專利名稱：取代的三環(huán)化合物的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的取代的三環(huán)有機(jī)化合物，該化合物可用于抑制膿毒性休克等疾病中sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸的釋放。
背景技術(shù)：
在“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑液中所含的磷脂酶A2的克隆和重組物表達(dá)”，Seilhamer,Jeffrey J.；Pruzanski,Waldemar；Vadas Peter；Plant,Shelley；Miller,Judy A.；Kloss,Jean；和Johnson,Lorin K.；生物化學(xué)雜志(The Journal of Biological Chemistry),264卷，No.10,4月5日出版，5335-5338頁，1989；和“人非胰性磷脂酶A2的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)”，Kramer,Ruth M.；Hession,Catherine；Johansen,Berit；Hayes,Gretchen；McGray,Paula；Chow,E.Pingchang；Tizard,Richard；和Pepinsky,R.Blake；生物化學(xué)雜志，264卷，No.10,4月5日出版，5768-5775頁，1989兩篇文章中對(duì)于非胰腺分泌的人磷脂酶A2(以下稱為“sPLA2”)的結(jié)構(gòu)和生理性質(zhì)進(jìn)行了詳細(xì)描述，以上兩篇文獻(xiàn)所公開的內(nèi)容引入本文作為參考。
據(jù)信sPLA2是水解膜磷脂的花生四烯酸級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的限速酶。因此，開發(fā)可以抑制sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸(例如花生四烯酸)釋放的化合物是非常重要的。所述化合物將可以用于全面治療由sPLA2過度產(chǎn)生所誘導(dǎo)和/或維持的病癥如膿毒性休克、成人呼吸窘迫綜合征、胰腺炎、創(chuàng)傷引起的休克、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。
需要開發(fā)用于治療由sPLA2介導(dǎo)的疾病的新化合物和治療方法。
Alexander等，美國專利3,939,177和3,979,391公開了用作抗菌劑的1,2,3,4-四氫咔唑類化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供如下通式(Ⅲ)所示的三環(huán)化合物或其可藥用鹽、消旋體、溶劑化物、互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體或其前藥衍生物

(Ⅲ)其中A是苯基或吡啶基，其中的氮位于5-,6-,7-或8-位；B或D之一是氮，另一個(gè)是碳；Z是環(huán)己烯基；苯基；吡啶基，其中的氮位于1-,2-，或3-位；或是含有一個(gè)選自位于1-,2-或3-位的硫或氧和位于1-,2-,3-或4-位的氮的雜原子的6元雜環(huán)；----是雙鍵或單鍵；R20選自基團(tuán)(a),(b)和(c)，其中(a)是-(C5-C20)烷基、-(C5-C20)鏈烯基、-(C5-C20)鏈炔基、碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)，或者(b)是被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自無干擾(non-interfering)的取代基取代的(a)中的基團(tuán)之一；或者(c)是基團(tuán)-(L)-R80；其中-(L)-是由1-12個(gè)選自碳、氫、氧、氮和硫的原子形成的二價(jià)連接基團(tuán)；其中，-(L)-中原子的組合選自(ⅰ)僅有碳和氫，(ⅱ)僅有一個(gè)硫，(ⅲ)僅有一個(gè)氧，(ⅳ)僅有一個(gè)或兩個(gè)氮和氫，(ⅴ)僅有碳、氫、和一個(gè)硫，和(ⅵ)僅有碳、氫、和氧；其中的R80是選自(a)或(b)的基團(tuán)；R21是無干擾的取代基；R1’是-NHNH2或-NH2；R2’選自基團(tuán)-OH,-O(CH2)tR5，其中R5是CN或苯基，或-(La)-(酸基)；其中-(La)-是酸連接基團(tuán)長度為1-7的酸連接基團(tuán)，t是1-5；R3’選自無干擾的取代基、碳環(huán)基團(tuán)、被無干擾的取代基取代的碳環(huán)基團(tuán)、雜環(huán)基團(tuán)、被無干擾的取代基取代的雜環(huán)基團(tuán)；條件是當(dāng)R3’是H、R20是芐基并且m是1或2時(shí)，R2’不能是-O(CH2)mCH；以及當(dāng)D是氮時(shí)，Z的雜原子選自位于1-,2-或3-位的氧和位于1-,2-,3-或4-位的氮。
這些取代的三環(huán)化合物可有效地抑制人sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸的釋放。
本發(fā)明還涉及含有式Ⅲ化合物以及一種或多種可藥用稀釋劑、載體和賦形劑的藥物制劑。
本發(fā)明還涉及抑制sPLA2的方法，該方法包括向需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的式Ⅲ化合物。
另一方面，本發(fā)明提供在需要治療的哺乳動(dòng)物中選擇性抑制sPLA2的方法，該方法包括向所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的式Ⅲ化合物。
本發(fā)明還提供緩解如下病癥的病理學(xué)影響的方法膿毒性休克、成人呼吸窘迫綜合征、胰腺炎、創(chuàng)傷引起的休克、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膽囊纖維化、中風(fēng)、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、急性細(xì)支氣管炎、慢性細(xì)支氣管炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、脊椎關(guān)節(jié)病、強(qiáng)硬性脊椎炎、Reiter’s綜合征、牛皮癬性關(guān)節(jié)病、enterapathric脊椎炎、少年關(guān)節(jié)病或少年強(qiáng)硬性脊椎炎、活動(dòng)性關(guān)節(jié)病、感染或感染后的關(guān)節(jié)炎、淋球菌性關(guān)節(jié)炎、結(jié)核性關(guān)節(jié)炎、病毒性關(guān)節(jié)炎、真菌性關(guān)節(jié)炎、梅毒性關(guān)節(jié)炎、萊姆病、與“脈管炎綜合征”有關(guān)的關(guān)節(jié)炎、多動(dòng)脈炎nodosa、過敏性結(jié)節(jié)性脈管炎、Luegenec’s肉芽腫病、風(fēng)濕性多肌痛、關(guān)節(jié)池動(dòng)脈炎、鈣結(jié)晶沉積性關(guān)節(jié)病、假性痛風(fēng)、非關(guān)節(jié)性風(fēng)濕病、滑囊炎、腱鞘炎、上踝炎(網(wǎng)球肘)、腕管綜合征、反復(fù)性使用損傷(打字)、各種形式的關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病性關(guān)節(jié)疾病(charco和關(guān)節(jié))、關(guān)節(jié)積血、Henoch-Schonlein紫癜、肥大性骨關(guān)節(jié)病、多中心網(wǎng)狀組織細(xì)胞瘤病、與某些疾病有關(guān)的關(guān)節(jié)炎、surcoilosis、血色素沉著、鐮刀細(xì)胞癥和其它血紅蛋白疾病、高脂蛋白血癥、低丙種球蛋白血癥、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、肢端肥大癥、家族性地中海熱病、Behat’s病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、或多軟骨病和相關(guān)疾病，該方法包括向需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的式Ⅲ化合物，所述治療有效量足以抑制sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸釋放，從而抑制或預(yù)防花生四烯酸級(jí)聯(lián)反應(yīng)及其有害的副產(chǎn)物。
此外，本發(fā)明還提供制備下式化合物的方法

其中R1是-NHNH2或-NH2；R2是-OH或-O(CH2)mR5，其中R5是H、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、

(R6R7)、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4烷基)取代的苯基，其中，R6和R7彼此獨(dú)立地是-OH或-O(C1-C4烷基)并且m是1-3；R3是H、-O(C1-C4烷基)或-(CH2)nR8，其中R8是H、-NR9R10、

NH2、-CN或苯基，其中R9和R10彼此獨(dú)立地是-(C1-C4)烷基或-苯基(C1-C4)烷基并且n是1-8；R4是H、-(C5-C14)烷基、-(C3-C14)環(huán)烷基、苯基或被1或2個(gè)選自-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-苯基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷硫基、鹵素或苯基的取代基取代的苯基；Z是苯基，該方法包括，將下式化合物脫氫

其中R1是-NHNH2或-NH2；R2是-OH或-O(CH2)mR5，其中R5是H、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、

(R6R7)、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4烷基)取代的苯基，其中，R6和R7彼此獨(dú)立地是-OH或-O(C1-C4烷基)并且m是1-3；
R3是H、-O(C1-C4烷基)或-(CH2)nR8，其中R8是H、-NR9R10、

NH2、-CN或苯基，其中R9和R10彼此獨(dú)立地是-(C1-C4)烷基或-苯基(C1-C4)烷基并且n是1-8；R4是H、-(C5-C14)烷基、-(C3-C14)環(huán)烷基、苯基或被1或2個(gè)選自-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-苯基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷硫基、鹵素或苯基的取代基取代的苯基；Z是環(huán)己烯基。
從以下說明書和所附的權(quán)利要求中可以清楚的了解本發(fā)明的其它目的、特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)。
發(fā)明詳述定義若無相反定義，本文中，所用術(shù)語“烷基”本身或作為其它取代基的一部分，是指直鏈或支鏈的單價(jià)烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、異戊基、新戊基、庚基、己基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、十三基、十四基等。術(shù)語“烷基”包括(C1-C2)烷基，-(C1-C4)烷基，-(C1-C6)烷基，-(C5-C14)烷基和-(C1-C10)烷基。
本文所用的術(shù)語“鏈烯基”是指含有至少一個(gè)雙鍵的不飽和直鏈或支鏈基團(tuán)。所述基團(tuán)的例子包括乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基以及直鏈或支鏈的二烯和三烯。
術(shù)語“鏈炔基”指乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基以及二和三炔。
術(shù)語“鹵素”指氯、氟、溴或碘。
本文所用的術(shù)語“-(C1-C4)烷氧基”是指通過氧原子連接在分子其它部分基團(tuán)，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。
術(shù)語“苯基(C1-C4)烷基”是指連接在苯環(huán)上的、與分子其它部分連接的含1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。典型的苯基烷基包括芐基、苯乙基、苯基丙基、苯基異丙基和苯基丁基。
術(shù)語“-(C1-C4)烷硫基”是指通過硫原子與分子其它部分連接的含1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。典型的“-(C1-C4)烷硫基”包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。
術(shù)語“-(C3-C14)環(huán)烷基”包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一基、環(huán)十二基、環(huán)十三基、環(huán)十四基等。術(shù)語“-(C3-C14)環(huán)烷基”包括-(C3-C7)環(huán)烷基。
術(shù)語“雜環(huán)基團(tuán)”是指從單環(huán)或多環(huán)、飽和或不飽和的、取代或未取代的雜環(huán)母核衍生的基團(tuán)，所述雜環(huán)母核含有5-14個(gè)環(huán)原子并且含有1-3個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子。典型的雜環(huán)基團(tuán)是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、苯基咪唑基、三唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基、咔唑基、norharmanyl、氮雜吲哚基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、硫茚基、二苯并噻吩基、吲唑基、咪唑比(1.2-A)吡啶基、苯并三唑基、氨茴基、1,2-苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、吡啶基、聯(lián)吡啶基、苯基吡啶基、芐基吡啶基、嘧啶基、苯基嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、喹啉基、2,3-二氮雜萘基、喹唑啉基和喹喔啉基。
術(shù)語“碳環(huán)基團(tuán)”是指從飽和或不飽和的、取代或未取代的5-14元有機(jī)母核衍生的基團(tuán)，所述有機(jī)母核的成環(huán)原子(不包括氫)僅僅是碳原子。典型的碳環(huán)基團(tuán)是環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、萘基、降冰片烷基、二環(huán)庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基、均二苯乙烯基、三聯(lián)苯基、二苯基乙烯基、苯基環(huán)己烯基、苊基、蒽基、聯(lián)苯基、聯(lián)芐基和式(bb)所示的相關(guān)的聯(lián)芐基同系物

其中n是1-8的整數(shù)。
術(shù)語“無干擾的取代基”是指適于在三環(huán)母核(如式Ⅲ所示)的1、2、3、7和/或8位取代的基團(tuán)和適于在如上所定義的雜環(huán)基團(tuán)和碳環(huán)基團(tuán)上取代的基團(tuán)。無干擾的取代基的例子是氫、-(C1-C12)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)鏈炔基、-(C7-C12)芳烷基、-(C7-C12)烷芳基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、-(C1-C6)烷氧基、-(C2-C6)鏈烯基氧基、-(C2-C6)鏈炔基氧基、-(C1-C12)烷氧基烷基、-(C1-C12)烷氧基烷氧基、-(C1-C12)烷基羰基、-(C1-C12)烷基羰基氨基、-(C1-C12)烷氧基氨基、-(C1-C12)烷氧基氨基羰基、-(C1-C12)烷基氨基、-(C1-C6)烷硫基、-(C1-C12)烷硫基羰基、-(C1-C6)烷基亞磺?；?、-(C1-C6)烷基磺?；?、-(C1-C6)鹵代烷氧基、-(C1-C6)鹵代烷基磺酰基、-(C1-C6)鹵代烷基、-(C1-C6)羥基烷基、-(CH2)nCN、-(CH2)nNR9R10、-C(O)O(C1-C6烷基)、-(CH2)nO(C1-C6烷基)、芐氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、鹵素、氨基甲酰基、羧基、烷氧羰基、-(CH2)nCO2H、氰基、氰基胍基、胍基、酰肼、肼基、羥基、羥基氨基、硝基、膦?；?、-SO3H、硫縮醛、硫代羰基、和(C1-C6)烷基羰基；其中n是1-8,R9和R10彼此獨(dú)立地是-(C1-C4)烷基或苯基(C1-C4)烷基。優(yōu)選的無干擾的取代基包括氫、鹵素、-(C1-C3)烷基、-(C3-C4)環(huán)烷基、-(C3-C4)環(huán)烯基、-O(C1-C2)烷基或-S(C1-C2)烷基。
術(shù)語“酸基”是指當(dāng)通過適宜的連接原子(以下稱為“酸連接基團(tuán)”)與三環(huán)母核連接時(shí)，起可以形成氫鍵的質(zhì)子供體作用的有機(jī)基團(tuán)。酸基團(tuán)的例子是-CO2H,-5-四唑基，-SO3H,

