專利名稱：新穎的抗變態(tài)反應(yīng)抗炎組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新穎的含有非甾體類抗炎磺酰苯胺及其鹽與第二代抗組胺劑(H1阻斷劑)的抗白細(xì)胞三烯、抗組胺、抗變態(tài)反應(yīng)和抗炎組合物。
具體來說，本發(fā)明涉及尼美舒利(Nimesulide)和西替利嗪(Cetrizine)以藥學(xué)上可接受的方式結(jié)合在一種適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的基質(zhì)和賦形劑中的新穎組合物。
更具體來說，本發(fā)明涉及一種用于變態(tài)反應(yīng)性疾病的組合物，即鼻炎、支氣管炎、哮喘、蕁麻疹及諸如此類。
在變態(tài)反應(yīng)過程中所產(chǎn)生的臨床癥狀是初期特異性免疫應(yīng)答和后期炎性反應(yīng)的結(jié)果。吸入的變態(tài)反應(yīng)原(例如花粉、粉塵)參與初期刺激高親合性免疫球蛋白(IgE)受體，例如肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞，這些細(xì)胞又依次釋放組胺和細(xì)胞活素。該初期持續(xù)大約30分鐘。從肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞釋放的細(xì)胞活素然后參與后期補(bǔ)充鼻腔和上呼吸道的炎性細(xì)胞(Serafin，WE，Goodman and Gillmans“治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)”Hardmen，Ja；Limbird，L，E編，McGraw-Hill，紐約，1996，659-682)。嗜曙紅細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和血小板的流入開始了粘性炎性周期。該后期持續(xù)8-48小時(shí)，增強(qiáng)了最初的免疫應(yīng)答，后者依次又引發(fā)更多炎性細(xì)胞的釋放(Townley RG and Okada，C，《變態(tài)反應(yīng)紀(jì)事》68，1991，190-196)。
季節(jié)性變態(tài)反應(yīng)性鼻炎(枯草熱)是由沉積在鼻粘膜上的變態(tài)反應(yīng)原導(dǎo)致直接的超敏反應(yīng)而引起的。如果變態(tài)反應(yīng)原(例如粉塵)被帶入易感者的下氣道(也就是小支氣管)，其結(jié)果是氣道的支氣管收縮(也就是哮喘)。變態(tài)反應(yīng)原誘導(dǎo)的白細(xì)胞三烯的釋放是哮喘的病理學(xué)關(guān)鍵，白細(xì)胞三烯是激活的氣道細(xì)胞中花生四烯酸的5-脂肪氧化酶的代謝產(chǎn)物。白細(xì)胞三烯是由肥大細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的。特異性白細(xì)胞三烯受體拮抗劑或5-脂肪氧化酶氣道抑制劑的使用提高了哮喘患者的氣流，減輕了癥狀(Henderson WR，Jr.，《變態(tài)反應(yīng)紀(jì)事》72，1994，272-277)。哮喘和有關(guān)變態(tài)反應(yīng)性病癥的免疫學(xué)觀念正在發(fā)生革命性的變化。目前有人提出所有的哮喘都具有變態(tài)反應(yīng)基礎(chǔ)，所有的慢性變態(tài)反應(yīng)性病癥具有基礎(chǔ)的進(jìn)行性炎癥，這一點(diǎn)從來沒有得到徹底解決。在1997年六月1-5日于希臘召開的歐洲變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫學(xué)會年會上，強(qiáng)調(diào)了最低持續(xù)性炎癥(MPI)的臨床含義。即使在變態(tài)反應(yīng)患者的無癥狀階段，也證實(shí)有微量的炎性細(xì)胞和上皮細(xì)胞上的ICAM-1受體的存在。因此變態(tài)反應(yīng)性病癥的正確的治療方法應(yīng)當(dāng)是針對變態(tài)反應(yīng)性炎癥的，而不僅僅是癥狀。在該次年會上，也強(qiáng)調(diào)了變態(tài)反應(yīng)性病癥的重新定義。