專利名稱：選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑用于治療或預(yù)防前列腺癌及良性前列腺增生的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)涉及使用一類有生物活性的化合物，用以拮抗良性和惡性前列腺細(xì)胞的增殖。更具體地說(shuō)，本發(fā)明是關(guān)于使用一類取代的苯并[b]噻吩化合物，用以治療或預(yù)防前列腺癌和良性前列腺增生。
背景技術(shù)：
對(duì)患有區(qū)域性腫瘤的男性患者中，當(dāng)采用密切觀察等待策略時(shí)，因前列腺癌而造成的死亡率通常較低(9％～15％)。然而，該數(shù)據(jù)僅限于區(qū)域性疾病的患者中，而不一定適用于高危的較年輕男性。患有階段性Tla腫瘤的年輕男性要比患有同階段腫瘤的年長(zhǎng)男性具有更長(zhǎng)的危險(xiǎn)期，因此他們可能成為治愈性治療的候選者。在密切觀察的研究中，疾病的高速發(fā)展(34％-80％)表明，幾乎沒(méi)有臨床證據(jù)表明前列腺癌是休眠的。
放射治療已被廣泛應(yīng)用于階段T1和T2臨床區(qū)域性疾病，并且優(yōu)先應(yīng)用在老年人，身體狀況較差的患者和那些更惡化，臨床上更晚期的腫瘤中。然而，這種治療不能治愈也不能清除患有潛隱性腫瘤轉(zhuǎn)移的男性患者的所有癌細(xì)胞。
施用雌激素以降低循環(huán)中的雄激素是一種有效的治療播散的前列腺癌的激素剝除方法(J.Waxman，J.R.Soc.Med.，78129-135(1985))。雌激素抗腫瘤反應(yīng)主要是通過(guò)降低循環(huán)中的睪酮水平而調(diào)節(jié)的，它的降低是由于黃體生成激素的分泌抑制所致。
6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-〔4-(吡咯烷基乙氧基)苯甲?；潮讲b]噻吩，1，或6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-〔4-(2-哌啶子基乙氧基)-苯甲?；潮讲b]噻吩，(2)，均是選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)(SERM)化合物，施用它們于長(zhǎng)有PAIII腫瘤的雄性Lobund-Wistar大鼠，表明可明顯抑制尾部原發(fā)腫瘤向臀和髂淋巴節(jié)以及肺部的轉(zhuǎn)移。(見(jiàn)B.L.Neubauer.等，Prostate，27220-229，(1995))。

“選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑”被定義為在一個(gè)或多個(gè)希望的靶組織產(chǎn)生雌激素激動(dòng)作用，并且在生殖組織中產(chǎn)生雌激素拮抗和/或最小(即臨床上不明顯)的激動(dòng)作用的化合物。雷洛昔芬，除了具有其抗雌激素活性外，在完整的雄性動(dòng)物中它還具有生理拮抗雌激素作用的活性。
Lobund-Wistar大鼠中的PAIII腺癌是一個(gè)有用的模型，用于評(píng)價(jià)治療轉(zhuǎn)移的前列腺癌的抗癌劑。當(dāng)皮下注射PAIII細(xì)胞至雄性Lobund-Wistar大鼠尾部時(shí)，可以觀察到從臀和骼淋巴節(jié)至肺的可重復(fù)的，時(shí)間依賴性的腫瘤順序擴(kuò)散。
PAIII腫瘤的形態(tài)類似于人的退行性發(fā)育損傷。支持了使用此腫瘤作為評(píng)價(jià)供人用的細(xì)胞毒和抗轉(zhuǎn)移劑的模型。
良性前列腺增生(BPH)是男性中最常見(jiàn)的良性瘤。據(jù)估計(jì)年齡50歲以上美國(guó)男子中，約有50％患有BPH。
BPH是由于前列腺的基質(zhì)組織的良性過(guò)度生長(zhǎng)所引起的前列腺增大，它將導(dǎo)致一些癥狀，包括增加尿急，尿頻，如果不治療，可能導(dǎo)致相關(guān)并發(fā)癥，其中包括膀胱和腎的損傷。
對(duì)BPH的典型治療是往尿道的前列腺切除，該手術(shù)既昂貴又耗時(shí)。在過(guò)去的三十年中，經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)的死亡率已降低到0.2％，但手術(shù)本身在那時(shí)并無(wú)顯著變化，并且術(shù)后發(fā)病率保持不變約為18％。
據(jù)估計(jì)有良性前列腺增生的男性中29％需要手術(shù)治療。這就是說(shuō)每年有大于400,000例手術(shù)。如果持續(xù)目前的速度，據(jù)估計(jì)，一個(gè)美國(guó)40歲男子活到80歲，就有29％進(jìn)行前列腺切除手術(shù)的機(jī)率。
無(wú)論在時(shí)間或是金錢上，該手術(shù)的高花費(fèi)引起了尋找更便宜和更少引起術(shù)后發(fā)病充的治療BPH方法的相當(dāng)興趣。
發(fā)明概要本發(fā)明提供了在需要這種治療的患者中治療和預(yù)防前列腺癌或良性前列腺增生(BPH)的方法，該方法包括施用治療有效量的具有以下結(jié)構(gòu)的選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑或其可藥用的鹽或前藥。

在上示結(jié)構(gòu)中，R1和R2獨(dú)立地選自羥基和一至四個(gè)碳原子的烷氧基。
R3和R4獨(dú)立地選自甲基或乙基，或者R3和R4與和它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代，或六亞甲基亞胺基環(huán)。
詳細(xì)敘述在此說(shuō)明書(shū)和附加的權(quán)利要求中，一般術(shù)語(yǔ)有其通常意義。
術(shù)語(yǔ)“烷基”表示從甲烷，乙烷，或直鏈或支鏈的烴中除去一個(gè)氫原子衍生得到的一價(jià)基團(tuán)，并包括這樣的基團(tuán)如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基等。
如上述定義，“烷氧基”指烷基基團(tuán)通過(guò)氧原子與母體分子部分相連，包括這樣的基團(tuán)如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等。在本發(fā)明中，甲氧基是優(yōu)選的烷氧基基團(tuán)。
在此應(yīng)用的術(shù)語(yǔ)“前藥”表示本發(fā)明化合物帶有一個(gè)基團(tuán)，該基團(tuán)在人體內(nèi)代謝裂解而產(chǎn)生本發(fā)明的有治療活性的化合物。尤其是，這樣的前藥包括在上述結(jié)構(gòu)中的R1和R2取代基中一個(gè)或二個(gè)為羥基的化合物，而其羥基已被可藥用的羥基保護(hù)基團(tuán)加以保護(hù)，它們?cè)隗w內(nèi)代謝裂解以產(chǎn)生相應(yīng)的本發(fā)明中的單羥基或二羥基化合物。在T.W.Greene，等，“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”第二版，John Wileg & Sons.Inc.New York，1991中第二章論述了羥基的保護(hù)基團(tuán)。簡(jiǎn)單的醚和酯基團(tuán)是優(yōu)選的前藥羥基保護(hù)基團(tuán)。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-〔4-(2-哌啶子基-乙氧基)苯氧基〕苯并[b]噻吩或其可藥用的鹽或前藥；和6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-3-〔4-(2-哌啶子基-乙氧基)苯氧基〕苯并[b]噻吩或其可藥用的鹽或前藥。本發(fā)明化合物的制備一條路線用于制備本發(fā)明化合物的起始物主要是由C.D.Jones在美國(guó)專利No′s 4,418,068和4,133,814中所述方法制備的。此起始物具有下式1

其中R5和R6獨(dú)立地是-H或羥基保護(hù)基團(tuán)。
R5和R6羥基保護(hù)基團(tuán)的部分是在合成過(guò)程中有意引入的，用來(lái)保護(hù)那些在化學(xué)操作過(guò)程中可能會(huì)反應(yīng)的基團(tuán)，然后在合成的后期加以除去。因?yàn)閹в羞@些保護(hù)基團(tuán)的化合物首先作為化學(xué)中間體是重要的(雖然一些衍生物同樣也表現(xiàn)出生物活性)，但它們精確的結(jié)構(gòu)并不重要。許多形成，除去，和再形成這樣的保護(hù)基團(tuán)的反應(yīng)在一些標(biāo)準(zhǔn)著作中已有敘述，包括，例如，有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)，Plenum Press(London and New York，1973)；Greene，T.W.有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)，Wileg(New York，1981)；和肽，I卷，Schrooder and Lubke，Academic Press，(London and New York，1965)。
代表性的羥基保護(hù)基團(tuán)包括，例如，-C1-C4烷基，-C1-C4烷氧基，-CO-(C1-C6烷基)，-SO2-(C4-C6烷基)，和-CO-Ar，其中Ar是芐基或任選的取代苯基。術(shù)語(yǔ)“取代的苯基”指有一個(gè)或多個(gè)選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羥基，硝基，鹵素，和三(氯或氟)甲基的基團(tuán)取代基的苯基。術(shù)語(yǔ)“鹵素”指溴、氯、氟和碘。
對(duì)于式1的化合物，優(yōu)選的R5和R6取代基為甲基，異丙基，芐基和甲氧甲基。其中R5和R6分別是甲基的化合物是通過(guò)以上引出的Jones專利中所述的方法制備的。
式1的化合物也可如下制備，選擇性地除去R5羥基保護(hù)基團(tuán)，留下R6羥基保護(hù)基團(tuán)作為最終產(chǎn)品的一部分。在下述情況下也一樣，選擇性地除去R6羥基保護(hù)基團(tuán)，而留下R5羥基保護(hù)基。例如，R5可以是異丙基或芐基和R6是甲基。異丙基或芐基部分可以通過(guò)常規(guī)操作選擇性地除去，而保留R6甲基保護(hù)基團(tuán)作為最終產(chǎn)品的一部分。
如反應(yīng)式I中所示，本方法中用于制備本發(fā)明某些化合物的第一步包括選擇性配置離去基團(tuán)，如式1化合物中3位的R7，以形成式2的化合物，用4-(保護(hù)的羥基)苯酚，3，與該反應(yīng)產(chǎn)物相偶聯(lián)，以形成式4的化合物，并且選擇性地脫除R8羥基保護(hù)基團(tuán)以形成式5化合物。在反應(yīng)式1中所示的步驟順序中，羥基保護(hù)基團(tuán)R5，R6和R8按以如下方式選擇在最終步驟中，在羥基保護(hù)基R5和R6存在下，可以選擇性地脫除R8羥基保護(hù)基團(tuán)。
反應(yīng)式I