其中n是1-8,R89是金屬或-(C1-C10)烷基，R99是氫或-(C1-C10)烷基。
術(shù)語“酸連接基團(tuán)”是指用符號(hào)-(La)-表示的二價(jià)連接基團(tuán)，該基團(tuán)的作用是將三環(huán)母核的5或6位以如下方式與酸基團(tuán)連接(三環(huán)母核)-(La)-酸基團(tuán)。
術(shù)語“酸連接基團(tuán)長度”是指將三環(huán)母核的5或6位與酸基團(tuán)連接的連接基團(tuán)-(La)-的最短鏈中的原子(不包括氫)數(shù)。-(La)-中所存在的碳環(huán)計(jì)算為大約等于碳環(huán)計(jì)算直徑的原子數(shù)。因此，在計(jì)算-(La)-的長度時(shí)，酸連接基團(tuán)中的苯或環(huán)己烷環(huán)計(jì)為2個(gè)原子。酸連接基團(tuán)的例子是

其中t是1-5,Q選自-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-,R84和R85彼此獨(dú)立地選自氫、-(C1-C10)烷基、芳基、-(C1-C10)烷芳基、-(C1-C10)芳烷基、羧基、烷氧羰基和鹵素，當(dāng)t是一(1)時(shí)，基團(tuán)(a)、(b)、(c)和(d)的酸連接基長度分別為3、3、2和2。
本發(fā)明的另一方面涉及上述三環(huán)化合物的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物帶有酸官能團(tuán)時(shí)，可形成各種鹽，這些鹽比其母體化合物的水溶性更大并且生理耐受性更好。代表性的可藥用鹽包括但不限于堿金屬鹽和堿土金屬，例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽等。鹽通常通過將酸在溶液中用堿處理或?qū)⑺崤c離子交換樹脂接觸而從游離酸制得。
可藥用鹽包括本發(fā)明化合物的相對(duì)無毒的無機(jī)和有機(jī)堿加成鹽，例如銨鹽、季銨鹽、以及從可與本發(fā)明化合物成鹽的具有足夠堿性的含氮堿衍生的胺陽離子(參見，例如S.M.Serge等，“藥物的鹽”藥學(xué)雜志(J.Phar.Sci.),66:1-19(1977))。
本發(fā)明的化合物可具有手性中心并以光學(xué)活性的形式存在。本發(fā)明包括R-和S-異構(gòu)體以及外消旋混合物。具體的立體異構(gòu)體可以通過已知方法用立體特異性反應(yīng)從已拆分過的含有不對(duì)稱中心的原料制備，或通過用已知方法拆分立體異構(gòu)體的混合物制得。
前藥是帶有化學(xué)或代謝可裂解基團(tuán)的本發(fā)明化合物的衍生物，該衍生物可通過水解或在生理?xiàng)l件下轉(zhuǎn)變成在體內(nèi)具有藥物活性的本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物衍生物的酸和堿衍生物形式均有活性，但酸衍生物形式通常在溶解度、組織相容性或在哺乳動(dòng)物內(nèi)延遲釋放方面較為優(yōu)越(參見Bundgard,H.，前藥的設(shè)計(jì)，7-9頁，21-24頁，Elsevier,Amsterdam 1985)。前藥包括酸衍生物，例如，通過將母體的酸化合物與適宜的醇反應(yīng)制得的酯、或通過將母體的酸化合物與適宜的胺反應(yīng)制得的酰胺。優(yōu)選的前藥是從本發(fā)明化合物上的酸基團(tuán)衍生的簡(jiǎn)單的脂肪族酯(例如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、仲丁酯、叔丁酯)或芳香族酯。在某些情況下，需要制備雙酯類型的前藥如(酰氧基)烷基酯((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。優(yōu)選的酯包括嗎啉代乙氧基酯和二乙氨基羰基甲氧基酯。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物優(yōu)選的式(Ⅲ)化合物的亞組
另一種類型的優(yōu)選式(Ⅲ)化合物是其中R21選自氫、鹵素、-(C1-C3)烷基、-(C3-C4)環(huán)烷基、-(C3-C4)環(huán)烯基、-O(C1-C2)烷基和-S(C1-C2)烷基的化合物。
另一種類型的優(yōu)選式(Ⅲ)化合物是其中對(duì)于R2,-(L)-是1-2個(gè)碳原子的烷基鏈的化合物。
另一種類型的優(yōu)選式(Ⅲ)化合物是其中對(duì)于R20，基團(tuán)R80是選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、萘基、降冰片烷基、二環(huán)庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基、均二苯乙烯基、三聯(lián)苯基、二苯基乙烯基、苯基環(huán)己烯基、苊基、蒽基、聯(lián)苯基、聯(lián)芐基和式(bb)所示的相關(guān)的聯(lián)芐基同系物的化合物

其中n是1-8的數(shù)。特別優(yōu)選其中R20是選自如下基團(tuán)的化合物

其中R11是彼此獨(dú)立地選自鹵素、-(C1-C10)烷基、-(C1-C10)烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和-(C1-C10)鹵代烷基的基團(tuán)，w是0-5的數(shù)。
另一種類型的優(yōu)選式(Ⅲ)化合物是，其中R2’是帶有酸連接基長度為2或3的酸連接基的取代基。首選的化合物是其中的酸連接基是選自如下基團(tuán)的化合物-CO2H，-5-四唑基，-SO3H,

其中n是1-8,R89是金屬或-(C1-C10)烷基，R99是氫或-(C1-C10)烷基。特別優(yōu)選的化合物是其中R2’的酸連接基是選自——CO2H,——SO3H,——P(O)(OH)2，的化合物，或其鹽和前藥(例如酯)衍生物。
另一種類型的優(yōu)選式(Ⅲ)化合物是，其中R2’是帶有酸連接基長度為2或3的酸連接基的取代基，并且R2’的酸連接基團(tuán)-(La)-是選自下式所代表的基團(tuán)

其中Q選自-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-,R84和R85彼此獨(dú)立地選自氫、-(C1-C10)烷基、芳基、-(C1-C10)烷芳基、-芳基(C1-C10)烷基、羧基、烷氧羰基和鹵素。首選的化合物是其中R2’的酸連接基-(La)-是選自如下基團(tuán)的化合物


另一種類型的優(yōu)選式(Ⅲ)化合物是其中R2’是帶有酸連接基長度為3-8的酸連接基的取代基，并且R2’的酸連接基團(tuán)-(La)-是選自如下基團(tuán)的化合物

其中r是2-7的數(shù)，s是0或1,Q選自基團(tuán)-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-，并且R84和R85彼此獨(dú)立地選自氫、-(C1-C10)烷基、芳基、-(C1-C10)烷芳基、-芳基(C1-C10)烷基、羧基、烷氧羰基和鹵素。
首選的化合物是其中R2’的酸連接基-(La)-是選自如下基團(tuán)的化合物

其中R84和R85彼此獨(dú)立地選自氫、-(C1-C10)烷基、芳基、-(C1-C10)烷芳基、-芳基(C1-C10)烷基、羧基、烷氧羰基和鹵素。
另一種類型的優(yōu)選式(Ⅲ)化合物是，其中R3’是選自氫和無干擾的取代基的化合物，所述無干擾的取代基選自氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)鏈炔基、-(C7-C12)芳烷基、-(C7-C12)烷芳基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、-(C1-C6)烷氧基、-(C2-C6)鏈烯基氧基、-(C2-C6)鏈炔基氧基、-(C1-C12)烷氧基烷基、-(C1-C12)烷氧基烷氧基、-(C1-C12)烷基羰基、-(C1-C12)烷基羰基氨基、-(C1-C12)烷氧基氨基、-(C1-C12)烷氧基氨基羰基、-(C1-C12)烷基氨基、-(C1-C6)烷硫基、-(C1-C12)烷硫基羰基、-(C1-C6)烷基亞磺?；?、-(C1-C6)烷基磺?；?、-(C1-C6)鹵代烷氧基、-(C1-C6)鹵代烷基磺?；?、-(C1-C6)鹵代烷基、-(C1-C6)羥基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-(CH2)nO(C1-C6烷基)、芐氧基、鹵素、苯硫基、-(CH2)nCN、-(CH2)nNR9R10，其中R9和R10彼此獨(dú)立地是-(C1-C4)烷基或苯基(C1-C4)烷基；-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、氨基甲?；Ⅳ然?、烷氧羰基、-(CH2)nCO2H、氰基、氰基胍基、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羥基、羥基氨基、硝基、膦?；?、-SO3H、硫縮醛、硫代羰基和(C1-C6)烷基羰基；其中n是1-8。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是具有通式(Ⅱ)的化合物

(Ⅱ)其中R1是-NHNH2或-NH2；R2是-OH或-O(CH2)mR5，其中R5是H、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、

(R6R7)、-NHSO2(C1-C6)烷基、-CONHSO2(C1-C6)烷基、-CN、四唑基、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4烷基)取代的苯基，其中，R6和R7彼此獨(dú)立地是-OH或-O(C1-C4烷基)并且m是1-3；
R3是H、-O(C1-C4烷基)或-(CH2)nR8，其中R8是H、-NR9R10、

NH2、-CN或苯基，其中R9和R10彼此獨(dú)立地是-(C1-C4)烷基或-苯基(C1-C4)烷基并且n是1-8；R4是H、-(C5-C14)烷基、-(C3-C14)環(huán)烷基、苯基或被1或2個(gè)選自-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-苯基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷硫基、鹵素或苯基的取代基取代的苯基；Z是環(huán)己烯基；苯基；吡啶基，其中的氮位于1-,2-，或3-位；或是含有一個(gè)選自位于1-,2-或3-位的硫或氧和位于1-,2-,3-或4-位的氮的雜原子的6元雜環(huán)，或者其中雜環(huán)上的一個(gè)碳選擇性地被=O取代；A是苯基或吡啶基，其中的氮位于5-,6-,7-或8-位；或其可藥用鹽、消旋體、溶劑化物、互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體或其前藥衍生物；條件是當(dāng)R3’是H、R4是苯基、m是1或2并且R2取代在6位時(shí)，R5不能是氫；并且當(dāng)R1是NHNH2時(shí)，R8不能是

NH2。
另一組優(yōu)選的化合物是式(Ⅰ)化合物，

(Ⅰ)其中R1是-NHNH2或-NH2；R2是-OH或-O(CH2)mR5，其中R5是H、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、

(R6R7)、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4烷基)取代的苯基，其中，R6和R7彼此獨(dú)立地是-OH或-O(C1-C4烷基)并且m是1-3；R3是H、-O(C1-C4烷基)或-(CH2)nR8，其中
R8是H、-NR9R10、

NH2、-CN或苯基，其中R9和R10彼此獨(dú)立地是-(C1-C4)烷基或-苯基(C1-C4)烷基并且n是1-8；R4是H、-(C5-C14)烷基、-(C3-C14)環(huán)烷基、苯基或被1或2個(gè)選自-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-苯基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷硫基、鹵素或苯基的取代基取代的苯基；Z是環(huán)己烯基或苯基；或其可藥用鹽、消旋體、溶劑化物、互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體或其前藥衍生物；條件是當(dāng)R3是H、R4是苯基、m是1或2并且R2取代在6位時(shí)，R5不能是氫；并且當(dāng)R1是NHNH2時(shí)，R8不能是

NH2。
式Ⅰ和式Ⅱ化合物的優(yōu)選的取代基包括(a)R1是-NH2、-NHNH2；(b)R1是-NH2；(c)R2是-O(CH2)mR5，其中R5是-H,-CO2H或

(R6R7)，其中R6和R7是-OH；(d)R2是-OH；(e)R2是-O(CH2)mR5，其中R5是-H、-CO2(C1-C4烷基)、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4烷基)取代的苯基；(f)R2是-O(CH2)nR5，其中R5是

(R6R7)并且R6和R7是-O(C1-C4烷基)，或者R6和R7之一是-O(C1-C4烷基)，另一個(gè)是-OH；(g)R3是H、-O(C1-C4烷基)或-(CH2)nR8，其中n=2，并且R8是H或苯基；(h)R3是H或-O(C1-C4烷基)；(i)R3是-(CH2)nR8，其中R8是-NR9R10、

NH2或-CN，其中R9和R10是-(C1-C4)烷基；(j)R4是苯基；(k)R4是在苯環(huán)的2-和6-位被-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵素或苯基取代的苯基；(l)R4是在苯環(huán)的2-或6-位被-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵素或苯基取代的苯基；(m)R4是在苯環(huán)的3-或5-位被-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵素或苯基取代的苯基；(n)R4是-(C6-C14)烷基或-(C6-C14)環(huán)烷基；(o)Z是環(huán)己烯基；(p)R5是H、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、

(R6R7)、-NHSO2(C1-C6)烷基、-CONHSO2(C1-C6)烷基、CN、四唑基、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4烷基)取代的苯基，其中，R6和R7彼此獨(dú)立地是-OH或-O(C1-C4烷基)并且m是1-3；(q)R5是H、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、

(R6R7)、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4烷基)取代的苯基，其中，R6和R7彼此獨(dú)立地是-OH或-O(C1-C4烷基)并且m是1-3；(r)Z是環(huán)己烯基；苯基；吡啶基，其中的氮位于1-,2-,或3-位；或是含有一個(gè)選自位于1-,2-或3-位的硫或氧和位于1-,2-,3-或4-位的氮的雜原子的6元雜環(huán)，其中，雜環(huán)上的一個(gè)碳選擇性地被

取代；(s)Z是環(huán)己烯基或苯基；或其可藥用鹽、消旋體或光學(xué)異構(gòu)體；條件是當(dāng)R3是H、R4是苯基、m是1或2并且R2取代在6位時(shí)，R5不能是氫；并且當(dāng)R1是NHNH2時(shí)，R8不能是

