專利名稱：預防乳腺癌的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物治療方法。具體而言，本發(fā)明涉及被取代的苯并[b]噻吩類化合物在需此治療的病患中預防或防止乳腺癌的應用。
背景技術(shù)：
在美國，乳腺癌或乳癌在婦女中是最常見的癌癥形式，并且是第二位導致死亡的病因。據(jù)估計在1994和1995年間，婦女中出現(xiàn)的182000個乳腺癌新病例中約有46000例死亡。
通常，樂觀地推測，絕大多數(shù)婦女在其一生中有十分之一的幾率發(fā)展為這種疾病。乳腺癌成為婦女死亡的主要原因，并且也是造成勞動能力喪失、心理創(chuàng)傷和經(jīng)濟損失的原因。實際上大部分感染此病的婦女直接或間接地死于其并發(fā)癥的作用，例如(癌)轉(zhuǎn)移、全身健康的喪失，或死于干預性治療如手術(shù)、放射或化療的副作用。
雖然已作了大量調(diào)查，但人們對該疾病的流行病學仍然了解甚少。似乎是實質(zhì)性遺傳組分使一些患者易感染此病。盡管還不清楚是否是這種遺傳組分誘發(fā)或容許了此病，或僅僅是預測了這種疾病過程。很久以來已知道一些家族中乳腺癌的發(fā)生率較高，但這種分析無法準確預見其他家族成員會出現(xiàn)該疾病。
迄今已進行了大量的臨床和藥理學調(diào)查，試圖說明雌激素與乳腺癌的起因、維持和治療之間的聯(lián)系。雖然人們已對雌激素在維持和治療該病中的關(guān)系了解許多，但就雌激素對此病流行病學的影響卻存在大量分歧，例如雌激素是誘發(fā)劑(致癌原)，還是引起該疾病的專性協(xié)同因素(允許性)。
所述雌激素(包括17b-雌二醇、雌酮及其活性代謝物)在婦女中是主要的性激素，但是另外，雌激素在男性及女性中是其整個成年生活中重要的內(nèi)穩(wěn)態(tài)激素。正常情況下，每個人均具有一定水平的雌激素。
男性乳腺癌是罕見的疾病，其在所有男性癌癥中僅占1％以下。美國癌癥協(xié)會報告說，在1994年美國約有1000名男子被診斷患有乳腺癌，其死亡率約為300。
乳腺原位導管癌(DCIS)是乳腺癌的早期形式，其中，惡性上皮細胞增生到延性系統(tǒng)內(nèi)，但在顯微鏡下沒有侵透過基膜到達外周乳腺組織的跡象。應及時診斷是否患有DCIS的中年年齡約是52歲。愈來愈廣泛地使用乳房X線照相術(shù)已可以更早地檢查出DCIS，這是由于在無癥狀婦女中多數(shù)病例是在乳房X線照相術(shù)普查中檢測出的。
推薦給絕經(jīng)前后婦女以緩解其心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥以及其他絕經(jīng)繼發(fā)癥婦女的激素替代療法(HRT)已在其增加乳腺癌感染風險的可能性上引起了極大的爭議。通常，HRT研究(許多是后期研究)的結(jié)論是，其顯示的病發(fā)風險性似乎略有增高。
與雌激素在引發(fā)乳腺癌中的不利作用相反，人們已獲得大量(雖然不完全)有關(guān)雌激素與已出現(xiàn)的乳腺癌之間聯(lián)系的資料。在此疾病的早期階段內(nèi)，許多乳腺癌細胞需要雌激素作為生長因子。另外也已確定，但并未完全了解到，為什么在此疾病的過程中，癌細胞喪失對雌激素作用的敏感性。事實上，絕大多數(shù)癌細胞的生長變得不再依賴于雌激素，并且不再對激素療法有反應，其中包括“抗-激素”、GNRH激動劑、黃體酮類和雄性激素。
采用激素型干預性治療可以獲得很大的益處。應用最廣泛的療法是采用他莫昔芬。此療法已明顯地提高了患乳腺癌婦女存活5年的存活率；但是，其遠期存活率(10年+)并未改善到這樣的程度。無法改善遠期存活率是因為癌細胞從依賴雌激素逐漸演化為不依賴雌激素。因此，甚至采用最佳的聯(lián)合治療調(diào)節(jié)法(手術(shù)、放射和/或化療)，病患的遠期預后也不佳，如果在遷移性疾病存在時尤其如此。顯然，極其需要改進治療，并且可能更重要的是需要在初查中(從頭開始(de novo))防止該疾病。
在最近的10年內(nèi)有爭論說，應對“抗雌激素”療法，尤其是使用他莫昔芬，預防初始乳腺癌的可能性進行測定。然而，部分原因是由于缺乏他莫昔芬的療效、已知或潛在毒性的證據(jù)，迄今還未在健康婦女中進行預測性疾病預防試驗。
顯然，極其需要適用于整個人群的乳腺癌預防療法，其中包括男性和女性中的高危個體或無特定危險個體。
發(fā)明概速本發(fā)明提供了一種在需此治療的病患中用于預防或防止乳腺癌的方法，該方法包括施用治療有效量的具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽或其前藥

本發(fā)明涉及一種通過在足夠長的時間內(nèi)給人體施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽或其前藥來防止乳腺癌的方法，其中所述的人體還未被診斷出現(xiàn)乳腺癌惡化，但已被確定為有患病危險。
在上示的結(jié)構(gòu)中，R1和R2獨立地選自羥基和含有1-4個碳原子的烷氧基。
R3和R4獨立地選自甲基或乙基，或R3和R4與所連接的氮原子共同形成1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉代或六亞甲基亞氨基環(huán)。
本發(fā)明的化合物是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM’s)，也就是說，在一個或多個預定靶組織內(nèi)產(chǎn)生雌激素激動作用，同時在生殖組織如乳腺或子宮中產(chǎn)生雌激素拮抗作用和/或微弱的(即無臨床意義)激動作用。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及上式I所示的化合物適用于預防乳腺癌的發(fā)現(xiàn)。本發(fā)明提供的方法是給需此的病患施用一定劑量的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物，以有效防止乳腺癌。
在本申請說明書和所附權(quán)利要求書中，常規(guī)術(shù)語具有其普通含義。
術(shù)語“預防的”、“預防”和“防止”包括使病患減少乳腺癌發(fā)生或惡化的可能性。
本發(fā)明所用的術(shù)語“初始(de novo)”是指在初查中正常乳腺細胞未轉(zhuǎn)變或變形為癌細胞或惡性細胞。這種轉(zhuǎn)化作用可發(fā)生于同一細胞或子代細胞歷經(jīng)進化過程的多個階段內(nèi)，或發(fā)生在一個但關(guān)鍵的事件中。這種初始過程與已轉(zhuǎn)化或已惡化的細胞從腫瘤原發(fā)位遷移、移生或蔓延到新位置相反。本發(fā)明還涉及將式I化合物施用給存在初始乳腺癌惡化危險的病患。
沒有特定乳腺癌惡化危險的人是指開始出現(xiàn)乳腺癌惡化但沒有跡象或疑點表明其患該病的可能性高于正常風險，并且從未被診斷出患有該疾病。導致乳腺癌惡化的最大危險因素是個人病史或早期發(fā)生的疾病，甚至即使在疾病緩解為無跡象表示疾病存在時。另一個危險因素是有患此病的家族史。
術(shù)語“烷基”代表從甲烷、乙烷或直鏈或支鏈烴上通過脫去一個氫原子衍生的單價基因，并且包括如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基等基團。
“烷氧基”是指通過一個氧原子與母體分子部分相連的上述烷基，并且包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等基團。在本發(fā)明中，優(yōu)選的烷氧基是甲氧基。
本文使用的術(shù)語“前藥”是指含有可在人體內(nèi)代謝斷裂形成具有治療作用的本發(fā)明活性化合物的基團的本發(fā)明化合物。尤其是，所述前藥化合物包括那些在上式結(jié)構(gòu)中取代基R1和R2同時或兩者之一是經(jīng)可藥用羥基保護基保護的羥基，所述羥基保護基可在體內(nèi)代謝斷裂，生成本發(fā)明的相應單羥基或二羥基化合物。在T.W.Greene等人的“有機合成中的保護基”，第二版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1991，第2章中描述了羥基保護基。簡單的醚基或酯基是優(yōu)選的前藥羥基保護基。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶基-乙氧基)-苯氧基]苯并[b]噻吩或其可藥用鹽或其前藥；和6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶基-乙氧基)-苯氧基]苯并[b]噻吩或其可藥用鹽或其前藥。
本發(fā)明化合物的制備適用于本發(fā)明化合物合成路線的起始原料基本上是按照C.D.Jones在美國專利4,418,068和4,133,814中描述的方法制備。所述起始原料具有式1