在反應(yīng)式I的第一步中，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)操作用合適的離去基團(tuán)選擇性地配置在式1起始物的3位上。合適的R7離去基團(tuán)包括磺酸酯，例如甲磺酸酯，4-溴苯磺酸酯，甲苯磺酸酯，乙磺酸酯，異丙磺酸酯，4-甲氧基苯磺酸酯，4-硝基苯磺酸酯，2-氯苯磺酸酯，三氟甲基磺酸酯等，鹵素例如，溴，氯，和碘，和其它相關(guān)的離去基團(tuán)。然而，為保證合理地配置離去基團(tuán)，優(yōu)選上述鹵素，特別優(yōu)選為溴。
于標(biāo)準(zhǔn)操作下進(jìn)行本反應(yīng)。例如，當(dāng)優(yōu)選使用鹵代試劑時(shí)，在適當(dāng)?shù)娜軇┲腥?，例如，氯仿或乙酸中，將一?dāng)量的該鹵化試劑，優(yōu)選為溴，與一當(dāng)量的式1底物反應(yīng)。通常反應(yīng)是在溫度從約40℃至約80℃下進(jìn)行。
然后，將上述反應(yīng)步驟的反應(yīng)產(chǎn)品，即式2化合物，與4-(保護(hù)的羥基)苯酚3反應(yīng)，形成式4化合物，其中R8是可選擇性除去的羥基保護(hù)基團(tuán)。通常地，苯酚的4-羥基保護(hù)基團(tuán)可以是任何已知的保護(hù)基，它可以被選擇性除去，而此情況下，當(dāng)式3化合物中R5和R6基團(tuán)存在時(shí)，卻不被脫除。當(dāng)R5和/或R6不是甲氧基，和芐基時(shí)，優(yōu)選的R8保護(hù)基團(tuán)包括甲氧基甲基。其中更為優(yōu)選芐基。4-(保護(hù)的羥基)苯酚反應(yīng)試劑是可購(gòu)得或可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法制備的。
式2化合物和式3化合物之間的偶合反應(yīng)在本領(lǐng)域中已知為Ullman反應(yīng)，并且一般按標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行〔見(jiàn)，例如“高等有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，機(jī)理和結(jié)構(gòu)”第四版，3-16，(J.March，ed.，John Wiley & Sons，Inc.1992)；Jones，C.D.，J.Chem.Soc.Perk.Trans.I，4407(1992)〕。
通常，在高達(dá)一個(gè)等摩爾量的氧化亞銅(I)催化劑存在下和合適溶劑中，在惰性氣體中，將等量的兩種芳香底物加熱回流。優(yōu)選地，在一當(dāng)量氧化亞銅存在下，將一當(dāng)量R7是溴的式2化合物與一當(dāng)量的4-芐氧基苯酚反應(yīng)。
該反應(yīng)適合的溶劑是那些在整個(gè)反應(yīng)中保持惰性的溶劑或混合溶劑。通常為有機(jī)堿，尤其是位阻大的堿，例如，2，4，6-三甲基吡啶，為優(yōu)選的溶劑。
在此步驟中采用的溫度通常足以使該偶合反應(yīng)完全，并因此影響到所需的時(shí)間。當(dāng)反應(yīng)混合物在惰性氣體中如在氮?dú)庵屑訜嶂粱亓鲿r(shí)，反應(yīng)完全的時(shí)間通常從約20至60小時(shí)。
在式2化合物與式3化合物之一偶聯(lián)反應(yīng)形成式4化合物后，通過(guò)眾所周知的還原方法，選擇性地脫除式4化合物中R8羥基保護(hù)基團(tuán)來(lái)制備式5化合物。但重要的是，所選擇的方法應(yīng)不影響R5，以及R6羥基的保護(hù)基團(tuán)(如果存在的話)。
當(dāng)R8是優(yōu)選的芐基基團(tuán)，R5和R6(如果存在)分別為甲基時(shí)，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的氫解方法進(jìn)行該步驟。通常，將式4底物加入至合適的溶劑或混合溶劑中，然后加入質(zhì)子供體以加速反應(yīng)并加入適合的氫化催化劑。
適合的催化劑包括貴金屬和貴金屬氧化物，如在載體上的鈀，鉑，和氧化銠，載體例如為碳或碳酸鈣。其中，鈀碳，尤其是10％鈀碳是優(yōu)選的。該反應(yīng)的溶劑或混合溶劑是那些在整個(gè)反應(yīng)中保持惰性的。通常，乙酸乙酯和C1-C4脂肪醇，尤其是乙醇是優(yōu)選的。對(duì)于該反應(yīng)，鹽酸可用作為合適的和優(yōu)選的質(zhì)子供體。
當(dāng)反應(yīng)在室溫和壓力范圍從約30 psi(206.8千帕)至約50psi(344.7千帕)進(jìn)行時(shí)，此反應(yīng)進(jìn)行的非常迅速。可以用標(biāo)準(zhǔn)色譜技術(shù)例如薄層色譜可以監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。
如在反應(yīng)式II中所示，當(dāng)制備式5化合物時(shí)，將其與式R4R5N-(CH2)2-Q6反應(yīng)，其中R4和R5如上定義，而Q是溴或優(yōu)選地為氯，以形成式7化合物。然后將式7化合物脫保護(hù)，形成式I化合物。
反應(yīng)式II

反應(yīng)式II所示該過(guò)程的第一步中，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)操作進(jìn)行此反應(yīng)。式6化合物是可購(gòu)得的或用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的方法制備。優(yōu)選地，使用式6化合物的鹽酸鹽。在本發(fā)明的化合物特別優(yōu)選的例子中，使用2-氯乙基哌啶鹽酸鹽。
一般來(lái)說(shuō)，在至少約4當(dāng)量的堿金屬碳酸鹽，優(yōu)選地為碳酸銫存在下，和適當(dāng)?shù)娜軇┲?，將至少約1當(dāng)量的式5底物與2當(dāng)量式6化合物反應(yīng)。
此反應(yīng)適合的溶劑或混合溶劑是那些在整個(gè)反應(yīng)中保持惰性的溶劑。N，N-二甲基甲酰胺，尤其是無(wú)水的，是優(yōu)選的。在該步驟中采用的溫度應(yīng)足夠使烷基化反應(yīng)完全。通常，室溫是足夠的并且是優(yōu)選的。本反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣體下進(jìn)行，尤其是氮?dú)庀隆?br> 在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，在約16至20小時(shí)后，反應(yīng)將進(jìn)行完全。反應(yīng)進(jìn)程可用標(biāo)準(zhǔn)色譜技術(shù)監(jiān)測(cè)。
在另一制備本發(fā)明化合物的方法中，如下反應(yīng)式III所示，在堿性溶劑中，將式5化合物與過(guò)量式8烷基化試劑反應(yīng)Q-(CH2)n-Q′8其中Q和Q′是相同或不同的離去基團(tuán)。合適的離去基團(tuán)是那些上述提及的。
反應(yīng)式III

該烷基化反應(yīng)優(yōu)選的堿溶劑是在惰性溶劑中，例如，甲基乙基酮(MEK)或DMF中含有碳酸鉀。在該溶液中，式5化合物未保護(hù)的羥基轉(zhuǎn)化成了苯酚鹽離子，它取代了烷化試劑中的一個(gè)離去基團(tuán)。
當(dāng)將含有反應(yīng)物及試劑的堿性溶液回流并使反應(yīng)進(jìn)行完全時(shí)，反應(yīng)進(jìn)行的最好。當(dāng)使用MEK為優(yōu)選溶劑時(shí)，反應(yīng)時(shí)間范圍從約6小時(shí)至約20小時(shí)。
從該步驟的反應(yīng)產(chǎn)品，即式9化合物，通過(guò)常規(guī)技術(shù)將其與選自1-哌啶、1-吡咯烷，甲基-1-吡咯烷，二甲基-1-吡咯烷，4-嗎啉，二甲胺，二乙胺，二異丙胺或1-六亞甲基亞胺的式10化合物反應(yīng)，形成式7化合物。優(yōu)選地使用式10化合物的鹽酸鹽，特別優(yōu)選的是哌啶鹽酸鹽。反應(yīng)通常是與式9的烷基化的化合物在惰性溶劑，如無(wú)水DMF中進(jìn)行。并加熱至溫度范圍從約60℃至約110℃。當(dāng)混合物加熱至優(yōu)選的溫度為約90℃時(shí)，反應(yīng)僅需30分鐘至約1小時(shí)。然而，反應(yīng)條件的變化將影響到該反應(yīng)進(jìn)行完全所需的時(shí)間的長(zhǎng)短。反應(yīng)步驟的進(jìn)程可由常規(guī)色譜技術(shù)加以監(jiān)測(cè)。
用熟知的方法脫除式1化合物中的R5，和R6羥基保護(hù)基團(tuán)(如存在時(shí))，得到一些式1優(yōu)選的化合物。許多形成的脫除這些保護(hù)基團(tuán)的反應(yīng)在許多常規(guī)著作中有敘述，這包括，例如，有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)，Plenum Press(London and New York，1973)；Greene，T.W.有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)，Wileg(New York，1981)；和肽，I卷，Schrooder和Lubke，Academic Press，(London and New York，1965)。除去優(yōu)選的R7和/或R8羥基保護(hù)基團(tuán)，尤其是甲基和甲氧基甲基的方法，主要如下面實(shí)例中所述。
另一個(gè)并且是優(yōu)選的本發(fā)明化合物的制備方法在反應(yīng)式IV中表示。在所示方法中，氧化式2化合物中硫原子以形成亞砜11，然后將其與親核基團(tuán)反應(yīng)以引入式I化合物中的氧原子接頭。然后將式12化合物的亞砜基團(tuán)還原，得到本發(fā)明的一些化合物。
反應(yīng)式IV