NH2。
(t)A是苯基；(u)A是吡啶基，其中氮是在5-,6-,7-或8-位。
可用于本發(fā)明的式Ⅰ化合物的代表性例子包括5-羥基-7-(5-氰基戊基)-9-甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺；6-(2-羧基乙氧基)-8-甲氧基-9-環(huán)戊基甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺；
5-(3-苯基丙氧基)-7-乙氧基-9-丁基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺；6-(2-膦?；已趸?-8-苯基己基-9-(環(huán)十四烷基)甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺；5-乙氧羰基甲氧基-8-(5-氨基甲?；?1-基)-9-(3,5-二丙基苯基)甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺；6-(二乙氧基膦?；?甲氧基-9-(4-甲氧基苯基)甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺；6-(3-(4-羧基苯基)丙-1-基)氧基-8-庚基-9-(3-苯乙基)苯基)甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺；6-(2-丙氧基羰基)乙氧基-8-(3-(N,N-二甲基氨基)丙-1-基)-9-甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺；5-(二-叔丁氧基膦?；?甲氧基-7-壬基-9-(3-丙基噻吩基)甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺；5-(2-(3-甲氧基羰基)苯基)乙氧基-7-戊基-9-甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺；6-羥基-8-(4-(N,N-二乙基氨基)丁-1-基)-9-(3-氟苯基)甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺；6-(2-苯基乙氧基)-9-(2-苯基苯基)甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺；(S)-6-((3-羧基)丙-1-基)氧基-8-丙氧基-9-(7-氰基庚-1-基)-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺；5-(丙氧基羰基)甲氧基-9-環(huán)戊基甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺；(S)-5-(2-乙氧基膦?；?乙氧基-(4-氨基甲?；?丁-1-基-9-(3-甲基噻吩基)甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺；5-(3-(乙氧羰基)丙-1-基)氧基-7-丙氧基-9-(環(huán)壬基)甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺；5-(3-膦?；?1-基)氧基-8-庚基-9-(4-氯苯基)甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺；6-甲氧基羰基甲氧基-7-(5-氰基戊-1-基)-9-十三烷基甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺；
(S)-6-丙氧基羰基甲氧基-9-((3-異丙基-5-甲氧基)苯基)甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺；(S)-6-二-甲氧基膦?；已趸?8-(6-(N,N-二甲基氨基)己-1-基-9-(3,5-二甲氧基苯基)甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺；5-羥基-7-(5-氰基戊基)-9-甲基咔唑-4-甲酰胺；6-(2-羧基乙氧基)-8-甲氧基-9-環(huán)戊基甲基咔唑-4-甲酰胺；5-(3-苯基丙-1-基)氧基-7-乙氧基-9-丁基咔唑-4-甲酰胺；6-(2-膦?；已趸?-8-苯基己基-9-(環(huán)十四烷基)甲基咔唑-4-甲酰胺；5-乙氧羰基甲氧基-8-(5-氨基甲?；?1-基)-9-(3,5-二丙基苯基)甲基咔唑-4-甲酰胺；6-(二乙氧基膦?；?甲氧基-9-(4-甲氧基苯基)甲基咔唑-4-甲酰胺；6-(3-(4-羧基苯基)丙-1-基)氧基-8-庚基-9-(3-苯基乙基)苯基)甲基咔唑-4-甲酰胺；6-(2-丙氧基羰基)乙氧基-8-(3-(N,N-二甲基氨基)丙-1-基)-9-甲基咔唑-4-甲酰胺；5-((二-叔丁氧基膦?；?甲氧基-7-壬基-9-(3-丙基噻吩基)甲基咔唑-4-甲酰胺；(S)-5-(2-(3-甲氧基羰基)苯基)乙氧基-7-戊基-9-甲基咔唑-4-甲酰胺；(S)-6-羥基-8-(4-(N,N-二乙基氨基)丁-1-基)-9-(3-氟苯基)甲基咔唑-4-甲酰胺；(S)-6-(2-苯基乙氧基)-9-((2-苯基)苯基)甲基咔唑-4-甲酰胺；6-((3-羧基)丙-1-基)氧基-8-丙氧基-9-(7-氰基庚-1-基)-咔唑-4-甲酰胺；5-(丙氧基羰基)甲氧基-9-環(huán)戊基甲基咔唑-4-甲酰胺；5-(2-乙氧基膦酰基)乙氧基-(4-氨基甲?；?丁-1-基-9-(3-甲基噻吩基)甲基咔唑-4-甲酰胺；5-((3-乙氧羰基)丙-1-基)氧基-7-丙氧基-9-(環(huán)壬基)甲基咔唑-4-甲酰胺；(S)-5-(3-膦?；?1-基)氧基-8-庚基-9-(4-氯苯基)甲基咔唑-4-甲酰胺；(S)-6-甲氧基羰基甲氧基-7-(5-氰基戊-1-基)-9-十三基甲基咔唑-4-甲酰胺；6-(丙氧基羰基)甲氧基-9-(3-異丙基-5-甲氧基)苯基)甲基咔唑-4-甲酰胺；6-二甲氧基膦酰基乙氧基-8-(6-(N,N-二甲基氨基)己-1-基-9-(3,5-二甲氧基苯基)甲基咔唑-4-甲酰胺；5-羥基-7-(5-氰基戊基)-9-甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰肼；6-(2-羧基乙氧基-8-甲氧基-9-環(huán)戊基)甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰肼；5-(3-苯基丙-1-基)氧基-7-乙氧基-9-丁基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰肼；6-(2-膦?；已趸?-8-苯基己基-9-(環(huán)十四烷基)甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰肼；5-乙氧羰基甲氧基-8-(5-氨基甲?；?1-基)-9-(3,5-二丙基苯基)甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰肼；(S)-6-(二乙氧基膦?；?甲氧基-9-(4-甲氧基苯基)甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰肼；6-(3-(4-羧基苯基)丙-1-基)氧基-8-庚基-9-((3-苯基乙基)苯基)甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰肼；(S)-6-(2-丙氧基羰基)乙氧基-8-(3-(N,N-二甲基氨基)丙-1-基)-9-甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰肼；5-(二-叔丁氧基膦?；?甲氧基-7-壬基-9-(3-丙基噻吩基)甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰肼；(S)-5-(2-(3-甲氧基羰基)苯基)乙氧基-7-戊基-9-甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰肼；6-羥基-8-(4-(N,N-二乙基氨基)丁-1-基)-9-(3-氟苯基)甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰肼；(S)-6-(2-苯基乙氧基)-9-(2-苯基苯基)甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰肼；6-((3-羧基)丙-1-基)氧基-8-丙氧基-9-(7-氰基庚-1-基)甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰肼；
5-(丙氧基羰基)甲氧基-9-環(huán)戊基甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰肼；5-(2-乙氧基膦?；?乙氧基-(4-氨基甲酰基)丁-1-基-9-(3-甲基噻吩基)甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰肼；5-((3-(乙氧羰基)丙-1-基)氧基-7-丙氧基-9-(環(huán)壬基)甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰肼；5-(3-膦酰基丙-1-基)氧基-8-庚基-9-(4-氯苯基)甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰肼；6-甲氧基羰基甲氧基-7-(5-氰基戊-1-基)-9-十三烷基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰肼；6-丙氧基羰基甲氧基-9-(3-異丙基-5-甲氧基苯基)甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰肼；6-二甲氧基膦?；已趸?8-(6-(N,N-二甲基氨基)己-1-基-9-(3,5-二甲氧基苯基)甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰肼；5-羥基-7-(5-氰基戊基)-9-甲基咔唑-4-甲酰肼；6-(2-羧基乙基氧基)-8-甲氧基-9-環(huán)戊基甲基咔唑-4-甲酰肼；5-(3-苯基丙-1-基)氧基-7-乙氧基-9-丁基咔唑-4-甲酰肼；6-(2-膦酰基乙氧基-8-苯基己基-9-(環(huán)十四烷基)甲基咔唑-4-甲酰肼；5-乙氧羰基甲氧基-8-(5-氨基甲?；?1-基)-9-(3,5-二丙基苯基)甲基咔唑-4-甲酰肼；6-(二乙氧基膦?；?甲氧基-9-(4-甲氧基苯基)甲基咔唑-4-甲酰肼；6-(3-(4-羧基苯基)丙-1-基)氧基-8-庚基-9-((3-苯基乙基)苯基)甲基咔唑-4-甲酰肼；6-(2-丙氧基羰基)乙氧基-8-(3-(N,N-二甲基氨基)丙-1-基)-9-甲基咔唑-4-甲酰肼；5-(二-叔丁氧基膦?；?甲氧基-7-壬基-9-(3-丙基噻吩基)甲基咔唑-4-甲酰肼；5-(2-(3-甲氧基羰基)苯基)乙氧基-7-戊基-9-甲基咔唑-4-甲酰肼；6-羥基-8-(4-(N,N-二乙基氨基)丁-1-基)-9-(3-氟苯基)甲基咔唑-4-咔唑；6-(2-苯基乙氧基)-9-(2-苯基苯基)甲基咔唑-4-甲酰肼；6-((3-羧基)丙-1-基)氧基-8-丙氧基-9-(7-氰基庚-1-基)-咔唑-4-甲酰肼；(S)-5-(丙氧基羰基)甲氧基-9-環(huán)戊基甲基咔唑-4-甲酰肼；5-(2-乙氧基膦?；?乙氧基-(4-氨基甲?；?丁-1-基-9-(3-甲基噻吩基)甲基咔唑-4-甲酰肼；(S)-5-(3-(乙氧羰基)丙-1-基)氧基-7-丙氧基-9-(環(huán)壬基)甲基咔唑-4-甲酰肼；5-(3-膦?；?1-基)氧基-8-庚基-9-(4-氯苯基)甲基咔唑-4-甲酰肼；6-甲氧基羰基甲氧基-7-(5-氰基戊-1-基)-9-十三基咔唑-4-甲酰肼；6-丙氧基羰基甲氧基-9-((3-異丙基-5-甲氧基)苯基)甲基咔唑-4-甲酰肼；(S)-6-二甲氧基膦?；已趸?8-(6-(N,N-二甲基氨基)己-1-基-9-(3,5-二甲氧基苯基)甲基咔唑-4-甲酰肼。
合成方法其中Z是環(huán)己烯的式Ⅰ化合物根據(jù)如下反應(yīng)路線Ⅰ(a)和(c)制備。
反應(yīng)路線Ⅰ(a)

當(dāng)R1是-NH2時(shí)，R3(a)是H、-O(C1-C4烷基)或-(CH2)nR8，其中R8是H、-NR9R10、-CN、

O(C1-C4烷基)或苯基，其中R9和R10彼此獨(dú)立地是-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)烷基苯基，并且當(dāng)R1是-NH2時(shí)，n是1-8；當(dāng)R1是-NHNH2時(shí)，R3(a)是H、-O(C1-C4)烷基或(CH2)nR8，其中R8是H、-NR9R10、-CN或苯基，其中R9和R10彼此獨(dú)立地是-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)烷基苯基，并且n是1-8；R2(a)是-OCH3或-OH。
將適宜取代的醛用Wittig試劑處理以制備適宜取代的硝基苯(1)，將其用還原劑，例如用氫氣在Pd/C的存在下、優(yōu)選在室溫下處理，可將其還原成苯胺(2)。
將化合物(2)在約0-20℃的溫度下用烷基化試劑如適宜取代的醛和氰基硼氫化鈉N-烷基化形成(3)?；蛘?，可用適宜取代的芐基鹵化物進(jìn)行第一步的烷基化步驟。將形成的中間體用2-乙氧羰基-6-溴環(huán)己酮處理、優(yōu)選在約80℃下處理將其進(jìn)一步烷基化生成(4)。
將產(chǎn)物(4)與氯化鋅一起在苯中、優(yōu)選在80℃下回流約1-2天環(huán)化生成四氫咔唑(5)。(參考文獻(xiàn)1)。將化合物(5)用肼在約100℃下處理使其轉(zhuǎn)變成酰肼(6)，或?qū)⑵渑c甲基氯代氨基鋁(methylchloro-aluminum amide)在苯中反應(yīng)轉(zhuǎn)變成酰胺(7)。(參考文獻(xiàn)2)?；蛘撸梢酝ㄟ^將(6)用阮內(nèi)鎳活潑催化劑處理生成(7)。可以理解，當(dāng)R3(a)是-(CH2)n

O(C1-C4烷基)時(shí)，向酰胺的轉(zhuǎn)變也可以通過該方法來完成。
可以用脫烷基化試劑如三溴化硼或硫代乙氧基鈉將化合物(6)和(7)脫烷基化生成其中R2(a)是-OH的化合物(7)，該反應(yīng)優(yōu)選在0℃-室溫下進(jìn)行，然后將所生成的化合物用堿如氫化鈉和烷基化試劑如Br(CH2)mR5再次烷基化將其進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成化合物(9)，其中R5是如上所定義的甲酸酯或膦酸二酯或腈?？梢酝ㄟ^用堿的水溶液處理將R2轉(zhuǎn)變成羧酸。當(dāng)R2是腈時(shí)，可以通過與三丁基錫疊氮化物反應(yīng)轉(zhuǎn)變成四唑。當(dāng)R2是膦酸二酯時(shí)，可以通過與脫烷基化試劑如三甲基溴硅烷反應(yīng)轉(zhuǎn)變成酸。通過將二酯與堿的水溶液反應(yīng)可以制得單酯。
當(dāng)R2和R3均是甲氧基時(shí)，可以通過用乙硫醇鈉在二甲基甲酰胺中于100℃下處理完成選擇性的脫甲基化。
參考文獻(xiàn)1:Julia,M.；Lenzi,J.Preparation d’acidestetrahydro-1,2,3,4-carbazole-1 ou-4.Bull.Soc.Chim.France,1962,2262-2263。
參考文獻(xiàn)2:Levin,J.I.；Turos,E.；Weinreb,S.M.另一種鋁介導(dǎo)的將酯轉(zhuǎn)變成酰胺的方法。合成通訊(Syn.Comm.),1982,12,989-993。
另一種合成中間體(5)的方法如反應(yīng)路線Ⅰ(b)所示。
反應(yīng)路線Ⅰ(b)