綜合鼻炎和哮喘的炎癥機(jī)理，代表了變態(tài)反應(yīng)性病癥發(fā)病機(jī)理的共同的統(tǒng)一的概念。變態(tài)反應(yīng)性鼻炎和支氣管哮喘經(jīng)常同時(shí)存在。多達(dá)40％的鼻炎患者伴發(fā)哮喘，多達(dá)80％的哮喘患者也有鼻炎。鼻炎發(fā)展為哮喘有三倍的風(fēng)險(xiǎn)，這是因?yàn)榻?jīng)常在氣道中被釋放的炎性遞質(zhì)可引起氣道上皮發(fā)生改變，使變態(tài)反應(yīng)人體傾向于哮喘發(fā)作(Wenzel，S.E，《變態(tài)反應(yīng)紀(jì)事》72，1994，261-271)。于是有人建議，治療鼻腔與氣道的炎癥也許是控制哮喘的關(guān)鍵。結(jié)論是除了哮喘急癥需要治療以外，防止和預(yù)防呼吸變態(tài)反應(yīng)的治療策略是應(yīng)該加以探討的。
因此，盡管抗組胺劑(第二代H1-阻斷劑)是變態(tài)反應(yīng)性疾病的治療中使用最廣泛的藥劑(Gong，H，Tashkin，D.P，Dauphinee，B等《變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫學(xué)雜志》85，1990，632-641)，NSAIDS作為抗炎藥，也被證明是非常有用的。時(shí)至今日，由于阿司匹林不耐受的患者體內(nèi)假性變態(tài)反應(yīng)的沉淀作用，象阿司匹林之類的NSAIDS、其類似物、甚至是沒有聯(lián)系的化學(xué)部分尚不能用在變態(tài)反應(yīng)性病癥中。如果不考慮它們的抗炎作用，幾乎所有的NSAIDS增強(qiáng)了IgE傳遞的肥大細(xì)胞與嗜堿細(xì)胞釋放組胺的作用，引發(fā)了這些患者的血管舒縮性鼻炎、蕁麻疹和支氣管哮喘(Bianco，S，Robuschi，M，Petrigni，G等《藥物》46，1993，115-120)。
不過，有一種獨(dú)特的NSAID突出于其他同類物質(zhì)。尼美舒利是一種N-磺酰苯胺NSAID，所有變態(tài)反應(yīng)性病癥患者和阿司匹林特異性體質(zhì)的患者對其都可以良好地耐受(Casolaro，V，Meliota，S，Marino，O等《藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志》267，1993，1375-1385)。除了潛在的抗炎作用(Serafin，WE，1996；Bellusi，L，Passali，D，《藥物》(46)增刊1，1993，107-110)以外，它還具有很強(qiáng)的抗組胺、抗過敏活性(Berti，F(xiàn)，Rossoni，G，Buschi，A等《藥物研究》40，1990，1011-1016)。尼美舒利抑制變態(tài)反應(yīng)原誘導(dǎo)的組胺的免疫釋放，還提高哮喘患者的支氣管對支氣管收縮劑的應(yīng)激性(Casolaro，V等1993；Berti，F(xiàn)等1990)。
所有上述僅僅表明可能存在的尼美舒利控制上呼吸道炎癥的抗炎作用的外延。不過，目前尚沒有報(bào)道說利用尼美舒利的抗變態(tài)反應(yīng)和白細(xì)胞三烯抑制活性將尼美舒利作為一種抗哮喘劑使用，通過謹(jǐn)慎、科學(xué)、邏輯的實(shí)驗(yàn)和應(yīng)用，本發(fā)明人將尼美舒利與西替利嗪以不同比例組合，進(jìn)行了若干實(shí)驗(yàn)，以觀察該組合作為抗哮喘劑的用途。如本發(fā)明所述，本發(fā)明人吃驚地觀察到，尼美舒利與西替利嗪的組合具有協(xié)同作用，在哮喘中有廣泛的用途。
其他用于慢性鼻炎、慢性支氣管炎和支氣管哮喘的抗炎藥物是色甘酸鈉、奈多羅米和糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素療法不是沒有并發(fā)大量副作用的風(fēng)險(xiǎn)(Serafin，WE，1996)。色甘酸鈉和奈多羅米只能通過吸入法給藥，只有大約1％口服劑量的色甘酸被吸收。即使在吸入時(shí)，由于色甘酸鈉的半衰期短，只有45-100分鐘，因此不得不每天服用4次。據(jù)報(bào)道，奈多羅米的口味較差。已對其他幾種抗炎劑進(jìn)行了評價(jià)，主要為類固醇防護(hù)劑。它們包括甲氨蝶呤、金、醋竹桃霉素、羥氯喹、氨苯砜和環(huán)孢菌素。但是它們的功效還沒有得到確證(Szefler，S，“變態(tài)反應(yīng)性疾病治療中的抗炎藥”，《北美內(nèi)科臨床》76，1992，953-975)。
