專利名稱：2－{4－[4－(4,5－二氯－2－甲基咪唑－1－基)丁基]－1－哌嗪基}－5－氟嘧啶,其制 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-{4-[4-(4，5-二氯-2-甲基咪唑-1-基)丁基]-1-哌嗪基}-5-氟嘧啶，其制備方法及其治療用途從以及其生理可接受的鹽，其制備方法，及其在人類和/或獸類治療中作為藥物的應(yīng)用，以及含有它們的藥物組合物。
本申請(qǐng)人的專利EP382637和EP497659公開了多種具有抗焦慮和/或鎮(zhèn)靜作用的嘧啶基哌嗪基烷基唑衍生物。雖然專利EP382637要求保護(hù)嘧啶的5位被鹵原子取代的嘧啶基哌嗪基烷基唑衍生物，但是此類化合物的實(shí)例只公開了兩例，而且這兩種情況都僅涉及溴原子。
本申請(qǐng)人現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)在嘧啶的5位引入氟原子取代基，特別是其中唑是被一個(gè)甲基在2位和被兩個(gè)氯原子在4和5位三取代的咪唑時(shí)，得到了作為本發(fā)明主題的化合物，此化合物具有優(yōu)異的生物性質(zhì)，使其特別適用于人和/或獸類治療應(yīng)用。具體地講，作為本發(fā)明主題的該化合物適用作止吐劑用于抗暈船(運(yùn)動(dòng)引起的惡心)，用作抗抑郁劑或抗焦慮劑，作為胃酸分泌或強(qiáng)迫性神經(jīng)癥抑制劑，用于包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的恐慌發(fā)作和睡眠窒息中。
按照本發(fā)明，通過下述方法之一能制備化合物2-{4-[4-(4，5-二氯-2-甲基咪唑-1-基)丁基]-1-哌嗪基}-5-氟嘧啶及其生理可接受鹽a)8-(5-氟-2-嘧啶基)-8-氮雜-5-氮鎓雜螺[4.5]癸烷與4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑在碳酸鉀存在下，在偶極質(zhì)子惰性溶劑如二甲基甲酰胺中反應(yīng)。該反應(yīng)溫度可以在70℃至溶劑的回流溫度之間變化，且
其中R22、R23或R24各自獨(dú)立地是如上R1所定義的；和
表示下式的六個(gè)雜環(huán)之一
IE具有下列結(jié)構(gòu)
合物蒸發(fā)至干，并將所得粗品再溶解于氯仿中，用水反復(fù)洗滌。將此有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，然后將所得粗品通過硅膠柱色譜純化。得到3.3g(收率85％)油狀2-{4-[4-(4，5-二氯-2-甲基咪唑-1-基)丁基]哌嗪-1-基}-5-氟嘧啶。IR(膜)，cm-12944，1610，1555，1503，1449，1402，1361，1243，786.RMN′-H(CDCl3，300MHz)，δ1,54(m，2H)，1,73(m，2H)，2,34(s，3H)，2,38(m，2H)，2,43(m，4H)，3,74(m，4H)，3,85(m，2H)，8,15(s，2H).
實(shí)施例2-制備2-{4-[4-(4，5-二氯-2-甲基咪唑-1-基)丁基]哌嗪-1-基}-5-氟嘧啶將3.5g(0.02mol)5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶、6.04g(0.025mol)1-(4-氯丁基)-4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑和4.14g(0.03mol)碳酸鉀在200ml二甲基甲酰胺中的混合物維持回流12小時(shí)。隨后將此混合物蒸發(fā)至干，并將所得粗品再溶解于氯仿中，用水反復(fù)洗滌。將此有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，然后將所得粗品通過硅膠柱色譜純化。得到6.4g(收率83％)油狀2-{4-[4-(4，5-二氯-2-甲基咪唑-1-基)丁基]哌嗪-1-基}-5-氟嘧啶。IR(膜)，cm-12944，1610，1555，1503，1449，1402，1361，1243，786.RMN′-H(CDCl3，300MHz)，δ1,54(m，2H)，1,73(m，2H)，2,34(s，3H)，2,38(m，2H)，2,43(m，4H)，3,74(m，4H)，3,85(m，2H)，8,15(s，2H).
