn)和診斷參數(shù)。所以，因?yàn)椴±砩韺W(xué)獨(dú)特，發(fā)病率高，和治療應(yīng)答性，實(shí)踐中亟需對(duì)精神病性抑郁癥進(jìn)行與非精神病性抑郁癥相區(qū)別的鑒別診斷和特異性治療。
詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明涉及以下發(fā)現(xiàn)能夠抑制糖皮質(zhì)素受體(GR)被激活劑結(jié)合而引起的生物學(xué)應(yīng)答的藥物能夠緩解精神病性精神障礙或綜合征。因?yàn)榫癫】赡芘c許多情況和疾病過(guò)程相關(guān)或由它們所致，所以，本發(fā)明方法還用于緩解涉及精神病的病理或狀況中的精神病部分。這些病理或狀況包括精神病性嚴(yán)重抑郁癥，分裂情感障礙，早老性癡呆，可卡因成癮，藥物副作用等。
實(shí)施例之一中，本發(fā)明使用了具有GR拮抗劑作用的藥物，通過(guò)阻礙皮質(zhì)醇與GR的相互作用緩解精神病。另一實(shí)施例中，使用一種強(qiáng)GR拮抗劑米非司酮來(lái)緩解精神病。本發(fā)明提供了新的有效的治療精神病性嚴(yán)重抑郁癥的方法，與其他治療方法相比，它見(jiàn)效更快，副作用更少，縮短了患者必需住院的時(shí)間，而且發(fā)病率低。
精神病可能表現(xiàn)為某種綜合征，或表現(xiàn)為某種疾病過(guò)程或其他狀況的一部分，后文敘述了診斷和評(píng)估治療方法成功與否(即精神病是否得到緩解和緩解的程度)的多種方法。這些方法包括經(jīng)典心理評(píng)估和各種實(shí)驗(yàn)室方法。因?yàn)楸景l(fā)明方法包括使用各種手段抑制GR的生理效應(yīng)以緩解精神病，所以還例舉了可用于治療精神病的化合物和組合物。此外，還說(shuō)明了用于鑒定可實(shí)施本發(fā)明方法的其他化合物和組合物的方法，這些化合物和組合物能夠阻斷GR-激活劑相互作用引起的生物學(xué)應(yīng)答。因?yàn)楸景l(fā)明將這些化合物和組合物作為藥物給予，所以還說(shuō)明了確定GR拮抗劑藥物療法和制劑以實(shí)施本發(fā)明的常規(guī)方法。
1.一般實(shí)驗(yàn)室方法許多實(shí)驗(yàn)室測(cè)試可用于協(xié)助對(duì)患者的診斷，跟蹤和預(yù)后。因?yàn)椴∪藢?duì)藥物的代謝和反應(yīng)各不相同，所以可能需要監(jiān)測(cè)諸如血液皮質(zhì)醇，藥物代謝，腦功能等參數(shù)。此外，這種監(jiān)測(cè)還因?yàn)楦鞣NGR拮抗劑的藥物動(dòng)力學(xué)各不相同而十分重要。不同的疾病狀況可能需要不同的劑量和制劑。科技及專利文獻(xiàn)中對(duì)此類方法有詳細(xì)的說(shuō)明。以下是一些說(shuō)明性實(shí)施例。
a.測(cè)定血液皮質(zhì)醇水平因?yàn)橐褜⒀浩べ|(zhì)醇水平與精神病和抑郁癥相關(guān)，所以血液皮質(zhì)醇水平測(cè)定是一種有用的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試可協(xié)助對(duì)患者的診斷，跟蹤和預(yù)后。有許多實(shí)驗(yàn)室測(cè)試可測(cè)定個(gè)體的皮質(zhì)醇是否正常，不足或過(guò)多。常用的是免疫試驗(yàn)，例如放射性免疫試驗(yàn)，因?yàn)樗鼈儨?zhǔn)確，簡(jiǎn)便，而且便宜。因?yàn)檠h(huán)皮質(zhì)醇水平是腎上腺皮質(zhì)醇功能的一個(gè)指標(biāo)，許多刺激和抑制測(cè)試，例如ACTH刺激，ACTH儲(chǔ)備，地塞米松抑制，也可提供診斷、預(yù)后或其他信息，輔助本發(fā)明的方法。
藥盒形式的此類方法之一是“雙抗體皮質(zhì)醇藥盒TM”形式的放射性免疫試驗(yàn)(Diagnostic Products Corporation，Los Angeles，CA，(1984)ActaPsychiatr.Scand.70239-247)。該測(cè)試是一種競(jìng)爭(zhēng)性放射性免疫試驗(yàn)，其中，125I-標(biāo)記的皮質(zhì)醇與臨床樣品的皮質(zhì)醇競(jìng)爭(zhēng)抗體位點(diǎn)。在該測(cè)試中，因?yàn)榭贵w的特異性以及無(wú)任何明顯的蛋白質(zhì)作用，所以無(wú)需預(yù)先萃取或稀釋血清和血漿。實(shí)施例1對(duì)該實(shí)驗(yàn)有更詳細(xì)的說(shuō)明。
i.測(cè)定血/尿米非司酮水平因?yàn)榛颊叩拇x、清除速度、毒性水平等因潛在的原發(fā)或繼發(fā)疾病改變、用藥史、年齡、一般醫(yī)學(xué)狀況等而不同，所以可能有必要測(cè)定GR拮抗劑的血液和尿液水平?？萍己蛯＠墨I(xiàn)中對(duì)此類測(cè)定方法有詳細(xì)的說(shuō)明。因?yàn)楸景l(fā)明實(shí)施例之一使用米非司酮來(lái)緩解精神病，后文提供了一個(gè)測(cè)定血液和尿液中米非司酮水平的說(shuō)明性實(shí)施例。
ii.其他實(shí)驗(yàn)室方法因?yàn)榫癫】赡芘c多種疾病、狀況和藥物作用相關(guān)，許多附加的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試可在診斷、療效、預(yù)后、毒性等方面用于輔助本發(fā)明方法。例如，已將皮質(zhì)醇亢進(jìn)與精神病和抑郁癥相關(guān)，就可以通過(guò)監(jiān)測(cè)和測(cè)定糖皮質(zhì)素-敏感性變量來(lái)改善診斷和療效評(píng)估，這類變量包括但不限于空腹血糖、口服葡萄糖后的血糖，促甲狀腺素(TSH)血漿濃度，皮質(zhì)甾類結(jié)合性球蛋白，促黃體生成素(LH)，睪酮-雌二醇-結(jié)合性球蛋白和/或總睪酮和游離睪酮。監(jiān)測(cè)和測(cè)定GR拮抗劑代謝物生成、血漿濃度和清除速度，包括拮抗劑和代謝產(chǎn)物尿液濃度的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試可用于實(shí)施本發(fā)明方法。例如，米非司酮有N-單甲基化和N-二甲基化兩種親水性代謝產(chǎn)物。這些代謝產(chǎn)物(除RU486之外)的血漿和尿液濃度可用例如Kawai(1987)Pharmacol and Experimental Therapeutics 241401-406所述的薄層層析來(lái)測(cè)定。
2.用于治療精神病的糖皮質(zhì)素受體拮抗劑本發(fā)明提供了治療精神病的方法，其中使用各種能夠阻斷與皮質(zhì)醇或皮質(zhì)醇類似物結(jié)合GR相關(guān)的生物學(xué)應(yīng)答的組合物或化合物?？萍技皩＠墨I(xiàn)中對(duì)本發(fā)明方法所用的GR活性拮抗劑有詳細(xì)的說(shuō)明。以下是一些說(shuō)明性實(shí)施例。
a.抗糖皮質(zhì)素的甾體類GR拮抗劑本發(fā)明實(shí)施例之一通過(guò)給予甾體類糖皮質(zhì)素拮抗劑來(lái)緩解精神病?？固瞧べ|(zhì)素甾體可通過(guò)改變糖皮質(zhì)素激活劑的基本結(jié)構(gòu)即改變甾體骨架的形式來(lái)獲得。甾體的結(jié)構(gòu)可用多種方法加以改變。兩種最熟悉的改變皮質(zhì)醇甾體骨架結(jié)構(gòu)以生成糖皮質(zhì)素拮抗劑的方法包括11-β羥基的改變和17-β側(cè)鏈的修飾。(Lefebvre(1989)J.Steroid Biochem.33557-563)。
i.11-β羥基的去除或取代在本發(fā)明另一實(shí)施例中，給予的是甾體骨架被修飾即11-β羥基被去除或取代的糖皮質(zhì)素激活劑。這類化合物包括天然抗糖皮質(zhì)素劑(包括cortexolone，孕酮和睪酮衍生物)和合成組合物(例如米非司酮)(Lefebvre等，(1989)，同上)。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例包括所有11-β芳基甾體骨架衍生物，因?yàn)檫@些化合物沒(méi)有結(jié)合孕酮受體(PR)的活性(Agarwal(1987)FEBS 217221-226)。另一優(yōu)選實(shí)施例是11-β苯基-氨基二甲基甾體骨架衍生物，即米非司酮，它既是有效的抗糖皮質(zhì)素藥又是有效的抗孕酮藥。這些組合物起著可逆結(jié)合甾體受體的拮抗劑的作用。例如，當(dāng)甾體受體與11-β苯基-氨基二甲基甾體結(jié)合時(shí)，受體所保持的構(gòu)象使之不能結(jié)合其天然配體(對(duì)GR來(lái)說(shuō)就是皮質(zhì)醇)(Cadepond等，(1997)，同上)。