PG是保護(hù)基R3a如反應(yīng)路線1所定義。
將苯胺(2)用2-乙氧羰基-6-溴環(huán)己酮在二甲基甲酰胺中、在碳酸氫鈉的存在下于50℃N-烷基化8-24小時(shí)。優(yōu)選的保護(hù)基包括甲基、碳酸酯和硅烷基如叔丁基二甲基硅烷基。將反應(yīng)產(chǎn)物(4’)按照反應(yīng)路線Ⅰ(a)的描述用氯化鋅在苯中環(huán)化生成(5’)。將(5’)用氫化鈉和適宜的烷基鹵化物在二甲基甲酰胺中室溫下處理4-8小時(shí)進(jìn)行N-烷基化生成(5)。
反應(yīng)路線Ⅰ(c)

x是鹵素R3(a)如式Ⅰ(a)所定義將α-甲氧基吲哚(40)的鋅鹽用α-溴戊內(nèi)酯(41)烷基化得到(42)，將其用三甲基甲硅烷基鹵化物開環(huán)得到(46)并由其制得Ω-鹵代羧酸(47)，將(47)酯化然后用Lewis酸(例如氯化鋁)或游離基引發(fā)劑(例如三丁基氫化錫)環(huán)化得到四氫咔唑(48)。
或者，將(42)用肼開環(huán)得到酰肼(43)，將其用阮內(nèi)鎳催化劑裂解形成酰胺并用酸催化形成四氫咔唑(45)。
用氫化鈉和適宜的烷基鹵化物XCH2R4在二甲基甲酰胺中按照以上描述進(jìn)行N-烷基化。
將四氫衍生物按照以下描述用鈀炭在回流的二甘醇一乙醚脫氫制備所需的咔唑化合物(參見反應(yīng)路線Ⅲ(a))。
式Ⅰ化合物的外消旋體可按照以下反應(yīng)路線Ⅱ中的描述轉(zhuǎn)變成各自的對(duì)映體。
反應(yīng)路線Ⅱ

R3(a)如反應(yīng)路線Ⅰ所定義。
如反應(yīng)路線Ⅰ所述，將咔唑(5)用堿的水溶液處理將其水解成羧酸(10)，反應(yīng)優(yōu)選在室溫至100℃下進(jìn)行。然后用例如草酰氯和二甲基甲酰胺將該中間體轉(zhuǎn)變成酰氯，然后進(jìn)一步與(S)或(R)-4-烷基-2-噁唑烷的鋰鹽在約-75℃下反應(yīng)生成(11a)和(11b)，該產(chǎn)物可通過色譜分離。
將該非對(duì)映體用芐基鋰氧化物在約0℃至室溫下短時(shí)間處理轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的對(duì)映體芐酯(12)。(參考文獻(xiàn)3)。然后將酯(12)轉(zhuǎn)變成(7)，優(yōu)選用甲基氯代氨基鋁(參考文獻(xiàn)2，見上)處理或用例如氫氣和鈀炭按照以上描述進(jìn)行氫化生成酸，然后將生成的酸與?；B氮化物如二苯基磷酰基反應(yīng)并隨后用氨處理。使用以上在反應(yīng)路線Ⅰ中描述的方法制得化合物(9a)或(9b)。
參考文獻(xiàn)3:Evans,D.A.；Enni s,M.D.；Mathre,D.J.手性酰亞胺烯醇鹽(enolates)的不對(duì)稱烷基化反應(yīng)。一種對(duì)映體選擇性地合成α-取代的羧酸衍生物的的實(shí)用方法。美國化學(xué)會(huì)志(J.Am.Chem.Soc.),1982,104,1737-1738。
其中Z是苯基的式Ⅰ化合物可以按照如下反應(yīng)路線Ⅲ(a)-(d)中的描述制備。
反應(yīng)路線(Ⅲa)

將1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺或4-甲酰肼(13)通過在溶劑如二甘醇一乙醚中、在Pd/C的存在下脫氫生成咔唑-4-甲酰胺。
可以通過常規(guī)技術(shù)分離和純化中間體和最終產(chǎn)物，例如濃縮溶劑、隨后將殘余物用水洗滌，然后通過常規(guī)技術(shù)如色譜或重結(jié)晶進(jìn)行純化。
本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易理解，原料或者是可以購買到的，或者是可以通過已知方法從可購買到的原料方便地制得。用于制備本發(fā)明化合物的所有其它原料均是可購買到的。
反應(yīng)路線Ⅲ(b)

R3(a)如反應(yīng)路線Ⅰ(a)所定義；R是-(CH2)mR5；X是鹵素。
將二酮(15)和苯甲酸衍生物(16)按照Ames和Ribiero(參考文獻(xiàn)1)的一般方法，在無干擾的溶劑、優(yōu)選乙醇中，在堿、優(yōu)選乙醇鈉和銅鹽、優(yōu)選乙酸銅(Ⅱ)的存在下縮合，形成偶聯(lián)產(chǎn)物(17)。也可以使用其它溶劑如甲醇、丙醇、異丙基、叔丁醇等。也可以使用其它的堿如相應(yīng)醇溶劑的鉀鹽、鈉鹽和鋰鹽。
將硝基用還原劑還原，例如用氫氣在鈀炭的存在下、在無干擾的溶劑如乙醇中，于1-60大氣壓、0-60℃的溫度下還原生成環(huán)化的產(chǎn)物(18)(參考文獻(xiàn)1)。將酸(18)用甲醇在酸如鹽酸的存在下處理轉(zhuǎn)變成甲酯(19)?；蛘?，可將酸(18)用碘甲烷在堿如碳酸鉀或碳酸鈉的存在下、在惰性溶劑如二甲基甲酰胺或二甲亞砜中處理轉(zhuǎn)變成酯(19)。
將化合物(19)用適宜取代的鹵化物在堿、如氫化鈉或碳酸鉀的存在下，在無干擾的溶劑如二甲基甲酰胺或二甲亞砜中N-烷基化生成酮(20)。
將酮(20)用鈀炭在無干擾的溶劑如二甘醇一乙醚或甲基·異丙基苯中脫氫生成苯酚衍生物(21)。
將酯(21)在標(biāo)準(zhǔn)條件下，用氨或銨鹽如乙酸銨在惰性溶劑如水或醇中，或用MeClAlNH2在惰性溶劑如甲苯中，在0-110℃下轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的酰胺(22)。
將化合物(22)中苯酚的氧用適宜的鹵代酯如溴乙酸甲酯在堿如碳酸鉀或碳酸鈉的存在下、在惰性溶劑如二甲基甲酰胺或二甲亞砜中烷基化生成酯-酰胺(23)。也可用其它的鹵代酯如溴乙酸乙酯、溴乙酸丙酯、溴乙酸丁酯等制備相應(yīng)的酯。
將化合物(23)用氫氧化鈉在惰性溶劑如甲醇-水中皂化生成咔唑(24)?？赏ㄟ^常規(guī)技術(shù)如色譜或重結(jié)晶分離和純化中間體和最終產(chǎn)物?？梢酝ㄟ^常規(guī)方法，例如重結(jié)晶或色譜來分離區(qū)域異構(gòu)體產(chǎn)物和中間體。
參考文獻(xiàn)4)D.E.Ames和O.Ribiero,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I,1073(1976)。
反應(yīng)路線Ⅲ(c)

將上述苯甲酸衍生物(16)(X=Cl,Br，或I)用還原劑如SnCl2的鹽酸溶液在惰性溶劑如乙醇中還原形成相應(yīng)的苯胺(25)。
將苯胺(25)和二酮(15)在脫水條件下、例如采用Iida等的一般方法(參考文獻(xiàn)5)縮合形成偶聯(lián)產(chǎn)物(26)，反應(yīng)可以不用溶劑或使用無干擾的溶劑如甲苯，不用或使用催化量的酸如對(duì)甲苯磺酸。
將化合物(26)用適宜取代的烷基或芳基鹵化物在堿如氫化鈉的存在下、在無干擾的溶劑如甲苯、二甲基甲酰胺或二甲亞砜中N-烷基化生成酮(27)。
將酮(27)根據(jù)Iida等(參考文獻(xiàn)5)或Kashara等(參考文獻(xiàn)6)的一般方法，在鈀催化劑如Pd(OAc)2、三芳基膦如三-鄰-甲苯基膦、堿如碳酸氫鈉或三乙胺的存在下環(huán)化生成化合物(20)。可將化合物(20)按照以上反應(yīng)路線Ⅲ(b)的描述進(jìn)行處理生成咔唑(24)。或者，可將中間體(26)采用以上將化合物(27)轉(zhuǎn)變成(20)的方法中所描述的鈀催化條件環(huán)化生成化合物(19)。
或者，可用Osuka等(參考文獻(xiàn)7)的一般方法，用堿如氫化鈉和銅鹽如碘化亞銅(Ⅰ)在惰性溶劑如六甲基磷酰胺中將中間體(26)環(huán)化生成化合物(19)?？捎靡陨戏磻?yīng)路線Ⅲ(b)中的描述將化合物(19)轉(zhuǎn)變成咔唑(24)。
可通過常規(guī)技術(shù)如色譜或重結(jié)晶分離和純化中間體和最終產(chǎn)物。可以通過常規(guī)方法，例如重結(jié)晶或色譜來分離區(qū)域異構(gòu)體產(chǎn)物和中間體。
參考文獻(xiàn)5)H.Iida等，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.),45,2938(1980)6)A.Kasahara等，Bull.Chem.Soc.Jpn.,59,927(1986)7)A.Osuka等，化學(xué)通訊(Chemistry Letters),2031(1982)反應(yīng)路線Ⅲ(d)


R如反應(yīng)路線Ⅲ(b)所定義，R3(a)如反應(yīng)路線Ⅰ(a)所定義，X是鹵素。
將苯甲酸衍生物(16)(X=Cl,Br，或I)和硼酸衍生(27)(可購買到或可以通過已知方法從可購買到的原料方便地制得)按照Miyaura等(參考文獻(xiàn)8a)或Trecourt等(參考文獻(xiàn)8b)的一般方法，在鈀催化劑如Pd(Ph3P)4、堿如碳酸氫鈉的存在下，在惰性溶劑如甲苯或乙醇中縮合生成化合物(28)。
將化合物(28)用亞磷酸三烷基酯或膦如亞磷酸三乙酯或三苯膦根據(jù)Cadogan等的一般方法(參考文獻(xiàn)6)處理轉(zhuǎn)變成咔唑(29)。
將化合物(29)用適宜取代的烷基或芳基鹵化物在堿如氫化鈉或碳酸鉀的存在下、在無干擾的溶劑如甲苯、二甲基甲酰胺或二甲亞砜中N-烷基化生成咔唑(30)。
將化合物(30)在常規(guī)條件下，用氨或銨鹽如乙酸銨在惰性溶劑如水或醇中，或用MeClAlNH2在惰性溶劑如甲苯中，在0-110℃下轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的酰胺(31)。
可將化合物(31)用脫烷基化試劑如三溴化硼或硫代乙氧基鈉脫烷基化生成化合物(22)?？蓪⒒衔?22)按照以上反應(yīng)路線Ⅲ(b)的描述轉(zhuǎn)變成咔唑(24)。
反應(yīng)路線Ⅲ(d)

或者，將化合物(28)的硝基用還原劑還原，例如用氫氣在鈀炭的存在下，在無干擾的溶劑如乙醇中、于1-60大氣壓、0-60℃的溫度下還原生成相應(yīng)的苯胺(32)。將化合物(32)根據(jù)Trecourt等的一般方法(參考文獻(xiàn)8b)轉(zhuǎn)變成咔唑(29)。將苯胺用硫酸和亞硝酸鈉處理，隨后用疊氮化鈉處理形成中間體疊氮化物，將該疊氮化物在惰性溶劑如甲苯中加熱環(huán)化成咔唑(29)。將化合物(29)按照以上反應(yīng)路線Ⅲ(b)的描述轉(zhuǎn)變成咔唑(24)。
參考文獻(xiàn)8)a.N.Miyaura等，合成通訊(Synth.Commun.)11,513(1981)b.F.Trecourt等，四面體(Tetrahedron),51,11743 6)J.Cadogan等，化學(xué)會(huì)志(J.Chem.Soc.),4831(1965)
反應(yīng)路線Ⅳ(a)

X是鹵素，R3(a)如反應(yīng)路線Ⅰ(a)所定義。
將4-甲氧基吲哚(40)用甲基草酰氯酰化生成吲哚-3-乙醛酸衍生物(60)?；蛘?，可依次用草酰氯和氨處理生成酰胺，所生成的酰胺可與酯一樣用于隨后的步驟。將化合物(61)與硝基甲烷在堿的存在下縮合生成硝基烯烴(61)，將其用例如氫氣和鈀炭處理還原成胺(62)。將胺(62)與適宜取代的醛和酸反應(yīng)生成咔啉(63)。
將(60)與甲氧基亞甲基Wittig試劑反應(yīng)生成烯醇醚(64)，將(64)水解生成醛(65)并用氫化物還原生成醇(66)。將該醇與醛和酸反應(yīng)生成吡喃并吲哚(69)。
通過用三苯膦和CH4X(其中X是鹵素)處理將(66)的羥基官能團(tuán)轉(zhuǎn)變成鹵化物官能團(tuán)生成其中X是鹵素的式(67)化合物，或通過用三乙胺和甲磺酰氯處理將(66)的羥基官能團(tuán)轉(zhuǎn)變硫酸酯官能團(tuán)生成硫酸酯(67)，將(67)用巰基乙酸的鈉鹽置換生成(70)，然后將(70)用堿水解生成硫醇(71)，將(71)與適宜取代的醛和酸反應(yīng)生成噻喃并吲哚(72)。
還可將中間體(67)與疊氮化鈉反應(yīng)生成疊氮化物衍生物(68)，將(68)通過催化氫化還原生成胺(63)，然后將(63)按照以上描述轉(zhuǎn)變成咔啉(64)。
可將中間體(63)、(69)和(72)按照以上反應(yīng)路線Ⅰ的描述用氫化鈉和適宜取代的烷基鹵化物XCH2R4進(jìn)行N-烷基化。
反應(yīng)路線Ⅳ(b)