其中R5和R6獨立地選自-H或羥基保護基。
所述的R5和R6羥基保護基是準備在一部分合成過程中引入并且進而在合成的后繼階段中被脫去的保護基團，這種保護基用于保護那些在化學操作過程中可能發(fā)生反應的基團。雖然含有這種保護基的化合物是十分重要的化學中間體(雖然一些衍生物也具有生物活性)，但未嚴格限定其精確結(jié)構(gòu)。許多形成、脫除和再形成這種保護基的反應公開在眾多標準著作中，其中包括，例如《有機化學中的保護基》，Plenum Press(London & New York，1973)；Greene，T.W.，《有機合成中的保護基》，Wiley(New York，1981)；和《肽類化合物》，第I卷，Schrooder & Lubke，Academic Press，(London & New Yrk，1965)。
代表性的羥基保護基包括，例如-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-CO-(-C1-C6烷基)、-SO2-(C4-C6烷基)和-CO-Ar，其中Ar是芐基或任選取代的苯基。術(shù)語“取代的苯基”是指含有一個或多個選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基、鹵素和三(氯或氟)甲基的取代基的苯基。術(shù)語“鹵素”是指溴、氯、氟和碘。
對于式1化合物，優(yōu)選的R5和R6取代基是甲基、異丙基、芐基和甲氧基甲基。其中R5和R6各為甲基的化合物可以按照上文Jones在其專利參考文獻中所述的方法制備。
也可以有選擇地脫除R5羥基保護基，但保留下R6羥基保護基作為終產(chǎn)物的一部分，從而制得式1化合物。同樣，在選擇性脫除R6羥基保護基的情況中，也確實是替代性地將R5羥基保護基保留下來。例如，R5是異丙基或芐基并且R6是甲基。經(jīng)標準方式有選擇地脫除異丙基或芐基部分，而保留R6甲基保護基，作為終產(chǎn)物的組成部分。
如反應路線I所示，用于制備本發(fā)明某些化合物的該方法的第一步包括，選擇性地在式1化合物的3位上引入離去基團R7，以形成所述的式2化合物，將此反應的產(chǎn)物與4-(經(jīng)保護的羥基)苯酚3偶合生成式4化合物，而且選擇性地脫去R8羥基保護基形成式5化合物。在反應路線I的步驟順序中，選擇羥基保護基R5、R6和R8的方式應是，在最后一步中，選擇性地將羥基保護基R8在羥基保護基R5和R6的存在下脫去。
反應路線I

在反應路線I的第一步中，通過標準方法選擇性地在式1起始原料的3位引入一個適當?shù)碾x去基團。適當?shù)腞7離去基團包括磺酸酯基類，例如甲磺酸酯基、4-溴苯磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、乙磺酸基、異丙烷磺酸酯基、4-甲氧基苯磺酸酯基、4-硝基苯磺酸酯基、2-氯代苯磺酸酯基、三氟甲基磺酸酯基等；鹵素，例如溴、氯和碘，以及其他有關(guān)的離去基團。然而，為了保證置換上適當?shù)碾x去基團，優(yōu)選采用所述的鹵素，并且特別優(yōu)選溴。
本反應采用標準方法進行。例如，當采用優(yōu)選的鹵化試劑時，將1當量的所述鹵化試劑(優(yōu)選溴化物)與1當量的式1底物在適宜的溶劑如氯仿或乙酸中反應。該反應通常是在約40℃-約80℃的溫度下進行。
隨后將前一制備步驟中的反應產(chǎn)物，式2化合物，與4-(經(jīng)保護的羥基)苯酚3反應，形成式4化合物，其中R8是一個可選擇性脫除的羥基保護基。一般地，在不使式3化合物的R5以及可存在的R6不會被脫除的情況下，苯酚的4-羥基保護基可以是任何可被選擇性脫除的已知保護基。優(yōu)選的R8保護基包括當R5和/或R6不是甲氧基甲基時R8保護基可以是甲氧基甲基，和芐基。其中，優(yōu)選芐基。反應物4-(經(jīng)保護的羥基)苯酚可以購得或經(jīng)標準方法制得。
式2化合物和那些式3化合物之間的偶合反應是被所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的烏爾曼反應，并且一般按照標準方法進行[參見，例如，“現(xiàn)代有機化學反應、機理和結(jié)構(gòu)”，第4版，3-16頁，(J.March，ed.，JohnWiley & Sons，Inc.1992)；Jones，C.D.，化學學會雜志 北京 翻譯版I，4407(1992)]。
通常，在至多等摩爾數(shù)的氧化亞銅(I)催化劑和適當溶劑的存在下，將雙芳基底物在惰性氣體氛下加熱回流。優(yōu)選將1當量其中R7為溴的式2化合物與1當量4-芐氧基苯酚在1當量氧化亞銅的存在下反應。
適用于該反應的溶劑是那些在整個反應過程中保持惰性的溶劑或溶劑混合物。通常，有機堿，特別是位阻堿，例如2，4，6-三甲基吡啶是優(yōu)選的溶劑。
該步驟中一般應采用的溫度足以使該偶合反應達到完全，并且將影響反應所需的時間。當在惰性氣氛如氮氣下將反應混合物加熱回流時，反應完全的時間通常為約20-約60小時。
在將式2化合物與式3化合物偶合生成式4化合物后，經(jīng)過已知的還原方法可將式4的R8羥基保護基選擇性地脫除，從而制得式5化合物。該選擇性反應必須不影響R5以及可能存在的R6羥基保護基。
當R8是優(yōu)選的芐基基團時，并且R5以及可能存在的R6分別為甲基時，此步反應通過標準氫解法來實現(xiàn)。通常，將式4底物加入到適當?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔镏?，隨后加入一種可加快該反應的質(zhì)子供體和適用的氫化催化劑。
適用的催化劑包括貴金屬和氧化物，例如吸附在載體如炭或碳酸鈣上的鈀、鉑和銠的氧化物。其中，優(yōu)選鈀炭，更優(yōu)選10％的鈀炭。適用于此反應的溶劑是那些可在整個反應中保持惰性的溶劑或溶劑混合物。通常，優(yōu)選乙酸乙酯和C1-C4脂肪醇，更優(yōu)選乙醇。對于此反應，鹽酸充當適當且優(yōu)選的質(zhì)子供體。
當反應在室溫下和約30psi(206.8千帕斯卡)-約50psi(344.7千帕斯卡)的壓力范圍內(nèi)進行時，此反應進行得較快。該反應的進程可以通過標準色譜技術(shù)如薄層層析法來監(jiān)測。
如反應路線II所示，在制得式5化合物后，將其與式6化合物反應R4R5N-(CH2)2-Q6其中R4和R5定義如上，并且Q是溴或優(yōu)選是氯，從而形成式7化合物。進而將式7化合物脫保護生成式I化合物。
反應路線II


Ia，R5＝R6＝HIb，R5＝HIc，R6＝H在路線II的第一步中，反應通過標準方法進行。式6的化合物可以購得或通過所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備。優(yōu)選采用式6化合物的鹽酸鹽。在本發(fā)明化合物的一個較優(yōu)選情況中，采用了2-氯乙基哌啶鹽酸鹽。
通常，將至少約1當量的式5底物在至少約4當量碳酸堿金屬鹽，優(yōu)選碳酸銫，和適當溶劑的存在下與2當量的式6化合物反應。
適用于此反應的溶劑是那些在整個反應中保持惰性的溶劑或溶劑混合物。優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺，特別是其無水形式。該步驟反應中采用的溫度足以使該烷基化反應達到完全。通常，室溫條件已足夠并且是優(yōu)選的溫度。此反應適宜在惰性氣氛下，具體如氮氣氛下進行。
在適宜的反應條件下，此反應將在約16-約20小時下達到完全。該反應過程可以通過標準色譜技術(shù)監(jiān)測。
在制備本發(fā)明化合物的另一個路線中，如下列反應路線III所示，將溶于堿性溶液中的式5化合物與過量的式8烷基化試劑反應Q-(CH2)n-Q’8其中Q和Q’是相同或不同的離去基團。上文中提及了適用的離去基團。
反應路線III