合成的11-β苯基-氨基二甲基甾體包括米非司酮(又稱RU486或17-β-羥基-11-β-(4-二甲基-氨基苯基)-17-α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮))。已知它是孕酮和糖皮質(zhì)素(GR)受體的強(qiáng)拮抗劑。表現(xiàn)出GR拮抗劑作用的另一種11-β苯基-氨基二甲基甾體是RU009(RU39.009)，即11-β-(4-二甲基-氨基乙氧基苯基)-17-α-(炔基-17β-羥基4，9-雌二烯-3-酮)(參見(jiàn)Bocquel(1993)J.Steroid Biochem.Molec.Biol.45205-215)。另一種與RU486相關(guān)的GR拮抗劑是RU044(RU43.044)即17β-羥基-17-α-19-(4-甲基-苯基)-雄甾-4，9(11)-二烯-3-酮(Bocquel(1993)，同上)。另參見(jiàn)Teutsch(1981)Steroids38651-665；美國(guó)專利4,386,085和4,912,097。
實(shí)施例之一包括包含基本糖皮質(zhì)素甾體結(jié)構(gòu)的組合物，它們是不可逆的抗糖皮質(zhì)素劑。這類化合物包括皮質(zhì)醇的α-酮-甲烷磺酸鹽衍生物，包括皮質(zhì)醇-21-甲磺酰(4-孕烯-11-β，17-α，21-三醇-3，20-二酮-21-甲烷-磺酸鹽和地塞米松-21甲磺酰(16-甲基-9α-氟-1，4-pregnadiene-11β，17-α，-21-三醇-3，20-二酮-21-甲烷磺酸鹽。參見(jiàn)Simons(1986)J.Steroid Biochem 2425-32(1986)；Mercier(1986)J.Steroid Biochem.2511-20；美國(guó)專利4,296,206。
ii.17-β側(cè)鏈基團(tuán)的修飾本發(fā)明還使用了通過(guò)各種對(duì)17-β側(cè)鏈基團(tuán)結(jié)構(gòu)修飾獲得的甾體抗糖皮質(zhì)素。這類化合物包括合成抗糖皮質(zhì)素劑，例如地塞米松-oxetanone，地塞米松的各種17，21丙酮衍生物和17-β羧酰胺衍生物(Lefebvre(1989)同上；Rousseau(1979)Nature 279158-160)。
iii.其他甾體骨架修飾用于本發(fā)明方法各實(shí)施例的GR拮抗劑包括能夠影響GR-激活劑相互作用所致生物學(xué)應(yīng)答的各種甾體骨架修飾。甾體骨架拮抗劑可以是皮質(zhì)醇的各種天然或人工改變，例如沒(méi)有C-19甲基的腎上腺甾體，例如19-去甲脫氧皮質(zhì)甾酮和19-去甲孕甾酮(Wynne(1980)Endocrinology 1071278-1280)。
一般說(shuō)來(lái)，11-β側(cè)鏈取代基，尤其是取代基的大小，可能在一定程度上決定了甾體的抗糖皮質(zhì)素活性程度。甾體骨架A環(huán)上的取代可能也很重要。與含17-丙炔基側(cè)鏈的化合物相比，17-羥基丙烯基側(cè)鏈一般降低抗糖皮質(zhì)素活性。
b.非甾體抗糖皮質(zhì)素拮抗劑本發(fā)明還使用非甾體類糖皮質(zhì)素拮抗劑來(lái)緩解精神病。這包括合成的蛋白質(zhì)模擬物或類似物，包括部分肽性，擬肽性和非肽性分子。例如，用于本發(fā)明的擬寡肽包括(α-β-不飽和的)肽磺酰胺，N-取代的甘油衍生物，寡聚氨基甲酸酯，擬寡聚脲肽，肼基肽，寡砜等(de Bont(1996)Bioorganic & Medicinal Chem.4667-672)。可用合成化學(xué)領(lǐng)域熟知的技術(shù)來(lái)建立并篩選大型合成分子文庫(kù)，例如參見(jiàn)van Breemen(1997)Anal.Chem 692159-2164；Lam(1997)Anticancer Drug Des 12145-167(1997)。用計(jì)算機(jī)程序聯(lián)合合成化學(xué)(合成文庫(kù))篩選方法可設(shè)計(jì)出GR特異性擬肽(Murray(1995)J.of Computer-AidedMolec.Design 9381-395)；Bohm(1996)J.of Computer-Aided Molec.Design10265-272)。這類“刻意的藥物設(shè)計(jì)”有助于設(shè)計(jì)出肽的同分異構(gòu)體和構(gòu)象異構(gòu)體，包括環(huán)異構(gòu)體，逆-反(retro-inverso)異構(gòu)體，逆異構(gòu)體等(Chorev(1995)TibTech 13438-445)。
c.鑒定糖皮質(zhì)素受體拮抗劑因?yàn)?，除以上所述的化合物和組合物之外，各種GR拮抗劑均可用于本發(fā)明方法緩解精神病，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員能夠確定其他可用的GR拮抗劑。有許多此類常規(guī)和熟知的方法可以使用，并在科技和專利文獻(xiàn)中有詳細(xì)的記載。這包括用于鑒定其他GR拮抗劑的體外和體內(nèi)試驗(yàn)。以下是一些說(shuō)明性實(shí)施例。
可用來(lái)鑒定本發(fā)明所述GR拮抗劑的一種實(shí)驗(yàn)根據(jù)Granner(1970)Meth.Enzymol.15633所述的方法測(cè)定推定GR拮抗劑對(duì)酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶活性的作用。該分析的基礎(chǔ)是鼠肝細(xì)胞瘤細(xì)胞(RHC)培養(yǎng)物中肝酶酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(TAT)活性的測(cè)定。TAT催化酪氨酸代謝的第一步，它由糖皮質(zhì)素(皮質(zhì)醇)誘導(dǎo)產(chǎn)生于肝細(xì)胞和肝細(xì)胞瘤細(xì)胞中。這種活性在粗提取物中很容易測(cè)定。TAT將酪氨酸的氨基轉(zhuǎn)化成2-酮戊二酸，同時(shí)形成對(duì)羥基苯基丙酮酸鹽，后者在堿溶液中被轉(zhuǎn)化成更穩(wěn)定的對(duì)羥基苯甲醛，這可以在331nm處測(cè)定。將推定GR拮抗劑與皮質(zhì)醇同時(shí)體外或體內(nèi)給予完整肝臟，或肝細(xì)胞瘤細(xì)胞或細(xì)胞提取物。當(dāng)某化合物的給予，與對(duì)照(即僅加皮質(zhì)醇或GR激活劑)相比，降低誘導(dǎo)產(chǎn)生的TAT活性時(shí)，則鑒定該化合物為GR拮抗劑(Shirway(1986)“肝細(xì)胞質(zhì)糖皮質(zhì)素受體的糖皮質(zhì)素體內(nèi)調(diào)節(jié)及其與酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶誘導(dǎo)的關(guān)系”Biochem.Biophys.Acta.886162-168)。
能夠鑒定本發(fā)明實(shí)施例所用組合物的除TAT實(shí)驗(yàn)之外的許多其他試驗(yàn)以體內(nèi)糖皮質(zhì)素活性為基礎(chǔ)。例如，可以用測(cè)定某推定GR拮抗劑抑制胞內(nèi)DNA對(duì)3H-胸腺嘧啶吸收的試驗(yàn)，而這種吸收能力是由糖皮質(zhì)素所刺激的?；蛘撸惩贫℅R拮抗劑可能與3H-地塞米松競(jìng)爭(zhēng)與肝細(xì)胞瘤組織培養(yǎng)物中GR的結(jié)合(參見(jiàn)例如Choi(1992)“甾體型20-甲酰胺在大鼠肝細(xì)胞瘤組織培養(yǎng)細(xì)胞中的酶誘導(dǎo)和受體結(jié)合親和力”，Steroids 57313-318)。另一個(gè)實(shí)施例是，可利用某推定GR拮抗劑抑制3H-地塞米松-GR復(fù)合物與細(xì)胞核結(jié)合的能力(Alexandrova(1992)“RU486對(duì)激活劑通過(guò)糖皮質(zhì)素受體誘導(dǎo)酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的拮抗作用的持續(xù)時(shí)間”J.Steroid Biochem.Mol.Biol.41723-725)。要進(jìn)一步鑒定推定GR拮抗劑，還可采用利用受體結(jié)合動(dòng)力學(xué)區(qū)分糖皮質(zhì)素激活劑和拮抗劑的動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)(Jones(1982)Biochem J.204721-729)。