授予ALLERGAN公司的5658948號美國專利公開了一種制劑和方法，包括一種可接受的藥物，如前列腺素、氟比洛芬、酮酪酸(Keterolac)氨丁三醇、鹽酸西替利嗪、吲哚美辛和丁夫羅林，這些藥物可與作為防腐劑的苯扎氯銨發(fā)生相互作用，生成沉淀，為了干擾藥物與苯扎氯銨之間的相互作用，以保持苯扎氯銨的防腐活性，制劑中含有足量的一種在制劑pH下帶足夠正電荷的氨基酸和/或氨丁三醇。而且，還用賴氨酸、L-精氨酸或組氨酸來降低制劑的細(xì)胞毒性。
授予SEPRACOR公司的5627183號美國專利公開了利用旋光純的(+)西替利嗪治療人蕁麻疹的方法，該方法避免了伴發(fā)與西替利嗪的外消旋混合物有關(guān)的副作用的傾向性。
授予SENJU藥業(yè)有限公司的5419898號美國專利公開了一種眼用或鼻用抗變態(tài)反應(yīng)組合物，該組合物含有西替利嗪或其鹽作為活性成分。該抗變態(tài)反應(yīng)組合物進(jìn)一步含有一種環(huán)糊精化合物以及表面活性劑和/或一種水溶性聚合物。
授予SEPRACOR公司的WO 9406429號專利公開了利用旋光純的(-)西替利嗪治療人季節(jié)性和長期的變態(tài)反應(yīng)性鼻炎的方法和組合物，該方法和組合物避免了伴發(fā)與西替利嗪的外消旋混合物有關(guān)的副作用的傾向性。該旋光純(-)異構(gòu)體也用于治療變態(tài)反應(yīng)性哮喘和慢性與物理性蕁麻疹。(-)西替利嗪是一種嗜曙紅細(xì)胞趨化性的抑制劑，因此用于治療其他與嗜曙紅細(xì)胞有關(guān)的疾病，如變態(tài)反應(yīng)性哮喘、季節(jié)性變態(tài)反應(yīng)性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、某些寄生蟲疾病、某些慢性梗阻性肺病和某些胃腸道與泌尿生殖病癥。
聯(lián)合使用尼美舒利及其鹽與第二代抗組胺劑的藥物組合物尚無文獻(xiàn)報(bào)道，也沒有產(chǎn)品可用。由于固定劑量的聯(lián)合用藥具有協(xié)同和確定發(fā)揮作用的潛力，在遭受若干年摒棄之后，很快又被重新引入到臨床實(shí)踐中。
本發(fā)明的目的是提供一種新穎的含有尼美舒利及其鹽和西替利嗪的抗白細(xì)胞三烯、抗組胺、抗變態(tài)反應(yīng)和抗炎組合物。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供一種新穎的含有尼美舒利及其鹽和西替利嗪的抗白細(xì)胞三烯、抗組胺、抗變態(tài)反應(yīng)和抗炎組合物的制備方法。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供了一種上述組合物的新穎的預(yù)定劑量的吸入用鼻釋放系統(tǒng)。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供了一種上述組合物的新穎的可注射釋放系統(tǒng)。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供了一種上述組合物的新穎的局部釋放系統(tǒng)。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供了通過pedriatic懸液/膠囊/片劑的方式口服的上述組合物。
本發(fā)明涉及一種新穎的尼美舒利及其鹽和西替利嗪的組合物，該組合物具有抗白細(xì)胞三烯、抗組胺、抗變態(tài)反應(yīng)和抗炎作用。
該組合物用于治療變態(tài)反應(yīng)性病癥，例如鼻炎、支氣管炎、哮喘、蕁麻疹及諸如此類。
可以證明，下列尼美舒利所特有的特征在所有變態(tài)反應(yīng)性病癥中是非常有益的。
1)尼美舒利是一種潛在的肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞穩(wěn)定劑。因此，它防止組胺、蛋白酶、TNF-α、前列腺素、白細(xì)胞三烯、PAF和其他細(xì)胞活素從被激活的肥大細(xì)胞中釋放。