實(shí)施例3-制備2-{4-[4-(4，5-二氯-2-甲基咪唑-1-基)丁基]哌嗪-1-基}-5-氟嘧啶檸檬酸鹽將1.1g(5.2mmol)檸檬酸一水合物加入到2g(5.2mol)2-{4-[4-(4，5-二氯-2-甲基咪唑-1-基)丁基]哌嗪-1-基}-5-氟嘧啶的無水乙醇溶液中。一段時(shí)間后，沉淀出2.72g(收率91％)2-{4-[4-(4，5-二氯-2-甲基咪唑-1-基)丁基]哌嗪-1-基}-5-氟嘧啶檸檬酸鹽固體，M.p.為151-153℃。IR(KBR)，cm-13780-2270(bb)，1707，1616，1482，1429，1375，1244，1214.RMN′-H(DMSO-d6，300 MHz)，δ1,53(m，2H)，1,66(m，2H)，2,33(s，3H)，2,53-2,74(a.c.，10H)，3,75(m，4H)，3,94(t，J＝7，2Hz，2H)，8,46(s，2H).
止吐活性按照Costall等描述的方法(神經(jīng)藥學(xué)，1986，25，959-961)研究本發(fā)明獲得的化合物對(duì)白鼬惡心所產(chǎn)生的作用。
將兩種性別的白鼬(0.7至1.4kg)單獨(dú)地放在溫度為21±1℃的籠中并正常喂養(yǎng)。在用硫酸銅(CuSO4·5H2O；100mg/kg胃內(nèi)給藥)或順鉑(10mg/kg，由頸部固定插管給藥)處理前15分鐘，皮下給藥本實(shí)施例的化合物或載體以便進(jìn)行預(yù)處理。在動(dòng)物開始嘔吐時(shí)對(duì)動(dòng)物進(jìn)行觀察，硫酸銅組觀察30分鐘，順鉑組觀察240分鐘。嘔吐的特征是節(jié)律性腹部收縮，還會(huì)排出固體或液體物質(zhì)(嘔吐)或不通過口排出物質(zhì)(惡心)。記錄惡心或嘔吐的發(fā)作次數(shù)。
實(shí)施例3的化合物能夠緩解由硫酸銅引起的惡心，并抑制由順鉑引起的惡心。
a)硫酸銅化合物劑量(mg/kg，皮下給藥) 惡心/嘔吐的發(fā)作次數(shù)載體 - 8.2±1.4實(shí)施例3 0.001 7.4±1.2(NS)0.01 3.2±0.6(*)0.1 1.0±0.2(*)1 1.7±0.3(*)(*)與對(duì)照載體數(shù)值相比p＜0.05
b)順鉑化合物劑量(mg/kg，皮下給藥)惡心/嘔吐的發(fā)作次數(shù)載體 - 14.2±1.9實(shí)施例3 0.001 13.8±2.4(NS)0.01 6.5±3.1(*)0.1 3.1±2.9(*)1 3.0±2.0(*)(*)與對(duì)照載體數(shù)值相比p＜0.05對(duì)鼩鼱進(jìn)行的暈動(dòng)病研究按照N.Matsuki等描述的方法(“嘔吐機(jī)理與控制”，John LibbeyEmotex，1992，233，323-329)研究本實(shí)施例3的化合物對(duì)鼩鼱進(jìn)行的暈動(dòng)病(眩暈)所產(chǎn)生的作用。
重58-72g的雄性鼩鼱3只一組關(guān)在籠中，讓它們自由獲得固體食物和水。試驗(yàn)前1小時(shí)，在它們的籠中放貓糧。試驗(yàn)開始時(shí)，通過腹膜內(nèi)給藥待測(cè)產(chǎn)物對(duì)動(dòng)物進(jìn)行處理。30分鐘后，把它們分別置于試驗(yàn)盒中(15×15×10cm)，此盒與馬達(dá)連接，使它們以某一頻率向前并向后轉(zhuǎn)幾圈，以便引起惡心(暈動(dòng)病)。此頻率是1赫茲，位移距離為4cm。將這些動(dòng)物在此試驗(yàn)盒中放30分鐘，以便它們適應(yīng)環(huán)境，然后開始將這些籠子活動(dòng)20分鐘，以便確定是否產(chǎn)生惡心(沒有從消化道中排出物質(zhì))及嘔吐(從消化道中排出物質(zhì))癥狀。