在另一實(shí)施例中，可用Daune(1977)Molec.Pharm.13948-955和美國(guó)專利4,386,085所述的試驗(yàn)來(lái)鑒定抗糖皮質(zhì)素活性。簡(jiǎn)而言之，將切除了腎上腺的大鼠的胸腺細(xì)胞培養(yǎng)在含地塞米松和不同濃度測(cè)試化合物(即推定GR拮抗劑)的營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基中。在細(xì)胞培養(yǎng)物中加入3H-尿甙，繼續(xù)培養(yǎng)，然后測(cè)定放射性標(biāo)記在聚核苷酸中的摻入程度。糖皮質(zhì)素激活劑降低3H-尿甙的摻入量。所以，GR拮抗劑將抵制這一作用。
有關(guān)可用于本發(fā)明方法的其他化合物，以及這類化合物的鑒定和制造，可參見(jiàn)美國(guó)專利4,296,206(見(jiàn)前文)；4,386,085(見(jiàn)前文)；4,447,424；4,477,445；4,519,946；4,540,686；4,547,493；4,634,695；4,634,696；4,753,932；4,774,236；4,808,710；4,814,327；4,829,060；4,861,763；4,912,097；4,921,638；4,943,566；4,954,490；4,978,657；5,006,518；5,043,332；5,064,822；5,073,548；5,089,488；5,089,635；5,093,507；5,095,010；5,095,129；5,132,299；5,166,146；5,166,199；5,173,405；5,276,023；5,380,839；5,348,729；5,426,102；5,439,913；和5,616,458；和WO96/19458，該國(guó)際申請(qǐng)說(shuō)明的是非甾體化合物，它們是甾體受體的高親和力、高選擇性調(diào)節(jié)劑(拮抗劑)，例如6-取代-1，2-二氫-N-1-保護(hù)喹啉。
3.診斷和評(píng)價(jià)與精神病有關(guān)的狀況和疾病精神病可能表現(xiàn)為綜合征形式的一種精神疾病，或者表現(xiàn)為多種疾病過(guò)程的一部分。診斷多種形式的精神病和評(píng)價(jià)治療的成功性有多種手段。這些手段包括經(jīng)典心理學(xué)評(píng)價(jià)以及以上所述的各種實(shí)驗(yàn)室方法。科技和專利文獻(xiàn)中對(duì)此類方法有詳細(xì)的記載，以下是一些說(shuō)明性實(shí)施例。
a.評(píng)價(jià)和診斷精神病在本發(fā)明方法中緩解的精神病，如同DSM-IV(Kaplan編(1995)，同上)中的廣義描述，包括多種精神狀態(tài)和癥狀。精神病可以指與一般內(nèi)科狀況，疾病狀態(tài)或其他狀況，例如濫用藥物的副作用(物質(zhì)誘導(dǎo)的障礙)或用藥副作用相關(guān)的癥狀。雖然治療者可以用各套禁用或經(jīng)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)診斷是否精神病，以此作為實(shí)施本發(fā)明方法的適應(yīng)癥，以下說(shuō)明了某些有關(guān)癥狀和狀況的說(shuō)明性診斷指導(dǎo)和實(shí)施例。
可用正規(guī)精神病學(xué)測(cè)評(píng)法，用例如半結(jié)構(gòu)式臨床談話(又稱“DSM-II-R的結(jié)構(gòu)式臨床談話”或臨床用診斷提綱(“SCID”))來(lái)診斷精神病。SCID是為給熟悉DSM-II-R所用診斷標(biāo)準(zhǔn)(DSM第三版的修訂版)的治療者和研究者使用而設(shè)計(jì)的。SCID分兩部分，一部分針對(duì)軸I障礙(可能成為臨床關(guān)注焦點(diǎn)的臨床障礙或其他狀況)，另一部分針對(duì)軸II人格障礙(人格障礙和精神發(fā)育遲滯)(參見(jiàn)DSM-IV，同上，p.25-31，參見(jiàn)有關(guān)“多軸評(píng)價(jià)系統(tǒng)”的說(shuō)明以指導(dǎo)治療者制定治療計(jì)劃和預(yù)計(jì)結(jié)果)。在SCID談話開(kāi)始時(shí)，在系統(tǒng)性地詢問(wèn)患者有關(guān)特定癥狀前，先獲取有關(guān)當(dāng)前疾病、主訴和主要精神病以往的發(fā)作史的概況。談話計(jì)劃本身有許多問(wèn)題是沒(méi)有確定答案的，所以，患者有機(jī)會(huì)用自己的詞匯來(lái)描述自己的癥狀。
交談結(jié)束時(shí)，會(huì)談?wù)咭餐瓿闪斯δ茉u(píng)定大體量表(GAF)，DSM-IV多軸評(píng)估系統(tǒng)上的第五(V)軸。第五軸用來(lái)報(bào)告治療者對(duì)患者總體功能水平的判斷。這一信息被用于設(shè)計(jì)治療計(jì)劃，衡量治療的作用和預(yù)計(jì)結(jié)果。GAF量表在用單個(gè)指標(biāo)跟蹤患者綜合指標(biāo)的臨床進(jìn)展方面特別有用(DSM-IV，同上，p.30-31；Kaplan編(1995)，同上)。某些情況下，可能需要評(píng)價(jià)社會(huì)性和職業(yè)性低能和跟蹤與心理癥狀嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)的康復(fù)的進(jìn)展。為此，可使用社會(huì)和職業(yè)功能評(píng)定量表(SOFAS)DSM-IV，同上，p.760，附錄B。也可使用其他評(píng)估方法，例如相關(guān)功能大體評(píng)估(GARF)量表(DSM-IV，同上，p.758，附錄B)或防御功能評(píng)估(DSM-IV，同上，p.751，附錄B)。
要評(píng)價(jià)對(duì)精神病的某種治療的進(jìn)展或協(xié)助診斷或預(yù)后，可在與患者的半結(jié)構(gòu)式交談后采用“簡(jiǎn)明精神病量表(BPRS)”。BPRS是一個(gè)18項(xiàng)的評(píng)定量表。各項(xiàng)代表行為和精神癥狀的一個(gè)范疇，例如焦慮、敵對(duì)性、裝相和假態(tài)、罪惡感和定向障礙。按照7級(jí)的“Likert級(jí)別”將它們定級(jí)為“無(wú)癥狀”到“極重”。BPRS簡(jiǎn)便易學(xué)，提供了反映大體病理的一個(gè)定量數(shù)值。BPRS被用于提供患者從治療得益的粗略指數(shù)，所以被用于評(píng)價(jià)患者在接受本發(fā)明方法治療后狀況的改變和緩解(Overall(1962)Psychol.Rep.10799；Kaplan(1995)，同上)。
客觀性測(cè)試也可與這些主觀性、診斷標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)用來(lái)確定個(gè)體是否患有患精神病，衡量和評(píng)價(jià)特定治療方案的成功性?？捎酶鞣N本領(lǐng)域已知的測(cè)試，例如用Wallach(1980)J.Gerontol.35371-375所述的方法或Stroop色字測(cè)試，客觀地評(píng)價(jià)對(duì)精神病或任何精神病狀況的診斷，分類或治療評(píng)價(jià)。
所說(shuō)的“Wallach測(cè)試”能夠通過(guò)評(píng)估個(gè)體的認(rèn)知改變來(lái)測(cè)定是否患有精神病和患病程度。該測(cè)試，如前所述，評(píng)價(jià)認(rèn)知記憶。如實(shí)施例1所述，Wallach認(rèn)知測(cè)試被用于衡量研究對(duì)象精神病得以緩解的程度。
Stroop色字測(cè)試(“Stroop測(cè)試”)是另一種客觀確定個(gè)體是否患有精神病和衡量治療效果的手段(Golden，同上)。Stroop測(cè)試能夠區(qū)分患精神病和沒(méi)有患精神病的個(gè)體。簡(jiǎn)而言之，該測(cè)試以這一發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)識(shí)字的成年人識(shí)別顏色往往比讀出顏色的名稱慢。例如，讀出打印出的單詞“黃色”要比識(shí)別出單詞是用何種顏色打印的(例如，用黃色油墨打印的“XXX”)慢。而且，彩色單詞上用非匹配彩色油墨打印的(例如，紅色的單詞“黃色”)，和只看到該顏色(例如，紅色三角形，或紅色的“XXX”)相比，正常成年人需要多50％的時(shí)間識(shí)別出正確的顏色(紅色)。這種色彩識(shí)別上的滯后被稱為“色-字干擾效應(yīng)”，Stroop測(cè)試所測(cè)量的可變參數(shù)正是這段時(shí)間。滯后越久，Stroop測(cè)試分?jǐn)?shù)越低(參見(jiàn)Uttl(1997)J.Clin.Exp.Neuropsychol.19405-420)。精神病患者的Stroop測(cè)試分?jǐn)?shù)明顯低于沒(méi)有精神病的個(gè)體。重要的是，精神病性嚴(yán)重抑郁癥患者的分?jǐn)?shù)明顯低于嚴(yán)重抑郁癥患者，這進(jìn)一步證明了精神病性抑郁癥是不同于非精神病性重度抑郁癥的一種獨(dú)特的狀況。