Ia，R5＝R6＝HIb，R5＝HIc，R6＝H此烷基化反應的優(yōu)選堿性溶液是在惰性溶劑中含有碳酸鈣，所述惰性溶劑可例如甲基乙基酮(MEK)或DMF。在此溶液中，式5化合物的未經(jīng)保護的羥基被轉(zhuǎn)化為酚鹽離子，其置換了烷基化試劑中的一個離去基團。
當反應物含于所述堿性溶液中并且將試劑回流以使反應完全時，該反應進行的最好。當采用MEK作為優(yōu)選溶劑時，反應時間在約6小時-約20小時。
隨后將此步驟的反應產(chǎn)物，式9化合物利用標準技術(shù)與式10化合物反應，形成式7化合物，所述式10化合物選自1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-嗎啉基、二甲胺、二乙胺、二異丙胺或1-六亞甲基亞胺。優(yōu)選采用式10化合物的鹽酸鹽，更優(yōu)選采用哌啶鹽酸鹽。此反應一般是在惰性溶劑如無水DMF中與式9的烷基化物反應并且加熱到約60℃-約110℃的溫度。當將混合物加熱到優(yōu)選溫度約90℃時，該反應只需花費約30分鐘-約1小時。然而，改變反應條件將影響此反應達到完全所需的時間。該反應步驟的進程可以通過標準色譜技術(shù)監(jiān)測。
用已知方法脫去式I化合物的R5和可能存在的R6羥基保護基可以制得某些優(yōu)選的式I化合物。許多形成和脫除此類保護基的反應已公開在許多標準著作中，其中包括，例如，《有機化學中的保護基》，PlenumPress(London & New York，1973)；Greene，T.W.，《有機合成中的保護基》，Wiley，(New York，1981)；和《肽類化合物》，第I卷，Schrooder & Lubke，Academic Press(London & New York，1965)。用于脫除優(yōu)選的R7和/或R8羥基保護基，尤其是甲基和甲氧基甲基的方法基本上在下列實施例中作了描述。
另一個并且是優(yōu)選的用于制備本發(fā)明化合物的方法如反應路線IV所示。在該路線中，式2化合物的硫原子被氧化成為亞砜化合物11，隨后將其與親核性基團反應，以引入式I的氧原子連接鍵。隨后將式12的亞砜部分還原，得到某些本發(fā)明化合物。
反應路線IV

