專利名稱：欖香烯注射液及其制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及抗癌新藥欖香烯及其各種同分異構(gòu)體的一種注射液及其制備方法。
欖香烯是存在于某些植物中的一種倍半萜類化合物，1953年法國學者發(fā)現(xiàn)了欖香烯，1983年我國學者郭永田等首次在溫莪術(shù)中提取了欖香烯，同年時繼慧首次報道了欖香烯具有抗癌活性。之后，欖香烯的抗癌研究先后納入了國家“七五”、“八五”、“九五”攻關計劃。
欖香烯，拉丁名為ELEMENUM，英文名Elemene，化學名1-甲基-1-乙烯基-2，4-二異丙基環(huán)己烷。分子式為C15H24。有許多異構(gòu)體存在，且大部分具有抗癌活性。最主要的有α-欖香烯，β-欖香烯，δ-欖香烯，γ-欖香烯以及姜黃烯和丁香烯等。欖香烯及其各種異構(gòu)體存在于多種植物中，以欖香烯為例，已從人參、天女木蘭、溫莪術(shù)、香茅草中分離得到。
我國自行研制的抗癌新藥欖香烯乳注射液已于93年取得新藥證書，并正式投產(chǎn)上市應用于臨床，臨床應用中顯示了其良好的療效和潛在的開發(fā)前景。但是，由于上市的乳劑本身的顆粒大，穩(wěn)定性差，批準的適應癥僅限于癌性胸腑水，極大的限制了臨床應用范圍，而且，其刺激性大，病人難以接受，經(jīng)常因不能耐受刺激而不得不中斷治療。如何研究出一種能靜脈應用、刺激性小的欖香烯新劑型成為一個重大課題。
大連市醫(yī)藥科學研究所曾研制出以吐溫-80為助溶劑的欖香烯注射液，并在臨床上靜脈應用治療腦膠質(zhì)瘤，療效顯著。然而，該劑型最大的缺點是吐溫-80含量超過國家規(guī)定，臨床應用中有溶血現(xiàn)象發(fā)生，國家不能受理新藥報批。盡管針對此問題，以降低吐溫-80含量的研究進行了十幾年之久，終因無大的進展而不能報批新藥。
欖香烯的上述兩種劑型因存在種種弊端，極大的限制了臨床應用，研制新的劑型，使我國自行研制的抗癌新藥欖香烯造福于廣大患者是當務之急。
本發(fā)明的目的在于提供一種適用于靜脈輸注的、刺激性低微的、克服了溶血現(xiàn)象的、所含輔料用量符合國家要求的欖香烯注射液及其制備方法。同時提供欖香烯的大量異構(gòu)體即分子式為C15H24化合物注射液的制備方法。
本發(fā)明提供的欖香烯注射液，其組分分別為欖香烯、及輔料丙二醇、Cremophor EL(聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯35)和注射用水。各種組分在注射液中的比例可以是欖香烯0.01-0.05g/ml，丙二醇0.13-0.23g/ml，Cremophor EL0.15-0.25g/ml，其余為注射用水，各組分間的比例關系如下式設注射液欖香烯的濃度為x，則欖香烯的量為10xg、丙二醇為120+20x±10g、Cremophor EL為140+20x±10g，其余用注射用水至1000ml。所說的欖香烯可以包括欖香烯各種異構(gòu)體的單體或各種異構(gòu)體的混合。
在欖香烯注射液的組分中，可以用乙醇等量代替丙二醇。
本發(fā)明提供的欖香烯注射液制備方法是，提取10-50g欖香烯與150-250g加熱至50-60℃的Cremophor EL混合，充分攪拌，加入130-230g丙二醇攪拌至完全澄明，再加入預熱至50-60℃注射用水至1000ml，高速攪拌機攪拌至澄明，混合纖維素脂微孔濾膜過濾、灌封于安瓶中，充氮、熔封，旋轉(zhuǎn)滅菌器蒸汽滅菌100℃30分鐘，即得1-5％的欖香烯注射液。
所說的欖香烯可以包括欖香烯各種異構(gòu)體的單體，如α-欖香烯，β-欖香烯，δ-欖香烯，γ-欖香烯，以及姜黃烯和丁香烯等欖香烯異構(gòu)體或者各種學體的混合，所說的丙二醇可以用乙醇等量代替。