2)由于具有穩(wěn)定肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞的性質(zhì)，尼美舒利間接減弱哮喘發(fā)作中嗜曙紅細(xì)胞帶來的一連串影響。肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞釋放一種嗜曙紅細(xì)胞趨化性因子，使嗜曙紅細(xì)胞向發(fā)炎的變態(tài)反應(yīng)組織移動。據(jù)報(bào)道，尼美舒利通過人嗜曙紅細(xì)胞還抑制血小板活化因子和白細(xì)胞三烯的趨化性和合成。
3)尼美舒利潛在地抑制人多形核白細(xì)胞中的IV型磷酸二酯酶。所致cAMP升高解釋了趨化性、脫粒和自由基生成的顯著降低。發(fā)現(xiàn)PDE-IV抑制劑作為抗哮喘藥，占有一席之地。
4)尼美舒利抑制嗜中性粒細(xì)胞突發(fā)呼吸，因而也就抑制了自由基、細(xì)胞活素、二十烷酸類、前列腺素等。
5)尼美舒利是一種潛在的抗氧化劑。因此它通過維持宿主的天然保護(hù)系統(tǒng)，防止炎癥部位的組織損傷。
由于第二代組胺(H，受體)拮抗劑(例如西替利嗪、fexofenadine、阿伐斯汀、阿司咪唑、氯雷替定等)是長效的，而且沒有鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿能作用，因此是治療變態(tài)反應(yīng)性鼻炎的藥物選擇。此外，第二代抗組胺劑具有下列不尋常的和潛在有益的性質(zhì)。
1)這些非鎮(zhèn)靜性抗組胺劑已證明劑量相關(guān)地防止組胺誘導(dǎo)的支氣管收縮。
2)它們顯示出防止體育鍛煉、超聲波噴霧蒸餾水和冷空氣誘發(fā)的支氣管收縮。
3)它們產(chǎn)生適度但卻是統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的急性支氣管擴(kuò)張作用，可輕微地緩和哮喘。
4)據(jù)報(bào)道，西替利嗪除了其H1拮抗作用以外，還具有抗炎性質(zhì)。西替利嗪通過有效抑制嗜曙紅細(xì)胞注入和嗜曙紅細(xì)胞脫粒，抑制炎性細(xì)胞的移動。
5)ICAM-1表達(dá)是粘膜變態(tài)反應(yīng)性炎癥的敏感標(biāo)志。ICAM-1也是大多數(shù)人鼻病毒的受體，該病毒導(dǎo)致兒童80％以上的哮喘發(fā)作。據(jù)報(bào)道，西替利嗪能夠緩和和下調(diào)上皮細(xì)胞中的ICAM-1表達(dá)。
6)西替利嗪通過抑制皮膚中PAF和嗜曙紅細(xì)胞的補(bǔ)充，從而非常有效地抑制皮膚早期與后期反應(yīng)。最近的報(bào)道說，每天給藥10mg西替利嗪，在幾乎70％的慢性蕁麻疹患者身上取得了優(yōu)異的效果。與其他抗組胺劑相比，用西替利嗪治療可產(chǎn)生更快、更有效和更持久的減緩疹塊和突發(fā)的作用。
7)西替利嗪不引起見諸其他某些抗組胺劑報(bào)道的心律失常。
8)據(jù)報(bào)道，在治療對花粉敏感的鼻炎時(shí)，連續(xù)用西替利嗪治療比隨癥治療更好。
如本專利申請公開的，我們發(fā)現(xiàn)，磺酰苯胺NSAIDs例如尼美舒利及其與西替利嗪的結(jié)合，構(gòu)成了一種優(yōu)異的具有協(xié)同作用的抗白細(xì)胞三烯、抗組胺、抗變態(tài)反應(yīng)和抗炎組合物。
通過深入的實(shí)驗(yàn)，發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，尼美舒利盡管不阻斷外源性給藥的組胺，但是通過穩(wěn)定肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞，可非常有效地阻斷組胺的釋放，這一點(diǎn)從本發(fā)明公開的卵白蛋白實(shí)驗(yàn)來看，是顯而易見的。
所釋放的組胺，即使有的話，也將被西替利嗪阻斷。令人驚奇的是我們還發(fā)現(xiàn)，尼美舒利以及西替利嗪在聯(lián)合使用時(shí)具有一種協(xié)同的白細(xì)胞三烯作用，這一點(diǎn)從表3來看，是顯而易見的。
按照本發(fā)明，公開了一種新穎的尼美舒利及其鹽與西替利嗪的組合物，該組合物具有抗白細(xì)胞三烯、抗組胺、抗變態(tài)反應(yīng)和抗炎作用。