Ia，R5＝R6＝HIb，R5＝HIc，R6＝H在此合成路線的第一步中，式2化合物被選擇性地氧化為亞砜化合物12，從而得到某些本發(fā)明化合物。許多已知的方法適用于該步反應[參見，例如，Madesclaire，M.，四面體，42(20)；5459-5495(1986)；Trost，B.M.，等人，四面體通訊，22(14)；1280-1290(1981)；Drabowicz，J.，等人，合成通訊，11(12)；1025-1030(1981)；Kramer，J.B.，等人第34屆國家有機化學專題報告會Williamsburg，VA.，6 11-15，1995]。但是，許多氧化劑提供的氧化作用不利于轉(zhuǎn)化為所需的產(chǎn)物，并且明顯過氧化形成砜類化合物。然而，所述的優(yōu)選方法可將式2化合物以高收率轉(zhuǎn)化為式12的亞砜化合物，并且不形成或只形成少量砜類化合物。此方法包括，將式2化合物與約1-約1.5當量過氧化氫反應，所述過氧化氫溶于含有約20％-約50％三氟乙酸的二氯甲烷混合液中。該反應是在約10℃-約50℃的溫度下進行，并且通常需要約1-約2小時達到完全。
其次，用預定的式13親核衍生物置換3-位離去基團R7。所述親核衍生物可以經(jīng)標準方法制備。
在該路線的此步反應中，在極性非質(zhì)子溶劑優(yōu)選如DMF或四氫呋喃中，通過用堿，優(yōu)選用略過量的氫化鈉或叔丁醇鉀進行處理，以脫下親核基團的酸式質(zhì)子。其它可采用的堿包括碳酸鉀和碳酸銫。此外，也可以采用其它溶劑如二氧六環(huán)或二甲基亞砜。該脫質(zhì)子化反應通常是在約0℃-約30℃下進行，并且需要約30分鐘使達到完全。隨后將式XIV的化合物加入到親核性試劑的溶液內(nèi)。該置換反應是在約0℃-約50℃的溫度下進行，并且常常需要約1-約2小時。通過標準方法分離出產(chǎn)物。
在此路線的下一步驟中，式14的亞砜化合物被還原成式I的苯并噻吩化合物。
在需要時，位于反應路線IV的產(chǎn)物以及任意一步產(chǎn)物的鹽上的一個或多個羥基保護基均可被脫去。
式I的酯類前藥化合物的制備是通過，用式-OCO-(C1-C6烷基)基團或-OSO2(C2-C6烷基)的基團通過已知方法置換掉6-和/或4’-位可能存在的羥基基團，參見，例如美國專利4 358 593。
例如，當-OCO-(C1-C6烷基)為所需基團，將單-或二-羥基的式I化合物與例如?；取寤?、氰化物或疊氮化物的試劑反應，或與適當?shù)乃狒蚧旌纤狒磻Ｔ摲磻ǔＪ窃趬A性溶劑如吡啶、二甲基吡啶、喹啉或異喹啉中進行，或在叔胺類溶劑如三乙胺、三丁基胺、甲基哌啶等中進行。該反應也可以在惰性溶劑如乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷、乙腈、丙酮、甲乙酮等中反應，在此類惰性溶劑中應至少已加入了1當量的酸清除劑(除了以下注明)，例如叔胺。如果必要，可以使用?；呋瘎?-二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶。參見，例如Haslam等人四面體362409-2433(1980)。
這些反應是在適當?shù)臏囟认?，約-25℃-約100℃內(nèi)進行，并且此類反應經(jīng)常是在惰性氣氛，如氮氣氛下完成。而且，室溫條件一般足以使反應進行。
對6-位和/或4’-位羥基的?；部梢允窃诙栊杂袡C溶劑中通過適當羧酸類化合物的酸催化反應來實現(xiàn)。所用酸催化劑例如是硫酸、多磷酸、甲磺酸等。
還可以通過與適當酸形成活性酯制得上述酯類前藥化合物，例如與已知試劑形成的酯，所述試劑例如是二環(huán)己基碳二亞胺、?；溥蝾惢衔?、硝基苯酚類化合物、五氯苯酚、N-羥基磺酰亞胺和1-羥基苯并三唑。參見，例如，日本化學學會通報381979(1975)，和ChemBer.788&2024(1970)。
上述各種可提供-OCO-(C1-C6烷基)基團的技術(shù)是在如上所述的溶劑中進行。當然，那些在反應過程中不產(chǎn)生酸類產(chǎn)物的技術(shù)就不需要在反應混合物中使用酸清除劑。
例如，當希望將式I化合物的6-和/或4’-位羥基轉(zhuǎn)化為式-OSO2(C2-C6烷基)的基團時，將該單-或二-羥基化合物與磺酸酐或適當?shù)幕撬嵫苌?，例如磺酰氯、溴化物或磺酰銨鹽反應，正如King &Monoir在美國化學學會會志972566-2567(1975)中所述。也可以將所述的二羥基化合物與適當?shù)幕撬狒蚧旌匣撬狒磻?。這種反應是在例如與酰鹵類等化合物反應時所探討的條件下進行。本發(fā)明化合物可藥用鹽的制備雖然在本發(fā)明所述的藥物治療方法中可以采用式I化合物的游離堿，但適宜制備和使用其可藥用鹽形式。適用于本發(fā)明方法的化合物主要與多種有機酸和無機酸形成可藥用的酸加成鹽。這些鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在本申請說明書和所附權(quán)利要求書中所用的術(shù)語“可藥用鹽”代表Berge等人在文獻藥物科學雜志66(1)1-19(1977)中所公開的類型的鹽。適用的可藥用鹽包括與典型無機酸形成的鹽，所述無機酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等；和，由有機酸衍生的鹽，所述有機酸例如是脂族單-和二-羧酸類化合物、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸、芳族酸類化合物、脂族和芳族磺酸類。此類可藥用的有機酸加成鹽包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰-乙酸基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、b-羥基丁酸鹽、丁-1，4-二酸鹽、己-1，4，二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、桂皮酸鹽、檸檬酸、甲酸鹽、富馬酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-溴代苯磺酸鹽、氯代苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對-甲苯-磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽和草酸鹽。
通常，通過將式I化合物與等摩爾數(shù)或摩爾數(shù)略微過量的酸反應，從而形成可藥用的酸加成鹽。反應物一般與互溶劑如乙醚或乙酸乙酯合用。所述的鹽在正常情況下可在約1小時-約10天內(nèi)從溶液中沉淀出來，并且可以通過過濾或以常規(guī)方式除去溶劑來得到分離。
與其所衍生的母體化合物相比，可藥用鹽一般具有高溶解度的特性，因而更適于配制為液體或乳劑。藥物制劑本發(fā)明的化合物可通過多種途徑給藥，其中包括口服、直腸、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)和鼻內(nèi)給藥。優(yōu)選在給藥前對這些化合物進行配制，所選劑型應取決于主治醫(yī)師。所以，本發(fā)明的另一方面是含有有效量的式I化合物或其可藥用鹽、任意的有效量的雌激素或孕激素以及可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
在所述制劑中，活性組分的總量是該制劑的0.1％-99.9％(重量)。所謂“可藥用”是指載體、稀釋劑、賦形劑和鹽必須與制劑的其他組分相容，并且對接受者無害。
本發(fā)明的藥物制劑可以通過所屬領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知的方法并采用容易獲得的成分來制備。例如，式I化合物，不論是單獨使用還是與雌激素或孕激素合用，均可以與常規(guī)賦形劑、稀釋劑或載體一起配制成片劑、膠囊、混懸劑、溶液劑、注射劑、氣溶膠、粉劑等。
在所述制劑中，活性組分的總量是該制劑的0.1％-99.9％(重量)。所謂“可藥用”是指載體、稀釋劑、賦形劑和鹽必須與制劑的其他組分相容，并且對接受者無害。
可以將制劑具體配制為口服給藥的固體或液體形式，用于非腸道給藥的注射劑，局部或氣溶膠給藥制劑，或用于直腸或陰道給藥方式的栓劑。
可以將本發(fā)明可藥用組合物通過口服、直腸、陰道內(nèi)、非腸道、局部(以粉劑、軟膏劑、霜劑或滴劑方式)、頰內(nèi)或舌下、經(jīng)口腔或經(jīng)鼻噴霧施用給人體或其他哺乳動物。術(shù)語“非腸道給藥”在此是指包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下或關(guān)節(jié)內(nèi)注射或輸注在內(nèi)的給藥方式。
本發(fā)明用于非腸道給藥的藥物組合物包括滅菌的含水或無水溶液、分散體、混懸劑或乳劑，以及在使用前可即刻再溶為滅菌溶液或混懸液的無菌粉末。適當?shù)臏缇蜔o水載體、稀釋劑、溶劑或載體的例子包括水，生理鹽溶液，乙醇，多元醇(例如甘油、丙二醇、聚(乙二醇)等)，及其適當?shù)幕旌衔?，植物?例如橄欖油)，和可注射的有機酯類化合物(例如油酸乙酯)。例如，要維持適當?shù)牧鲃有钥梢岳冒虏牧先缏蚜字诜稚Ⅲw和懸浮劑情況中可以通過維持適當?shù)牧６龋⑶铱梢酝ㄟ^采用表面活性劑。
非腸道組合物還可以含有輔料，例如防腐劑、濕潤劑、潤滑劑和分散劑。通過含有殺細菌藥和殺真菌劑，例如尼泊金酯類、三氯叔丁醇、(苯)酚山梨酸等來確保防止微生物的作用。也可以根據(jù)需要含有等滲劑，例如蔗糖、氯化鈉等。通過含有緩吸收劑如單硬脂酸鋁和明膠可以延遲注射制劑的吸收。
在一些情況中，為了延長藥物的作用，希望藥物在皮下或肌肉內(nèi)注射后緩慢吸收。這可以通過使用液體懸浮液或低水溶解度的結(jié)晶或無定形材料，或通過將藥物溶于或懸浮在油性載體內(nèi)來實現(xiàn)。在皮下或肌肉內(nèi)注射含有藥物的一種低水溶解度形式的混懸液中，藥物的吸收速率取決于其溶解速率。
可以通過在可生物降解聚合物中形成藥物微囊化基質(zhì)來制造本發(fā)明化合物的可注射“儲庫”制劑，所述可生物降解聚合物例如是聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、乳酸和乙醇酸的共聚物、聚(原酸酯)類和聚(酐)類，這些材料是所屬領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的。根據(jù)藥物與聚合物的配比以及所用具體聚合物的特性，藥物的釋放速率可得到控制。
例如，注射制劑的滅菌可通過細菌固定式濾紙過濾，或通過在摻混前將混合物的組分預滅菌，滅菌的時間可以在制藥前也可以在給藥前(如雙室注射包裝)。
適于口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這種固體劑型中，所述活性成分至少與一種惰性、可藥用載體(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)和/或(a)填充劑或填料，例如淀粉類、乳糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸類，(b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚(乙烯吡咯烷酮)、蔗糖和阿拉伯膠，(c)保濕劑，例如甘油，(d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、土豆或木薯淀粉、藻酸、硅酸鹽和碳酸鈉，(e)溶液遲延劑，例如石蠟，(f)吸收促進劑，例如季銨類混合物，(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯，(h)吸收劑，例如甘露糖和皂土，和(i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態(tài)聚(乙二醇)、十二烷基硫酸鈉，及其混合物；混合。在膠囊、片劑和丸劑的情況中，劑型中還可以含有緩沖劑。
類似的固體組合物也可以包括，在軟明膠膠囊或硬明膠膠囊內(nèi)填充有賦形劑，例如乳糖以及高分子量的聚(乙二醇)類等。
制備的固體劑型如片劑、糖衣劑、膠囊、丸劑和顆粒劑也可帶有涂層或包衣，例如腸溶包衣或其他在藥物制劑領(lǐng)域熟知的包衣。所述包衣可以含有避光劑或在消化道特定部位釋放活性組分的試劑，例如酸溶性包衣適于將活性組分釋放到胃內(nèi)，或者，堿溶性包衣適宜將活性組分釋放于腸道內(nèi)。
也可以將一種或多種活性組分微封在緩釋包衣內(nèi)，并且由微囊構(gòu)成了膠囊制劑丸粒的一部分。
本發(fā)明適于口服的液體劑型包括溶液、乳液、懸浮液、糖漿劑和酏劑。除了活性組分以外，液體制劑還可以含有該領(lǐng)域的常規(guī)惰性稀釋劑如水或其他可藥用溶劑，增溶劑以及乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油類(具體如棉籽油、花生油、玉米油、種子油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚(乙二醇)、脂肪酸山梨醇酯，及其混合物。
除了稀釋劑以外，液體口服制劑還可以含有輔料，例如濕潤劑、乳化劑和懸浮劑，以及甜味劑，矯味劑和香味劑。
液體懸浮液除了含有活性組分以外還可含有懸浮劑，例如乙氧基化的異硬脂基醇類化合物、聚氧化乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏鋁酸、皂土、瓊脂和黃蓍膠，及其混合物。
適于直腸或陰道內(nèi)給藥的組合物則通過將一種或多種本發(fā)明化合物與適當?shù)臒o刺激性賦形劑混合來制備，所述無刺激賦形劑例如可可脂、聚乙二醇或任何在室溫下為固體但在體溫下為液體的栓劑蠟，由此可在直腸或陰道腔內(nèi)釋放出活性組分。將這些化合物溶解在熔融的蠟中，形成預定形狀，并且允許硬化為最終的栓劑制劑。
本發(fā)明的化合物也可以以脂質(zhì)體形式給藥。正如所屬領(lǐng)域所了解的，脂質(zhì)體一般是衍生自磷脂類化合物或其他脂質(zhì)物質(zhì)。脂質(zhì)體制劑是由分散在含水介質(zhì)內(nèi)的單層或多層水合液晶形成?？梢圆捎脽o毒的、可藥用的、可代謝的、能夠形成脂質(zhì)體的脂質(zhì)。本發(fā)明脂質(zhì)體形式的組合物除了含有一種或多種本發(fā)明的活性物質(zhì)以外，可含有穩(wěn)定劑、賦形劑、防腐劑等。優(yōu)選的脂質(zhì)類化合物是天然及合成的磷脂類化合物和磷脂酰膽堿類化合物(卵磷脂)。
用于形成脂質(zhì)體的方法是所屬領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的方法，例如，在Prescott編輯的《細胞生物學方法》第XIV卷，Academic Press，NewYork，N.Y.(1976)，第33頁，中公開的方法。本發(fā)明的方法通過給大鼠施用致癌物N-亞硝基-N-甲脲誘發(fā)的大鼠乳腺癌是被廣泛接受的用于研究乳腺癌的動物模型，并且業(yè)已發(fā)現(xiàn)適用于分析化學預防劑的作用。
在兩個單獨的試驗中，在隨意進食前，給55天齡的雌性Sprague-Dawley大鼠靜脈內(nèi)(實驗1)或腹膜內(nèi)(實驗2)施用一周50mg N-亞硝基-N-甲脲/kg體重，食物中摻混了不同量的a)6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)-苯氧基]苯并[b]噻吩鹽酸鹽，b)(Z)-2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基乙胺堿(他莫昔芬堿)，或c)對照物。對照物包括與化學化合物合用的載體。
在實驗1中，粗略地相對于3mg/kg和1mg/kg被測動物體重計，飲食中的食用劑量是60mg/kg和20mg/kg。
在實驗2中，粗略地相對于1、0.3、0.1和0.03mg/kg被測動物體重計，飲食中的食用劑量為20、6、2和0.6mg/kg。
觀察大鼠的中毒跡象并且稱其體重，每周對腫瘤的形成觸診一次。13周后(實驗1)或18周后(實驗2)處死動物，在驗尸時確定腫瘤并且稱重。這些實驗的結(jié)果如表1(實驗1)和表2(實驗2)所示。
表1對經(jīng)6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)-苯氧基]苯并[b]噻吩鹽酸鹽(實施例15)給藥的雌性Sprague-Dawley大鼠中腫瘤的預防作用

表2對經(jīng)6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)-苯氧基]苯并[b]噻吩鹽酸鹽給藥(實施例15)或他莫昔芬堿的雌性Sprague-Dawley大鼠中腫瘤的預防作用