可用心理學(xué)或精神病學(xué)領(lǐng)域眾所周知和認(rèn)可的各種測(cè)試或標(biāo)準(zhǔn)來(lái)進(jìn)一步診斷和評(píng)估精神病情況，例如精神病。
DSM-IV，同上，進(jìn)一步說(shuō)明了診斷精神病性障礙，例如精神病性嚴(yán)重抑郁癥的特征(癥狀)和標(biāo)準(zhǔn)。雖然治療者可用任意一種制備或手段來(lái)評(píng)價(jià)個(gè)體是否患有精神病以實(shí)施本發(fā)明方法，DSM-IV給出了診斷、分類和治療包括精神病在內(nèi)的精神病性障礙的普遍認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)。以下是本發(fā)明所用的此類標(biāo)準(zhǔn)的一些說(shuō)明性實(shí)施例。
精神病常被描述成造成個(gè)體智力，情感反應(yīng)和現(xiàn)實(shí)認(rèn)知能力，與他人交流和相處明顯失常或紊亂以至影響其日常生活能力的精神障礙或狀況。在與精神病有關(guān)的狀況或疾病中，可能存在妄想和幻覺(jué)。妄想和幻覺(jué)的內(nèi)容以各種抑郁為主。在精神病性嚴(yán)重抑郁癥中，這些可能是“情緒協(xié)調(diào)妄想”精神病特征，包括，例如，罪惡妄想，妄想應(yīng)當(dāng)受到懲罰(例如因?yàn)閭€(gè)性缺陷或道德上的失誤)，虛無(wú)妄想(例如，世界和個(gè)人的毀滅)，器官變異妄想(例如患癌癥)，或貧窮妄想。幻覺(jué)，當(dāng)它發(fā)生于精神病性嚴(yán)重抑郁癥中時(shí)，常是暫時(shí)性的，而且較簡(jiǎn)單，可能會(huì)有聲音指責(zé)患者的缺陷或過(guò)失。妄想或幻覺(jué)的內(nèi)容與抑郁沒(méi)有明顯聯(lián)系則較少見(jiàn)。這種情況下，“情緒協(xié)調(diào)妄想”精神病的特征包括例如夸大妄想。
精神病可能包括具有精神病特征的既有狂躁又有抑郁發(fā)作的情感性精神障礙(bipolar I disorder)。這種障礙的主要特征是一次或多次狂躁癥發(fā)作或混合發(fā)作的臨床過(guò)程。經(jīng)常，個(gè)體還有一次或多次嚴(yán)重抑郁癥發(fā)作。此外，分裂情感障礙并不能更好地解釋這些發(fā)作，而且，這些發(fā)作也不是精神分裂癥，精神分裂樣障礙，妄想性障礙或其他精神病性障礙之外新的疾病(參見(jiàn)，DSM-IV，同上，p.350-352，320，328，333)。在具有精神病特征的既有狂躁又有抑郁發(fā)作的情感性精神障礙中，通常還發(fā)生妄想或幻覺(jué)，通常是聽(tīng)覺(jué)上的。妄想或幻覺(jué)的內(nèi)容可能都以狂躁為主。這些特征可能是“分裂情感障礙”精神病特征，包括例如妄想能夠聽(tīng)到上帝的聲音說(shuō)某人負(fù)有特殊使命或被迫妄想。妄想或幻覺(jué)的內(nèi)容與狂躁沒(méi)有明顯聯(lián)系的較少。這種情況下，這些“分裂情感障礙”精神病性特征的內(nèi)容與具有精神病性特征的重度抑郁癥的“分裂情感障礙”特征相同。
與精神病有關(guān)的狀況或疾病可能包括短暫精神病障礙，會(huì)出現(xiàn)以下癥狀中的一種或多種妄想，幻覺(jué)，語(yǔ)無(wú)倫次(例如頻繁走題或不連貫)和嚴(yán)重的行為錯(cuò)亂或緊張。這種發(fā)作的時(shí)間至少一天，但不超過(guò)一個(gè)月。
還可以將精神病分類為“妄想性障礙”。根據(jù)DSM IV，妄想性障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括為期至少一個(gè)月的非荒誕性妄想；除妄想癥的影響之外，從未符合精神分裂癥的標(biāo)準(zhǔn)A；功能未嚴(yán)重受損；沒(méi)有明顯的行為怪異。
可以將與精神病有關(guān)的狀況或疾病分入“混合(shared)精神病性障礙”一類。根據(jù)DSM-IV，混合精神病性障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括妄想的起緣與另一個(gè)已確診了妄想癥的人密切相關(guān)；妄想的內(nèi)容與另一個(gè)已確診了妄想癥的人相似；這種障礙的原因并不能用具有精神病特征的其他精神病性障礙(例如精神分裂癥)或分裂情感障礙加以解釋，而且不是某種物質(zhì)或一般內(nèi)科狀況的直接生理效應(yīng)。
可以將與精神病有關(guān)的狀況或疾病分入“物質(zhì)誘導(dǎo)型”精神病障礙一類。根據(jù)DSM IV標(biāo)準(zhǔn)，必須有最近或長(zhǎng)期使用某種物質(zhì)，不再使用某種物質(zhì)或接觸某種毒素的證據(jù)?；蛘?，可以將與精神病有關(guān)的狀況或疾病分入“一般內(nèi)科狀況所致的精神病障礙”一類。根據(jù)DSM IV標(biāo)準(zhǔn)，必須有來(lái)自病史、體檢或?qū)嶒?yàn)室發(fā)現(xiàn)的證據(jù)說(shuō)明所述障礙是某一般內(nèi)科狀況、顯性幻覺(jué)或妄想的直接生理效應(yīng)，障礙不能用其他精神障礙很好地加以解釋，而且，障礙并不只在發(fā)作時(shí)出現(xiàn)。
可將與精神病有關(guān)的狀況或疾病分入非特異性精神病障礙類別。根據(jù)DSMIV標(biāo)準(zhǔn)，這一類包括尚沒(méi)有足夠的信息進(jìn)行特征診斷，或者有關(guān)信息存在矛盾的精神病性癥狀學(xué)(即妄想，幻覺(jué)，語(yǔ)無(wú)倫次，行為失?；蚓o張)，或具有的精神病癥狀不符合任何特定精神病障礙標(biāo)準(zhǔn)的障礙。例如不符合其他DSM IV分類的產(chǎn)后精神??；持續(xù)不到一個(gè)月但是至盡未見(jiàn)緩解的精神病癥狀；持續(xù)的聽(tīng)幻覺(jué)但沒(méi)有其他特征；持續(xù)的非荒誕性妄想，伴以間斷性的作為妄想癥重要組成部分的情緒發(fā)作；以及治療者確定為精神病障礙但不能確定是否為原發(fā)性，是否因?yàn)橐话銉?nèi)科情況或因物質(zhì)誘導(dǎo)所致的狀況。
b.抑郁癥的評(píng)估與診斷本發(fā)明方法能夠緩解包含精神病因素和抑郁因素的精神病性嚴(yán)重抑郁癥的精神病部分。具有某種程度或形式與精神病相關(guān)的抑郁癥的其他狀況或疾病也能用本發(fā)明方法加以緩解。所以，在實(shí)施本發(fā)明有些實(shí)施例時(shí)，實(shí)施者必需知道評(píng)估和診斷抑郁癥的方法。這類標(biāo)準(zhǔn)在本領(lǐng)域是眾所周知的，以下是一些說(shuō)明性實(shí)施例。
用標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)式交談工具(例如SCID(見(jiàn)前文))和抑郁癥狀程度的衡量(例如廣泛采用的Hamilton抑郁癥評(píng)定量表(“HAM-D”)(Hamiliton(1962)J.Neurol.Psychiatry 2356-62，Avery(1979)Am.J.Psychiatry 135559-562))，用正規(guī)精神病學(xué)評(píng)估方法能協(xié)助抑郁癥的診斷。HAM-D根據(jù)半結(jié)構(gòu)式交談來(lái)評(píng)分。根據(jù)抑郁癥相關(guān)性癥狀對(duì)患者評(píng)分，包括精神運(yùn)動(dòng)遲緩，失眠，情緒和自知力(insight)。有些形式的抑郁癥具有不同的癥狀級(jí)別數(shù)，因此造成某些混淆。但是，綜合分值與抑郁癥的嚴(yán)重程度高度相關(guān)。分級(jí)分?jǐn)?shù)能夠隨時(shí)間監(jiān)測(cè)抑郁狀態(tài)，可作為治療效果指數(shù)。Hamilton分級(jí)評(píng)定量表可與側(cè)重于伴隨抑郁癥發(fā)生情緒、情感和認(rèn)知改變的其他評(píng)估方法聯(lián)用。(Kaplan等，(1995)，同上)。
就“精神病”而言，還可以與半結(jié)構(gòu)式交談一起使用“簡(jiǎn)明精神病量表(BPRS)”來(lái)診斷抑郁癥或評(píng)價(jià)治療效果。BPRS被用于提供一個(gè)反映患者總體上因治療而好轉(zhuǎn)的粗略的指標(biāo)，所以，可以用來(lái)評(píng)價(jià)某個(gè)體接受治療和用本發(fā)明方法緩解后狀況的改變(Overall(1962)同上，Kaplan(1995)同上)。此外，就精神病而言，可以用本領(lǐng)域已知的各種測(cè)試?yán)鏦allach(1980)J.Gerontol.35371-375所述的測(cè)試，評(píng)估認(rèn)知變化以評(píng)定抑郁癥。所說(shuō)的“Wallach測(cè)試”評(píng)定的是認(rèn)知記憶。用心理學(xué)或精神病學(xué)領(lǐng)域熟知并認(rèn)可的多種測(cè)試或標(biāo)準(zhǔn)，可對(duì)精神病狀況，例如抑郁癥，進(jìn)行進(jìn)一步的診斷和評(píng)估。