按照本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，該組合物含有1至53份的尼美舒利、0.3至3.3份的西替利嗪和44至98.5份的藥物基質(zhì)與賦形劑。
按照本發(fā)明的抗炎、抗白細(xì)胞三烯、抗組胺和抗變態(tài)反應(yīng)組合物能夠以片劑、注射劑、每日一次的組合物、預(yù)定劑量吸入劑、局部凝膠、膠囊、緩釋片及諸如此類的形式給藥。
按照本發(fā)明的抗炎、抗白細(xì)胞三烯、抗組胺和抗變態(tài)反應(yīng)組合物的制備方法包括下列步驟尼美舒利與西替利嗪均勻混合，通過細(xì)篩，以細(xì)粉的形式減小粒徑，然后進(jìn)行下列任一步驟，得到所需形式的產(chǎn)品；1·在25±2℃的溫度和50％±5的相對濕度下，將所述均勻粉末與賦形劑混合，填充在空膠囊中，得到膠囊劑型。
2·在環(huán)境條件下用造粒流體對該均勻混合物進(jìn)行造粒，在不超過60℃的溫度下干燥，干燥時(shí)間為使水分含量約為1％。減小顆粒大小和加入潤滑劑后，在25±2℃的溫度和50％±5的相對濕度下，將顆粒壓制成片。
3·將該均勻混合物溶于適當(dāng)?shù)南♂寗┲校尤肽z凝劑，形成一種局部凝膠劑或透皮凝膠劑。
4·將該均勻混合物溶于適合于胃腸外給藥的溶劑中。在25℃至35℃的溫度范圍內(nèi)，在正常條件下攪拌溶液。然后將溶液過濾、滅菌，無菌灌裝于安瓿中?；蛘撸瑢碴吃诩s121℃下高壓滅菌約30分鐘。
該組合物所含有的尼美舒利與西替利嗪的比例優(yōu)選為1∶5至1∶40。
對尼美舒利與西替利嗪的細(xì)粉混合物進(jìn)行造粒的造粒流體優(yōu)選為玉米淀粉和/或聚乙烯吡咯烷酮。
溶解用于局部凝膠劑和透皮凝膠劑的尼美舒利與西替利嗪的細(xì)粉混合物的稀釋劑和膠凝劑優(yōu)選為二甲基亞砜和/或二甲基乙酰胺和卡巴浦爾和/或羥丙基纖維素。
溶解用于胃腸外給藥的尼美舒利與西替利嗪的均勻混合物的溶劑優(yōu)選為水和/或二甲基乙酰胺。
實(shí)驗(yàn)研究尼美舒利與西替利嗪的抗哮喘活性研究了尼美舒利與西替利嗪在豚鼠體內(nèi)對組胺誘導(dǎo)的、卵白蛋白誘導(dǎo)的和白細(xì)胞三烯D4誘導(dǎo)的支氣管痙攣的抗哮喘活性。
材料與方法動物所用動物為300-350g雌性與雄性豚鼠，飼養(yǎng)在Lalru的Panacea生物技術(shù)有限公司的中心動物養(yǎng)殖場，并保持在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室條件下。
方法使用烏拉坦麻醉的、18小時(shí)禁食的300-350g豚鼠。將d-筒箭毒堿給藥(3mg/kg i.v.)以防止自發(fā)的呼吸運(yùn)動。用UGO Basile Rodent呼吸器通過氣管插管對豚鼠進(jìn)行人工通氣，頻率為60次/分鐘，每次的體積為1ml/100g。將壓力傳感器(UGO Basile)連接在Gemini雙頻道記錄器(UGO Basile)上，測量吹入壓力。將一支聚乙烯導(dǎo)管插入左頸靜脈，用于給藥。將動物穩(wěn)定10分鐘。
計(jì)算因氣道收縮引起的相對于基礎(chǔ)壓力的壓力升高％，作為吹入壓力％。吹入壓力％越小，表示由于供試化合物的作用，所產(chǎn)生的相對于氣道基礎(chǔ)狀況的支氣管收縮的程度越低。
藥物尼美舒利與西替利嗪的二鹽酸鹽(印度Panacea生物技術(shù)有限公司)，組胺、白細(xì)胞三烯D4和烏拉坦(均來自美國希格瑪公司)，氯化d-筒箭毒堿(荷蘭Diosynth公司)，卵白蛋白(孟買Qualigens精細(xì)化學(xué)藥品公司)。將西替利嗪溶于去離子水。將尼美舒利懸浮在0.25％呫噸膠中。將組胺和氯化d-筒箭毒堿溶于鹽水，將白細(xì)胞三烯D4用pH5.4的甲醇∶乙酸銨為70∶30的緩沖液稀釋。
統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用不成對的學(xué)生t檢驗(yàn)，p＜0.05，經(jīng)處理表明具有顯著意義。
實(shí)驗(yàn)記錄第I組用組胺處理用組胺激發(fā)動物(5□g/kg和10□g/kg iv)，記錄對照組吸入壓力的升高(表1)。
試驗(yàn)組中在用組胺激發(fā)前2小時(shí)給以供試化合物(尼美舒利、西替利嗪、尼美舒利+西替利嗪)。記錄任何吸入壓力的降低(表1)。