在此方法的第一步中，選擇性地將式2化合物氧化成亞砜12。許多已知的方法可應(yīng)用于此方法步驟中〔見(jiàn)，例如，Madesclaire，M.，Tetrahedron，42(20)；5459-5495(1986)；Trost，B.M.等，TetrahedronLetters，22(14)；1287-1290(1981)；Drabowicz，J.，等，SyntheticCommunications，11(12)；1025-1030(1981)；Kramer，J.B.，等，34屆全國(guó)有機(jī)研討會(huì)，Williamsburg，VA.，June 11-15，1995〕。然而，許多氧化劑轉(zhuǎn)化至所需產(chǎn)品都較差，同時(shí)顯著地過(guò)氧化至砜。但是，本優(yōu)選方法以高產(chǎn)率將式2化合物轉(zhuǎn)化成式12的亞砜，而僅很少或完全不生成砜。該方法包括用約1至約1.5當(dāng)量的過(guò)氧化氫與約20％至50％三氟乙酸在二氯甲烷中的混合物，與式2化合物反應(yīng)。反應(yīng)是在溫度為從約10℃至約50℃進(jìn)行，并通常需要從約1至約2小時(shí)以進(jìn)行完全。
然后，3位的離去基團(tuán)R7，用所需的式13親核衍生物所取代。用標(biāo)準(zhǔn)方法制備這些親核衍生物。
在本方法的這一步中，在極性非質(zhì)子傳遞溶劑中(優(yōu)選是DMF或四氫呋喃)通過(guò)用堿處理，除去親核基團(tuán)的酸性質(zhì)子，優(yōu)選的堿是略微過(guò)量的氫化鈉或叔丁醇鉀。其它可使用的堿包括碳酸鉀和碳酸銫。另外，可使用的其它溶劑如二氧六環(huán)或二甲基亞砜。去質(zhì)子化通常在溫度約0℃和約30℃之間進(jìn)行，并且通常需要約30分鐘以完成。然后將式XIV的化合物加入到親核劑的溶液中。置換反應(yīng)在溫度0℃和約50℃之間進(jìn)行，并通常進(jìn)行約1至約2小時(shí)。用常規(guī)方法分離產(chǎn)品。
在本方法的下一步驟中，還原式14的亞砜至式I的苯并噻吩化合物。
當(dāng)需要時(shí)，可除去反應(yīng)式IV所示合成工藝中產(chǎn)品的一個(gè)或幾個(gè)羥基保護(hù)基因，以及該工藝任一步驟中的產(chǎn)物鹽。
式I的前藥酯化合物是通過(guò)熟知操作將6和/或4′位羥基基團(tuán)(如它們存在時(shí))與式-OCO(C1-C6烷基)，或-OSO2(C2-C6烷基)進(jìn)行置換加以制備的。見(jiàn)例如U.S.專利No.4,358,583。
例如，當(dāng)還需要-OCO(C1-C6烷基)基因時(shí)，將式I的單或雙羥基化合物與試劑如酰氯，酰溴，氰化物，或疊氮化物，或與適當(dāng)?shù)乃狒蚧旌纤狒磻?yīng)。反應(yīng)通常在堿性溶劑中進(jìn)行，如吡啶，二甲基吡啶，喹啉或異喹啉，或在叔胺溶劑，如三乙胺，三丁基胺，甲基哌啶等中進(jìn)行。反應(yīng)也可以在惰性溶劑中進(jìn)行，例如在乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，二氧六環(huán)，二甲氧基乙烷，乙腈，丙酮，甲基乙基酮等，并向該溶劑中加入至少一當(dāng)量的酸清除劑(除下面注明外)，例如叔胺。如果需要，可以用?；呋瘎├?-二甲基胺基吡啶或4-吡咯烷基吡啶。見(jiàn)，例，Haslam，等，Tetrahedron，362409-2433(1980)。
這些反應(yīng)在中等溫度(從約-25℃至約100℃)下進(jìn)行，并常在惰性氣體中如氮?dú)庀逻M(jìn)行。然而，通常適于室溫下進(jìn)行反應(yīng)。
6位和/或4′位羥基的?；部梢栽诙栊杂袡C(jī)溶劑中，通過(guò)合適的羧酸的酸催化反應(yīng)進(jìn)行。使用的酸催化劑如硫酸，多聚磷酸，甲磺酸等。
上述酯前藥化合物也可以由形成合適酸的活性酯而得到，這樣的酯用熟知的試劑形成，如二環(huán)己基碳二亞胺，?；溥颍趸椒?，五氯苯酚，N-羥基琥珀酰亞胺和1-羥基苯并三氮唑。見(jiàn)例如，Bull，Chem，Soc，Japan，381979(1965)，和Chem，Ber，788和2024(1970)。
提供-OCO(C1-C6烷基)基團(tuán)的各種上述技術(shù)是在如上所討論的溶劑中進(jìn)行的。那些在反應(yīng)進(jìn)程中并不產(chǎn)生酸產(chǎn)物的技術(shù)，當(dāng)然，就不需要在反應(yīng)混合物中使用酸清除劑。
當(dāng)需要將式I化合物中的6和/或4′位羥基基團(tuán)轉(zhuǎn)化成式-OSO2(C2-C6烷基)基團(tuán)時(shí)，將單或雙羥基化合物與，例如，磺酸酐或適合的磺酸衍生物例如磺酰氯、磺酰溴或磺酸銨鹽反應(yīng)，如由King和Monoir所述，J.Am.Chem，Soc，972566-25679(1975)。雙羥基化合物也可以與合適的磺酸酐或混合磺酸酐反應(yīng)。這樣的反應(yīng)在如上述與酰氯等反應(yīng)的討論中所闡明的條件下進(jìn)行。本發(fā)明化合物的可藥用鹽的制備雖然在本發(fā)明治療的藥物方法中可應(yīng)用式I化合物的游離堿形式，但優(yōu)選地制備和應(yīng)用可藥用鹽的形式。本發(fā)明方法中使用的化合物主要是用各種種類的有機(jī)和無(wú)機(jī)酸形成的可藥用的酸加成鹽。這樣的鹽同樣在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在本說(shuō)明書(shū)和附加權(quán)利要求中使用的術(shù)語(yǔ)“可藥用的鹽”，是指在Berge等，J.Pharmaceutical Sciences，66(1)1-19(1977)論文中公開(kāi)的鹽的類型。合適的可藥用鹽包括由典型的無(wú)機(jī)酸形成的鹽，例如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硝酸，硫酸，磷酸，次磷酸等以及從有機(jī)酸衍生的鹽。例如脂肪族單或雙羧酸，苯基取代的鏈烷酸，羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸，芳香酸，脂肪和芳香磺酸。此種的可藥用有機(jī)酸的加成鹽包括乙酸鹽，苯基乙酸鹽，三氟乙酸鹽，丙烯酸鹽，抗壞血酸鹽，苯甲酸鹽，氯苯甲酸鹽，二硝基苯甲酸鹽，羥基苯甲酸鹽，甲氧基苯甲酸鹽，甲基苯甲酸鹽，鄰乙酰氧基苯甲酸鹽，萘-2-苯甲酸鹽，溴化物，異丁酸鹽，苯基丁酸鹽，6-羥基丁酸鹽，丁炔-1，4-二酸鹽，己炔-1，6-二酸鹽，癸酸鹽，辛酸鹽，氯化物，肉桂酸鹽，甲酸鹽，富馬酸鹽，乙醇酸鹽，庚酸鹽，馬尿酸鹽，乳酸鹽，蘋果酸鹽，馬來(lái)酸鹽，羥基馬來(lái)酸鹽，丙二酸鹽，扁桃酸鹽，甲磺酸鹽，尼克酸鹽，異尼克酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，鄰苯二甲酸鹽，對(duì)苯二酸鹽，磷酸鹽，磷酸一氫鹽，磷酸二氫鹽，偏磷酸鹽，焦磷酸鹽，丙炔鹽，丙酸鹽，苯基丙酸鹽，水楊酸鹽，癸二酸鹽，丁二酸鹽，辛二酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，焦硫酸鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，磺酸鹽，苯磺酸鹽，對(duì)溴苯磺酸鹽，氯苯磺酸鹽，乙基磺酸鹽，2-羥基乙基磺酸鹽，甲磺酸鹽，萘-1-磺酸鹽，萘-2-磺酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽，二甲苯磺酸鹽，酒石酸鹽等。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽和草酸鹽。
通常將式I化合物與等摩爾或稍摩爾過(guò)量的酸反應(yīng)，形成可藥用的酸加成鹽。反應(yīng)物通常在互溶劑中如乙醚或乙酸乙酯中進(jìn)行。鹽在約一小時(shí)至10天內(nèi)從溶液中自然結(jié)晶析出，并可通過(guò)過(guò)濾分離到或用常規(guī)方法去除溶劑。
可藥用的鹽一般要比衍生它們的化合物有更強(qiáng)的溶解特性，因此經(jīng)常更適合于配制成液體或乳劑。藥物制劑本發(fā)明化合物可由多種途徑給藥，包括口服，直腸，透皮，皮下，靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)和鼻內(nèi)給藥。在給藥前最好將化合物配制成制劑，由內(nèi)科醫(yī)生決定對(duì)它們的選擇。因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面是藥物組合物，它含有有效量的式I化合物，或其可藥用的鹽，也可任選地含有效量的雌激素或尿激素，和可藥用的載體，稀釋劑或賦形劑。
在這樣的配方中，總的活性組份占制劑重量的0.1％～99.9％?！翱伤幱玫摹笔侵篙d體，稀釋劑，賦形劑和鹽必須是與制劑中其它成分相配伍，并且對(duì)其受試者不會(huì)有害。
本發(fā)明的藥物制劑是由該領(lǐng)域所知的方法，用熟知及易獲得的成分加以制備的。例如，單獨(dú)將式I化合物，或與雌激素或尿激素組合，與普通的賦形劑，稀釋劑，或載體加以配制，并制成片劑，膠囊，懸浮劑，溶液劑，可注射劑，氣霧劑，粉劑等。
在這樣的制劑中，總的活性成分占制劑重量的0.1％至99.9％?！翱伤幱玫摹笔侵篙d體，稀釋劑，賦形劑和鹽必須是與制劑中其它成分相配伍，并且對(duì)接受者不會(huì)有害。
也可以將制劑特別地調(diào)配成固體或液體形式，供口服給藥，腸胃外注射，局部或氣霧劑給藥?；蛞运▌┓绞接糜谥蹦c或陰道給藥。
可將本發(fā)明的藥物組合物施用于人或其它哺乳動(dòng)物，方式有口服，直腸，經(jīng)陰道，非胃腸，局部(以粉劑，軟膏，乳膏，或滴劑)口腔含化或舌下給藥，或供口腔或鼻噴霧。這里術(shù)語(yǔ)“非胃腸給藥”指包括靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，腹膜內(nèi)，胸骨內(nèi)，皮下，或關(guān)節(jié)內(nèi)注射或輸注的給藥方式。
本發(fā)明用于非胃腸給藥的藥物組合物包括無(wú)菌的水或非水溶液，分散劑，懸浮劑或乳劑，和無(wú)菌的粉末劑，它在使用前立即重新配制成無(wú)菌溶液或懸浮劑。合適的無(wú)菌水和非水載體，稀釋劑，溶劑或賦形劑的實(shí)例包括水，生理鹽水溶液，乙醇，多元醇(如甘油，丙二醇，聚(乙二醇)，等)，和其合適的混合物，植物油(如橄欖油)，和可注射的有機(jī)酯臺(tái)如油酸乙酯。保持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性，例如通過(guò)使用包衣物質(zhì)如卵磷酯，在分散劑和懸浮劑中保持適合的顆粒大小，和使用表面活性劑。
非胃腸組合物也可以包括輔助劑如防腐劑，濕潤(rùn)劑，乳化劑，和分散劑。防止微生物作用是由加入抗菌和抗真菌劑保證的，例如，尼泊金類，氯丁醇，苯酚山梨醇，等。有時(shí)也需加入等滲劑例如糖，氯化鈉等。延長(zhǎng)吸收的可注射制劑可以通過(guò)加入延長(zhǎng)吸收的試劑，如單硬脂酸鋁和明膠制得。
在某些情況下，為了延長(zhǎng)藥物作用，在皮下或肌肉注射后減慢藥物的吸收是合適的。這可以通過(guò)使用液體懸浮劑，或低水溶性的晶體或非定形物質(zhì)，或通過(guò)將藥物在油賦形劑中溶解或懸浮而加以實(shí)現(xiàn)。在皮下或肌肉注射含低水溶性藥物形式的懸浮劑的情況中，藥物的吸收速率取決于它溶解的速度。
本發(fā)明化合物的可注射“長(zhǎng)效型”制劑是由在生物可降解的多聚物中形成藥物微囊的基質(zhì)而制成，這種多聚物為例如聚(乳酸)，聚(乙醇酸)，乳酸和乙醇酸的共聚物，聚(尿酸酯)和聚(酸酐)，這些物質(zhì)在本領(lǐng)域中有敘述。依據(jù)藥物和多聚物的比例和使用的具體的多聚物的性質(zhì)，可以控制藥物釋放的速度。
可注射制劑是經(jīng)過(guò)無(wú)菌處理的，例如，通過(guò)細(xì)菌滯留過(guò)濾器的過(guò)濾，或通過(guò)在混合前對(duì)混合物的組分進(jìn)行預(yù)殺菌處理，在生產(chǎn)中或在臨給藥前(如在雙室注射器包裝的實(shí)例中)。
用于口服給藥的固體劑型包括膠囊，片劑，丸劑，粉劑和顆粒劑。在這樣的固體劑型中，活性組分至少與一種惰性，可供藥用的載體相混合，例如檸檬酸鈉，或磷酸二鈣，和/或(a)填充劑或補(bǔ)充劑如淀粉，乳糖，葡萄糖，甘露糖醇，和硅酸，(b)粘合劑如羧甲基纖維素，藻酸鹽，明膠，聚(乙烯吡咯烷)，蔗糖和阿拉伯膠，(c)濕潤(rùn)劑如甘油，(d)崩解劑如瓊脂，碳酸鈣，馬鈴薯淀粉或木薯淀粉，藻酸，硅酸鹽和碳酸鈉，(e)溶液阻滯劑如石蠟，(f)吸收加速劑如季銨化合物，(g)濕潤(rùn)劑如十六烷醇和單硬脂酸甘油酯，(h)吸收劑如高嶺土和膨潤(rùn)土，和(i)潤(rùn)滑劑例如滑石，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚(乙二醇)，月桂基硫酸鈉，和它們的混合物。在膠囊，片劑和丸劑的例子中，劑型也可以含有緩沖劑。
相似類型的固體組合物也可以包括使用賦形劑，如乳糖和高分子量聚(乙二醇)等填充軟或硬明膠膠囊。
固體劑型如片劑，糖衣丸，膠囊，丸劑和顆粒劑也可以用包衣或殼加以制備，例如腸包衣或在藥劑領(lǐng)域熟知的其它包衣。該包衣可以含有避光劑或在消化道特定部位釋放活性成分的試劑，例如，酸可溶性包衣用于在胃中釋放活性成分，或堿可溶性包衣用于在腸道中釋放活性成分。
也可以將活性成分在持續(xù)釋放包衣中微囊化，制成的微囊作為膠囊制劑中的小丸部分。
本發(fā)明化合物用于口服給藥的液體劑型包括溶液劑，乳劑，懸浮劑，糖漿和酏劑。除了活性組分外，液體制劑可以包括在本領(lǐng)域中常用的惰性稀釋劑，例如水或其它可藥用的溶劑，助溶劑和乳化劑如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，芐基醇，苯甲酸芐基酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(尤其是，棉籽，花生，玉米，胚芽，橄欖，蓖麻，和芝麻油)，甘油，四氫糠醇，聚(乙二醇)，脂肪酸山梨醇酯和它們的混合物。
除了惰性稀釋劑外，液體口服制劑還可以包括輔助劑如濕潤(rùn)劑，乳化和懸浮劑，和甜味劑，調(diào)味劑，和加香劑。
除了活性成分外，液體是懸浮劑可以包含混懸劑如乙氧基化異十八烷醇，聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯，微晶纖維素，偏氫氧化鋁，膨潤(rùn)土，瓊脂，和黃蓍膠和它們的混合物。
直腸或陰道給藥組合物是通過(guò)將本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)化合物與適當(dāng)?shù)姆谴碳ば再x形劑混合。如可可脂，聚乙二醇或任何在室溫是固體，但在人體溫下呈液體的栓劑蠟，因此在直腸或陰道內(nèi)熔融從而釋放出活性成分。將化合物溶解在熔化的蠟中，想要的形狀，并使之變硬形成最終的栓劑。
本發(fā)明化合物也可用脂質(zhì)體形式給藥。如在本領(lǐng)域所知，通常脂質(zhì)體來(lái)自磷酯或其它類脂物質(zhì)。脂質(zhì)體制劑由單或多層水合液體晶體在水性介質(zhì)中分散而形成。可使用任何無(wú)毒，可藥用，可代謝的能形成脂質(zhì)體的類脂。除了一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明活性化合物外，本組合物的脂質(zhì)體劑型可以包含穩(wěn)定劑，賦形劑，防腐劑等。優(yōu)選的類脂是天然或合成的磷酯和磷脂酰膽堿(卵磷脂)。
形成脂質(zhì)體的方法，在本領(lǐng)域中是已知的，并描述在，例如，Prescott，Ed.細(xì)胞生物學(xué)中的方法，卷XIV，Academic Press，NewYork，N.Y.(1976)，p 33 et seq。本發(fā)明方法BPH-一些種屬的雄性附屬性器官的纖維肌性基質(zhì)對(duì)雄激素和雌激素的刺激作用是敏感的。據(jù)信該組織在良性前列腺增生(BPH)的起始發(fā)展和后繼進(jìn)程中起重要作用。一些非甾體拮抗劑如他莫昔芬或氯米芬，可以抑制靶器官雌激素的反應(yīng)，但在雄體中使用這些化合物受到與它們內(nèi)在雌激素激動(dòng)劑性質(zhì)相關(guān)的雌性化效應(yīng)所限制。
雌激素作用的藥理拮抗在治療BPH中可能有用。施用于人BPH患者的他莫昔芬，在改變前列腺體和基質(zhì)組織的相對(duì)分配方面是相對(duì)無(wú)效的，但這些結(jié)果可能來(lái)自該化合物的部分激動(dòng)活性，對(duì)前列腺肌纖維基質(zhì)伴隨的刺激所致。前列腺癌-最近G.G.Kuiper等在Proc.NAt′l.Acad.Sci.USA，935925-5930(1996)中報(bào)道了對(duì)來(lái)自大鼠前列腺和卵巢組織的基因順序進(jìn)行克隆或一個(gè)新的親雌激素蛋白。該新親雌激素體，被命名為ERb，與子宮雌激素受體(ER)享有＞95％DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域同源性和約55％配基結(jié)合結(jié)構(gòu)域同源性。ERb有可能是前列腺中介導(dǎo)雌激素作用的主要受體。有趣的是，在我們實(shí)驗(yàn)室中，在LNCaP人前列腺癌細(xì)胞系中，也顯示出ERb mRNA的表達(dá)。人前列腺癌細(xì)胞表達(dá)ERb這一觀察結(jié)果表明本發(fā)明的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)作用的化合物在治療及預(yù)防前列腺癌中是有用的。
本發(fā)明選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)化合物具有相對(duì)單一的拮抗作用，對(duì)雌激素受體有高的親合力，但是不具有雌激素激動(dòng)劑的有害的心血管和雌性化的傾向。施用有效量的本發(fā)明化合物在控制及治療良性和惡性激素敏感的泌尿生殖腫瘤是有效的。
在下述實(shí)驗(yàn)中，在一些人前列腺癌細(xì)胞系中，評(píng)價(jià)了本發(fā)明化合物在雌激素受體上結(jié)合的能力。
LNCaP DU-45和PC-3人前列腺癌細(xì)胞系的裂解液是在TEG介質(zhì)中制備的，該介質(zhì)包括50nM Tris·HCl pH 7.4，1.5mM乙二胺四乙酸(EDTA)0.4M KCl，10％甘油，0.5mM2-ME，和10mM鉬酸鈉，并還含有蛋白酶抑制劑抑胃酶肽(1mg/mL)，亮抑酶肽(2mg/mL)，抑旦白酶肽(5mg/mL)和苯基甲基磺酰基氟(PMSF，0.1mM)(TEGP)。
將細(xì)胞裂解液離心，并將沉淀在冷的TEGP(1mL TEGP/100 mg片)中重懸浮，并于Bramson型450超聲波儀(Sonifier)超聲處理30秒(工作周期70％，輸出1.8)。將裂解液在4C 10,000×G離心15分鐘，然后取出上清液并立即使用或于-70℃儲(chǔ)存。競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合試驗(yàn)結(jié)合緩沖劑是TEG，其中用50mM NaCl代替0.4 M KCl并向其中再加入1mg/mL的卵清蛋白(TEGO)。將選出的本發(fā)明化合物在TEGO中稀釋至20nM，從它制備3倍系列稀釋液。試驗(yàn)在三份微井中的圓底聚丙烯微盤中進(jìn)行。每井中加入35mL氚代17b-雌二醇(0.5nM比活度60.1 Ci/mmol，DuPont-New England Nuclear.Boston，MA)和35mL的冷的競(jìng)爭(zhēng)測(cè)試化合物(0.1nM-5mM)或TEGO，并隨之與70mLMCF-7細(xì)胞裂解液在4℃振搖下孵育5分鐘。
在4℃將平板孵育24小時(shí)，然后向各井中加入70mL葡聚糖包衣的活性炭(DCC)，并于4℃劇烈振搖8分鐘。然后將平板在4℃，1500×G離心10分鐘。將上清液從各并中收集轉(zhuǎn)移至可塑性聚苯乙烯微平板中，在Wallac Micobeta 1450型記數(shù)器上閃爍計(jì)數(shù)。放射性在校正了計(jì)數(shù)效率(35-40％)和背景后以每分鐘衰變(DPM)表示。附加對(duì)照是總的計(jì)數(shù)和總計(jì)數(shù)+DCC，以確定DCC extractabke計(jì)數(shù)的低限。這些競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合試驗(yàn)的結(jié)果以平均百分結(jié)合(％結(jié)合)+/-標(biāo)準(zhǔn)偏差表示，用下式