c.分裂情感障礙的評(píng)定與診斷本發(fā)明方法可緩解分裂情感障礙中的精神病部分。分裂情感障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括一段連續(xù)的發(fā)病期，期間，有時(shí)發(fā)作嚴(yán)重抑郁癥，狂躁癥或兩癥一起發(fā)作，都伴有符合精神分裂癥標(biāo)準(zhǔn)的癥狀。分裂情感障礙中必定發(fā)生伴有精神分裂癥活性期癥狀的情緒發(fā)作；整個(gè)發(fā)病期間的大部分時(shí)間都有情緒癥狀；而且，至少有兩周，沒(méi)有明顯的情緒癥狀，但存在妄想或幻覺(jué)。相反，精神分裂癥的情緒癥狀或者相對(duì)整個(gè)發(fā)病時(shí)期時(shí)間很短，只出現(xiàn)在前驅(qū)期或殘留期，或者，并不符合情緒性發(fā)作的全部標(biāo)準(zhǔn)。精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括性格癥狀，社會(huì)或職業(yè)功能失調(diào)，和/或癥狀持續(xù)。分裂情感障礙的“精神分裂癥”標(biāo)準(zhǔn)也可以分入“精神分裂樣障礙”一類，如果后者符合精神分裂癥的DSM IV標(biāo)準(zhǔn)A，D和F即可確診。這種障礙的發(fā)作至少持續(xù)1個(gè)月，但少于6個(gè)月。參見(jiàn)Sharma(1997)Am.J.Psychiatry 1541019-1021；McElroy(1991)J.Clin.Psychiatry 52411-414。
也可以在與患者進(jìn)行半結(jié)構(gòu)式交談后使用“簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表(BPRS)”評(píng)估可用本發(fā)明方法治療的精神分裂癥，并區(qū)別于精神分裂樣障礙(SD)和與SD相關(guān)的精神病(Overall(1962)同上；Kaplan(1995)同上)。它可以用來(lái)評(píng)價(jià)用本發(fā)明方法治療和緩解后的狀況改變(Kaplan(1995)同上)。
d.診斷和評(píng)估與早老性癡呆相關(guān)的精神病本發(fā)明方法可緩解與老年性癡呆和早老性癡呆相關(guān)的精神病。早老性癡呆常會(huì)發(fā)生行為改變，包括精神病，激動(dòng)，抑郁，焦慮，性格改變和植物性神經(jīng)系統(tǒng)變化。參見(jiàn)Engelborghs(1974)Acta.Neurol.Belg.9767-84；Cummings(1996)Nerology 47876-883；Samson(1996)Eur.Neurol.36103-106。
評(píng)定和診斷早老性癡呆相關(guān)性精神病的標(biāo)準(zhǔn)與上文第3部分a中的精神病相同。
e.診斷和評(píng)估藥物相關(guān)性精神病本發(fā)明方法可緩解與濫用藥物相關(guān)的精神病或作為藥物副作用的精神病。例如，精神病與可卡因?yàn)E用和成癮有關(guān)。因此，可用本發(fā)明的GR拮抗劑，例如米非司酮治療可卡因引起的精神病。在實(shí)施例中，本發(fā)明方法可治療大麻引起的慢性精神病，參見(jiàn)Longhurst(1997)Aust.N.Z.J.Psychiatry31304-305。另外參見(jiàn)，Evans(1997)“多沙唑嗪引起的精神病”BMJ 3141869；Bhatia(1996)“氯喹引起的復(fù)發(fā)性精神病”Indian J.Med.Sci.50302-304；Scurlock(1996)“又一例尼古丁精神病”Addiction 911388；Cohen(1996)“物質(zhì)誘導(dǎo)的精神病”Br.J.Psychiatry 168651-652；Popli(1997)“舍取林與精神病癥狀病例系列”Ann.Clin.Psychiatry 915-17；Schreiber(1997)“甲硝唑引起的精神病”Am.J.Psychiatryl541170-1171。
與藥物濫用和成癮相關(guān)的精神病的評(píng)估和診斷標(biāo)準(zhǔn)與上文第3部分a中的精神病相同。
f.其他與精神病相關(guān)的狀況本發(fā)明的抗精神病GR拮抗劑和方法能夠治療精神病的攻擊性患者，行為障礙的兒童和智力障礙患者。參見(jiàn)Fava(1997)Psychiatr.Clin North Am.20427-451。在另一實(shí)施例中，本發(fā)明方法被用于輔助治療有精神病的AIDS患者，因?yàn)锳IDS感染繼發(fā)性精神病很多見(jiàn)(參見(jiàn)Susser(1997)Am.J.Psychiatry154864-866；Schiff(1997)N.Engl.J.Med.3361190)。另一實(shí)施例中，本發(fā)明方法可用于治療與帕金森氏癥相關(guān)的精神病。許多帕金森氏癥和癡呆患者存在精神病或精神病癥狀。在帕金森氏癥中，癡呆與主要行為、認(rèn)知和功能問(wèn)題有關(guān)(Naimark(1996)“伴癡呆的帕金森氏癥患者的精神病癥狀”J.Am.Geriatr.Soc.44296-299。診斷這些狀態(tài)的方法是本領(lǐng)域熟知的，在文獻(xiàn)和其他相關(guān)文章中有所論述。
4.用糖皮質(zhì)素受體拮抗劑治療與精神病相關(guān)的狀況和疾病抗糖皮質(zhì)素劑諸如米非司酮被配成藥物用于本發(fā)明方法。能夠阻斷與皮質(zhì)醇或皮質(zhì)醇類似物結(jié)合GR有關(guān)的生物應(yīng)答的各種組合物或化合物都可以用于本發(fā)明方法。有關(guān)用于實(shí)施本發(fā)明方法的確定GR拮抗劑用藥方法和配方的常規(guī)手段在專利和科技文獻(xiàn)中有詳細(xì)的說(shuō)明，以下是一些說(shuō)明性實(shí)施例。
a.糖皮質(zhì)素受體拮抗劑藥物組合物本發(fā)明方法所用的GR拮抗劑可通過(guò)腸胃外，外用，口服或局部給予，諸如通過(guò)汽霧或透皮。本發(fā)明提供了預(yù)防和/或治療方法。GR拮抗劑藥劑可以多種單位劑型給予，這取決于狀況或疾病以及精神病的嚴(yán)重程度，各患者的一般醫(yī)學(xué)狀況，根據(jù)以上情況優(yōu)選的給予方法等。配制和給予方法的細(xì)節(jié)在專利和科技文獻(xiàn)中有詳細(xì)的說(shuō)明，參見(jiàn)，例如最新版“Remington’s PharmaceuticalSciences”(Maack Publishing Co.，Easton PA)。
GR拮抗劑藥劑可按照制藥業(yè)的常規(guī)方法來(lái)制備。這類藥物可含有甜味劑，賦味劑，色素和防腐劑。各種GR拮抗劑制劑都可與適用于生產(chǎn)的藥學(xué)上認(rèn)可的無(wú)毒賦形劑相混合。
口服藥劑可用藥學(xué)上認(rèn)可的載體來(lái)配制，以已有技術(shù)配制成適合口服的劑量。所述的載體使得藥劑能被配成適于患者攝入的單位劑型，例如片劑、丸劑、粉劑、糖衣劑、膠囊、液劑、錠劑、凝膠、糖漿、懸浮劑等?？诜巹┑墨@得可以是將GR拮抗劑與固體賦形劑混合，或選性地研磨所得的混合物，根據(jù)需要加入合適的其他化合物后將混合物顆粒加工成片劑或糖衣劑的內(nèi)芯。合適的固體賦形劑是碳水化合物或蛋白質(zhì)類填充料，但不限于糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖或山梨糖；玉米、小麥、稻米、馬鈴薯或其他植物的淀粉；纖維素，例如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉；和樹(shù)膠，例如阿拉伯樹(shù)膠和西黃蓍膠；還有蛋白質(zhì)，例如明膠和膠原。如有必要，可添加崩解劑和助溶劑，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或其鹽，例如藻酸鈉。