X是鹵素，R3(a)如反應(yīng)路線Ⅰ(a)所定義，R如反應(yīng)路線Ⅲ(b)所定義。
將(77)用叔丁基二甲基甲硅烷基氯和咪唑在非質(zhì)子極性溶劑如四氫呋喃或二氯甲烷中處理對(duì)氧進(jìn)行保護(hù)生成(78)。
在吲哚(78)3-位的烷基化可以通過如下方法來完成用正丁基鋰處理，然后用氯化鋅處理，開始時(shí)的溫度為約10℃，隨后升溫至室溫，然后再與適宜的鹵代烷基酯如溴乙酸乙酯反應(yīng)。反應(yīng)優(yōu)選在室溫下、在適宜的非質(zhì)子極性溶劑如四氫呋喃中進(jìn)行。
然后可以通過將(79)與適宜的烷基鹵化物在二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀的存在下反應(yīng)將吲哚的氮烷基化生成(80)。
通過用二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀和三甲基甲硅烷基氯處理將(80)的酯官能團(tuán)轉(zhuǎn)變成三甲基硅烷基乙烯酮乙縮醛(81)。將乙烯酮乙縮醛(81)用二(氯甲基)硫醚(sulfide)和溴化鋅在二氯甲烷中處理得到環(huán)化的產(chǎn)物(82)。然后通過Weinreb反應(yīng)用甲基氯代氨基鋁將(82)轉(zhuǎn)變成酰胺(83)。用含氟的化合物如TBAF脫除氧保護(hù)基，同時(shí)將生成的陰離子與例如溴乙酸乙酯反應(yīng)生成酯(84)。將酯脫保護(hù)生成所需的酸(85)。
反應(yīng)路線Ⅳ(d)

R3(a)如反應(yīng)路線Ⅰ(a)所定義，R如反應(yīng)路線Ⅲ(b)所定義。
將乙烯酮乙縮醛(81)用二(氯甲基)醚和溴化鋅在二氨甲烷中處理得到環(huán)化的產(chǎn)物(90)。然后通過Weinreb反應(yīng)用甲基氯代氨基鋁將(90)轉(zhuǎn)變成酰胺(91)。用含氟的化合物如TBAF脫除氧保護(hù)基，同時(shí)將生成的陰離子與例如溴乙酸乙酯反應(yīng)生成酯(92)。將酯脫保護(hù)生成所需的酸(93)。
Z是芳香族或含氮雜環(huán)的化合物可以通過如下反應(yīng)路線Ⅴ(a)-(e)的描述制備。
反應(yīng)路線Ⅴ(a)

將取代的鹵代苯胺(180)與N-芐基-3-哌啶酮縮合生成烯胺(181)。將(181)用乙酸鈀(Ⅱ)處理完成關(guān)環(huán)，然后將形成的產(chǎn)物用溴化氰處理轉(zhuǎn)變成(182)。通過用適宜的烷基溴化物處理并用氫化鈉作為堿將(182)烷基化。將該N-烷基化的產(chǎn)物用堿性過氧化氫在常規(guī)條件下水解得到(183)。將(183)用三溴化硼在二氯甲烷中處理完成脫甲基化。將生成的苯酚(184)用溴乙酸甲酯在堿的存在下O-烷基化，用氫氧化物水解生成中間體鹽，然后將該中間體鹽在酸水溶液中質(zhì)子化生成所需的δ-咔啉(185)。
反應(yīng)路線Ⅴ(b)

X是鹵素，R如反應(yīng)路線Ⅲ(b)所定義，R3(a)如反應(yīng)路線Ⅰ(a)所定義。
將按照反應(yīng)路線Ⅳ(c)的描述制備的乙烯酮乙縮醛(81)在氯化鋅的存在下與芐基二(甲氧基甲基)胺反應(yīng)生成四氫-β-咔啉(100)。
將(100)用氫氧化鋰處理，用鹽酸中和并隨后用二氯化乙基鋁和氨處理得到所需的酰胺(101)，其中R20是氫，可將(101)用例如溴乙酸乙酯烷基化得到酯(20)。
或者，將(100)用適宜的Weinreb試劑處理得到酰胺(101)(其中R20是叔丁基二甲基甲硅烷基)，將其用四-正丁基氟化銨脫除硅烷基并用例如溴乙酸乙酯烷基化得到酯(20)。用氫氧化鋰催化水解生成酸(103)，將其用適宜的催化劑氫化得到四氫-β-咔啉(104)。然后可以將化合物(104)在二甘醇-乙醚中與鈀炭一起回流芳香化得到β-咔啉(105)。
反應(yīng)路線Ⅴ(c)

X是鹵素，R如反應(yīng)路線Ⅲ(b)所定義，R3(a)如反應(yīng)路線Ⅰ(a)所定義。
在“一勺燴”反應(yīng)中，將吲哚(78)依次用1當(dāng)量的正丁基鋰、二氧化碳?xì)怏w、1-當(dāng)量的叔丁基鋰和1-二甲氨基-2-硝基乙烯處理得到(110)。將硝基鏈烷烯(110)用氫化鋰鋁還原成胺(111)，將胺(111)用乙醛酸甲酯(參考文獻(xiàn)9)在回流的乙醇中環(huán)化生成四氫咔啉(112)。將(112)的兩個(gè)氮均烷基化生成中間體(113)，將其用適宜的Weinreb試劑處理得到酰胺(114)。用氟化物催化脫除硅烷基并用例如溴乙酸乙酯烷基化得到酯(115)，可將(115)用適宜的催化劑氫化并進(jìn)行堿水解得到酸(116)。將(116)在鈀炭的存在下于二甘醇一乙醚中回流芳香化得到咔啉(117)。
參考文獻(xiàn)9Kelley,T.T.；Schmidt,T.E.；Haggerty,J.G.一種方便地制備乙醛酸甲酯和乙酯的方法，合成(Synthesis),1972,544-5。
反應(yīng)路線Ⅴ(d)

R3(a)如反應(yīng)路線Ⅰ(a)所定義,X是鹵素，R如反應(yīng)路線Ⅲ(b)所定義。
將1,3-環(huán)己二酮(15)用1,3-二氯丙酮烷基化得到氯化物(200)，將(200)與氫化鈉反應(yīng)生成腈(201)。將其用例如芐基胺環(huán)化生成吡咯(202)，然后將(202)在二甘醇一乙醚中回流芳香化生成吲哚(203)。將苯酚用叔丁基二甲基甲硅烷基氯保護(hù)并隨后用氫化鋰鋁或用氫氣和氧化鉑將乙腈?zhèn)孺溸€原得到胺(204)。用乙醛酸甲酯在回流的乙醇中環(huán)化生成四氫咔啉(205)，將其用二碳酸二叔丁酯和三乙胺處理并隨后用Weinreb試劑處理得到酰胺(206)。用氟化物催化脫除甲硅烷基，用碘代乙酸乙酯烷基化并酸水解得到酸(207)，將其在二甘醇一乙醚或其它適宜的高沸點(diǎn)溶劑中回流芳香化得到(208)。
反應(yīng)路線Ⅴ(e)


將可購買到的酸(121)用氫化鋰鋁還原，用氯代鉻酸吡啶鎓氧化并用叔丁基二甲基甲硅烷基氯甲硅烷化得到(122)。用疊氮化鈉處理得到疊氮化物(123)，將其與硝基甲烷和氫氧化鉀在乙醇中反應(yīng)，然后用乙酸酐和吡啶處理得到硝基烯烴(124)。在二甲苯中加熱環(huán)化生成吲哚(125)。用例如芐基碘化物和氫化鈉烷基化生成(126)，將其在鈀炭的存在下氫化生成胺(127)。用可購買到的草乙酸一乙酯的酰氯?；玫?128)，將其加熱環(huán)化生成內(nèi)酰胺(129)。通過用NaBH2S3處理將內(nèi)酰胺的羰基選擇性還原得到胺(130)。
將胺(130)用二碳酸二叔丁酯和吡啶保護(hù)得到(131)，將其用適宜的Weinreb試劑轉(zhuǎn)變成酰胺(132)。用氟化物催化脫除甲硅烷基，用例如碘代乙酸乙酯和碳酸鉀烷基化，堿水解和酸水解得到四氫-α-咔啉(133)。
或者，通過將胺(130)在二甘醇一乙醚或其它適宜的高沸點(diǎn)溶劑中回流進(jìn)行芳香化，生成α-咔啉(141)，將其用適宜的Weinreb試劑轉(zhuǎn)變成酰胺(142)。用氟化物催化脫除硅烷基，用碘代乙酸乙酯和碳酸鉀烷基化，按照以上的描述進(jìn)行堿水解得到α-咔啉(143)。
反吲哚化合物(reverse indoles)，即其中B是碳而D是氮的化合物，可以按照如下反應(yīng)路線Ⅵ的描述進(jìn)行制備。
反應(yīng)路線Ⅵ

將芳基肼(209)與取代的丙醛縮合形成腙，將其用三氯化磷于室溫下處理環(huán)化生成吲哚(210)(參考文獻(xiàn)1)。將得到的吲哚與堿如氫化鈉和α-溴代酯反應(yīng)進(jìn)行N-烷基化生成吲哚(211)，將(211)用Lewis酸(例如氯化鋁)或游離基引發(fā)劑(例如三丁基氫化錫)環(huán)化生成四氫咔唑(212)?？赏ㄟ^反應(yīng)路線Ⅲ的方法將化合物(212)轉(zhuǎn)變成咔唑。
其中A是吡啶基的式Ⅲ化合物可以按照如下反應(yīng)路線Ⅷ所述的方法制備。
反應(yīng)路線Ⅷ(a)

R如反應(yīng)路線Ⅲ(b)所定義，X是鹵素。
可將購買到的4-甲氧羰基吲哚(150)與例如芐基碘化物和堿如氫化鈉反應(yīng)生成吲哚(151)。將(151)在Lewis酸如四氯化錫催化下用N-鄰苯二甲?；拾彼岬孽Ｂ弱；玫街虚g體(152)，可將其用肼在回流的乙醇中處理脫保護(hù)得到胺(153)。將(153)用甲醛進(jìn)行Pictet-Spengler環(huán)化生成(154)，然后將其在二甘醇一乙醚或其它適宜的高沸點(diǎn)溶劑中回流芳香化。將生成的β-咔啉(155)用適宜的Weinreb試劑處理得到酰胺(156)，將其用例如溴乙酸乙酯烷基化生成(157)并皂化得到β-咔啉(158)。
反應(yīng)路線Ⅷ(b)

X是鹵素R如反應(yīng)路線Ⅲ(b)所定義。
將可購買到的4-氯吲哚(160)用3當(dāng)量的叔丁基鋰處理，然后用二氧化碳、1當(dāng)量的正丁基鋰、1-二甲氨基-2-硝基乙烯和酸處理得到羧酸(161)，將其酯化得到(162)。在1-位烷基化，然后氫化得到氨基乙基吲哚(164)。用光氣環(huán)化得到(165)并隨后芳香化得到咔啉(166)。將(166)用適宜的Weinreb試劑處理得到酰胺(167)，將其用例如溴乙酸乙酯烷基化并用氫氧化鈉皂化得到咔啉(168)。
反應(yīng)路線Ⅷ(c)