研究中，在LNCaP細(xì)胞培養(yǎng)中顯示了高親合性(即，離解常數(shù)(Kp＝6.5nM)，氚代E2可飽和的(Bmax＝160fmol/mg細(xì)胞蛋白或每細(xì)胞37,000受體)結(jié)合。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“有效量”指可以減輕這里所述條件下的癥狀本發(fā)明化合物的量。依據(jù)本發(fā)明化合物的給藥特定劑量是由實(shí)例的具體情況所決定的，例如，包括施用化合物的作用強(qiáng)度，給藥途徑，患者的健康狀態(tài)和所治療的病理狀況。通常每日劑量包含無(wú)毒劑量水平的本發(fā)明化合物，從約5mg至約600mg/天。優(yōu)選的每日劑量通常從約15mg至約80mg/天。
依據(jù)在醫(yī)藥領(lǐng)域中對(duì)病人“劑量滴定”的常規(guī)經(jīng)驗(yàn)來(lái)確定準(zhǔn)確的劑量，即，最初施用低劑量的化合物，并逐漸增大劑量直至觀察到希望的治療效果。
下述的實(shí)例是用于進(jìn)一步闡明本發(fā)明化合物的制備。不能將這些實(shí)例理解為對(duì)所附權(quán)利要求定義的本發(fā)明范圍的限制。
下述實(shí)例的NMR數(shù)據(jù)在GE 300 MHz NMR儀器上測(cè)定，使用無(wú)水六氘代二甲基亞砜為溶劑，除非另有說(shuō)明。
實(shí)例1〔6-甲氧基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕-苯氧基〕-2-(4-甲氧苯基〕〕苯并[b]噻吩草酸鹽的制備