給糖衣劑的內(nèi)芯涂上合適的涂層，例如濃縮糖溶液，其中可含有阿拉伯樹(shù)膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮，聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦；膠體溶液或合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。為了識(shí)別產(chǎn)品或表示活性化合物的量(即劑量)，可在片劑或糖衣劑的涂料中添加染料或色素。本發(fā)明的藥劑可做成推合式膠囊，明膠和甘油或山梨醇包衣制成的密封軟膠囊來(lái)口服。推合式膠囊可包含與填充料或乳糖或淀粉之類黏合劑，滑石粉或硬脂酸鎂之類潤(rùn)滑劑和或選性穩(wěn)定劑相混合的GR拮抗劑。在軟膠囊中，GR拮抗劑可溶解或懸浮在合適的液體中，所述的液體例如油脂，液體石蠟或液體聚乙二醇，其中可含或不含穩(wěn)定劑。
本發(fā)明水懸浮液中含有的GR拮抗劑與制備水懸浮液的合適賦形劑相混合。這樣的賦形劑包括懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，藻酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮，西黃蓍膠和阿拉伯樹(shù)膠；和分散劑或潤(rùn)濕劑，例如天然磷脂(例如卵磷脂)，烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物(例如十七亞乙基氧鯨蠟醇)，環(huán)氧乙烷與脂肪酸和己糖醇的部分酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)，或環(huán)氧乙烷與脂肪酸和脫水己糖醇的部分酯的縮合產(chǎn)物(例如單油酸聚氧乙烯山梨醇酐)。水懸浮液還可以含有一種或多種防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或正丙酯，一種或多種色素，一種或多種賦味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗糖、阿斯巴滕或糖精?？烧{(diào)節(jié)制劑的容積滲摩爾濃度。
油懸浮液可通過(guò)將GR拮抗劑懸浮在花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油等植物油，或液體石蠟之類礦物油中來(lái)配制。油懸浮液中可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？杉尤胩鹞秳﹣?lái)改善口味。這些制劑通過(guò)添加抗氧化劑例如抗壞血酸來(lái)保存。作為注射用油性載體的一個(gè)例子，參見(jiàn)Minto(1997)J.pharmacol.Exp.Ther.28193-102。
可加水制成水懸浮液的本發(fā)明可分散粉末和顆粒可通過(guò)GR拮抗劑與分散劑、懸浮劑和/或潤(rùn)濕劑以及一種或多種防腐劑混合配制而成。前文已經(jīng)例舉了合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑。還可以加有其他賦形劑，例如甜味劑、賦味劑和色素。
本發(fā)明藥劑的形式可以是水包油乳液。油相可以是例如橄欖油或花生油的植物油，例如液體石蠟的礦物油，或混合油。合適的乳化劑包括天然樹(shù)膠，例如阿拉伯樹(shù)膠和西黃蓍膠，例如大豆卵磷脂的天然磷脂，例如單油酸山梨糖醇酐的脂肪酸與己糖醇酐的酯或部分酯，和這些部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物(例如單油酸聚氧乙烯山梨糖醇酐)。乳液中還可含有甜味劑和賦味劑。也可配制成含例如甘油、山梨醇或蔗糖等甜味劑的糖漿或酏劑。這類制劑中可含有潤(rùn)藥，防腐劑，賦味劑或色素。
本發(fā)明GR拮抗劑藥劑的形式可以是無(wú)菌注射劑，例如無(wú)菌注射用水或油配制的懸浮劑?？砂凑找阎椒?，用上述適宜的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑來(lái)配制此類懸浮劑。無(wú)菌注射劑也可以是用無(wú)毒的適用于腸胃外給予的稀釋劑或溶劑配制的無(wú)菌注射溶液或懸浮劑，例如1，3-丁二醇的溶液。被認(rèn)可的載體和溶劑中，可用的是水和Ringer溶液，后者是一種等滲氯化鈉。此外，常用無(wú)菌非揮發(fā)油(fixed oil)作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，各種溫和的非揮發(fā)油均可使用，包括合成的甘油單酸酯或甘油二酸酯。此外，還可以用例如油酸等脂肪酸來(lái)制備注射制劑。
本發(fā)明的GR拮抗劑可以栓劑的形式直腸給藥。這樣的制劑可通過(guò)將藥物與適宜的無(wú)刺激賦形劑混合來(lái)制備，所述的適宜賦形劑常溫下是固體，直腸溫度下是液體，因此能夠在直腸中融化從而釋放出藥物。此類物質(zhì)有椰子油和聚乙二醇。
還可以進(jìn)行鼻內(nèi)、眼內(nèi)、陰道內(nèi)和直腸內(nèi)給藥，劑型包括栓劑、吹入劑、粉劑和噴霧劑(例如甾體吸入劑，參見(jiàn)Rohatagi(1995)J.Clin.Pharmacol.351187-1193；Tjwa(1995)Ann.Allergy Asthma Immunol.75107-111)。
適合外用的本發(fā)明產(chǎn)品可以是涂藥膠帶、溶液、懸浮劑、乳劑、凝膠、乳膏、油膏、糊劑、凝膠、涂劑、粉劑和噴霧劑。本發(fā)明的GR拮抗劑例如米非司酮可通過(guò)透皮或皮內(nèi)注射含藥物(米非司酮)微粒來(lái)傳遞，使得藥物在皮下緩慢釋放(參見(jiàn)Rao(1995)J.Biomater Sci.Polym.Ed.7623-645；有關(guān)可生物降解的注射凝膠劑，參見(jiàn)Gao(1995)Pharm.Res.12857-863(1995)；有關(guān)使用微?？诜o藥，參見(jiàn)Eyles(1997)J.Pharm.Pharmacol.49669-674)。透皮和皮內(nèi)途徑都能夠提供為期數(shù)周或數(shù)月的藥物傳遞。
本發(fā)明的GR拮抗劑藥劑還可以是與多種酸所成的鹽，這些酸例如單不限于鹽酸，硫酸，乙酸，乳酸，酒石酸，蘋(píng)果酸，琥珀酸等。鹽在呈相應(yīng)游離堿形式的水性或其他質(zhì)子性溶劑中更易溶解。此外，較好的制劑可以是凍干粉劑，含于1mM-50mM組氨酸，0.1％-2％蔗糖，2％-7％甘露醇中，pH4.5-5.5，使用前與緩沖液混合。
另一實(shí)施例中，本發(fā)明的GR拮抗劑制劑腸胃外給予，例如靜脈給予或進(jìn)入體腔或某器官的管腔。這樣的制劑通常含有米非司酮溶解于藥學(xué)上認(rèn)可的載體(最好是水性載體)所成的溶液。多種水性載體可供使用，例如緩沖鹽水等。這些制劑是無(wú)菌的，而且通常沒(méi)有不需要的物質(zhì)。這類制劑可用已知常規(guī)滅菌方法來(lái)滅菌。這類制劑可含有近似生理環(huán)境所需的藥學(xué)上認(rèn)可的助劑，例如pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、毒性調(diào)節(jié)劑等，例如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉等。這類制劑中GR拮抗劑濃度的范圍很廣，主要根據(jù)液體體積、黏度、體重等，結(jié)合所選的特定給藥形式和患者的需要來(lái)選擇。
另一實(shí)施例中，本發(fā)明GR拮抗劑制劑可用脂質(zhì)體來(lái)傳遞，即用與脂質(zhì)體連接的配體或直接與寡核苷酸連接的配體，脂質(zhì)體會(huì)與細(xì)胞膜融合并被胞吞，它們因與細(xì)胞的表面膜蛋白受體結(jié)合而被胞吞。利用脂質(zhì)體，尤其是當(dāng)脂質(zhì)體表面載體攜帶著靶細(xì)胞的特異性配體時(shí)，或者該載體優(yōu)先導(dǎo)向特定器官時(shí)，就能夠使GR拮抗劑在體內(nèi)集中釋放到靶細(xì)胞內(nèi)。參見(jiàn)Al-Muhammed(1996)J.Microencapsul.13293-306；Ostro(1989)Am.J.Hosp.Pharm.461576-1587。
b.確定糖皮質(zhì)素受體拮抗劑的用藥計(jì)劃本發(fā)明方法緩解精神病，即防止和減緩精神病和/或其并發(fā)癥的發(fā)作，降低發(fā)病頻率，減輕其程度或?qū)⑵渲斡?。足以達(dá)到以上目的的GR拮抗劑量稱為“治療有效量”。以上用途的劑量分配和有效量即“用藥計(jì)劃”取決于多種因素，包括疾病或狀況的階段，疾病或狀況的嚴(yán)重程度，患者的總體健康狀況，生理狀況，年齡等。在計(jì)算某患者的用藥計(jì)劃時(shí)，還要考慮給藥方式。