表1所示的試驗數(shù)據(jù)表明，與對照組相比，施用本發(fā)明實施例15的化合物可以明顯降低腫瘤的發(fā)生率(87％)、每只大鼠的腫瘤平均數(shù)目(97％)和每只大鼠腫瘤的平均重量(99％)。
表2所示試驗數(shù)據(jù)表明，與對照組相比，本發(fā)明實施例15的化合物以低至0.6mg/kg食物的劑量給藥就可以充分且顯著地降低腫瘤的發(fā)生率、每只大鼠的腫瘤平均數(shù)目和每只大鼠腫瘤的平均重量。觀察到的療效依賴于劑量，并且可與由他莫昔芬所觀察到的相比。
由于兩種化合物在較低劑量時出現(xiàn)平臺樣作用，所以無法對由所有被測劑量觀察到的作用進行確定的比較。然而，表1和2的數(shù)據(jù)表明，作為抑制或預防乳腺癌的藥物，實施例15的化合物至少如同他莫昔芬一般有效或更有效。
因此，施用有效量的本發(fā)明化合物，具體如6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)-苯氧基]苯并[b]噻吩，是一種適合于預防、防止或抑制乳腺癌形成的方法。
在此所用的術(shù)語“有效量”是指本發(fā)明化合物能夠抑制或防止乳腺癌形成的量。本發(fā)明化合物的特定給藥劑量決定于各個情況所處的特定狀況，其中包括，例如，給藥化合物的功效、給藥途徑、病患以前的病史，以及待治療的病理狀況。常規(guī)的劑量應含有約5mg-約600mg/天無毒劑量水平的本發(fā)明化合物。優(yōu)選的劑量一般是約15mg-約80mg/天。
根據(jù)醫(yī)藥領(lǐng)域標準實踐中的病患漸增給藥法來決定精確的給藥劑量；也就是說，開始時所述化合物以低劑量給藥，而且逐漸增加劑量直至觀察到預期的治療效果為止。
下列實施例用于進一步說明本發(fā)明化合物的制備。這些實施例不對本發(fā)明的范圍構(gòu)成限定，本發(fā)明的保護范圍由所附的權(quán)利要求書定義。
下列實施例的NMR是產(chǎn)生自GE 300Mhz NMR的儀器，并且除非另有說明，用無水六氘代二甲基亞砜作為溶劑。
實施例1[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩草酸鹽的制備

步驟a[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩的制備

在60℃下，向溶于1.10L氯仿中的[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩(27.0g，100mmol)溶液中滴加溶于200ml氯仿中的溴(15.98g，100mmol)溶液。加料完畢后，將反應冷卻至室溫，并且真空除去溶劑，得到34.2g(100％)[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-溴代]苯并[b]噻吩的白色固體。mp 83-85℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.70-7.62(m，4H)，7.17(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H).FD質(zhì)譜349，350.理論值C16H13O2SBrC，55.03；H，3.75.實測值C，54.79；H，3.76.步驟b)[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-芐氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩的制備

在氮氣氛下，向溶于60ml三甲基吡啶中的[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩(34.00g，97.4mmol)溶液中加入4-芐氧基苯酚(38.96g，194.8mmol)和氧化亞銅(14.5g，97.4mmol)。將所得混合物加熱回流48小時。冷卻至室溫，將混合物溶解在丙酮中(200mL)，并且通過過濾除去無機固體。真空濃縮濾液，并且將殘余物溶于二氯甲烷(500mL)中。將該二氯甲烷溶液用3N鹽酸(3×300mL)洗滌，再用1N氫氧化鈉(3×300mL)洗滌。將有機層干燥(硫酸鈉)，并且真空濃縮。將殘余物加入100mL乙酸乙酯中，由此形成白色固體，通過過濾收集該白色固體[回收的[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)]苯并-[b]噻吩(4.62g，17.11mmol]。真空濃縮濾液，隨后經(jīng)過一個短硅膠墊(用二氯甲烷作為洗脫劑)以除去基底原料。真空濃縮該濾液，并且將殘余物在己烷/乙酸乙酯結(jié)晶，得到首批7.19g的[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-芐氧基)苯氧基]苯并[b]-噻吩的類白色結(jié)晶固體。將母液濃縮并且在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯80∶20)，從而得到另1.81g的產(chǎn)物。[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-芐氧基)苯氧基]-苯并[b]噻吩的總產(chǎn)量為9.00g(24％，以回收的起始原料計)。將堿性提取物用5N鹽酸酸化為pH＝4，并且通過過濾收集所得沉淀并干燥，得到13.3g回收的4-芐氧基苯酚。mp100-103℃。1H NMR(CDCl3)d 7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39-7.24(m，7H)，6.90-6.85(m，7H)，4.98(s，2H)，3.86(s，3H)3.81(s，3H).FD質(zhì)譜468.理論值C29H24O4SC，74.34；H，5.16.實測值C，74.64；H，5.29.步驟c)[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-羥基)苯氧基]苯并[b]噻吩的制備

向溶于50mL乙酸乙酯和10mL溶于乙醇內(nèi)的1％濃鹽酸中的[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-芐氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩(1.50g，3.20mmol)溶液中加入10％鈀炭(300mg)。將該混合物在40psi下氫化20分鐘，此后用薄層層析來判斷反應是否完全。令混合物經(jīng)過硅藻土以除去催化劑，并且將濾液真空濃縮得到白色固體。令粗產(chǎn)物通過硅膠墊(氯仿作為洗脫劑)。濃縮得到1.10g(91％)的[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-羥基)苯氧基]苯并[b]-噻吩的白色固體。mp 123-126℃.1H NMR(DMSO-d6)d 9.10(s，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝2.1Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.89(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，6.72(d，J＝9.0Hz，2H)，6.63(d，J＝9.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.72(s，3H)。FD質(zhì)譜378.理論值C22H18O4SC，69.82；H，4.79.實測值C，70.06；H，4.98.步驟d)[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)-乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩草酸鹽的制備在氮氣氛下，向溶于7mL無水N，N-二甲基甲酰胺中的[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4羥基)苯氧基]苯并[b]噻吩(1.12g，2.97mmol)溶液內(nèi)加入碳酸銫(3.86g，11.88mmol)。攪拌10分鐘后，加入2-氯乙基哌啶鹽酸鹽(1.10g，1.48mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌18小時。令該反應在氯仿/水之間分布(分別為100mL)。分離各層并且用氯仿(3×50mL)提取水層。合并有機層并且用水(2×100mL)洗滌。干燥有機層(硫酸鈉)并且濃縮得到油狀物，將其在硅膠上層析(2％甲醇/氯仿)。將所需餾分濃縮為油狀物，將其溶解在10mL乙酸乙酯中，并且用草酸(311mg，3.4mmol)處理。攪拌10分鐘后，形成白色沉淀，通過過濾收集該沉淀并且干燥，總共得到1.17g(70％)[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩的草酸鹽。mp 197-200℃(分解).1H NMR(DMSO-d6)d 7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.55(d，J＝1.1Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91(dd，J＝8.8，1.1Hz，1H)，6.87(s，4H)，4.19(寬帶t，2H)，3.78(s，3H)，3.72(s，3H)，3.32(寬帶t，2H)，3.12-3.06(m，4H)，1.69-1.47(m，4H)，1.44-1.38(m，2H).FD質(zhì)譜489.理論值C29H31NO4S·0.88HO2CCO2HC，64.95H，5.80；N，2.46.實測值C，64.92；H，5.77；N，2.54。
實施例2[6-甲氧基-3-[4-2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽的制備

用含水堿處理實施例1的草酸鹽以生成其游離堿，隨后與被鹽酸飽和的乙醚反應，得到本標題的鹽。mp 216-220℃。1H NMR(DMSO-d6)d 10.20(bs，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝1.5Hz，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00.(d，J＝8.7Hz，1H)，6.96(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，6.92(q，JAB＝9.0Hz，4H)，4.31(m，2H)，3.83(s，3H)，3.77(s，3H)，3.43(m，4H)，2.97(m，2H)，1.77(m，5H)，1.37(m，1H)。FD質(zhì)譜489.理論值C29H31NO4S·1.0HClC，66.21；H，6.13；N，2.66.實測值C，66.，46；H，6.16；N，2.74。
實施例3[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽的制備

按照與實施例1化合物的相同方法制備本標題化合物，mp 95-98℃。1H NMR(DMSO-d6)d 7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.94(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.86(s，4H)，3.97(t，J＝6.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.76(s，3H)，2.73(t，J＝6.0Hz，2H)，2.51(m，4H)，1.66(m，4H).FD質(zhì)譜477。理論值C28H29NO4SC，70.71；H，6.15；N，2.99。實測值C，70.59；H，6.15；N，3.01。
實施例4[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-六亞甲基亞氨基)-乙氧基]苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽的制備