步驟a〔6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-溴〕苯并[b]噻吩的制備

于60℃向〔6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩(27.0g，100mmol)在1.10升氯仿的溶液中，滴加入溴(15.98g，100mmol)氯仿中的溶液。滴加完成后，將反應(yīng)冷卻至室溫，并于真空下除去溶劑，得到34.2g(100％)的〔6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-溴〕苯并[b]噻吩，為白色固體。mp 83-85℃。1H NMR(DMSO-d6)d 7.70-7.62(m，4H)，7.17(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)。FD質(zhì)譜349，350。元素分析理論值C16H13O2SBrC，55.03；H，3.75。實(shí)測(cè)值C，54.79；H，3.76。步驟b)〔6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-芐氧基)苯氧基〕苯并[b]噻吩的制備

在N2氣氛下，向〔6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-溴〕苯并[b]噻吩(34.00g，97.4mmol)在60mL可力丁的溶液中，加入4-芐氧基苯酚(38.96g，194.8mmol)和氧化亞銅(14.5g，97.4mmol)。將所得混合物加熱回流48小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物溶解于丙酮(200mL)中，過(guò)濾除去無(wú)機(jī)固體。真空下濃縮濾液，并將剩余物溶解于二氯甲烷中(500mL)。二氯甲烷溶液可用3N鹽酸(3×300mL)，之后用1N氫氧化鈉(3×300mL)洗滌。干燥有機(jī)層(硫酸鈉)，并真空下濃縮。將剩余物用100mL乙酸乙酯處理，過(guò)濾收集形成的白色固體，回收的〔6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩(4.62g，17.11mmol)。真空下濃縮濾液，然后通過(guò)硅膠短柱(二氯甲烷作為洗脫劑)以除去堿性物質(zhì)。真空濃縮濾液，并將剩余物質(zhì)在己烷/乙酸乙酯中結(jié)晶，得到最初的7.19g〔6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-芐氧基)苯氧基〕苯并[b]噻吩，為近白色結(jié)晶固體。濃縮母液并于硅膠上色譜層析(己烷/乙酸乙酯80∶20)，得到另外的1.81g產(chǎn)品。〔6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-芐氧基)苯氧基〕苯并[b]噻吩的總收率為9.00g基于回收的起始原料為24％。用5N鹽酸酸化堿性提取物至pH＝4，并過(guò)濾收集所得沉淀，干燥得到13.3g回收的4-芐氧基苯酚。mp 100-103℃。1H NMR(CDCl3)d 7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39-7.24(m，7H)，6.90-6.85(m，7H)，4.98(s，2H)，3.86(s，3H)3.81(s，3H)。FD質(zhì)譜468。元素分析理論值C29H24O4SC，74.34；H，5.16。實(shí)測(cè)值℃，74.64；H，5.29。步驟c)〔6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-羥基)苯氧基〕苯并[b]噻吩的制備

向〔6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-芐氧基)苯氧基〕苯并[b]噻吩(1.50g，3.20mmol)在50mL乙酸乙酯和10mL 1％的濃鹽酸在乙醇的溶液中，加入10％鈀碳(300mg)。在40psi下氫化該混合物20分鐘，在該時(shí)間之后由薄層層析判斷反應(yīng)已完成。將混合物通過(guò)硅藻土以除去催化劑，并于真空下濃縮濾液至得到白色固體。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠(以氯仿為洗脫劑)。濃縮后得到1.10g(91％)的〔6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-羥基)苯氧基〕苯并[b]噻吩，為白色固體。mp 123-126℃。1H NMR(DMSO-d6) d 9.10(s，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝2.1Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.89(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，6.72(d，J＝9.0Hz，2H)，6.63(d，J＝9.0Hz，2H)，3.78 (s，3H)，3.72(s，3H)。FD質(zhì)譜378。元素分析理論值C22H18O4SC，69.82；H，7.79。實(shí)測(cè)值C，70.06；H，4.98。步驟d)〔6-甲氧基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)-乙氧基〕苯氧基〕-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩草酸鹽的制備在N2下，向〔6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-羥基)苯氧基〕苯并[b]噻吩(1.12g，2.97mmol)在7mL的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，加入碳酸鈀(3.86g，11.88mmol)。攪拌10分鐘后，加入2-氯乙基哌啶鹽酸鹽(1.10g，1.48mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)物在氯仿/水(各100mL)中分配。分開(kāi)兩層并用氯仿(3×50mL)萃取水層。合并有機(jī)層并用水洗(2×100mL)。干燥有機(jī)物(硫酸鈉)并濃縮，得到油狀物，將其于硅膠色譜上提純(2％甲醇/氯仿)。濃縮所要洗脫液部分，得到油狀物，將溶解于10mL乙酸乙酯并用草酸處理(311mg，3.4mmol)。攪拌10分鐘后，形成白色沉淀并過(guò)濾收集和干燥，得到總其1.17g(70％)〔6-甲氧基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕-苯氧基〕-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩，為草酸鹽。mp 197-200℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)d 7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.55(d，J＝1.1Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91(dd，J＝8.8，1.1Hz，1H)，6.87(s，4H)，4.19(寬t，2H)，3.78(s，3H)，3.72(s，3H)，3.32(寬t，2H)，3.12-3.06(m，4H)，1.69-1.47(m，4H)，1.44-1.38(m，2H).FD質(zhì)譜489。元素分析 理論值C29H31NO4S·0.88HO2CCO2HC，64.95；H，5.80；N，2.46。實(shí)測(cè)值C，64.92；H，5.77；N，2.54。
實(shí)例2〔6-甲氧基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基〕乙氧基〕-苯氧基〕-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩鹽酸鹽的制備

將來(lái)自實(shí)例1的草酸鹽用水溶性堿處理，產(chǎn)生游離堿，然后與用HCl飽和的乙醚反應(yīng)，得到標(biāo)題鹽，mp 216-220℃。
1H NMR(DMSO-d6)d 10.20(bs，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝1.5Hz，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.7 Hz，1H)，6.96(dd，J＝9.0，1.5 Hz，1H)，6.92(q，JAB＝9.0Hz，4H)，4.31(m，2H)，3.83(s，3H)，3.77(s，3H)，3.43(m，4H)，2.97(m，2H)，1.77(m，5H)，1.37(m，1H)。FD質(zhì)譜489。元素分析理論值C29H31NO4S·1.0HClC，66.21；H，6.13；N，2.66。實(shí)測(cè)值C，66.46；H，6.16；N，2.74。
實(shí)例3〔6-甲氧基-3-〔4-〔2-(1-吡咯烷基)乙氧基〕-苯氧基〕-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩的制備

標(biāo)題化合物以實(shí)例1中化合物同樣方法制備，mp 95-98℃。1HNMR(DMSO-d6)d 7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.94(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.86(s，4H)，3.97(t，J＝6.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.76(s，3H)，2.73(t，J＝6.0Hz，2H)，2.51(m，4H)，1.66(m，4H)。FD質(zhì)譜477。元素分析 理論值C28H29NO4SC，70.71；H，6.15；N，2.99。實(shí)測(cè)值C，70.59；H，6.15；N，3.01。
實(shí)例4〔6-甲氧基-3-〔4-〔2-(1-六亞甲基亞胺基)乙氧基〕-苯氧基〕-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩鹽酸鹽的制備