本發(fā)明提供的欖香烯注射液制備方法也可以根據(jù)不同患者的需要在1％-10％間改變欖香烯的濃度。
本發(fā)明的制備方法簡單，原輔料易得，輔料中的助溶劑CremophorEL是目前國內(nèi)外廣泛應用的藥用輔料，由于Cremophor EL的分子與欖香烯分子相互作用，形成了類包合物，使欖香烯具有緩釋性，并降低了刺激性，延長了藥物在體內(nèi)的滯留時間，從而提高了療效。本發(fā)明的制備方法不僅適用于欖香烯，而且適用于α-欖香烯，β-欖香烯，δ-欖香烯，γ-欖香烯以及姜黃烯和丁香烯等欖香烯的的異構(gòu)體。本發(fā)明制備的欖香烯注射液最大特點是可以靜脈輸注，擴大了適應癥范圍；降低了刺激性，使患者可以連續(xù)用藥；保持了欖香烯毒副作用低、保護機體免疫功能之效果。對腦膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、乳腺癌、肺腺癌、胰腺癌、鼻胭癌等療效顯著。長期使用本品對血相、肝、脾、腎等功能無任何影響，有利于臨床推廣使用。
欖香烯注射液為無色或微黃色透明溶液，pH5.5-6.5，室溫下可保存兩年以上，每安瓶10毫升，靜脈滴注，以4-8mg/kg劑量溶于250-500ml的生理鹽水或5％葡萄糖內(nèi)緩慢滴注。由于含有Cremophor EL，個別患者可能出現(xiàn)過敏反應，因此，使用本藥前應做皮試，或預先應用抗過敏藥。
本發(fā)明實施例如下實施例一欖香烯含量90％以上，符合部WS-049(X-041)-96(1)標準，Cremophor EL符合美國和德國藥典標準，丙二醇符合美國藥典標準。按量稱、量取上述原、輔料10克欖香烯，160克Cremophor EL，140毫升丙二醇。將預熱至50-60℃的Cremophor EL與欖香烯混合，充分攪拌，加入丙二醇攪拌至完全澄明，再加入預熱到50-60℃的注射用水至1000毫升。高速攪拌機攪拌至澄明，混合纖維素脂微孔濾膜過濾，灌封于安瓶中，充氮、熔封、旋轉(zhuǎn)滅菌器蒸汽滅菌100℃30分鐘。即得1％欖香烯注射液。
實施例二所用原、輔料同實施方法一，按量稱、量取20克欖香烯，180克Cremophor EL，160毫升丙二醇(比重為1)。將預熱至50-60℃的Cremophor EL與欖香烯混合，充分攪拌，加入丙二醇攪拌至完全澄明，再加入預熱到50-60℃的注射用水至1000毫升。高速攪拌機攪拌至澄明，混合纖維素脂微孔濾膜過濾，灌封于安瓶中，充氮，熔封，旋轉(zhuǎn)滅菌器蒸汽滅菌100℃30分鐘。即得2％欖香烯注射液。
實施例三β-欖香烯含量95％以上，Cremophor EL符合美國和德國藥典標準，丙二醇符合美國藥典標準。按量稱、量取上述原、輔料10克β-欖香烯，155克Cremophor EL，130毫升丙二醇(比重為1)。將預熱至50-60℃的Cremophor ELP與欖香烯混合，充分攪拌，加入丙二醇攪拌至完全澄明，再加入預熱到50-60℃的注射用水至1000ml高速攪拌機攪拌至澄明，混合纖維素脂微孔濾膜過濾，灌封于安瓶中，充氮、熔封、旋轉(zhuǎn)滅菌器蒸汽滅菌100℃30分鐘。即得1％β-欖香烯注射液。
實施例四所用原、輔料同實施方法三，按量稱、量取20克β-欖香烯，170克Cremophor EL，150毫升丙二醇(比重為1)。將預熱至50-60℃的Cremophor ELP與欖香烯混合，充分攪拌，加入丙二醇攪拌至完全澄明，再加入預熱到50-60℃的注射用水至1000毫升。高速攪拌機攪拌至澄明，混合纖維素脂微孔濾膜過濾，灌封于安瓶中，充氮、熔封、旋轉(zhuǎn)滅菌器蒸汽滅菌100℃30分鐘。即得2％β-欖香烯注射液。