R3(a)如反應(yīng)路線Ⅰ(a)所定義，X是鹵素，R如反應(yīng)路線Ⅲ(b)所定義。
1,3-二酮結(jié)構(gòu)(170)或者可以購買到，或者可以通過已知方法從可購買到的原料制得。按照以上反應(yīng)路線Ⅲ(c)的描述制備苯胺衍生物(25)(X=Cl,Br或I)。將(170)的氨基用適宜的保護(hù)基如乙氧羰基、芐基、CBZ或BOC保護(hù)基等保護(hù)。
將二酮(170)和苯胺衍生物(25)根據(jù)Chen等(參考文獻(xiàn)10)或Yang等(參考文獻(xiàn)11)的一般方法縮合生成偶聯(lián)產(chǎn)物(172)，該反應(yīng)可不用溶劑或在無干擾的溶劑如甲醇、甲苯或二氯甲烷中進(jìn)行，可以不用酸或使用對(duì)甲苯磺酸或三氟乙酸等酸，可以不用或使用N-氯琥珀酰亞氨基和二甲硫醚。
將化合物(171)根據(jù)Yang等(參考文獻(xiàn)8)的一般方法用銅(Ⅰ)鹽在堿性條件下于惰性溶劑中環(huán)化。將(171)的衍生物用堿如氫化鈉在惰性溶劑如HMPA中處理于0-25℃下處理。加入銅(Ⅰ)鹽如碘化亞銅(Ⅰ)并將形成的混合物在25-150℃下攪拌1-48小時(shí)得到化合物(173)。
還可將混合物(171)按照Chen等(參考文獻(xiàn)10)的一般方法進(jìn)行環(huán)化。將(171)的衍生物用堿如碳酸氫鈉和鈀催化劑如Pd(PPh3)4在惰性溶劑如HMPA中于25-150℃下處理得到化合物(172)。
將化合物(172)用適宜取代的芐基鹵化物在堿如氫化鈉或碳酸鉀的存在下、在無干擾的溶劑如二甲基甲酰胺或二甲亞砜中N-烷基化得到酮(173)。在常規(guī)條件下脫除氮保護(hù)基并將生成的酮用鈀炭在無干擾的溶劑如二甘醇一乙醚和甲基·異丙基笨處理得到苯酚衍生物(174)。
將酯(174)在常規(guī)條件下用氨或銨鹽如乙酸銨在惰性溶劑如水或醇中，或用MeClAlNH2在惰性溶劑如甲苯中，在0-110℃下轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的酰胺(175)。將化合物38苯酚上的氧用適宜的鹵代酯如溴乙酸甲酯在堿如碳酸鉀或碳酸鈉的存在下、在惰性溶劑如二甲基甲酰胺或二甲亞砜中烷基化得到酯-酰胺(176)。也可用其它鹵代酯如溴乙酸乙酯、溴乙酸異丙酯、溴乙酸丁酯等制備相應(yīng)的酯。
將化合物(176)用氫氧化鈉在惰性溶劑如甲醇-水中皂化得到(177)。中間體和最終產(chǎn)物可通過常規(guī)技術(shù)如色譜或重結(jié)晶分離和純化。區(qū)域異構(gòu)體產(chǎn)物和中間體可以通過常規(guī)方法如重結(jié)晶或色譜進(jìn)行分離。
參考文獻(xiàn)10)L.-C.Chen等，合成，385(1995)11)S.-C.Yang等，雜環(huán)，32,2399(1991)。
用以下實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明化合物的制備。這些實(shí)施例僅以說明為目的，并不以任何方式限定本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例19-芐基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺的制備A、9-芐基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰肼的制備采用Julia,M.和Lenzi在J.Bull.Soc.Chim.France,1962,2262-2263中給出的方法制備化合物(5)(R2=6-MeO,R3(a)=H,R4=苯基)。將等摩爾量的N-苯基-對(duì)甲氧基苯胺(3)和3-溴-2-環(huán)己酮甲酸乙酯(Sheehan,J.和Mumaw,C.E.，美國化學(xué)會(huì)志(J.Am.Chem.Soc),1950,72,2127-2129)溶于二甲基甲酰胺并在過量碳酸氫鈉的存在下攪拌5天，得到3-N-芐基-4-甲氧基苯胺基-2-環(huán)己酮甲酸乙酯(4)，該化合物用氯化鋅在回流的苯中處理，得到(5)(R2=6-MeO,R3=H)。
將0.5克化合物(5)和2-3ml水合肼的30ml乙醇溶液回流66小時(shí)，冷卻并過濾，得到小標(biāo)題化合物，405mg,80％，熔點(diǎn)185-187℃。
C21H23N3O2元素分析計(jì)算值C 72.18；H 6.63；N 12.02實(shí)測(cè)值C 71.90；H 6.68；N 11.87.
B、9-芐基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺的制備將0.3g上述A部分的化合物、2-3g阮內(nèi)鎳催化劑和100ml乙醇回流2.5小時(shí)，冷卻并潷析該溶液，然后真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用二氯甲烷/1-3％甲醇梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，220mg,80％，熔點(diǎn)154-156℃/乙醚。
C21H22N2O2元素分析計(jì)算值C 75.42；H 6.63；N 8.38實(shí)測(cè)值C 75.58；H 6.62；N 8.24.
實(shí)施例24-[(9-芐基-4-氨基甲?；?1,2,3,4-四氫咔唑-6-基)氧]丁酸的制備將280mg化合物(7)(R2=6-MeO,R3=H,R4=苯基)的25ml二氯甲烷溶液用3ml 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液處理2.75小時(shí)，用水洗滌，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，得到290mg粗品化合物(7)(R2=6-OH,R3=H)，將該化合物溶于10ml四氫呋喃和50ml二甲亞砜中并用40mg氫化鈉(60％的礦物油分散體)處理10分鐘，然后用0.15ml 4-溴代丁酸乙酯處理1.75小時(shí)。該溶液用乙酸乙酯和水稀釋，有機(jī)相用水洗滌，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用二氯甲烷/0-2％甲醇梯度洗脫，得到340mg化合物(9)(R2=-O(CH2)4CO2Et,R3=H)，將其溶于25ml含2-3ml 2N氫氧化鈉的乙醇中并攪拌4.25小時(shí)，用鹽酸酸化后，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，300mg，90％，熔點(diǎn)199-200℃。
C24H26N2O4的元素分析計(jì)算值C 70.92；H 6.45；N 6.89實(shí)測(cè)值C 70.63；H 6.49；N 6.87實(shí)施例33-[(9-芐基-4-氨基甲?；?1,2,3,4-四氫咔唑-6-基)氧]丙基膦酸二水合物的制備A．二甲基-3-[(9-芐基-4-氨基甲?；?1,2,3,4-四氫咔唑-6-基)氧]丙基膦酸的制備將840mg化合物(7)(R2(a)=OH R3=H)(如實(shí)施例2中制備的)20ml四氫呋喃和70ml二甲亞砜溶液用120mg氫化鈉(60％礦物油分散體)處理10分鐘，然后用700mg 3-溴丙基膦酸二甲酯處理5小時(shí)。該溶液用水和乙酸乙酯稀釋。有機(jī)相用水洗滌，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，得到小標(biāo)題化合物，940mg,75％，無定形固體。
C25H31N2O5P的元素分析
計(jì)算值C 63.82；H 6.64；N 5.95實(shí)測(cè)值C 63.94；H 6.58；N 6.15B．將450mg A部分的化合物和1.5ml三甲基甲硅烷基溴的25ml二氯甲烷溶液攪拌16小時(shí)，然后真空蒸發(fā)。殘余物溶于25ml甲醇并攪拌2.5小時(shí)，真空蒸發(fā)，在乙酸乙酯和甲醇的混合液中結(jié)晶，得到標(biāo)題混合物，325mg,78％，熔點(diǎn)200-201℃。
C23H27N2O5P.2H2O的元素分析計(jì)算值C 57.73；H 6.53；N 5.86實(shí)測(cè)值C 57.51；H 5.94；N 6.00實(shí)施例42-[(9-芐基-4-氨基甲?；?1,2,3,4-四氫咔唑-6-基)氧]甲基苯甲酸水合物的制備A．2-[(9-芐基-4-氨基甲?；?1,2,3,4-四氫咔唑-6-基)氧]甲基苯甲酸甲酯的制備將700mg化合物(7)(R2(a)=OH,R3=H,R4=phenyl)(如實(shí)施例2制備的)20ml四氫呋喃和70ml二甲亞砜的溶液用100mg氫化鈉(60％礦物油分散體)處理10分鐘，然用575mg 2-溴甲基苯甲酸甲酯處理2.5小時(shí)。該溶液用水和乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用二氯甲烷/0-2％甲醇梯度洗脫，得到小標(biāo)題化合物，840mg,90％，熔點(diǎn)119-120℃/乙醚。
C29H28N2O4的元素分析計(jì)算值C 74.34；H 6.02；N 5.98實(shí)測(cè)值C 74.22；H 6.03；N 5.70B．2-[(9-芐基-4-氨基甲?；?1,2,3,4-四氫咔唑-6-基)氧]甲基苯甲酸水合物的制備將670mg A部分的化合物和5ml 2N氫氧化鈉的100ml乙醇和15ml四氫呋喃溶液攪拌16.5小時(shí)，用鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用二氯甲烷/2-4％甲醇梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，230mg,34％，非晶形固體。
C28H26N2O4.H2O的元素分析計(jì)算值C 71.17；H 5.97；N 5.93實(shí)測(cè)值C 71.31；H 5.68；N 5.65實(shí)施例59-芐基-5,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰肼的制備A．N-芐基-3,5-二甲氧基苯胺的制備將25g(0.163mol)3,5-二甲氧基苯胺和18.3ml.(0.18mol)芐肼的300ml甲醇溶液在冰水中冷卻并分次用10.3g(0.18mol)氰基硼氫化鈉處理。將該溶液攪拌并冷卻3小時(shí)，用1-2g硼氫化鈉處理30分鐘，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用己烷/15-70％乙醚梯度洗脫，得到9-芐基-3,5-二甲氧基苯胺，28.0g,71％，呈油狀物。
C15H17NO2的元素分析計(jì)算值C 74.05；H 7.04；N 5.76實(shí)測(cè)值C 74.30；H 7.12；N 5.70B．9-芐基-5,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰肼的制備將9.72g A部分的化合物和4.98g 2-乙氧羰基-6-溴環(huán)己酮(J.Sheehan and C.E.Mumaw,J.Am.Chem.Soc.,72,2127-2129,(1950))的125ml苯的溶液回流72小時(shí)，冷卻，過濾并真空蒸發(fā)。殘余物(12g)和10g氯化鋅在250ml苯中回流6小時(shí)，冷卻并真空蒸發(fā)。殘余物加到乙酸乙酯中，用1N鹽酸洗滌，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用甲苯/0-5％乙酸乙酯梯度洗脫，得到化合物(5)(R2=5-MeO R3=7-MeO R4=苯基)，將1.88g該產(chǎn)物溶于100毫升含10毫升水合肼的乙醇中并回流5天，冷卻，潷析溶液，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，1.1g,60％，熔點(diǎn)189-190℃/二氯甲烷-乙醇。
C22H25N3O3的元素分析計(jì)算值C 69.64；H 6.64；N 11.07實(shí)測(cè)值C 69.59；H 6.74；N 10.84實(shí)施例6
9-芐基-5,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺的制備將980mg實(shí)施例5的化合物，2g阮內(nèi)鑷催化劑，1-2ml水合肼和125ml乙醇的混合物回流1小時(shí)，將該溶液潷析，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用二氯甲烷/1-3％甲醇梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，820mg,84％，熔點(diǎn)190-192℃/乙醇。
C22H24N2O3元素分析計(jì)算值C 72.51；H 6.64；N 7.69實(shí)測(cè)值C 71.88；H 6.89；N 7.81實(shí)施例7[9-芐基-4-氨基甲?；?7-甲氧基-1,2,3,4-四氫咔唑-5-基]氧基乙酸鈉A．9-芐基-5-羥基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺的制備將1.75g(4.8mmol)實(shí)施例6的化合物在50ml二甲基甲酰胺中的溶液與硫代乙醇鈉(13.5mmol)75ml二甲基甲酰胺溶液混合，然后在100℃加熱21小時(shí)。將該混合物冷卻，用水稀釋，鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用二氯甲烷/0-4％甲醇梯度洗脫，得到小標(biāo)題的產(chǎn)物，825mg,50％，熔點(diǎn)225-7℃/乙醇。
C21H22N2O3元素分析計(jì)算值C 71.98；H 6.33；N 7.99實(shí)測(cè)值C 71.71；H 6.37；N 7.72B．[9-芐基-4-氨基甲?；?7-甲氧基-1,2,3,4-四氫咔唑-5-基]氧基乙酸乙酯的制備將700mg(2.0mmol)A部分的產(chǎn)物在70ml二甲基甲酰胺和15ml四氫呋喃中的溶液用100mg氫化鈉(60％礦物油分散體；2.5mmol)處理10分鐘，然后用0.3ml(2.7mmol)溴乙酸乙酯處理3小時(shí)。該混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用二氯甲烷/1-2％甲醇梯度洗脫，得到小標(biāo)題產(chǎn)物，670mg,77％，熔點(diǎn)167-169℃/乙醚。
C25H28N2O59元素分析計(jì)算值C 68.79；H 6.47；N 6.42實(shí)測(cè)值C 69.57；H 6.39；N 5.77C．[9-芐基-4-氨基甲?；?7-甲氧基-1,2,3,4-四氫咔唑-5-基]氧基乙酸的制備將650mg B部分產(chǎn)物在20ml四氫呋喃和70ml乙醇中的懸浮液用5ml 2N氫氧化鈉處理，所得溶液攪拌15.5小時(shí)。該溶液用乙酸乙酯和水稀釋，用鹽酸酸化。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮，過濾，得到標(biāo)題產(chǎn)物，540mg.,87％，熔點(diǎn)251-254℃。
C23H24N2O5元素分析計(jì)算值C 67.63；H 5.92；N 6.86實(shí)測(cè)值C 67.73；H 5.74；N 6.82D．[9-芐基-4-氨基甲酰基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫咔唑-5-基]氧基乙酸鈉的制備將120mg C部分的產(chǎn)物在20mL乙醇中的懸浮液用0.15mL 2.0N氫氧化鈉處理并溫?zé)嶂敝寥芙?。所得溶液真空濃縮，用乙酸乙酯稀釋并再次真空濃縮，放置過夜。過濾沉淀，并經(jīng)空氣干燥，得到非晶形固體的標(biāo)題產(chǎn)物，80mg,63％。
C23H23NaN2O5.0.4H2O的元素分析計(jì)算值C 63.18；H 5.39；N 6.40實(shí)測(cè)值C 63.31；H 5.48；N 6.25實(shí)施例83-[(9-芐基-4-氨基甲?；?7-正辛基-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基)氧]丙基膦酸二水合物的制備A．9-芐基-6-甲氧基-7-正辛基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酸乙酯的制備將1.3g 9-芐基-4-甲氧基-5-正辛基苯胺(3)(采用實(shí)施例9,A部分的方法，用正庚基三苯基溴化鏻制備)，1.0g 2-乙氧羰基-6-溴環(huán)己酮，675mg碳酸氫鈉和40ml二甲基甲酰胺的混合物攪拌5天，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘余物和10g氯化鋅在250ml苯中回流6小時(shí)，冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用1N鹽酸和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用己烷/10-15％乙醚梯度洗脫，得到化合物(5)(R2=6-MeO R3=7-正辛基R4=苯基)，930mg，將其溶于30ml苯中并用15ml 0.67M甲基氯代氨基鋁的溶液于50℃處理16小時(shí)，冷卻，用1N鹽酸分解并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，得到小標(biāo)題化合物，795mg,91％，熔點(diǎn)131-133℃/乙醚。