標(biāo)題化合物以實(shí)例1的化合物同樣的方法制備。mp 189-192℃。1H NMR(DMSO-d6)d 10.55(bs，1H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.19(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.95(dd，J＝9.0，2.0Hz，H)，6.86(s，4H)，3.94(t，J＝6.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.76(s，3H)，2.80(t，J＝6.0Hz，2H)，2.66(m，4H)，1.53(m，8H)。元素分析理論值C30H33NO4S·1.0HClC，66.71；H，6.35；N，2.59。實(shí)測(cè)值C，66.43；H，6.46；N，2.84 。
實(shí)例5〔6-甲氧基-3-〔4-〔2-(1-N，N-二乙基胺基)-乙氧基〕苯氧基〕-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩鹽酸鹽的制備

標(biāo)題化合物以實(shí)例1的化合物同樣的方法制備，mp 196-198℃。1H NMR(DMSO-d6)d 10.48(bs，1H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.19(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.97(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.87(q，JAB＝9.0Hz，4H)，4.25(m，2H)，3.83(s，3H)，3.77(s，3H)，3.54(m，2H)，3.09(m，4H)，2.00(m，3H)，1.88(m，3H)。元素分析理論值C28H31NO4S·1.5HClC，63.18；H，6.15；N，2.63。實(shí)測(cè)值C，63.46；H，5.79；N，2.85。
實(shí)例6〔6-甲氧基-3-〔4-〔2-(嗎啉代)乙氧基〕-苯氧基〕-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩鹽酸鹽的制備

標(biāo)題化合物以實(shí)例1化合物同樣的方法制備，mp 208-211℃。1H NMR(DMSO-d6)d 10.6(bs，1H)，7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20(J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.97(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.91(q，JAB＝9.0Hz，4H)，4.29(m，2H)，4.08-3.91(m，4H)，3.82(s，3H)，3.77(s，3H)，3.59-3.42(m，4H)，3.21-3.10(m，2H)。元素分析理論值C28H29NO5S·1.0HClC，63.09；H，5.73；N，2.65。實(shí)測(cè)值C，63.39；H，5.80；N，2.40。
實(shí)例7〔6-羥基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕-苯氧基〕-2-(4-羥基苯基)〕苯并[b]噻吩的制備

將〔6-甲氧基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕-苯氧基〕-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩鹽酸鹽(10.00g，19.05mmol)溶解下500mL無(wú)水二氯甲烷中并冷卻至8℃。向此溶液中加入三溴化硼(7.20mL，76.20mmol)。在8℃將所得混合物攪拌2.5小時(shí)。并傾入至攪拌著的飽和碳酸氫鈉(1L)中以終止反應(yīng)，冷卻至0℃。分離二氯甲烷層，并將剩余固體溶解于甲醇/乙酸乙酯中。然后用5％甲醇/乙酸乙酯(3×500mL)萃取水層。合并所有的有機(jī)萃取液(乙酸乙酯和二氯甲烷)并干燥(硫酸鈉)。真空中濃縮，得到褐色固體，將其色譜純化(二氧化硅，1-7％甲醇/氯仿)得到7.13g(81％)的〔6-羥基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕-苯氧基〕-2-(4-羥基苯基)〕苯并[b]噻吩，為白色固體。mp 93℃。1H NMR(DMSO-d6)d9.73(bs，1H)，9.68(bs，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，7.21(d，J＝1.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.6Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H(masked))，6.81(s，4H)，6.75(d，J＝8.6Hz，2H)，3.92(t，J＝5.8Hz，2H)，2.56(t，J＝5.8Hz，2H)，2.36(m.4H)，1.43(m，4H)，1.32(m，2H)。FD質(zhì)譜462。元素分析理論值C27H27NO4SC，70.20；H，5.90；N，3.03。實(shí)測(cè)值C，69.96；H，5.90；N，3.14。
實(shí)例8〔6-羥基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕-苯氧基〕-2-(4-羥基苯基)〕苯并[b]噻吩草酸鹽的制備

標(biāo)題化合物是以80％收率從游離堿制備的，mp 246-249℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)d 7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，7.22(d，J＝1.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.6Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H(masked))，6.84(s，4H)，6.75(d，J＝8.6Hz，2H)，4.08(bt，2H)，3.01(bt，2H)，2.79(m，4H)，1.56(m，4H)，1.40(m，2H)。FD質(zhì)譜462。元素分析理論值C27H27NO4S·0.75HO2CCO2HC，64.63；H，5.42；N，2.64。實(shí)測(cè)值C，64.61；H，5.55；N，2.62。
實(shí)例9〔6-羥基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕-苯氧基〕-2-(4-羥基苯基)〕苯并[b]噻吩鹽酸鹽的制備

標(biāo)題化合物是通過(guò)用HCl飽和的乙醚處理相應(yīng)的游離堿而制備的，收率為91％，mp 158-165℃。1H NMR(DMSO-d6)d 9.79(s，1H)，9.74(s，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.6Hz，1H)，6.86(q，JAB＝9.3Hz，4H)，6.76(dd，J＝8.6，2.0Hz，1)，6.74(d，J＝8.6Hz，2H)，4.26(bt，2H)，3.37(m 4H)，2.91(m，2H)，1.72(m，5H)，1.25(m，1H)。FD質(zhì)譜461。元素分析理論值C27H27NO4S·1.0HClC，65.11；H，5.67；N，2.81。實(shí)測(cè)值C，64.84；H，5.64；N，2.91。
實(shí)例10〔6-羥基-3-〔4-〔2-(1-吡咯烷基)乙氧基〕-苯氧基〕-2-(4-羥基苯基)〕苯并[b]噻吩的制備

標(biāo)題化合物是從實(shí)例3產(chǎn)品，按上述實(shí)例7相類似的方法制備的；mp 99-113℃。1H NMR(DMSO-d6)d 9.75(s，1H)，9.71(s，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25(d，J＝2.0 Hz，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.80(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，3.93(m，2H)，2.73(m，2H)，2.53(m，4H)，0.96(t，J＝7.0Hz，4H)。元素分析理論值C26H25NO4S·0.5 H2OC，68.40；H，5.74；N，3.07。實(shí)測(cè)值C，68.52；H，6.00；N，3.34。
實(shí)例11〔6-羥基-3-〔4-〔2-(1-六亞甲基亞胺基)-乙氧基〕苯氧基〕-2-(4-羥基苯基)〕苯并[b]噻吩的制備

標(biāo)題化合物是從實(shí)例4產(chǎn)品，按上述實(shí)例7使用的相似方法制備的；mp 125-130℃。1H NMR(DMSO-d6)d 9.75(s，1H)，9.71(s，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.26(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，6.85(s，3H)，6.80(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz)，3.94(t，J＝6.0Hz，2H)，2.80(t，J＝6.0Hz，2H)，2.66(m，4H)，1.53(m，8H)。元素分析理論值C28H29NO4SC，70.71；H，6.15；N，2.94。實(shí)測(cè)值C，70.67；H，6.31；N，2.93。
實(shí)例12〔6-羥基-3-〔4-〔2-(1-N，N-二乙基胺基)乙氧基〕苯氧基〕-2-(4-羥基苯基)〕苯并[b]噻吩的制備

標(biāo)題化合物是從實(shí)例5產(chǎn)品，按上述實(shí)例7使用的相似方法制備的；mp 137-141℃。1H NMR(DMSO-d6)d 9.75(s，1H)，9.71(s，1H)，7.49(d，J＝9.0Hz，1H)，7.25(d，j＝2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，6.85(s，4H)，6.80(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，3.95(t，J＝6.0Hz，2H)，2.74(t，J＝6.0Hz，2H)，2.51(m，4H)，1.66(m，6H).元素分析理論值C26H27NO4SC，69.46；H，6.05；N，3.12。實(shí)測(cè)值C，69.76；H，5.85；N，3.40。
實(shí)例13〔6-羥基-3-〔4-〔2-(嗎啉代)乙氧基〕-苯氧基〕-2-(4-羥基苯基)〕苯并[b]噻吩鹽酸鹽的制備

標(biāo)題化合物是從實(shí)例6產(chǎn)品，按上述實(shí)例7使用的相似方法制備的；mp 157-162℃。1H NMR(DMSO-d6)d 10.60(bs，1H)，9.80(s，1H)，9.75(s，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.10(d，J＝9.0Hz，1H)，6.92(q，JAB＝9.0Hz，4H)，6.81(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，4.30(m，2H)，3.95(m，2H)，3.75(m，2H)，3.51(m，4H)，3.18(m，2H)。元素分析理論值C26H25NO5S·HClC，62.46；H，5.24；N，2.80。實(shí)測(cè)值C，69.69；H，5.43；N，2.92 。
實(shí)例14〔6-羥基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)-乙氧基〕-苯氧基〕-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩的制備

步驟a)6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-硼酸的制備

在60℃時(shí)，向6-甲氧基苯并[b]噻吩(18.13g，0.111mol)在150mL無(wú)水四氫呋喃(THF)的溶液中通過(guò)注射器滴加入正丁基鋰(76.2mL，.122mol，1.6M己烷溶液)。攪拌30分鐘后，用注射器加入三異丙基硼酸酯(28.2mL，.122mol)。將所得混合物逐漸溫?zé)嶂?℃，然后在1N鹽酸和乙酸乙酯(各300mL)中分配。分出各層，用硫酸鈉干燥有機(jī)層。真空中濃縮，乙醚環(huán)己烷研制得到白色固體。過(guò)濾后得到16.4g(71％)的6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-硼酸，為白色固體。mp 200℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)d 7.83(s，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，3.82(s，3H)。質(zhì)譜208。步驟b)〔6-甲氧基-2-(4-甲磺?；?氧苯基)〕苯并[b]噻吩的制備

向6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-硼酸(3.00g，14.4mmol)在100mL甲苯的溶液中加入4-(甲磺?；?苯基溴化物(3.98g，15.8mmol)，然后加入16mL 2.0 N的碳酸鈉溶液。攪拌10分鐘后，加入四(三苯基)膦鈀(0.60g，0.52mmol)，并將所得混合物加熱回流5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，此時(shí)從有機(jī)相沉淀出產(chǎn)品。分除水相并于真空下濃縮有機(jī)相，得到固體。從乙醚中研制得到固體，過(guò)濾并在真空下干燥，得到3.70g(77％)的〔6-甲氧基-2-(4-甲磺酰基氧-苯基)〕苯并[b]噻吩，為褐色固體。mp 197-201℃。1H NMR(DMSO-d6)d 7.82-7.77(m，3H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(d，J＝2.3Hz，1H)，7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.39(s，3H)。質(zhì)譜334。元素分析理論值C16H14O4S2C，57.46；H，4.21。實(shí)測(cè)值C，57.76；H，4.21。步驟c)〔6-羥基-2-(4-甲磺?；?氧苯基)〕苯并[b]噻吩的制備