第II組用卵白蛋白處理通過注射100mg卵白蛋白ip和100mg卵白蛋白sc的鹽水溶液，對豚鼠進(jìn)行致敏。第21天后用豚鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。用1mg/kg和2mg/kg的卵白蛋白激發(fā)動物，記錄吸入壓力的升高(表2)。
第III組用白細(xì)胞三烯D4處理用LTD4激發(fā)動物(1μg/kg和2μg/kg)，記錄對照組吸入壓力的升高(表3)。
試驗(yàn)組中在用LTD4激發(fā)前2小時(shí)給以供試化合物(尼美舒利、西替利嗪、尼美舒利+西替利嗪)。記錄任何相對于對照組的吸入壓力的降低(表3)。
結(jié)果西替利嗪(1.66mg/kg)顯著減少了組胺(5和10□g/kg)誘導(dǎo)的吸入壓力升高。尼美舒利(單劑S為11.66mg/kg，雙劑D為23.32mg/kg)對吸入壓力沒有顯著的抑制作用。
尼美舒利(單劑S)與西替利嗪的組合沒有表現(xiàn)出顯著的作用，而尼美舒利(雙劑D)與西替利嗪具有有效的抗哮喘作用。
尼美舒利(11.66mg/kg)顯著減少了卵白蛋白(1mg/kg，2mg/kg)誘發(fā)的吸入壓力，尼美舒利的作用為92.0至94.0％。西替利嗪(1.66mg/kg)也減少了吸入壓力，但是其作用略低于尼美舒利。尼美舒利與西替利嗪的組合和對照組相比，也表現(xiàn)出非常顯著的作用(表2)。
西替利嗪(1.16mg/kg)顯著阻斷了LTD4誘導(dǎo)的收縮，而尼美舒利(11.66mg/kg)對吸入壓力沒有作用。尼美舒利(11.66mg/kg)與西替利嗪(1.16mg/kg)的組合有效阻斷了白細(xì)胞三烯誘導(dǎo)的收縮。雙劑尼美舒利(23.32mg/kg)本身對LTD4誘導(dǎo)的收縮具有有效的抑制作用。尼美舒利(23.32mg/kg)與西替利嗪(1.16mg/kg)的組合對LTD4誘導(dǎo)的收縮具有最大(□90％)的抑制作用(表3)。
討論西替利嗪、而不是尼美舒利，在豚鼠支氣管收縮模型中充當(dāng)有效的抗組胺劑。雙劑尼美舒利聯(lián)合西替利嗪表現(xiàn)出有效的抗組胺作用，該作用也許是單由西替利嗪產(chǎn)生的。
因此，一旦組胺釋放并與受體結(jié)合，尼美舒利本身是沒有抗組胺作用的。不過，尼美舒利對變態(tài)反應(yīng)遞質(zhì)前體具有抑制作用，于是它具有間接的抗組胺作用。
初步研究報(bào)告表明，尼美舒利在抗原(卵白蛋白)誘導(dǎo)的支氣管痙攣研究中具有非常有效的抗變態(tài)反應(yīng)作用。在變態(tài)反應(yīng)性哮喘的情況下，由于西替利嗪是一種有效的抗組胺劑，尼美舒利與西替利嗪的組合提供了雙重保護(hù)。由此可以推斷，尼美舒利-西替利嗪組合可用作慢性變態(tài)反應(yīng)性哮喘的預(yù)防藥。
西替利嗪與雙劑尼美舒利在豚鼠體內(nèi)都能阻斷LTD4誘導(dǎo)的支氣管收縮。西替利嗪與尼美舒利的組合是一種非常有效的LTD4誘導(dǎo)的支氣管收縮阻斷劑。該作用可能是由于對磷酸二酯酶(PDE)同功酶III與IV的選擇性抑制作用而產(chǎn)生的。該抑制作用在體內(nèi)基本上表現(xiàn)為抗炎作用。PDE4抑制劑是通過誘發(fā)cAMP的細(xì)胞內(nèi)水平升高來發(fā)揮作用的，cAMP升高依次抑制了炎性細(xì)胞的活性、引起氣道平滑肌松弛。據(jù)報(bào)道，尼美舒利是一種有效的體外PDE IV抑制劑，其IC50為40μM。該兩種藥物的組合有效阻斷了外源性給藥的LTD4，這意味著，尼美舒利與西替利嗪具有聯(lián)合的PDE III及PDE IV同功酶抑制能力，或者，尼美舒利/西替利嗪起到LTD4受體拮抗劑的作用。
由該組合產(chǎn)生的對抗原(卵白蛋白)誘導(dǎo)的支氣管收縮抑制作用也可能是由于其能起到PDE III/IV抑制劑作用的結(jié)果。
這些臨床前的結(jié)果預(yù)示了尼美舒利與西替利嗪的組合在哮喘等變態(tài)反應(yīng)性炎性氣道病癥的治療中具有有效的治療功效。