按照與實施例1化合物的相同方法制備本標題化合物，mp 189-192℃.1H NMR(DMSO-d6)d 10.55(bs，1H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.19(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.95(dd，J＝9.0，2.0Hz，H)，6.86(s，4H)，3.94(t，J＝6.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.76(s，3H)，2.80(t，J＝6.0Hz，2H)，2.66(m，4H)，1.53(m，8H)。理論值C30H33NO4S·1.0HClC，66.71；H，6.35；N，2.59.實測值C，66.43；H，6.46；N，2.84。
實施例5[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-N，N-二乙基氨基)-乙氧基]苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽的制備

按照與實施例1化合物的相同方法制備本標題化合物，mp 196-198℃.1H NMR(DMSO-d6)d 10.48(bs，1H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.19(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.97(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.87(q，JAB＝9.0Hz，4H)，4.25(m，2H)，3.83(s，3H)，3.77(s，3H)，3.54(m，2H)，3.09(m，4H)，2.00(m，3H)，1.88(m，3H)。理論值C28H31NO4S·1.5HClC，63.18；H，6.15；N，2.63.實測值C，63.46；H，5.79；N，2.85。
實施例6[6-甲氧基-3-[4-[2-(嗎啉代)乙氧基]-苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽的制備

按照與實施例1化合物的相同方法制備本標題化合物，mp 208-211℃.1H NMR(DMSO-d6)d 10.6(bs，1H)，7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20(J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.97(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.91(q，JAB＝9.0Hz，4H)，4.29(m，2H)，4.08-3.91(m，4H)，3.82(s，3H)，3.77(s，3H)，3.59-3.42(m，4H)，3.21-3.10(m，2H)。理論值C28H29NO5S·1.0HClC，63.09；H，5.73；N，2.65。實測值C，63.39；H，5.80；N，2.40。
實施例7[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯氧基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩的制備

將[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽(10.00g，19.05mmol)溶解在500mL無水二氯甲烷中并且冷卻至8℃。向該溶液中加入三溴化硼(7.20mL，76.20mmol)。將所得混合物在8℃下攪拌2.5小時。將反應傾入攪拌并冷卻至0℃的飽和碳酸氫鈉溶液(1L)中使反應停止。分離二氯甲烷層，并且將殘余的固體溶解在甲醇/乙酸乙酯中。隨后用5％甲醇/乙酸乙酯(3×500mL)提取水層。合并所有的有機提取液(乙酸乙酯和二氯甲烷)并且干燥(硫酸鈉)。真空濃縮得到褐色固體，將其層析(二氧化硅，1-7％甲醇/氯仿)得到7.13g(81％)的[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩的白色固體。mp 93℃。1H NMR(DMSO-d6)d 9.73(bs，1H)，9.68(bs，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，7.21(d，J＝1.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.6Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H(被屏蔽))，6.81(s，4H)，6.75(d，J＝8.6Hz，2H)，3.92(t，J＝5.8Hz，2H)，2.56(t，J＝5.8Hz，2H)，2.36(m.4H)，1.43(m，4H)，1.32(m，2H).FD質(zhì)譜462。理論值C27H27NO4SC，70.20；H，5.90；N，3.03實測值C，69.96；H，5.90；N，3.14。
實施例8[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯氧基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩草酸鹽的制備

本標題化合物是由其游離堿來制備，其收率為80％，mp 246-249℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)d 7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，7.22(d，J＝1.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.6Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H(被屏蔽))，6.84(s，4H)，6.75(d，J＝8.6Hz，2H)，4.08(bt，2H)，3.01(bt，2H)，2.79(m，4H)，1.56(m，4H)，1.40(m，2H)。FD質(zhì)譜462。理論值C27H27NO4S·0.75HO2CCO2HC，64.63；H，5.42；N，2.64.實測值C，64.61；H，5.55；N，2.62。
實施例9[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯氧基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽的制備

本標題化合物是通過用鹽酸飽和的乙醚處理其相應的游離堿來制備，其收率為91％，mp 158-165℃.1H NMR(DMSO-d6)d 9.79(s，1H)，9.74(s，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.6Hz，1H)，6.86(q，JAB＝9.3Hz，4H)，6.76(dd，J＝8.6，2.0Hz，1)，6.74(d，J＝8.6Hz，2H)，4.26(bt，2H)，3.37(m，4H)，2.91(m，2H)，1.72(m，5H)，1.25(m，1H).FD質(zhì)譜461.理論值C27H27NO4S·1.0HClC，65.11；H，5.67；N，2.81.實測值C，64.84；H，5.64；N，2.91。
實施例10[6-羥基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-苯氧基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩的制備

本標題化合物是由實施例3的產(chǎn)物、按照與實施例7相似的方式制備；mp 99-113℃.1H NMR(DMSO-d6)d 9.75(s，1H)，9.71(s，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.80(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，3.93(m，2H)，2.73(m，2H)，2.53(m，4H)，0.96(t，J＝7.0H，4H)。理論值C26H25NO4S·0.5H2OC，68.40；H，5.74；N，3.07.實測值C，68.52；H，6.00；N，3.34。
實施例11[6-羥基-3-[4-[2-(1-六亞甲基亞氨基)-乙氧基]-苯氧基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩的制備

本標題化合物是由實施例4的產(chǎn)物，按照與實施例7相似的方式制備；mp 125-130℃.1H NMR(DMSO-d6)d 9.75(s，1H)，9.71(s，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.26(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，6.85(5，3H)，6.80(dd，J＝9.0，2.0 Hz，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz)，3.94(t，J＝6.0Hz，2H)，2.80(t，J＝6.0Hz，2H)，2.66(m，4H)，1.53(m，8H).理論值C28H29NO4SC，70.71；H，6.15；N，2.94.實測值C，70.67；H，6.31；N，2.93。
實施例12[6-羥基-3-[4-[2-(1-N，N二乙基氨基)乙氧基]-苯氧基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩的制備

本標題化合物是由實施例5的產(chǎn)物，按照與實施例7相似的方式制備；mp 137-141℃.1NMR(DMSO-d6)d 9.75(s，1H)，9.71(5，1H)，7.49(d，J＝9.0Hz，1H)，7.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，6.85(s，4H)，6.80(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，3.95(t，J＝6.0Hz，2H)，2.74(t，J＝6.0Hz，2H)，2.51(m，4H)，1.66(m，6H)。理論值C26H27NO4SC，69.46；H，6.05；N，3.12.實測值C，69.76；H，5.85；N，3.40。
實施例13[6-羥基-3-[4-[2-(嗎啉代)乙氧基]-苯氧基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽的制備

本標題化合物是由實施例6的產(chǎn)物，按照與實施例7相似的方式制備；mp 157-162℃.1H NMR(DMSO-d6)d 10.60(bs，1H)，9.80(s，1H)，9.75(s，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.10(d，J＝9.0Hz，1H)，6.92(q，JAB＝9.0Hz，4H)，6.81(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，4.30(m，2H)，3.95(m，2H)，3.75(m，2H)，3.51(m，4H)，3.18(m，2H)。理論值C26H25NO5S·HClC，62.46；H，5.24；N，2.80.實測值C，69.69；H，5.43；N，2.92.
實施例14[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩的制備

步驟a)6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-硼酸的制備

在-60℃下，經(jīng)注射器向溶于150mL無水四氫呋喃(THF)中的6-甲氧基苯并[b]噻吩(18.13g，0.111mol)溶液內(nèi)滴加正丁基鋰(76.2mL，.122mo1，1.6M的己烷溶液)。攪拌30分鐘后，經(jīng)注射器加入硼酸三異丙基酯(28.2mL，.122mol)。將所得混合物緩慢溫熱至0℃，并且隨后在1N鹽酸和乙酸乙酯(各為300mL)分布。分離各層，并且將有機層用硫酸鈉干燥。真空濃縮得到白色固體，將其用乙醚己烷研磨。過濾后得到16.4g(71％)6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-硼酸的白色固體。mp 200℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)d 7.83(s，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，3.82(s，3H).FD質(zhì)譜208步驟b)[6-甲氧基-2-(4-甲磺酸基苯基)]苯并[b]噻吩的制備

向溶于100mL甲苯中的6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-硼酸(3.00g，14.4mmol)中加入4-(甲磺酸基)苯基溴(3.98g，15.8mmol)，隨后加入16mL的2.0N碳酸鈉溶液。攪拌10分鐘后，加入四(三苯基膦)鈀(0.60g，0.52mmol)，并且將所得混合物加熱回流5小時。隨后將反應混合物冷卻至室溫，由此從有機相中沉淀出產(chǎn)物。除去水相并且真空濃縮有機層，得到固體。用乙醚研磨得到固體，將其過濾并真空干燥，生成3.70g(77％)的[6-甲氧基-2-(4-甲磺酸基-苯基)]苯并[b]噻吩的褐色固體。mp 197-201℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.82-7.77(m，3H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(d，J＝2.3Hz，1H)，7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.39(s，3H).FD質(zhì)譜334.理論值C16H14O4S2C，57.46；H，4.21.實測值C，57.76；H，4.21.步驟c)[6-羥基-2-(4-甲磺酸基-苯基)]苯并[b]噻吩的制備