在室溫氮?dú)庵校颉?-甲氧基-2-(4-甲磺?；醣交?〕苯并[b]噻吩(9.50g，28.40mmol)在無(wú)水二氯甲烷(200mL)的溶液中，加入三溴化硼(14.20g，5.36mL，56.8mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。緩慢傾入至過(guò)量冰水中以終止反應(yīng)。劇烈攪拌反應(yīng)30分鐘后，過(guò)濾收集白色沉淀物，用水洗滌數(shù)次，然后在真空中干燥，得到8.92g(98％)的〔6-羥基-2-(4-甲磺?；醣交?〕苯并[b]噻吩，為白色固體。mp 239-243℃。1H NMR(DMSO-d6)d 9.70(s，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.24(d，J＝1.7Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，3.38(s，3H)。FD質(zhì)譜320。元素分析理論值C15H12O4S2C，56.23；H，3.77。實(shí)測(cè)值C，56.49；H，3.68。步驟d)〔6-芐氧基-2-(4-甲磺?；?氧苯基)〕苯并[b]噻吩的制備

向(6-羥基-2-(4-甲磺?；醣交?〕苯并[b]噻吩(3.20g，10.0mmol)在75mL無(wú)水DMF的溶液中，加入Cs2CO3(5.75g，17.7mmol)，然后加入氯芐(1.72mL，11.0mmol)。劇烈攪拌所得混合物24小時(shí)。真空中除去溶劑，并將固體剩余物懸浮于200mL水中。過(guò)濾收集白色沉淀并用水洗滌數(shù)次。真空中干燥，將粗品懸浮于1∶1的己烷∶乙酸乙酯中。收集固體得到3.72g(91％)的〔6-芐氧基-2-(4-甲磺?；醣交?〕苯并[b]噻吩，為白色固體。mp 198-202℃。1H NMR(DMSO-d6)d 7.81-7.78(m，3H)，7.72(d，J＝8.7Hz，1H)，7.64(d，J＝2.2Hz，1H)，7.47-7.30(m，7H)，5.15(s，2H)，3.39(s，3H)。FD質(zhì)譜410。步驟e)〔6-芐氧基-2-(4-羥基苯基)〕-苯并[b]噻吩的制備

在室溫下氮?dú)庵校颉?-芐氧基-2-(4-甲磺?；醣交?〕苯并[b]噻吩(12.50g，30.50mmol)在300mL無(wú)水THF的溶液中，分小量加入氫化鋁鋰(2.32g，61.0mmol)。然后將此混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，之后小心將反應(yīng)混合物傾入過(guò)量的冷1.0N鹽酸中以終止反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取水相。然后將有機(jī)物用水洗滌數(shù)次，之后干燥(硫酸鈉)，并于真空下濃縮，得到固體。色譜純化(二氧化硅，氯仿)，得到8.75g(87％)的〔6-芐氧基-2-(4-羥基苯基)〕-苯并[b]噻吩，為白色固體。mp 212-216℃。
1H NMR(DMSO-d6)d 9.70(s，1H)，7.63(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(d，J＝2.2Hz，1H)，7.51-7.30(m，8H)，7.00(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H)，5.13(s，2H)。FD質(zhì)譜331。元素分析理論值C21H16O2SC，75.88；H，4.85。實(shí)測(cè)值C，75.64；H，4.85。步驟f)〔6-芐氧基-2-(4-甲氧基苯基)〕-苯并[b]噻吩的制備

在室溫下氮?dú)庵校颉?-芐氧基-2-(4-羥基苯基)〕苯并[b]噻吩(8.50g，26.40mmol)在200mL無(wú)水DMF的溶液中，分小量加入氫化鈉(1.66g，41.5mmol)。當(dāng)氣體產(chǎn)生住后，滴加入碘甲烷(3.25mL，52.18mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)物3小時(shí)。然后在真空下除去溶劑，將剩余物在水/乙酸乙酯中分配。分層，并用水將有機(jī)層洗滌數(shù)次。然后干燥(硫酸鈉)有機(jī)層并于真空下濃縮，得到9.00g(98％)的〔6-芐氧基-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩，為白色固體。mp 180-185℃。1H NMR(DMSO-d6)d 7.67-7.58(m，5H)，7.46-7.29(m，5H)，7.02(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，5.13(s，2H)，3.76(s，3H)。FD質(zhì)譜346。元素分析理論值C22H18O2SC，76.27；H，5.24。實(shí)測(cè)值C，76.54；H，5.43。步驟g)〔6-芐氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-溴代〕苯并[b]噻吩的制備

在室溫下，將〔6-芐氧基-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩(10.0g，28.9mmol)和10.0g固體碳酸氫鈉置于200mL氯仿中。在30分鐘內(nèi)滴加入在100mL氯仿中的溴溶液(1.50mL，29.1mmol)至該懸浮液中。滴加完成后，加入水(200mL)并分離各層。將有機(jī)相干燥(硫酸鈉)并于真空下濃縮得白色固體。從二氯甲烷/甲醇中結(jié)晶，得到10.50g(85％)〔6-芐氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-溴代〕苯并[b]噻吩，為白色固體。mp 146-150℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.70(d，J＝2.2Hz，1H)，7.65-7.60(m，3H)，7.47-7.30(m，5H)，7.19(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，5.17(5，2H)，3.78(s，3H)。FD質(zhì)譜346。元素分析理論值C22H17O2SBrC，62.13；H，4.03。實(shí)測(cè)值C，61.87；H，4.00。步驟h)〔6-芐氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-溴代〕苯并[b]噻吩-(S-氧化物)的制備

用1.5當(dāng)量的過(guò)氧化氫在三氟乙酸的二氯甲烷中的混合物將步驟g)的產(chǎn)品氧化，制備標(biāo)題化合物。從乙酸乙酯中結(jié)晶，分離出產(chǎn)品，為黃色固體。mp 202-205℃。1H NMR(DMSO-d6)d 7.80(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47-7.32(m，6H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，5.23(s，2H)，3.80(s，3H)。FD質(zhì)譜441。元素分析理論值C22H17O3SBrC，59.87；H，3.88。實(shí)測(cè)值C，59.59；H，3.78。步驟i)〔6-芐氧基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕苯氧基〕-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩-(S-氧化物)的制備

在堿中，將上述步驟i)的產(chǎn)品與4-(2-哌啶子基乙氧基)苯酚反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。
1H NMR(DMSO-d6)d 7.76(d，J＝2.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44-7.30(m，5H)，7.12(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.03-6.93(m，5H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，5.18(s，2H)，3.94(bt，J＝5.8Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.56(bt，J＝5.8Hz，2H)，2.37-2.34(m，4H)，1.45-1.32(m，6H)。FD質(zhì)譜592。元素分析理論值C35H35NO5SC，72.26；H，6.06；N，2.41。實(shí)測(cè)值C，72.19；H，5.99；N，2.11。步驟j)〔6-芐氧基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕苯氧基〕-2-(4-甲氧基苯基)〕-苯并[b]噻吩的制備

還原上述步驟i)的產(chǎn)品，以95％的總收率分離得到標(biāo)題化合物。色譜提純(SiO2，1-5％甲醇/氯仿)，得到近白色固體。mp 105-108℃。1H NMR(DMSO-d6)d 7.62(d，J＝2.2Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45-7.30(m，5H)，7.15(dd，J＝8.6Hz，1H)，7.00-6.94(m，3H)，6.82(s，4H)，5.13(s，2H)，3.92(bt，J＝5.8Hz，2H)，3.72 (s，3H)，2.55(bt，J＝5.8Hz，2H)，2.37-2.34(m，4H)，1.44-1.31(m，4H)。FD質(zhì)譜565。元素分析理論值C35H35NO4SC，74.31；H，6.24；N，2.48。實(shí)測(cè)值C，74.35；H，6.07；N，2.76。步驟k)〔6-羥基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕苯氧基〕-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩的制備

向〔6-芐氧基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕苯氧基〕-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩(8.50g，15.0mmol)在300mL的5∶1乙醇/乙酸乙酯的溶液中，加入鈀黑(1.50g)，甲酸銨(3.50g，55.6mmol)和30mL的水。將所得混合物加熱至回流并用TLC方法監(jiān)測(cè)。約3小時(shí)后，判斷反應(yīng)結(jié)束，將溶液冷卻至室溫。將反應(yīng)物濾過(guò)硅藻土墊以除去催化劑并于真空下濃縮濾液，得到固體。將濃縮物在飽和碳酸氫鈉溶液和5％乙醇/乙酸乙酯中分配。分離各層，并將有機(jī)相干燥(硫酸鈉)并于真空下濃縮。色譜(二氧化硅，1-5％甲醇/氯仿)純化粗產(chǎn)物，得到6.50g(91％)的〔6-羥基-3-〔4-(2-(1-哌啶基)乙氧基〕苯氧基〕-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩，為泡沫狀，用己烷研制轉(zhuǎn)化成固體。mp 174-176℃。1H NMR(DMSO-d6)d 9.77(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.6Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，6.81(s，4H)，6.76(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，3.91(bt，J＝5.9Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.55(bt，J＝5.9Hz，2H)，2.38-2.33(m，4H)，1.46-1.28(m，6H)。FD質(zhì)譜475。元素分析理論值C28H29NO4SC，70.71；H，6.15；N，2.94。實(shí)測(cè)值C，70.46；H，5.93；N，2.71 。
實(shí)例15〔6-羥基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕-苯氧基〕-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩鹽酸鹽的制備

用HCl飽和的乙醚在乙酸乙酯中的混合物處理實(shí)例14的產(chǎn)品，以85％收率轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽酸鹽，然后從乙醇/乙酸乙酯中結(jié)晶，mp 156-160℃。1H NMR(DMSO-d6)d 10.28(bs，1H)，9.85(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87(q，JAB＝9.3Hz，4H)，4.27(bt，J＝5.9Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.44-3.31(m，4H)，2.98-2.88(m，2H)，1.74-1.60(m，5H)，1.36-1.29(m，1H)。FD質(zhì)譜475。元素分析理論值C28H29NO4S·1.0HClC，65.68；H，5.90；N，2.73。實(shí)測(cè)值C，65.98；H，6.11；N，2.64。
實(shí)例16〔6-甲氧基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕苯氧基〕-2-(4-羥基苯基)〕苯并[b]噻吩的制備