C29H38N2O2元素分析計(jì)算值C 77.97；H 8.58；N 6.27實(shí)測(cè)值C 77.75；H 8.62；N 5.99B．9-芐基-6-羥基-7-正辛基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺的制備將770mg A部分的化合物的75ml二氯甲烷溶液用10ml 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液處理1.75小時(shí)，然后用冰和1N鹽酸分解。有機(jī)相用鹽酸洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用二氯甲烷/1-3％甲醇梯度洗脫，得到小標(biāo)題化合物，360mg,47％，熔點(diǎn)223-225℃。
C28H36N2O2的元素分析計(jì)算值C 77.74；H 8.39；N 6.48實(shí)測(cè)值C 77.97；H 8.45；N 6.40C．3-[(9-芐基-4-氨基甲?；?7-正辛基-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基)氧]丙基膦酸二水合物的制備將360mg B部分的化合物的10ml四氫呋喃溶液和70ml二甲基甲酰胺溶液用40mg氫化鈉(60％礦物油分散體)處理15分鐘，然后用230mg 3-溴丙基膦酸二甲酯處理4小時(shí)。用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用二氯甲烷/1-5％甲醇梯度洗脫，得到化合物(9)(R2=6-(MeO)2P=O(CH2)3,R3=7-正辛基，R4=苯基)，290mg，將該化合物溶于30ml二氯甲烷和1ml三甲基溴硅烷，攪拌20小時(shí)，真空蒸發(fā)，溶于30ml甲醇，攪拌2.25小時(shí)，真空蒸發(fā)并在苯-甲醇-乙醚中甲基，得到標(biāo)題化合物，185mg,67％，熔點(diǎn)160-162℃。
C31H43N2O5P.2H2O元素分析計(jì)算值C 63.03；H 8.02；N 4.74實(shí)測(cè)值C 63.18；H 7.53；N 4.93實(shí)施例94-[(9-芐基-4-氨基甲?；?7-乙基-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基)氧]丁酸的制備A．芐基9-芐基-6-甲氧基-7-乙基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酸芐基酯的制備將22g(0.13mol)5-硝基水楊醛、10ml(0.16mol)碘甲烷、28g(0.2mol)碳酸鉀在75ml二甲亞砜和125ml 2-丁酮中的懸浮液回流20小時(shí)，冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用己烷/10-50％乙醚梯度洗脫，得到(1)(R2=4-MeO R3(a)=3-CHO),15g,67％。
將19.6g(0.055mol)甲基三苯基溴化鏻在300ml四氫呋喃中的懸浮液冷卻到-5℃并緩慢地用35ml正丁基鋰(1.6M己烷溶液，0.055mol)處理。移走冷卻浴，用45分鐘使混合物溫?zé)岬绞覝?。?.1g(0.050mol)上述制備的醛的溶液緩慢地加到該黃色溶液中并攪拌2小時(shí)，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并經(jīng)真空干燥。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用己烷/15-50％乙醚梯度洗脫，得到(1)(R2=4-MeO R3(a)=3-CH2=CH),7.7g,86％.
將該產(chǎn)物和3g 10％Pd/C在200ml乙醇中在一個(gè)氫氣壓下攪拌6小時(shí)，過濾并真空蒸發(fā)，得到(2)(R2=4-MeO R3(a)=3-CH3CH2)。該粗產(chǎn)物和5ml苯甲醛在150ml甲醇中于0-5℃攪拌，同時(shí)分批加入2.5g羥基硼氫化鈉。于該溫度下再過60分鐘后，該混合物用水稀釋和乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用己烷/5-15％乙醚梯度洗脫，得到9-芐基-4-甲氧基-5-乙基苯胺，6.0g,60％.
將3.3g 9-芐基-4-甲氧基-5-乙基苯胺、3.7g 2-乙氧羰基-6-溴環(huán)己酮、1.3g碳酸氫鈉和100ml二甲基甲酰胺的混合物攪拌5天，用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)。殘余物和10g氯化鋅在250ml苯中回流1.75小時(shí)，冷卻，用乙酸乙酯稀釋并用1N鹽酸洗滌，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用己烷/10-20％乙醚梯度洗脫，得到小標(biāo)題化合物，2.6g,50％，熔點(diǎn)85-86℃/乙醇。
C25H29NO3元素分析計(jì)算值C 76.70；H 7.47；N 3.58實(shí)測(cè)值C 77.00；H 7.56；N 3.69B．9-芐基-6-甲氧基-7-乙基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺的制備將2.6gA部分的化合物的75ml苯溶液和30ml 0.67M甲基氯代氨基鋁的苯/甲苯溶液于50℃加熱24小時(shí)，用1N鹽酸分解并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)，得到小標(biāo)題化合物，2.2g,91％，熔點(diǎn)168-169℃/二氯甲烷-乙醇。
C23H26N2O2的元素分析計(jì)算值C 76.21；H 7.23；N 7.73實(shí)測(cè)值C 76.55；H 7.74；N 6.84C．4-[(9-芐基-4-氨基甲?；?7-乙基-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基)氧]丁酸的制備將2.1g B部分的化合物的150ml二氯甲烷溶液和15ml 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液攪拌2小時(shí)，用冰和水分解，有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，得到化合物(7)(R2(a)=6-HO,R3=7-乙基，R4=苯基)，1.6g,80％，熔點(diǎn)255℃分解/二氯甲烷-乙醇。將750mg該物質(zhì)的20ml四氫呋喃和70ml二甲基甲酰胺溶液用100mg氫化鈉(60％礦物油分散體)處理10分鐘，然后用0.33ml 4-溴代丁酸乙酯處理4.5小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用二氯甲烷/1-3％甲醇梯度洗脫，得到(9)(R2=6-EtO2CCH2CH2CH2O,R3=7-乙基),625mg,64％，熔點(diǎn)134-136℃/二氯甲烷-乙醇，將其溶于含3ml 2N氫氧化鈉的10ml四氫呋喃和40ml乙醇中并攪拌22小時(shí)。該溶液用鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，410mg,73％,熔點(diǎn)208-210℃/二氯甲烷-乙醇。
C26H30N2O4.0.4H2O的元素分析計(jì)算值C 64.05；H 7.15；N 5.54實(shí)測(cè)值C 71.76；H 6.90；N 6.56實(shí)施例103-[(9-芐基-4-氨基甲?；?7-乙基-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基)氧]丙基膦酸的制備A．3-[(9-芐基-4-氨基甲?；?7-乙基-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基)氧]丙基膦酸二甲酯的制備將750mg實(shí)施例8的化合物的20ml四氫呋喃和75ml二甲基甲酰胺的溶液用100mg氫化鈉(60％礦物油分散體)處理10分鐘，然用510mg 3-溴丙基膦酸二甲酯處理5.25小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用二氯甲烷/1-5％甲醇梯度洗脫，得到小標(biāo)題化合物，655mg,61％，非晶形固體。
C27H35N2O5P元素分析計(jì)算值C 64.12；H 7.15；N 5.54實(shí)測(cè)值C 64.27；H 7.00；N 5.92B．3-[(9-芐基-4-氨基甲?；?7-乙基-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基)氧]丙基膦酸的制備將A部分化合物和1ml三甲基甲硅烷基溴的30ml二氯甲烷溶液攪拌18小時(shí)，真空蒸發(fā)，溶于25ml甲醇，攪拌3.75小時(shí)并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，475mg,80％，熔點(diǎn)235-238℃(分解)。
C25H31N2O5P的元素分析計(jì)算值C 63.82；H 6.64；N 5.95實(shí)測(cè)值C 63.56；H 6.62；N 6.07
實(shí)施例11(S)-(+)-4-[(9-芐基-4-氨基甲酰基-7-乙基-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基)氧]丁酸的制備A．(S)-(-)-1-[(S)-(+)-9-芐基-6-甲氧基-7-乙基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-基]羰基-4-芐基-2-噁唑烷酮的制備將8.9g實(shí)施例8,A部分的化合物在25ml四氫呋喃的溶液、150ml乙醇和25ml 5N氫氧化鈉的溶液攪拌21小時(shí)，用水洗滌，用5N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，得到相應(yīng)的酸，7.6g,92％，將其懸浮于含0.5ml二甲基甲酰胺的200ml二氯甲烷中并用2.2ml草酰氯處理30分鐘，然后真空蒸發(fā)。殘余物溶于100ml四氫呋喃中并于-75℃下，緩慢地加到通過將25mmol正丁基鋰加到25mmol(S)-(-)-4-芐基-2-噁唑烷酮的150ml四氫呋喃溶液中制備的溶液中。在該溫度下攪拌2小時(shí)后，該溶液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用己烷/15-60％乙醚梯度洗脫，首先得到(S,S)-非對(duì)映體，3.3g,28％，然后得到混合物，1.2g,11％，最后得到(R,S)-非對(duì)映體，3.3g,28％。
C33H34N2O4的元素分析計(jì)算值C 75.84；H 6.56；N 5.36實(shí)測(cè)值C 76.09；H 6.44；N 5.42B．(S)-(+)-9-芐基-6-甲氧基-7-乙基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺的制備于-5℃下，將3.2g(6mmol)A部分標(biāo)題混合物的50ml四氫呋喃溶液加到通過將60mmol正丁基鋰加到60mmol芐醇的150ml四氫呋喃溶液中制備的溶液中。將所得溶液攪拌20分鐘，用水稀釋，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用己烷/10-15％乙醚梯度洗脫，得到咔唑-4-甲酸芐基酯，2.6g,93％，將其用4當(dāng)量的甲基氯代氨基鋁的100ml苯溶液在50℃處理18小時(shí)，冷卻并用冰鹽酸分解，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)，得到小標(biāo)題產(chǎn)物，2.5g,100％，熔點(diǎn)184-186℃，于589的旋光為+39.7°。
C23H26N2O2元素分析計(jì)算值C 76.21；H 7.23；N 7.73實(shí)測(cè)值C 76.19；H 7.29；N 7.69C．(S)-(+)-9-芐基-6-羥基-7-乙基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺的制備將2.4g上述6-甲氧基衍生物的200ml二氯甲烷溶液用20ml 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液處理2.5小時(shí)，用冰水分解，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)，得到6-羥基四氫咔唑，2.2g,100％，熔點(diǎn)240-242℃/乙醇-二氯甲烷。
C22H24N2O2的元素分析計(jì)算值C 75.84；H 6.94；N 8.04實(shí)測(cè)值C 76.01；H 7.18；N 8.13D．(S)-(+)-4-[(9-芐基-4-氨基甲酰基-7-乙基-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基)氧]丁酸乙酯的制備將2.1g(6mmol)上述6-羥基咔唑的25ml四氫呋喃和125ml二甲基甲酰胺溶液用280mg氫化鈉(60％礦物油分散體；7mmol)處理5分鐘，然后用1.0ml(7mmol)4-溴代丁酸乙酯處理1.5小時(shí)，用水稀釋，乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用二氯甲烷/0-5％甲醇梯度洗脫，得到小標(biāo)題的產(chǎn)物，760mg,29％，熔點(diǎn)188-190℃/甲醇，于589的旋光為+32.2°。
C28H34N2O4的元素分析計(jì)算值C 72.70；H 7.41；N 6.06實(shí)測(cè)值C 72.94；H 7.34；N 6.20E．(S)-(+)-4-[(9-芐基-4-氨基甲?；?7-乙基-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基)氧]丁酸的制備將635mg上述酯和250mg氫氧化鋰在15ml水和50ml四氫呋喃中的溶液攪拌5小時(shí)，用乙醚洗滌，用1N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，260mg,44％，熔點(diǎn)188-190℃，于589的旋光為+22.8°。
C26H30N2O4元素分析計(jì)算值C 71.87；H 6.96；N 6.45實(shí)測(cè)值C 72.08；H 7.11；N 6.32實(shí)施例124-[9-芐基-4-氨基甲酰基-7-(2-氰乙基)-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基]氧基丁酸的制備A．2-甲氧基-5-硝基肉桂酸甲酯的制備將11.0g(0.06mol)2-甲氧基-5-硝基苯甲醛和23.lg(0.07mol)三苯基亞正膦基乙酸甲酯在在250ml四氫呋喃中的溶液回流1.5小時(shí)，冷卻，用水稀釋，乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用二氯甲烷洗脫，得到小標(biāo)題的產(chǎn)物，14.0g,97％，熔點(diǎn)156-158℃。
C11H11NO5元素分析計(jì)算值C 55.70；H 4.67；N 5.90實(shí)測(cè)值C 55.92；H 4.64；N 6.01B．9-芐基-6-甲氧基-7-(3-氨基-3-氧丙基)-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酸乙酯的制備將14g上述肉桂酸酯、5g 10％Pd/C、100ml四氫呋喃和150ml乙醇的混合物在一個(gè)氫氣壓下攪拌14小時(shí)，過濾并真空蒸發(fā)，得到3-(2-甲氧基-5-氨基苯基)丙酸甲酯(2),11.5g,94％，將其溶于含7ml苯甲醛的200ml甲醇中并冷卻到0-5℃。分批加入5g氰基硼氫化鈉后，該溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用水分解，乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用己烷/10-25％乙醚梯度洗脫，得到3-(9-芐基-2-甲氧基-5-氨基苯基)丙酸甲酯，11.4g,70％。將4.5g(15mmol)該物質(zhì)、5g(20mmol)2-溴-6-乙氧羰基環(huán)己酮、2.5g(30mmol)碳酸氫鈉和75ml二甲基甲酰胺的混合物攪拌4天，用水稀釋，乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)。殘余物和15g氯化鋅在300ml苯中用水分離器回流6小時(shí)，冷卻，用乙酸乙酯稀釋并與1N鹽酸充分?jǐn)嚢?。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，殘余物經(jīng)硅膠色譜，用己烷/0-25％乙醚梯度洗脫，得到9-芐基-6-甲氧基-7-(2-甲氧基羰基乙基)-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酸乙酯，3.0g,40％，將其溶于90ml苯并用4當(dāng)量甲基氯代氨基鋁于50℃處理3小時(shí)。用冰鹽酸使其分解，乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽酸洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，得到9-芐基-6-甲氧基-7-(3-氨基-3-氧丙基)-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酸乙酯，1.97g,73％，熔點(diǎn)125-130℃。