在室溫和氮氣氛的條件下，向溶于無水二氯甲烷(200mL)中的[6-甲氧基-2-(4-甲磺酸基-苯基)]苯并[b]噻吩(9.50g，28.40mmol)溶液內(nèi)加入三溴化硼(14.20g，5.36mL，56.8mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌3小時。緩慢傾入到過量的冰水中使反應中止。在劇烈攪拌30分鐘后，經(jīng)過濾收集白色沉淀，用水洗滌若干次并且隨后真空干燥，得到8.92g(98％)的[6-羥基-2-(4-甲磺酸基-苯基)]苯并[b]噻吩的白色固體。mp 239-243℃。1H NMR(DMSO-d6)d 9.70(s，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.24(d，J＝1.7Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，3.38(s，3H).FD質(zhì)譜320 理論值C15H12O4S2C，56.23；H，3.77.實測值C，56.49；H，3.68.步驟d)[6-芐氧基-2-(4-甲磺酸基-苯基)]苯并[b]噻吩的制備

向溶于75mL無水DMF中的[6-羥基-2-(4-甲磺酸基苯基)]苯并[b]噻吩(3.20g，10.0mmol)溶液中加入Cs2CO3(5.75g，17.7mmol)，隨后加入芐基氯(1.72mL，11.0mmol)。將所得混合物劇烈攪拌24小時。真空下除去溶劑，并且將固體殘余物懸浮在200mL水中。經(jīng)過濾收集白色沉淀并且用水洗滌數(shù)次。真空干燥后，將粗產(chǎn)物懸浮在1∶1己烷∶乙醚中。收集固體，得到3.72g(91％)[6-芐氧基-2-(4-甲磺酸基-苯基)]苯并[b]噻吩的白色固體。mp 198-202℃。1H NMR(DMSO-d6)d 7.81-7.78(m，3H)，7.72(d，J＝8.7Hz，1H)，7.64(d，J＝2.2Hz，1H)，7.47-7.30(m，7H)，5.15(s，2H)，3.39(s，3H).FD質(zhì)譜410。步驟e)[6-芐氧基-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩的制備

在氮氣氛和室溫下，向溶于300mL無水THF中的[6-芐氧基-2-(4-甲磺酸基-苯基)]苯并[bJ噻吩(12.50g，30.50mmol)溶液中少量多次地加入氫化鋰鋁(2.32g，61.0mmol)。在室溫下將該混合物攪拌3小時并且仔細地傾入過量的冷1.0N鹽酸內(nèi)使反應中止。用乙酸乙酯提取水相。隨后將有機相用水洗滌數(shù)次并且干燥(硫酸鈉)，并且真空濃縮為固體。層析(二氧化硅，氯仿)得到8.75g(87％)的[6-芐氧基-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩的白色固體。mp 212-216℃1H NMR(DMSO-d6)d 9.70(s，1H)，7.63(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(d，J＝2.2Hz，1H)，7.51-7.30(m，8H)，7.00(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H)，5.13(s，2H).FD質(zhì)譜331.理論值C21H16O2SC，75.88；H，4.85.實測值C，75.64；H，4.85.步驟f)[6-芐氧基-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩的制備

在氮氣氛和室溫下，向溶于200mL無水DMF中的[6-芐氧基-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩(8.50g，26.40mmol)溶液中少量多次地加入氫化鈉(1.66g，41.5mmol)。當氣體停止放出時，滴加碘甲烷(3.25mL，52.18mmol)。在室溫下將反應物攪拌3小時。隨后真空除去溶劑，并且令殘余物在水/乙酸乙酯間分布。分離各層，并且將有機相用水洗滌數(shù)次。進而干燥有機層(硫酸鈉)并且真空濃縮，得到9.00g(98％)[6-芐氧基-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩的白色固體。mp 180-185℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.67-7.58(m，5H)，7.46-7.29(m，5H)，7.02(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，5.13(s，2H)，3.76(s，3H).FD質(zhì)譜346.理論值C22H18O2SC，76.27；H，5.24.實測值C，76.54；H，5.43。步驟g)[6-芐氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩的制備

在室溫下，將[6-芐氧基-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩(10.0g，28.9mmol)置于含有10.0g固體硫酸鈉的200mL氯仿中。在30分鐘內(nèi)向該懸浮液中滴加溶于100mL氯仿中的溴(1.50mL，29.1mmol)溶液。加料完畢后，加入水(200mL)并且分離各層。將有機相干燥(硫酸鈉)并且真空濃縮，得到白色固體。在二氯甲烷/甲醇中結(jié)晶，得到10.50g(85％)[6-芐氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩的白色固體。mp 146-150℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.70(d，J＝2.2Hz，1H)，7.65-7.60(m，3H)，7.47-7.30(m，5H)，7.19(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，5.17(s，2H)，3.78(s，3H).FD質(zhì)譜346.理論值C22H17O2SBrC，62.13；H，4.03.實測值C，61.87；H，4.00.步驟h)[6-芐氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)的制備

本標題化合物是在三氟乙酸和二氯甲烷的混合物中，將步驟g)的產(chǎn)物用1.5等當量的過氧化氫氧化制得。通過在乙酸乙酯中結(jié)晶可分離出黃色固體的產(chǎn)物。mp 202-205℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.80(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)7.47-7.32(m，6H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，5.23(S，2H)，3.80(s，3H).FD質(zhì)譜441.理論值C22H17O3SBrC，59.87；H，3.88.實測值C，59.59；H，3.78.步驟i)[6-芐氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]-苯并[b]噻吩-(S-氧化物)的制備

在堿中將步驟i)的產(chǎn)物與4-(2-哌啶基乙氧基)苯酚反應得到黃色油狀的本標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)d 7.76(d，J＝2.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44-7.30(m，5H)，7.12(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.03-6.93(m，5H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，5.18(s，2H)，3.94(bt，J＝5.8Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.56(bt，J＝5.8Hz，2H)，2.37-2.34(m，4H)，1.45-1.32(m，6H).FD質(zhì)譜592.理論值C35H35NO5SC，72.26；H，6.06；N，2.41.實測值C，72.19；H，5.99；N，2.11.步驟j)[6-芐氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩的制備

將步驟i)的產(chǎn)物還原得到本標題化合物，分離后的總收率為95％。通過色譜提純(SiO2，1-5％甲醇/氯仿)，得到類白色固體，mp 105-108℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.62(d，J＝2.2Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45-7.30(m，5H)，7.15(dd，J＝8.6Hz，1H)，7.00-6.94(m，3H)，6.82(s，4H)，5.13(s，2H)，3.92(bt，J＝5.8Hz，2H)，3.72(s，3H)，2.55(bt，J＝5.8Hz，2H)，2.37-2.34(m，4H)，1.44-1.31(m，4H).FD質(zhì)譜565.理論值C35H35NO4SC，74.31；H，6.24；N，2.48.實測值C，74.35；H，6.07；N，2.76.步驟k)[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩的制備

向溶于300mL 5∶1乙醇/乙酸乙酯中的[6-芐氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩(8.50g，15.0mmol)溶液中加入鈀黑(1.50g)、甲酸銨(3.50g，55.6mmol)和30mL水。將所得混合物加熱回流并且用TLC監(jiān)測。約3小時后，判斷反應已達到完全，將該溶液冷卻至室溫。將反應經(jīng)硅藻土墊過濾以除去催化劑，將濾液真空濃縮為固體。令濃縮物在飽和碳酸氫鈉溶液和5％乙醇/乙酸乙酯之間分布。分離各層，并且干燥有機相(硫酸鈉)并真空濃縮。將粗產(chǎn)物層析(二氧化硅，1-5％甲醇/氯仿)，得到6.50g(91％)[6-羥基3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基)苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩的泡沫，將泡沫用己烷研磨后轉(zhuǎn)化為固體。mp 174-176℃.1H NMR(DMSO-d6)d 9.77(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.6Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，6.81(s，4H)，6.76(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，3.91(bt，J＝5.9Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.55(bt，J＝5.9Hz，2H)，2.38-2.33(m，4H)，1.46-1.28(m，6H).FD質(zhì)譜475.理論值C28H29NO4SC，70.71；H，6.15；N，2.94.實測值C，70.46；H，5.93；N，2.71.
實施例15[6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩鹽酸鹽的制備