推論目前，由于哮喘主要被視為一種具有基本炎性活性的慢性變態(tài)反應(yīng)性疾病，理想的抗哮喘藥物應(yīng)該具有下列三種性質(zhì)抗變態(tài)反應(yīng)作用抗白細(xì)胞三烯作用抗組胺作用在共同給藥時(shí)，尼美舒利與西替利嗪具有全部這三種性質(zhì)，這一點(diǎn)從下列觀察結(jié)果來看是顯而易見的1·在LTD4誘導(dǎo)的豚鼠支氣管收縮的情況下，西替利嗪(1.16mg/kgp.o)使吸入壓力％降低了42.86％，尼美舒利(23.32mg/kg p.o)使吸入壓力％降低了61.0％，而尼美舒利+西替利嗪協(xié)同使該壓力降低了80.21％(表3)。
2·在卵白蛋白誘導(dǎo)的豚鼠支氣管收縮的情況下，西替利嗪(1.16mg/kg p.o)使吸入壓力％降低了70.52％，尼美舒利(11.66mg/kgp.o)使吸入壓力％降低了90.24％，而尼美舒利+西替利嗪協(xié)同使該壓力降低了96.57％(表2)。
3·在組胺誘導(dǎo)的支氣管收縮中，西替利嗪(1.16mg/kg p.o)使吸入壓力％降低了62.71％，而尼美舒利沒有表現(xiàn)出抗組胺作用。
因此，在上述1和2情況下，為了產(chǎn)生協(xié)同作用，是需要這兩者的組合的。在3的情況下，任何避開了尼美舒利的肥大細(xì)胞穩(wěn)定作用而被釋放的組胺將被西替利嗪阻斷，不能到達(dá)受體部位，從而防止了支氣管收縮。
這些臨床前的結(jié)果預(yù)示了由尼美舒利與西替利嗪的組合所提供的三種分別的抗哮喘作用。
通過尼美舒利的選擇性COX-2抑制活性，將減少與哮喘降低有關(guān)的炎癥。
因此，本發(fā)明教導(dǎo)了用NSAID尼美舒利以及抗組胺藥西替利嗪的組合治療哮喘的技術(shù)，由于協(xié)同產(chǎn)生藥理作用，該組合將用于以優(yōu)于該已知藥劑單獨(dú)給藥的方式減輕哮喘及相關(guān)病癥的癥狀。
現(xiàn)在參考所附實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行描述，該實(shí)施例是說明性的，無論如何不應(yīng)被解釋為對本發(fā)明范圍的限制。
例I片劑1·尼美舒利 200mg2·二鹽酸西替利嗪 10mg3·微晶纖維素 100mg4·玉米淀粉 40mg5·PVP K-30 4mg6·月桂基硫酸鈉 1mg7·硬脂酸鎂 4mg8·膠體二氧化硅 6mg9·羥基乙酸淀粉鈉 10mg10·純水 -混合1、2、3與4。在10中溶解5和6，對上述造粒并混合。干燥，軟化，與7、8及9混合。壓制成片。例II片劑1·尼美舒利 200mg2·二鹽酸西替利嗪 5mg3·微晶纖維素 81mg4·玉米淀粉 30mg5·氫化蓖麻油40聚烴氧基酯 1mg6·PVP K-30 2mg7·硬脂酸鎂 2mg8·膠體二氧化硅 4mg9·羥基乙酸淀粉鈉 5mg10·純水 -混合1、2、3與4。在10中溶解5和6，對上述造粒并混合。干燥，軟化，與7、8及9混合。壓制成片。
例III局部凝膠1·尼美舒利 1％2·西替利嗪(適當(dāng)?shù)乃幬镄问? 0.5％3·卡巴浦爾 1％4·羥丙基纖維素 1.5％5·PEG 4025％6·二甲基亞砜15％7·異丙醇40％8·鹽酸 適量，調(diào)pH9·丙二醇5％10·純水 10％分別在5、6和9中分散1。在80％的10中溶解2。在劇烈攪拌下，在7中分散3與4。向分散系中加入這兩種溶液。散發(fā)氣味。在其余的10中稀釋8，調(diào)pH在2至6的范圍內(nèi)。
例IV膠囊1·尼美舒利 200mg2·二鹽酸西替利嗪 10mg3·玉米淀粉 80mg4·月桂基硫酸鈉 1.5mg5·膠體二氧化硅 3.5mg倒空硬膠囊。篩選1、3與5通過30目篩網(wǎng)，2與4通過60目篩網(wǎng)。均勻混合，裝填在空的硬膠囊中，裝入295mg。
例V緩釋雙層片A1·尼美舒利 200mg2·乳糖 100mg3·羥丙甲基纖維素35mg4·氫化蓖麻油40聚烴氧基酯2mg
5·PVP K-30 4mg6·硬脂酸鎂 2mg7·膠體二氧化硅 2mg8·異丙醇 2mg混合1、2與3。在8中溶解4與5，將上述造粒并混合。干燥，軟化并與6及7混合。
B1·二鹽酸西替利嗪 10mg2·乳糖 225mg3·玉米淀粉 55mg4·PVP K-30 3mg5·硬脂酸鎂 3mg6·羥基乙酸淀粉鈉 4mg10·純水 -混合1、2與3。在10中溶解4，將上述造粒并混合。干燥，軟化并與5及6混合。將A和B的顆粒壓制成雙層片。