步驟a)〔6-甲氧基-2-(4-芐氧基苯基)〕-苯并[b]噻吩的制備

按照實(shí)例14中從步驟a)至步驟g)的一般操作，以73％收率得到標(biāo)題化合物，mp 217-221℃。
1H NMR(DMSO-d6)d 7.63-7.60(m，3H)，7.59-7.26(m，7H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，6.96(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.88(s，3H)。FD質(zhì)譜346。元素分析理論值C22H18O2SC，76.27；H，5.24。實(shí)測(cè)值C，76.00；H，5.25。步驟b)〔6-甲氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-溴代〕苯并[b]噻吩的制備

得到標(biāo)題化合物，收率91％，mp 125-127℃。1H NMR(DMSO-d6)d 7.64-7.61(m，4H)，746-7.31(m，5H)，7.15-7.09(m，3H)，5.15(s，2H)，3.82(s，3H)。FD質(zhì)譜346。元素分析理論值C22H17O2SBrC，62.13；H，4.03。實(shí)測(cè)值C，62.33；H，3.93。步驟c)〔6-甲氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-溴代〕苯并[b]噻吩-(S-氧化物)

色譜(SiO2，CHCl3)提純得標(biāo)題化合物，為黃色固體。mp 119-123℃。1H NMR(DMSO-d6)d 7.73(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)7.46-7.31(m，5)，7.26(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，5.16(s，2H)，3.86(s，3H)。FD質(zhì)譜441。元素分析理論值C22H17O3SBrC，59.87；H，3.88。實(shí)測(cè)值C，60.13；H，4.10。步驟d)〔6-甲氧基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕苯氧基〕-2-(4-芐氧基苯基)〕苯并[b]噻吩-(S-氧化物)

得到標(biāo)題化合物，為黃色固體，mp 89-93℃。
1H NMR(DMSO-d6)d 7.68(d，J＝2.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42-7.28(m，5H)，7.08-6.92(m，6H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，5.09(s，2H)，3.94(bt，J＝5.8Hz，2H)，3.81(s，3H)，2.56(bt，J＝5.8Hz，2H)，2.37-2.34(m，4H)，1.45-1.31(m，6H)。FD質(zhì)譜592。元素分析理論值C35H35NO5S·0.25EtOAcC，71.62；H，6.18；N，2.32。實(shí)測(cè)值C，71.32；H，5.96；N，2.71。步驟e)〔6-甲氧基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕苯氧基〕-2-(4-芐氧基苯基)〕苯并[b]噻吩

得到標(biāo)題化合物，收率為91％，mp 106-110℃。
1H NMR(DMSO-d6)d 7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(d，J＝2.2Hz，1H)，7.42-7.28(m，5H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82(s，4H)，5.08(s，2H)，3.92(bt，J＝5.8Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.55(bt，J＝5.8Hz，2H)，2.37-2.33(m，4H)，1.44-1.31(m，4H)。FD質(zhì)譜565。元素分析理論值C35H35NO4SC，74.31；H，6.24；N，2.48。實(shí)測(cè)值C，74.26；H，6.17；N，2.73。步驟f)〔6-甲氧基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)-乙氧基〕苯氧基〕-2-(4-羥基苯基)〕苯并[b]噻吩的制備

得到標(biāo)題化合物，收率為88％，mp 147-150℃。
1H NMR(DMSO-d6)d 9.72(s，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.81(s，4H)，6.76(d，J＝8.6，2H)，3.91(bt，J＝5.9Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.55(bt，J＝5.9Hz，2H)，2.38-2.33(m，4H)，1.46-1.28(m，6H).FD質(zhì)譜475。元素分析理論值C28H29NO4SC，70.71；H，6.15；N，2.94。實(shí)測(cè)值C，71.00；H，6.17；N，2.94。
實(shí)例17〔6-甲氧基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕-苯氧基〕-2-(4-羥基苯基)〕苯并[b]噻吩鹽酸鹽的制備

按類似于實(shí)例15中所用的方法，制備并得到標(biāo)題化合物，mp 215-217℃。1H NMR(DMSO-d6)d 10.28(bs，1H)，9.80(s，1H)，7.52(d，J＝2.2Hz，1H)，7.47(d，J＝8.6Hz，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.80(m，5H)，6.78(d，J＝8.6Hz，2H)，4.27(bt，J＝5.8Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.43-3.34(m，4H)，2.97-2.91(m，2H)，1.78-1.61(m，5H)，1.36-1.29(m，1H)。FD質(zhì)譜475。元素分析理論值C28H29NO4S·1.0HClC，65.68；H，5.90；N，2.73。實(shí)測(cè)值C，65.87；H，5.79；N，2.99。制劑實(shí)例在下述配方中，“活性成分”是指式I化合物，或其鹽或溶劑化物。
制劑實(shí)例1明膠膠囊成分 含量(mg/膠囊)活性成分 0.1-1000淀粉，NF 0-650淀粉可流動(dòng)粉末 0-650350厘沲硅氧烷流體0-15制劑實(shí)例2片劑成分 含量(mg/片)活性成分 2.5-1000微晶纖維素200-650二氧化硅，火煙(fumed) 10-650硬脂酸5-15制劑實(shí)例3片劑成分 含量(mg/片)活性成分 25-1000淀粉 45微晶纖維素 35聚乙烯吡咯烷酮 4(為10％水溶液)羧甲基纖維素鈉 4.5硬脂酸鎂 0.5滑石 1
將活性成分，淀粉和纖維素通過(guò)No.45目U.S.篩并充分混合。將所得粉末與聚乙烯吡咯烷酮混合，然后通過(guò)No.14目U.S.篩。將這樣得到的顆粒在50°-60℃干燥并通過(guò)過(guò)No.18目U.S.篩。將羧甲基淀粉鈉，硬脂酸鎂和滑石，先通過(guò)No.60目U.S.篩，然后加入至上述顆粒中，混合后，在壓片機(jī)上壓制成片劑。
制劑實(shí)例4懸浮劑成分 含量(mg/5mL)活性成分 0.1-1000mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿 1.25mg苯甲酸溶液0.10ml香料 適量加色劑適量加純水至 5mL將藥物通過(guò)No.45目U.S.篩并與羧甲基纖維鈉及糖漿混合以形成均勻糊狀物，將苯甲酸溶液，香料，和加色劑用一些水稀釋，并邊攪拌邊加入。然后加入足夠量水以達(dá)到所需的體積。
制劑實(shí)例5氣溶膠成分含量(重量％)活性成分0.25乙醇25.75噴射劑22(氯二氟甲烷)70.00將活性成分與乙醇混合，并將所得混合物加入至部分的噴射劑22中，冷卻至30℃，并轉(zhuǎn)移至容器中。然后將所需量加入至不銹鋼的容器中并用剩余噴射劑稀釋。然后將閥門裝置裝至容器中。
制劑實(shí)例6栓劑成分 含量(mg/栓劑)活性成分 250飽和脂肪酸甘油酯 2,000
將活性成分通過(guò)No.60目U.S.篩并將其懸浮于預(yù)先用最小所需熱量使熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將混合物傾入至標(biāo)示為2g容量的栓劑模具中并冷卻。
制劑實(shí)例7可注射制劑成分 含量活性成分 50mg等滲鹽水 1,000mL將以上成分的溶液靜脈內(nèi)注射給藥至患者，速度約1mL每分鐘。
權(quán)利要求
1.對(duì)需要此治療的患者中治療或預(yù)防良性前列腺增生或前列腺癌的一種方法，它包括施用治療有效量的具有以下結(jié)構(gòu)的化合物，
化合物的或其可藥用的鹽或前藥，其中R1和R2獨(dú)立地選自羥基或從一至四個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)；和R3和R4獨(dú)立地選自甲基或乙基，或R3和R4與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代或六亞甲基亞胺基環(huán)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中此方法包括在需要該治療的患者中治療或預(yù)防前列腺癌。
3.權(quán)利要求1的方法，其中此方法包括在需要該治療的患者中治療或預(yù)防良性前列腺增生。
4.權(quán)利要求1的方法，其中R1和R2都是羥基。
5.權(quán)利要求2的方法，其中R1和R2都是羥基。
6.權(quán)利要求3的方法，其中R1和R2都是羥基。
7.權(quán)利要求1的方法，其中R1是羥基和R2是一至四個(gè)碳原子的烷氧基。
8.權(quán)利要求2的方法，其中R1是羥基和R2是一至四個(gè)碳原子的烷氧基。
9.權(quán)利要求3的方法，其中R1是羥基和R2是一至四個(gè)碳原子的烷氧基。
10.權(quán)利要求1的方法，其中R3和R4與和它們相連的氮原子一起形成哌啶子基環(huán)。
11.權(quán)利要求2的方法，其中R3和R4與和它們相連的氮原子一起形成哌啶子基環(huán)。
12.權(quán)利要求3的方法，其中R3和R4與和它們相連的氮原子一起形成哌啶子基環(huán)。
13.對(duì)需要此種治療的患者中治療或預(yù)防前列腺癌的一種方法，它包括施用治療有效量的具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
或其可藥用的鹽或前藥，其中R2是羥基或甲氧基。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所說(shuō)的化合物是6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-3-〔4-(2-哌啶子基乙氧基)-苯氧基〕苯并[b]噻吩或其可藥用的鹽。
15.權(quán)利要求13的方法，其中所說(shuō)的化合物是6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-〔4-(2-哌啶子基乙氧基)-苯氧基〕苯并[b]噻吩或其可藥用的鹽。
16.對(duì)需要此種治療的患者中治療良性前列腺增生的一種方法，它包括施用治療有效量的具有下式結(jié)構(gòu)化合物
或其可藥用的鹽或前藥，其中R2是羥基或甲氧基。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所說(shuō)的化合物是6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-〔4-(2-哌啶子基乙氧基)-苯氧基〕苯并[b]噻吩或其可藥用的鹽。
18.權(quán)利要求13的方法，其中所說(shuō)的化合物是6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-3-〔4-(2-哌啶子基乙氧基)-苯氧基〕苯并[b]噻吩或其可藥用的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種在需要這種治療的患者中治療或預(yù)防良性前列腺增生或前列腺癌的方法,該治療包括施用式(Ⅰ)選擇性地雌激素受體調(diào)節(jié)化合物,其中R
文檔編號(hào)A61P5/30GK1259944SQ98805956
公開(kāi)日2000年7月12日 申請(qǐng)日期1998年4月7日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月9日
發(fā)明者B·L·紐保爾 申請(qǐng)人:伊萊利利公司