用藥計(jì)劃還必須考慮到藥物動(dòng)力學(xué)，即GR拮抗劑的吸收速度，生物利用律，代謝，清除等(參見(jiàn)，例如，Hidalgo-Aragones(1996)J.Steroid Biochem.Mol.Biol.58611-617；Groning(1996)Pharmazie 51337-341；Fotherby(1996)Contraception 5459-69；Johnson(1995)J.Pharm.Sci.841144-1146；Rohatagi(1995)Pharmazie 50610-613；Brophy(1983)Eur.J.Clin.Pharmacol.24103-108；最新版的Remington’s同上)。在一項(xiàng)研究中，低于0.5％的日用劑量米非司酮隨尿液排出；藥物與循環(huán)白蛋白廣泛結(jié)合(參見(jiàn)Kawai(1989)同上)。
目前的技術(shù)使得治療者能夠針對(duì)具體的患者，GR拮抗劑和待治的疾病或狀況確定用藥計(jì)劃。作為一個(gè)說(shuō)明性實(shí)施例，以下針對(duì)米非司酮的指導(dǎo)可用于指導(dǎo)確定各種GR拮抗劑實(shí)施本發(fā)明方法時(shí)的用藥計(jì)劃即劑量分配和劑量水平。
根據(jù)患者所需和能耐受的劑量和頻率可一次或多次給予米非司酮制劑。該制劑必須提供能緩解精神病的足量米非司酮。因此，口服米非司酮藥劑一般為每日8-20mg/kg患者體重。特別是當(dāng)藥物被給予解剖學(xué)隱蔽部位例如腦髓液(CSF)空間，而不是口服進(jìn)入血液、體腔或器官管腔時(shí)，可以使用每日約2-30mg/kg患者體重。外用時(shí)，可能用到高得多的劑量。制備腸胃外使用的GR拮抗劑制劑的實(shí)際方法是本領(lǐng)域熟知的，并在文獻(xiàn)中有更詳細(xì)的記載，例如Reminnton’s Pharmaceutical Science，15th版，Maack Publishing Company，Easton，Pennsylvania(1980)。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明提供的一種治療精神病的方法是每日給予約8-12mg/kg體重。以此劑量可連續(xù)給予4天。或者，在另一實(shí)施例中，米非司酮的每日用量是約600mg/天。參見(jiàn)Nieman，“受體介導(dǎo)的抗甾體作用”Agarwal等編，De.Gruyter，New York(1987)。
在藥學(xué)上認(rèn)可的載體內(nèi)配制成本發(fā)明的含GR拮抗劑藥物后，將它放在合適的容器內(nèi)，貼上標(biāo)簽，說(shuō)明可治療的適應(yīng)癥。就GR拮抗劑的給予而言，這樣的標(biāo)簽需包含，例如，有關(guān)用量、頻率和方法的指導(dǎo)。在實(shí)施例之一中，本發(fā)明提供了一個(gè)用于人緩解精神病的藥盒，包括糖皮質(zhì)素受體拮抗劑和說(shuō)明糖皮質(zhì)素受體拮抗劑的適應(yīng)癥、劑量和用藥計(jì)劃的說(shuō)明材料。當(dāng)所用的GR拮抗劑是米非司酮時(shí)，說(shuō)明材料說(shuō)明該GR拮抗劑可以約8-12mg/kg體重的日用量使用，糖皮質(zhì)素受體拮抗劑可連續(xù)使用4天。
有共識(shí)的是，本發(fā)明的舉例和實(shí)施例都以僅說(shuō)明為目的，在此基礎(chǔ)上的各種修改對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來(lái)說(shuō)將是顯而易見(jiàn)的，因此都應(yīng)該包括在本申請(qǐng)與后文權(quán)利要求的精神和范圍內(nèi)。
實(shí)施例以下實(shí)施例用于說(shuō)明而不是限定本發(fā)明。
實(shí)施例1用米非司酮治療精神病性嚴(yán)重抑郁癥以下實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明了證明本發(fā)明方法是治療精神病的有效方法的研究。
背景該項(xiàng)研究證明，短期使用糖皮質(zhì)素受體拮抗劑米非司酮，約10mg/mg/日，是治療精神病性嚴(yán)重抑郁癥的有效方法。基本戰(zhàn)略是證明高劑量米非司酮，約600mg/日，短時(shí)期一約4天一使用，是治療精神病性嚴(yán)重抑郁癥的有效方法。該項(xiàng)研究需要9天，需要住院密切觀察。
患者的選擇該項(xiàng)研究中的患者經(jīng)前述DSM-IV標(biāo)準(zhǔn)確診為精神病性嚴(yán)重抑郁癥。由兩名精神病醫(yī)生確認(rèn)這一診斷?；颊吣挲g為18至75歲。除皮質(zhì)醇過(guò)多外，它們沒(méi)有嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)問(wèn)題。它們沒(méi)有庫(kù)辛綜合征體征。研究中不包括可能生育的少年。承認(rèn)在此前一個(gè)月內(nèi)服用過(guò)違禁藥品的個(gè)人被排除。承認(rèn)每日飲用2盎司以上酒精的個(gè)人被從研究中排除。在參加研究后的3天內(nèi)不服用任何抗精神病藥物。雖然，同時(shí)使用抗抑郁藥不是排除研究參與者的標(biāo)準(zhǔn)，但是在參與該項(xiàng)研究時(shí)，沒(méi)有人開(kāi)始服用抗抑郁藥。所有患者均書(shū)面同意Human SubjectsCommittee at Stanford University Medical Center認(rèn)證的協(xié)議。
對(duì)所有參與者進(jìn)行Hamilton抑郁癥評(píng)定量表(HAM-D，Hamilton(1962)J.Neurol.Psychiatry，同上，參見(jiàn)前文)和DSM-IV軸I情緒障礙測(cè)試的結(jié)構(gòu)式臨床交談(參見(jiàn)前文)。只有HAM-D測(cè)試的分?jǐn)?shù)高于21的個(gè)人繼續(xù)參與研究(HAM-D分?jǐn)?shù)高于21表明中度到重度抑郁癥)。如后文所述，在給予米非司酮后，再進(jìn)行HAM-D量表。
根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，挑選出了16名精神病性嚴(yán)重抑郁癥患者。
測(cè)定血液皮質(zhì)醇水平用“雙抗體皮質(zhì)醇藥盒TM”(Diagnostic Products Corporation，LosAngeles，CA)測(cè)定血液皮質(zhì)醇水平。該測(cè)試是一種競(jìng)爭(zhēng)性放射性免疫試驗(yàn)，125I-標(biāo)記的皮質(zhì)醇與臨床樣品的皮質(zhì)醇競(jìng)爭(zhēng)抗體位點(diǎn)，該測(cè)試主要按照制造商的說(shuō)明用其提供的試劑進(jìn)行。
簡(jiǎn)而言之，靜脈穿刺采集血液，將血清與血細(xì)胞分離。樣品在2-8℃保存至多7天，若是-20℃冷凍，則可保存至多2個(gè)月。試驗(yàn)前，通過(guò)溫和轉(zhuǎn)動(dòng)或倒轉(zhuǎn)讓樣品升至室溫(15-28℃)。每支試管加25μl血清，一式16支。由制備的標(biāo)定試管計(jì)算皮質(zhì)醇濃度。凈值等于平均計(jì)數(shù)/分(CPM)減平均非特異性CPM。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)曲線上的內(nèi)插法估計(jì)未知樣品的皮質(zhì)醇濃度(Dudley等，(1985)Clin.Chem.311264-1271)。
評(píng)估精神病的緩解在研究的第一、第三、第五、第七和第九天的1000AM(1000點(diǎn))進(jìn)行正規(guī)精神病學(xué)評(píng)估，包括HAM-D評(píng)級(jí)(Overall(1962)同上；Kaplan(1995)，同上，見(jiàn)前文)，暫時(shí)性精神病定量表(BPRS)(Overall(1962)同上；Kaplan(1995)，同上，見(jiàn)前文)和臨床大體印象(GAF)評(píng)估(DSM-IV，同上，第30-31頁(yè)；Kaplan(1995)，同上)。在第一、第五和第九天1130AM(1130點(diǎn))進(jìn)行一次階段回憶測(cè)試(見(jiàn)后文)。在第一、第五和第九天，從130至400PM(1300點(diǎn)至1600點(diǎn))連續(xù)每隔半小時(shí)測(cè)定一次皮質(zhì)醇水平。在第一、第五和第九天，從1300至1600點(diǎn)連續(xù)每隔1小時(shí)測(cè)定一次血漿ACTH和血漿HVA。每天進(jìn)行常規(guī)生物學(xué)和血液學(xué)研究，特別查找與腎上腺功能障礙有關(guān)的證據(jù)，即低血糖和嗜酸細(xì)胞過(guò)多。