通過腹膜內(nèi)給藥0.01至10mg/kg實(shí)施例3的化合物可明顯地抑制由運(yùn)動(dòng)引起的惡心(暈動(dòng)病)，緩解惡心和嘔吐?；衔? 劑量(mg/kg，腹膜內(nèi)給藥) 惡心/嘔吐的發(fā)作次數(shù)載體 - 10.0±1.39實(shí)施例3 0.0018.38±1.41(NS)0.01 0.33±0.21(*)0.1 2.17±0.83(*)1.0 0.33±0.21(*)10.0 0±0(*)(*)與對(duì)照載體數(shù)值相比p＜0.0001抗焦慮和抗抑郁活性抗焦慮和抗抑郁活性由這些新化合物對(duì)5HT1A5-羥色胺受體的親和性(D.A.Glitz，Grugs，1991，41，11)和通過條件逃避反應(yīng)試驗(yàn)(J.S.New等，J.Med.Chem.，1986，29，1476)證明。
a)與5HT1A5-羥色胺受體的結(jié)合使用大鼠海馬均漿物，實(shí)施改良的S.J.Peroutka的方法(神經(jīng)化學(xué)，1986，47，529)。[3H]-8-OH-DPAT用作放射配體而5-羥色胺用于檢測(cè)非特異性結(jié)合。培養(yǎng)時(shí)間是15分鐘，溫度為37℃。通過玻璃纖維過濾器過濾分離與蛋白結(jié)合的放射配體，并通過液體閃爍測(cè)定過濾器上保留的放射活性。采用EBNA/LIGAND程序(Munson and Rodbard，分析生物化學(xué)，1980，107，220)通過非線性回歸分析計(jì)算抑制常數(shù)(Ki，nM)。
實(shí)施例3的化合物的Ki＝19.4nMb)條件逃避反應(yīng)(C.A.R.)試驗(yàn)在此試驗(yàn)中，用重200g的雄性Wistar大鼠，在它們被放入盒中后，訓(xùn)練它們?cè)贚etica穿梭移動(dòng)盒(參見LI910和LI2700)中在30秒內(nèi)跳躍障礙。
具有抗焦慮或鎮(zhèn)靜活性的產(chǎn)物抑制條件逃避反應(yīng)。
訓(xùn)練第1天，以3分鐘的間隔進(jìn)行11次試驗(yàn)。電擊其爪30秒(5mA，0.1s，10s)。第二和第三天只對(duì)所選擇的鼠進(jìn)行兩次每日試驗(yàn)(第一天的某些級(jí)別(除了第一次試驗(yàn))＞14)。試驗(yàn)的當(dāng)天選擇鼠形成的組。在開始研究前45分鐘，口服此產(chǎn)物或載體。
實(shí)施例3的化合物 ED50＝9.7mg/kg，口服胃酸分泌抑制活性通過Shay方法(H.Shay等，Gastroenterology，1945，5，43；Visscher等，J.Pharmac.Exp.Ther.，1954，110，188)測(cè)定此活性。
此試驗(yàn)中使用重200至250g的雄性Wistar鼠，直至進(jìn)行試驗(yàn)的那天為止保持這些鼠禁食，但是能自由地得到水。每批至少有4只鼠。
用乙醚麻醉這些鼠，對(duì)它們進(jìn)行剖腹術(shù)，將它們的幽門系住，然后切開腹部。在縫合腹部切口前，十二指腸內(nèi)(i.d.)給藥這些產(chǎn)物。第一次試驗(yàn)的給藥劑量為40mg/kg，然后確定半數(shù)有效劑量(ED50)。使用的載體是阿拉伯膠，在雙蒸水中的濃度為5％w/v。
結(jié)扎幽門后2小時(shí)，通過用乙醚延長(zhǎng)麻醉將鼠處死，測(cè)量胃液的體積。通過帶有自動(dòng)滴定管的pH檢測(cè)儀測(cè)定總酸度。對(duì)于每個(gè)產(chǎn)物和每個(gè)被測(cè)劑量，相對(duì)于參考組確定胃酸分泌的抑制百分率。
實(shí)施例3的化合物 ED50＝1.9mg/kg，i.d.