例VI尼美舒利(滲透泵中)+西替利嗪片I藥物層尼美舒利 200mg氯化鈉 15mg卡巴浦爾934P 100mg硬脂酸鎂 1mg滲透層聚乙烯油 100mg卡巴浦爾974P 150mg氯化鈉 10mg硬脂酸鎂 1mg氧化鐵紅 0.5mg這兩層分別混合，壓制成雙層片。II外殼層醋酸纖維素4％PEG 600 4％純水 10％丙酮 82％在溶劑中溶解醋酸纖維素。向溶液中加入增塑劑。用適當(dāng)厚度的外殼層對雙層片包衣。在藥物層中鉆入一個(gè)孔。III西替利嗪包衣二鹽酸西替利嗪 10mg羥丙甲基纖維素 7mgPEG 400 0.5mg異丙醇純水氧化鐵紅 0.05mg制得包衣溶液，對步驟II的片劑包衣，每片10mg二鹽酸西替利嗪。例VII固定劑量吸入劑1·尼美舒利 33％(1至5微米內(nèi))2·二鹽酸西替利嗪 3.3％(1至5微米內(nèi))3·乳糖 2％4·山梨聚糖三油酸酯 0.5％5·拋射劑114 30.60％6·拋射劑12 30.60％在4、5與6的混合物中懸浮1、2與3，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的冷填充設(shè)備填充為固定劑量吸入劑結(jié)構(gòu)。例VIII注射劑1·尼美舒利鉀鹽 2％2·二鹽酸西替利嗪 0.33％
3·苯甲醇2％4·乙二胺四乙酸二鈉鹽0.002％5·注射用水 適量，至100％加熱至80℃，在90％的5中溶解4。加入3并混合。然后加入1和2，攪拌直至生成澄清溶液。用5加至體積為100％。通過0.22μ尼龍濾膜過濾，無菌灌裝在小瓶/安瓿中。
權(quán)利要求
1·一種新穎的抗白細(xì)胞三烯、抗組胺、抗變態(tài)反應(yīng)和抗炎組合物，是由非甾體類抗炎磺酰苯胺尼美舒利及其鹽與第二代抗組胺劑(H1阻斷劑)西替利嗪在適當(dāng)?shù)乃幬锘|(zhì)和賦型劑中組成的。
2·如權(quán)利要求1的組合物，其中尼美舒利在該組合物中的含量為1-53份，西替利嗪為0.3-3.3份，藥物基質(zhì)和賦型劑為44-98.5份。
3·如權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物是注射劑、局部釋放系統(tǒng)、pedriatic懸液、膠囊或片劑、雙層片、緩釋片、局部凝膠、每日一次給藥的組合物、固定劑量吸入劑的形式。
4·一種由非甾體類抗炎磺酰苯胺尼美舒利及其鹽與第二代抗組胺劑(H1阻斷劑)西替利嗪組成的抗炎、抗白細(xì)胞三烯、抗組胺和抗變態(tài)反應(yīng)組合物的制備方法，該方法包括將尼美舒利與西替利嗪均勻混合，使該混合物通過細(xì)篩，以細(xì)粉的方式減小粒徑，再用任一種或全部下述步驟處理所述粉末，以得到所需產(chǎn)品(a)在25±2℃的溫度和50％±5的相對濕度下，將所述均勻粉末與賦形劑混合，填充在空膠囊中，得到膠囊劑型；(b)在環(huán)境條件下對該均勻混合物進(jìn)行造粒，在不超過60℃的溫度下干燥，干燥時(shí)間為使水分含量約為1％，使所得混合物減小大小和潤滑后，在25±2℃的溫度和50％±5的相對濕度下壓制成片；(c)將該均勻混合物溶于適當(dāng)?shù)南♂寗┖湍z凝劑中，形成局部凝膠劑或透皮凝膠劑；(d)在25℃至35℃的溫度范圍內(nèi)，在正常攪拌條件下將該均勻混合物溶于適合于胃腸外給藥的溶劑中，將所得溶液過濾、滅菌。
5·如權(quán)利要求4的方法，其中該組合物所含有的尼美舒利與西替利嗪的比例為1∶5至1∶40。
6·如權(quán)利要求4的方法，其中對尼美舒利與西替利嗪的細(xì)粉混合物進(jìn)行造粒的造粒流體為玉米淀粉和/或聚乙烯吡咯烷酮。
7·如權(quán)利要求4的方法，其中溶解用于局部凝膠劑和透皮凝膠劑的尼美舒利與西替利嗪的細(xì)粉混合物的稀釋劑和膠凝劑為二甲基亞砜和/或二甲基乙酰胺和卡巴浦爾和/或羥丙基纖維素。
8·如權(quán)利要求4的方法，其中溶解用于胃腸外給藥的尼美舒利與西替利嗪的均勻混合物的溶劑為水和/或二甲基乙酰胺。
全文摘要
公開了一種新穎的尼美舒利及其鹽與西替利嗪的組合物,該組合物具有抗白細(xì)胞三烯、抗組胺、抗變態(tài)反應(yīng)和抗炎作用。該組合物用于治療變態(tài)反應(yīng)性病癥,如鼻炎、支氣管炎、哮喘、蕁麻疹及諸如此類。
文檔編號A61K31/495GK1253776SQ9812231
公開日2000年5月24日 申請日期1998年11月13日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月10日
發(fā)明者A·辛格, R·杰恩 申請人:靈藥生物技術(shù)有限公司