在乙酸乙酯中，通過用HCl飽和的乙醚混合物處理實施例14的產(chǎn)物，隨后在乙醇/乙酸乙酯中結(jié)晶，從而將其轉(zhuǎn)化為相應的鹽酸鹽，其收率為85％。mp 156-160℃.1H NMR(DMSO-d6)d 10.28(bs，1H)，9.85(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87(q，JAB＝9.3Hz，4H)，4.27(bt，J＝5.9Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.44-3.31(m，4H)，2.98-2.88(m，2H)，1.74-1.60(m，5H)，1.36-1.29(m，1H)FD質(zhì)譜475.理論值C28H29NO4S·1.0HClC，65.68；H，5.90；N，2.73.實測值C，65.98；H，6.11；N，2.64.
實施例16[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)-乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩的制備

步驟a)[6-甲氧基-2-(4-芐氧基苯基)]苯并[b]噻吩的制備

按照實施例14常規(guī)方法的步驟a)-g)，得到本標題化合物，收率為73％。mp 217-221℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.63-7.60(m，3H)，7.59-7.26(m，7H)，7.02(d，J＝8.7 Hz，2H)，6.96(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.88(s，3H).FD質(zhì)譜346.理論值C22H18O2SC，76.27；H，5.24.實測值C，76.00；H，5.25.步驟b)[6-甲氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩

本標題化合物的收率為91％。mp 125-127℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.64-7.61(m，4H)，7.46-7.31(m，5H)，7.15-7.09(m，3H)，5.15(s，2H)，3.82(s，3H).FD質(zhì)譜346.理論值C22H17O2SBrC，62.13；H，4.03.實測值C，6233；H，3.93.步驟c)[6-甲氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)

通過層析分離出黃色固體的本標題化合物(SiO2，CHCl3).mp 119-123℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.73(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)7.46-7.31(m，5)，7.26(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，5.16(s，2H)，3.86(s，3H).FD質(zhì)譜441.理論值C22H17O3SBrC，59.87；H，3.88.實測值C，60.13；H，4.10.步驟d)[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-芐氧基苯基)]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)

得到的本標題化合物為黃色固體。mp 89-93℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.68(d，J＝2.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42-7.28(m，5H)，7.08-6.92(m，6H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，5.09(s，2H)，3.94(bt，J＝5.8Hz，2H)，3.81(s，3H)，2.56(bt，J＝5.8Hz，2H)，2.37-2.34(m，4H)，1.45-1.31(m，6H).FD質(zhì)譜592.理論值C35H35NO5S·0.25EtOAcC，71.62；H，6.18；N，2.32.實測值C，71.32；H，5.96；N，2.71.步驟e)[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]2-(4-芐氧基苯基)]苯并[b]噻吩

本標題的化合物收率為91％，mp 106-110℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(d，J＝2.2Hz，1H)，7.42-7.28(m，5H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82(s，4H)，5.08(s，2H)，3.92(bt，J＝5.8Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.55(bt，J＝5.8Hz，2H)，2.37-2.33(m，4H)，1.44-1.31(m，4H).FD質(zhì)譜565.理論值C35H35NO4SC，74.31；H，6.24；N，2.48.實測值C，74.26；H，6.17；N，2.73.步驟f)[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩的制備

本標題的化合物收率為88％，mp 147-150℃.1H NMR(DMSO-d6)d 9.72(s，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.81(s，4H)，6.76(d，J＝8.6，2H)，3.91(bt，J＝5.9Hz，2H)，3.77(S，3H)，2.55(bt，J＝5.9Hz，2H)，2.38-2.33(m，4H)，1.46-1.28(m，6H).FD質(zhì)譜475.理論值C28H29NO4SC，70.71；H，6.15；N，2.94.實測值C，71.00；H，6.17；N，2.94.
實施例17[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽的制備

按照與實施例15類似的方式制備本標題化合物，mp 215-217℃.1H NMR(DMSO-d6)d 10.28(bs，1H)，9.80(s，1H)，7.52(d，J＝2.2Hz，1H)，7.47(d，J＝8.6Hz，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.80(m，5H)，6.78(d，J＝8.6Hz，2H)，4.27(bt，J＝5.8Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.43-3.34(m，4H)，2.97-2.91(m，2H)，1.78-1.61(m，5H)，1.36-1.29(m，1H)，F(xiàn)D質(zhì)譜475.理論值C28H29NO4S·1.0HClC，65.68；H，5.90；N，2.73.實測值C，65.87；H，5.79；N，2.99.制劑實施例在下列制劑中，“活性組分”是指式I的化合物，或其鹽或溶劑化物。
制劑實施例1明膠膠囊組分 質(zhì)量(mg/膠囊)活性組分 0.1-1000淀粉，NF 0-650流動淀粉粉末 0-650硅氧烷流體350厘沲0-15制劑實施例2片劑組分 質(zhì)量(mg/片)活性組分2.5-1000微晶纖維素200-650發(fā)煙二氧化硅 10-650硬脂酸 5-15制劑實施例3片劑組分 質(zhì)量(mg/片)活性組分 25-1000淀粉 45微晶纖維素 35聚乙烯吡咯烷酮(作為10％的水溶4液)羧甲基纖維素鈉 4.5硬脂酸鎂 0.5滑石 1
將活性組分、淀粉和纖維素經(jīng)美國45號目篩過篩并且充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮的溶液與所得粉末混合，隨后經(jīng)美國14號目篩過篩。所得顆粒在50-60℃干燥并經(jīng)美國18號目篩過篩。令羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石首先經(jīng)過美國60號目篩，隨后加入到顆粒中，此后混合，進而在壓片機上壓縮，得到片劑。
制劑實施例4混懸液組分 質(zhì)量(mg/5ml)活性組分 0.1-1000mg羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿 1.25mg苯甲酸溶液 0.10Ml矯味劑 適量著色劑 適量純水 5mL令藥物通過美國45號目篩并且與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合，形成光滑的糊，在攪拌下加入一些水將苯甲酸溶液、矯味劑和著色劑稀釋。隨后加入足夠量的水，達到預定體積。
制劑實施例5氣溶膠組分質(zhì)量(％重量)活性組分 0.25乙醇 25.75拋射劑22(氯代二氟代甲烷) 70.00將活性組分與乙醇混合，并且將該混合物加入到部分拋射劑22中，冷卻至30℃，轉(zhuǎn)移到填充裝置內(nèi)。隨后在不銹鋼容器內(nèi)充入預定的量并且用剩余的拋射劑稀釋。隨后在容器上安裝閥門元件。
制劑實施例6栓劑組分 質(zhì)量(mg/栓)活性組分 250飽和脂肪酸甘油酯類 2000令活性組分通過美國60號目篩并且懸浮在預融的飽和脂肪酸甘油酯類化合物中，在熔融飽和脂肪酸甘油酯時提供必要但最少的熱量。隨后將混合物傾入到標準的2g腔栓劑模中并且冷卻。
制劑實施例7注射制劑組分 質(zhì)量活性組分50mg等滲鹽溶液 1000mL以約1mL/分鐘的速率給病患靜脈內(nèi)輸注上述組分的溶液。
權(quán)利要求
1.一種在需此治療的病患中預防乳腺癌的方法，該方法包括施用治療有效量的下式結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽或其前藥
其中，R1和R2獨立地為羥基或含有1-4個碳原子的烷氧基；和R3和R4獨立地為甲基或乙基，或R3和R4與所連的氮原子共同形成1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基或六亞甲基亞氨基環(huán)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中病患還未被診斷患有乳腺癌，但被確定為有患此病的危險。
3.權(quán)利要求1的方法，其中R1和R2均為羥基。
4.權(quán)利要求1的方法，其中R1是羥基并且R2是含有1-4個碳原子的烷氧基。
5.權(quán)利要求4的方法，其中R2為甲氧基。
6.權(quán)利要求2的方法，其中R1和R2均為羥基。
7.權(quán)利要求2的方法，其中R1是羥基并且R2為含有1-4個碳原子的烷氧基。
8.權(quán)利要求7的方法，其中R2為甲氧基。
9.權(quán)利要求1的方法，其中R3和R4與所連的氮原子共同形成1-哌啶環(huán)。
10.權(quán)利要求2的方法，其中R3和R4與所連的氮原子共同形成1-哌啶環(huán)。
11.權(quán)利要求1的方法，其中包括施用治療有效量的下式結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽或其前藥
其中R2為羥基或甲氧基。
12.權(quán)利要求2的方法，其中包括施用治療有效量的下式結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽或其前藥
其中R2為羥基或甲氧基。
13.權(quán)利要求11的方法，其中所述化合物為6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩或其可藥用鹽。
14.權(quán)利要求11的方法，其中所述化合物為6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩或其可藥用鹽。
15.權(quán)利要求12的方法，其中所述化合物為6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩或其可藥用鹽。
16.權(quán)利要求12的方法，其中所述化合物為6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供一種在病患中預防乳腺癌或乳癌的方法,該方法包括施用治療有效量的式Ⅰ化合物,其中R
文檔編號A61P35/00GK1259945SQ98805957
公開日2000年7月12日 申請日期1998年4月7日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月9日
發(fā)明者A·L·格拉瑟布洛克 申請人:伊萊利利公司