在人或獸用藥中的日劑量為1mg至500mg產(chǎn)物，可以一次或多次給藥。組合物被制成與給藥途徑相適合的形式例如，片劑、糖衣丸、硬明膠膠囊、栓劑、溶液或混懸劑。這些組合物通過已知方法制備且它們含有1至60％重量活性成分和40至99％的與適當(dāng)?shù)慕M合物的物理形式和活性組分相配伍的適宜藥用載體。作為實(shí)例，以下給出含有本發(fā)明產(chǎn)物的三種藥劑配方。
片劑配制實(shí)施例實(shí)施例3的化合物5mg乳糖 60mg纖維素晶體 25mg聚乙烯吡咯烷酮K 90 5mg預(yù)凝膠淀粉 3mg膠體二氧化硅 1mg硬脂酸鎂 1mg總重量 100mg硬明膠膠囊配制實(shí)施例實(shí)施例3的化合物10mg聚氧乙烯甘油酯 135mg甘油二十二烷酸酯 5mg賦形劑 150mg注射制劑的配制實(shí)施例實(shí)施例3的化合物4mg 8mg氯化鈉 15mg30mg注射用水適量至 2ml 4ml
權(quán)利要求
1.下式的2-{4-[4-(4，5-二氯-2-甲基咪唑-1-基)丁基]-1-哌嗪基}-5-氟嘧啶化合物及其生理可接受的鹽
2.權(quán)利要求1所述化合物的生理可接受鹽，例如2-{4-[4-(4，5-二氯-2-甲基咪唑-1-基)丁基]哌嗪-1-基}-5-氟嘧啶檸檬酸鹽。
3.權(quán)利要求1或2的化合物的制備方法，其特征在于進(jìn)行下列操作之一a)8-(5-氟-2-嘧啶基)-8-氮雜-5-氮鎓雜螺[4.5]癸烷與4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑在碳酸鉀存在下，在偶極質(zhì)子惰性溶劑如二甲基甲酰胺中反應(yīng)；該反應(yīng)溫度可以在70℃至溶劑的回流溫度之間變化，且此反應(yīng)時(shí)間為3至48小時(shí)，b)5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶與1-(4-氯丁基)-4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑在碳酸鉀存在下，在偶極質(zhì)子惰性溶劑如二甲基甲酰胺中反應(yīng)。該反應(yīng)溫度可以在70℃至溶劑的回流溫度之間變化，且此反應(yīng)時(shí)間為3至48小時(shí)；該反應(yīng)還可以在相轉(zhuǎn)移條件下使用氫氧化鈉水溶液、甲苯和催化劑如叔丁基溴化銨進(jìn)行；在這些條件下，反應(yīng)溫度為50至90℃，反應(yīng)時(shí)間為12至72小時(shí)，c)2-{4-[4-(4，5-二氯-2-甲基咪唑-1-基)丁基]哌嗪-1-基}-5-氟嘧啶和生理可接受的酸如檸檬酸在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫掖贾蟹磻?yīng)。
4.權(quán)利要求1、2和3的化合物在制備用于治療眩暈、暈動(dòng)病(惡心)、抑郁、焦慮、胃酸分泌、強(qiáng)迫性神經(jīng)癥、恐慌發(fā)作和睡眠窒息的藥物方面的用途。
5.藥物組合物，其特征在于其中除藥用載體外還含有權(quán)利要求1和2之一所述的2-{4-[4-(4，5-二氯-2-甲基咪唑-1-基)丁基]-1-哌嗪基}-5-氟嘧啶或其生理可接受鹽之一。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的化合物2－{4－[4－(4,5－二氯－2－甲基咪唑－1－基)丁基]－1－哌嗪基}－5－氟嘧啶及其生理可接受鹽。
文檔編號(hào)A61P1/08GK1261888SQ98806845
公開日2000年8月2日 申請(qǐng)日期1998年5月28日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月2日
發(fā)明者R·默克斯－威阿德爾, J·菲里卡拉－科斯坦薩 申請(qǐng)人:埃斯蒂文博士實(shí)驗(yàn)室股份有限公司