該研究中用來(lái)評(píng)估/測(cè)定精神病改善或緩解的一種手段是“Wallach認(rèn)知測(cè)試”(一種段落回憶測(cè)試)。最初如前文所述診斷為精神病性嚴(yán)重抑郁癥的剛評(píng)估過(guò)的個(gè)人按照Wallach(同上)所述被給予一個(gè)認(rèn)知任務(wù)。對(duì)象聽(tīng)一段錄音，上面錄有一列16個(gè)單詞，速度為每10秒鐘一個(gè)單詞。對(duì)象一個(gè)個(gè)地重復(fù)這16個(gè)單詞，并要求回答這些單詞對(duì)他們意味著什么。聽(tīng)過(guò)上述單詞系列后，對(duì)象進(jìn)行20分鐘干擾任務(wù)活動(dòng)。然后，對(duì)象聽(tīng)一列50個(gè)單詞，其中包括上次的16個(gè)單詞加上34個(gè)背景干擾單詞。然后要求對(duì)象區(qū)分目標(biāo)單詞和干擾單詞。
米非司酮的用藥計(jì)劃和給予讓16名經(jīng)2位精神病醫(yī)生確認(rèn)患有精神病性嚴(yán)重抑郁癥的入院患者參加研究。每個(gè)患者都符合全部上述標(biāo)準(zhǔn)。每日一次給對(duì)象口服600mg米非司酮，連續(xù)4天，然后給4天安慰劑；或者，先給4天安慰劑，再進(jìn)行相同劑量和計(jì)劃的米非司酮治療(在該“交叉”研究(cross-over study)中，患者是自身的對(duì)照)。在給予米非司酮的患者中，每日3次每次給予200mg片劑，連續(xù)4天。米非司酮片劑(RU486)由The Population Council and Roussel Uclaf，HoechstMarison Roussel USA，Kansas City，MO提供。片劑是Shanghai HualianPharmaceuticals Co.Ltd.，Shanghai，China(目前唯一的RU486供應(yīng)商)制造的。
患者和研究者都不知道患者接受的是什么化合物(測(cè)試米非司酮還是安慰劑)。
結(jié)果該協(xié)議爭(zhēng)得3名患者。雖然該研究是雙盲安慰劑對(duì)照研究，而且雙盲至今尚未打破，但初步可以得出兩條結(jié)論。第一，如前所述接受米非司酮的研究對(duì)象都表現(xiàn)出精神病狀況的明顯改善。第二，患者或研究人員都未主觀或客觀報(bào)告有副作用。
在用Wallach認(rèn)知測(cè)試測(cè)定研究對(duì)象精神病的緩解程度時(shí)，接受米非司酮的個(gè)人都表現(xiàn)出精神病被緩解。測(cè)試對(duì)象將干擾單詞錯(cuò)當(dāng)成先前實(shí)際所聽(tīng)單詞的次數(shù)在治療后平均下降了25％至100％。
HAM-D分?jǐn)?shù)平均從約26下降至約13.5。簡(jiǎn)明精神病量表(BPRS)分?jǐn)?shù)從約40.5下降至約29.5。
臨床治療總體量表(CGI評(píng)級(jí)，如前所述以GAF評(píng)估為基礎(chǔ)，參見(jiàn)DSM-IV，同上，p30-31；Kaplan編(1995))分?jǐn)?shù)從約5(“明顯抑郁”)下降至約3(“輕度抑郁”)。如前所述，GAF評(píng)級(jí)在用單個(gè)指標(biāo)跟蹤患者臨床綜合指標(biāo)改善中特別有用。
以上數(shù)據(jù)表明，在較短的時(shí)間內(nèi)-約4天，約600mg每日的高劑量米非司酮是治療精神病性嚴(yán)重抑郁癥的有效而安全的方法。
有共識(shí)的是，此處的舉例和實(shí)施例僅是為了說(shuō)明本發(fā)明，根據(jù)這些，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員能夠進(jìn)行多種改變，這些改變都屬于本申請(qǐng)的精神和范圍以及后文權(quán)利要求書(shū)的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種緩解精神病的方法，是通過(guò)給予緩解精神病有效量的糖皮質(zhì)素受體拮抗劑，但患者必須沒(méi)有庫(kù)辛綜合征。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的精神病與以下?tīng)顩r之一有關(guān)精神病性嚴(yán)重抑郁癥，分裂情感障礙，早老性癡呆和可卡因成癮。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中的糖皮質(zhì)素受體拮抗劑具有甾體骨架，且該骨架具有至少一個(gè)位于其11β位上的含苯基基團(tuán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中甾體骨架11β位上的含苯基基團(tuán)是二甲基氨基苯基基團(tuán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中的糖皮質(zhì)素受體拮抗劑包含米非司酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中的糖皮質(zhì)素受體拮抗劑選自RU009和RU044。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中的糖皮質(zhì)素受體拮抗劑給予時(shí)的日用量是8-20mg/kg體重/日。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中的糖皮質(zhì)素受體拮抗劑給予時(shí)的日用量是8-12mg/kg體重/日。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中的糖皮質(zhì)素受體拮抗劑連續(xù)給予4天。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中的糖皮質(zhì)素受體拮抗劑給予時(shí)的日用量是600mg/日。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中的給予為每日一次。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中的給予方式是口服。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中的給予方式是透皮。
14.一種緩解精神病性抑郁癥的方法，包括以約8-12mg/kg體重/日的日用量給予米非司酮，連續(xù)給予4天。
15.一種緩解人精神病的藥盒，該藥盒包括糖皮質(zhì)素受體拮抗劑；和說(shuō)明該糖皮質(zhì)素受體拮抗劑的適應(yīng)癥、劑量和給予方案的說(shuō)明材料。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥盒，其中的說(shuō)明材料指明糖皮質(zhì)素受體拮抗劑可以8-12mg/kg體重/日的日用量給予。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥盒，其中的說(shuō)明材料指明糖皮質(zhì)素受體拮抗劑可連續(xù)給予4天。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥盒，其中的精神病是精神病性嚴(yán)重抑郁癥的組成部分，其中的說(shuō)明材料指明糖皮質(zhì)素受體拮抗劑可用于治療精神病性嚴(yán)重抑郁癥。
19.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥盒，其中的糖皮質(zhì)素受體拮抗劑是米非司酮。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥盒，其中的米非司酮是片劑形式的。
21.一種治療與糖皮質(zhì)素相關(guān)功能失調(diào)相關(guān)的精神病的方法，是通過(guò)給予緩解精神病有效量的糖皮質(zhì)素受體拮抗劑，但是患者必須沒(méi)有庫(kù)辛綜合征。
全文摘要
本發(fā)明主要屬于精神病學(xué)領(lǐng)域。具體地說(shuō),本發(fā)明發(fā)現(xiàn),抑制皮質(zhì)醇與其受體結(jié)合的藥物可用于緩解與精神病相關(guān)的病理或狀況的方法中。這些病理或狀況包括精神病性嚴(yán)重抑郁癥,分裂情感障礙,早老性癡呆和可卡因成癮。米非司酮是一種強(qiáng)糖皮質(zhì)素受體拮抗劑,可用于上述方法。本發(fā)明還提供了用于緩解人精神病的藥盒,其中包括糖皮質(zhì)素受體拮抗劑和說(shuō)明該糖皮質(zhì)素受體拮抗劑的適應(yīng)癥、劑量和給藥方案的說(shuō)明材料。
文檔編號(hào)A61K31/00GK1272788SQ98809792
公開(kāi)日2000年11月8日 申請(qǐng)日期1998年10月5日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月6日
發(fā)明者A·F·沙茨伯格, J·K·貝拉諾夫 申請(qǐng)人:利蘭·斯坦福青年大學(xué)托管委員會(huì)