實施例五欖香烯含量90％以上，符合部頒WS-049(X-041)-96(1)標準，Cremophor EL符合美國和德國藥典標準，乙醇符合美國藥典標準。按量稱、量取上述原、輔料10克欖香烯，160克Cremophor EL，130毫升乙醇。將預熱至50-60℃的Cremophor EL與欖香烯混合，充分攪拌，加入乙醇攪拌至完全澄明，再加入預熱到50-60℃的注射用水至1000毫升。高速攪拌機攪拌至澄明，混合纖維素脂微孔濾膜過濾，灌封于安瓶中，充氮，熔封，旋轉(zhuǎn)滅菌器蒸汽滅菌100℃30分鐘。即得1％欖香烯注射液。
權(quán)利要求
1.一種欖香烯注射液，其特征是注射液的組分分別為欖香烯、及輔料丙二醇，Cremophor EL和注射用水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的欖香烯注射液，其特征是注射液中各組分的比例分別為欖香烯0.01-0.05g/ml。丙二醇0.13-0.23g/ml。Cremophor EL0.15-0.25g/ml，其余為注射用水，各組分間的比例關系如下式設注射液欖香烯的濃度為x，則欖香烯的量為10xg、丙二醇為120+20x±10g、Gremophor EL為140+20x±10g，其余用注射用水至1000ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的欖香烯注射液，其特征是所說的欖香烯包括其各種異構(gòu)體的單體或各種異構(gòu)體的混合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的欖香烯注射液，其特征是注射液中的丙二醇用乙醇等量代替。
5.權(quán)利要求1所述的欖香烯注射液，其制備方法的特征是取10-50g欖香烯與150-250g加熱至50-60℃的Cremophor EL混合，充分攪拌，加入130-230g丙二醇攪拌至完全澄明，再加入預熱至50-60℃注射用水至1000ml，高速攪拌機攪拌至澄明，混合纖維素脂微孔濾膜過濾，灌封于安瓶中，充氮、熔封、旋轉(zhuǎn)滅菌器蒸汽滅菌100℃30分鐘，即得1-5％的欖香烯注射液。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的欖香烯注射液制備方法，其特征是所說的欖香烯包括欖香烯及其異構(gòu)體的單體或各種單體的混合。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的欖香烯注射液制備方法，其特征是用乙醇等量代替丙二醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗癌新藥欖香烯、注射液及其制備方法,是對現(xiàn)有欖香烯乳注射液劑型的改進藥物及方法。本發(fā)明的欖香烯及其異構(gòu)體與丙二醇、Cremophor EL混合經(jīng)攪拌、加熱、過濾、灌封、充氮、熔封、滅菌,制成注射液,具有劑型穩(wěn)定,抗癌效果確切,尤其解決了現(xiàn)有欖香烯乳注射液刺激性大的缺點。本發(fā)明對神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肺腺癌、乳腺癌、鼻咽癌等有確切的療效。
文檔編號A61K47/34GK1244389SQ9811656
公開日2000年2月16日 申請日期1998年8月12日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月12日
發(fā)明者劉玉欣, 秦麗雅 申請人:大連科宇藥業(yè)科技開發(fā)有限公司