C24H27N3O3元素分析計(jì)算值C 71.87；H 6.96；N 6.45實(shí)測(cè)值C 71.62；H 7.02；N 6.51C．9-芐基-6-甲氧基-7-(2-氰基乙基)-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺和9-芐基-6-甲氧基-7-(3-氨基-3-氧丙基)-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺的制備將2.0g上述酯的100ml苯溶液與4當(dāng)量的甲基氯代氨基鋁于50℃加熱66小時(shí)，冷卻，用冰鹽酸分解，與乙酸乙酯振搖，過濾得到9-芐基-6-甲氧基(3-氨基-3-氧丙基)-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺，380mg,21％，熔點(diǎn)253-255℃。
C24H27N3O3元素分析計(jì)算值C 71.09；H 6.71；N 10.36實(shí)測(cè)值C 70.85；H 6.83；N 10.20將濾液用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜用二氯甲烷/2-7％甲醇梯度洗脫，得到上述的二氨化物，395mg,22％，和小標(biāo)題產(chǎn)物，560mg,33％，熔點(diǎn)177-180℃/乙醚。
C24H25N3O2元素分析計(jì)算值C 74.39；H 6.50；N 10.85實(shí)測(cè)值C 72.55；H 6.50；N 10.09D．9-芐基-6-羥基-7-(2-氰基乙基)-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺的制備將500mg C部分的產(chǎn)物和10ml 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液與75ml二氯甲烷攪拌45小時(shí)，用冰水使其分解，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用二氯甲烷/2-5％甲醇梯度洗脫，得到小標(biāo)題產(chǎn)物，225mg,47％，熔點(diǎn)238-240℃。
C23H23N3O2的元素分析計(jì)算值C 73.97；H 6.21；N 11.25實(shí)測(cè)值C 73.74；H 6.29；N 11.48E．4-[9-芐基-4-甲酰氨基(carboxamido)-7-(2-氰基乙基)-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基]氧基丁酸乙酯的制備將210mg(0.6mmol)上述的6-羥基四氫咔唑的5ml四氫呋喃和20ml二甲基甲酰胺的溶液用40mg氫化鈉(60％礦物油分散體；0.8mmol)處理5分鐘，然后用0.1ml(0.9mmol)4-溴代丁酸乙酯處理2小時(shí)，用水稀釋，乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用二氯甲烷/1-3％甲醇梯度洗脫，得到小標(biāo)題產(chǎn)物，190mg,70％，熔點(diǎn)122-124℃/乙醚。
C29H33N3O4的元素分析計(jì)算值C 71.44；H 6.82；N 8.62實(shí)測(cè)值C 71.51；H 6.77；N 8.38F.[9-芐基-4-甲酰氨基-7-(2-氰基乙基)-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基]氧基丁酸的制備將175mg上述酯和2ml 2N氫氧化鈉在20ml乙醇中的溶液攪拌15小時(shí)，用1N鹽酸稀釋，乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，125mg,76％，熔點(diǎn)184-192℃。
C27H29N3O4的元素分析計(jì)算值C 70.57；H 6.36；N 9.14實(shí)測(cè)值C 70.78；H 6.52；N 9.38實(shí)施例134-[9-芐基-4-甲酰氨基-7-(2-苯乙基)-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基]氧基丁酸的制備A．3-(2-苯基乙烯基)-4-甲氧基硝基苯的制備將14.3g(33mmol)溴化芐基三苯基鏻在200ml四氫呋喃中的懸浮液冷卻到-5℃，緩慢地用21ml正丁基鋰處理(1.6M己烷溶液；34mmol)。移走冷卻浴，攪拌并用60分鐘使其溫?zé)岬绞覝?。?.4g(30mmol)2-甲氧基-5-硝基水楊醛的50ml四氫呋喃溶液快速地滴加，然后攪拌2小時(shí)，用水稀釋，鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用己烷/15-25％乙醚梯度洗脫，得到小標(biāo)題的產(chǎn)物，7.8g,93％，熔點(diǎn)109-111℃/乙醚-己烷。
C15H13NO3的元素分析計(jì)算值C 70.58；H 5.13；N 5.49實(shí)測(cè)值C 70.82；H 5.17；N 5.60B．N-芐基-3-(2-苯乙基)-4-甲氧基苯胺的制備將7.8gA部分的產(chǎn)物、4g 10％Pd/C、25ml四氫呋喃和175ml乙醇的混合物在一個(gè)大氣壓氫下攪拌6.5小時(shí)，過濾并真空蒸發(fā)。殘余物溶于含3ml苯甲醛的200ml甲醇中并冷卻到-5℃。分批加入氰基硼氫化鈉(6g)并攪拌和冷卻3小時(shí)，用水稀釋，乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用己烷/5-10％乙醚梯度洗脫，得到小標(biāo)題的產(chǎn)物，4.8g,50％(兩步)，油狀物。
C22H23NO的元素分析計(jì)算值C 83.24；H 7.30；N 4.41實(shí)測(cè)值C 83.53；H 7.30；N 4.69C．N-芐基-6-甲氧基-7-(2-苯乙基)-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺的制備將1.6g(5.0mmol)B部分的產(chǎn)物、1.5g(6mmol)3-溴-2-環(huán)己酮甲酸乙酯、1.0g(12mmol)碳酸氫鈉和40ml二甲基甲酰胺的混合物攪拌6天，用乙酸乙酯稀釋，水洗滌，鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物和3.5g(30mmol)氯化鋅在250ml苯中用捕水器進(jìn)行回流6小時(shí)，冷卻，用乙酸乙酯稀釋，并與1N鹽酸充分?jǐn)嚢琛Ｓ袡C(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用己烷/10-20％乙醚梯度洗脫，得到油狀的9-芐基-6-甲氧基-7-(2-苯乙基)-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酸酯，910mg,39％，將其溶于60ml苯中，與10-15ml 0.67M甲基氯代氨基鋁在2∶1苯∶甲苯中的溶液混合并于50℃加熱16小時(shí)。將該混合物冷卻，用冰水分解，再用3∶1二氯甲烷∶異丙醇萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用二氯甲烷/1-2％甲醇梯度洗脫，得到小標(biāo)題的產(chǎn)物，630mg,76％，熔點(diǎn)165-166℃/乙醇。
C29H30N2O2的元素分析計(jì)算值C 79.42；H 6.90；N 6.39實(shí)測(cè)值C 79.64；H 6.90；N 6.32D．9-芐基-6-羥基-7-(2-苯乙基)-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺的制備將610mg C部分的產(chǎn)物的100ml二氯甲烷溶液用5ml 1M的三溴化硼的二氯甲烷溶液處理4小時(shí)，用冰水分解，用3∶1二氯甲烷∶異丙醇萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，得到小標(biāo)題產(chǎn)物，580mg,100％，熔點(diǎn)209-211℃/乙醇。
C28H28N2O2的元素分析計(jì)算值C 78.84；H 7.09；N 6.57實(shí)測(cè)值C 78.54；H 6.79；N 6.33E．4-[9-芐基-4-甲酰氨基-7-(2-苯乙基)-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基]氧基丁酸乙酯的制備將560mg(1.3mmol)D部分的產(chǎn)物的50ml二甲基甲酰胺和10ml四氫呋喃的溶液與60mg氫化鈉(60％礦物油分散體；1.5mmol)攪拌5分鐘，然后與0.2ml(1.4mmol)4-溴丁酸乙酯攪拌3小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，水洗滌，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用二氯甲烷/1-2％甲醇梯度洗滌，得到小標(biāo)題的產(chǎn)物，535mg.,75％，熔點(diǎn)144-146℃/乙醇。
C34H38N2O4的元素分析計(jì)算值C 75.81；H 7.11；N 5.20實(shí)測(cè)值C 75.71；H 7.10；N 5.12
F．4-[9-芐基-4-甲酰氨基-7-(2-苯乙基)-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基]氧基丁酸的制備將520mg E部分的產(chǎn)物和4ml 2N氫氧化鈉在25ml四氫呋喃和25ml乙醇中的溶液攪拌16小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，用鹽酸酸化，鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，過濾，得到標(biāo)題產(chǎn)物，230mg，44％,熔點(diǎn)202-205℃。
C32H34N2O4的元素分析計(jì)算值C 75.27；H 6.71；N 5.49實(shí)測(cè)值C 75.04；H 6.69；N 5.41實(shí)施例144-[9-芐基-4-甲酰氨基咔唑-6-基]氧基丁酸的制備A．9-芐基-6-甲氧基咔唑-4-甲酰胺的制備將2.5g實(shí)施例1,A部分的四氫咔唑和5g 5％Pd/C在130ml二甘醇-乙醚中回流7小時(shí)，冷卻并真空蒸發(fā)。該殘余物在二氯甲烷-乙醇中結(jié)晶，得到小標(biāo)題的產(chǎn)物，1.1g,44％，熔點(diǎn)226-226℃。
C21H18N2O2計(jì)算值C 76.34；H 5.49； N 8.48實(shí)測(cè)值C 76.61；H 5.75；N 8.41B．9-芐基-6-羥基咔唑-4-甲酰胺的制備將1.0g A部分的6-甲氧基咔唑和10ml 1M三溴化硼在250ml二氯甲烷中攪拌2小時(shí)，用冰水分解，3∶1的二氯甲烷∶異丙醇萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)，得到小標(biāo)題的產(chǎn)物，1.0g,100％，熔點(diǎn)246-248℃。
C20H16N2O2.0.3H2O的元素分析計(jì)算值C 74.66；H 5.20；N 8.71實(shí)測(cè)值C 74.46；H 5.19；N 8.45C．4-[9-芐基-4-甲酰氨基咔唑-6-基]氧基丁酸的制備將700mg(2.2mmol)上述的6-羥基咔唑在25ml四氫呋喃和75ml二甲基甲酰胺的溶液用100mg氫化鈉(60％礦物油分散體，2.5mmol)處理5分鐘，然后用0.35ml.(2.5mmol)4-溴代丁酸乙酯處理3小時(shí)，用水小時(shí)，乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜用二氯甲烷/0-3％甲醇梯度洗脫，得到O-烷基化的衍生物，700mg,74％，熔點(diǎn)150-152℃，將其溶于75ml乙醇和5ml 2N氫氧化鈉，攪拌16小時(shí)，用1N鹽酸酸化，乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物，475mg,72％，熔點(diǎn)252-254℃。
C24H22N2O4的元素分析計(jì)算值C 71.63；H 5.51；N 6.96實(shí)測(cè)值C 71.39；H 5.66；N 6.72實(shí)施例15[9-芐基-4-氨基甲?；?7-甲氧基咔唑-5-基]氧基乙酸的制備將430mg實(shí)施例7D部分的產(chǎn)物、2.0g 5％Pd/C和20ml二甘醇-乙醚的混合物加熱至回流并回流21小時(shí)，冷卻，并過濾。濾液用水稀釋，鹽酸酸化，并用乙酸乙酯充分萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘余物用二氯甲烷研制并過濾除去固體的四氫咔唑。濾液真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，125mg,31％。
C23H20N2O5.0.4H2O的元素分析計(jì)算值C 67.11；H 5.09；N 6.81實(shí)測(cè)值C 67.25；H 5.19；N 6.75實(shí)施例16甲基[9-芐基-4-氨基甲酰基-7-甲氧基咔唑-5-基]氧基乙酸的制備A．9-芐基-4-氨基甲?；?5,7-二甲氧基咔唑的制備將2.0g實(shí)施例6的產(chǎn)物、2g 5％Pd/C和100mL二甘醇-乙醚的混合物回流17小時(shí)，趁熱過濾，固體用乙酸乙酯洗滌。合并的濾液用水洗滌，鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，得到小標(biāo)題的產(chǎn)物，1.4g,70％，熔點(diǎn)240-243℃。
C22H20N2O3的元素分析計(jì)算值C 73.32；H 5.59；N 7.77
實(shí)測(cè)值C 74.26；H 5.73；N 8.04B．9-芐基-4-氨基甲酰基-5-羥基-7-甲氧基咔唑的制備將1.2g(3.3mmol)A部分的產(chǎn)物和10mmol硫代乙酸鈉在100ml二甲基甲酰胺中于100℃加熱42小時(shí)，冷卻，用水稀釋，用鹽酸將pH調(diào)至5-6。該混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用水洗滌，鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，殘余物經(jīng)硅膠色譜，用乙酸乙酯洗脫，得到產(chǎn)物，550mg,48％，熔點(diǎn)234-236℃(分解)。
C21H18N2O3的元素分析計(jì)算值C 72.82；H 5.24；N 8.09實(shí)測(cè)值C 72.54；H 5.19；N 8.04C．[9-芐基-4-氨基甲?；?7-甲氧基咔唑-5-基]氧基乙酸甲酯的制備將430mg(1.2 mmol)B部分的產(chǎn)物的40mL二甲基甲酰胺和數(shù)毫升四氫呋喃的溶液用60mg氫化鈉(60％礦物油分散體；1.5mmol)處理15分鐘，然后用0.13mL(1.4mmol)溴代乙酸甲酯處理16稀釋，用乙酸乙酯稀釋，水洗滌，鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用二氯甲烷/1-3％甲醇梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，320mg,62％，熔點(diǎn)170-172℃。
C24H22N2O5的元素分析計(jì)算值C 68.89；H 5.30；N 6.69實(shí)測(cè)值C 68.64；H 5.41；N 6.57D．[9-芐基-4-氨基甲?；?7-甲氧基咔唑-5-基]氧基乙酸鈉鹽的制備往60mg(0.15mmol)C部分的產(chǎn)物在30mL乙醇中的懸浮液中加入0.075mL 2.0N氫氧化鈉。將該混合物加熱直至溶解，冷卻，并真空濃縮，用乙酸乙酯稀釋，真空濃縮，冷卻并過濾，得到產(chǎn)物，非晶形固體，50mg,80％。
MS(FAB+)427.2:MS(離子噴霧)+Q1 405.5,-Q1 403.5
實(shí)施例17芐基-7-甲氧基-5-氰基甲基氧-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺的制備將1.47g(4.19mmol)實(shí)施例7,A部分的的產(chǎn)物在146ml二甲基甲酰胺和31ml四氫呋喃中的溶液用210mg氫化鈉(60％礦物油分散體；5.24mmol)處理10分鐘，然后用0.39ml(0.66mmol)溴代乙腈處理3.5小時(shí)。該混合物用乙酸乙酯稀釋，水洗滌，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用0-4％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物，1.34g,82％。
C23H23N3O3的元素分析計(jì)算值C 70.93；H 5.95；N 10.79理論值C 70.67；H 6.06；N 10.83實(shí)施例189-芐基-7-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基-甲基)氧基)-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺的制備將0.45g實(shí)施例17的化合物與5ml三正丁基氫化物于952加熱1小時(shí)。然后將該反應(yīng)物加到125ml乙腈、25ml四氫呋喃和50ml乙酸的混合物中并攪拌2小時(shí)。該混合物用己烷萃取4次，真空蒸發(fā)殘余物。用丙酮和己烷結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，0.30g,60％。
C23H24N6O3的元素分析計(jì)算值C 63.88；H 5.59；N 19.43理論值C 64.06；H 5.64；N 19.28實(shí)施例192-[(2,9-二芐基-4-氨基甲?；?1,2,3,4-四氫-β-咔啉-5-基)氧基]乙酸的制備A．4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基吲哚的制備在室溫下，將咪唑(15.3g,225mmol)加到4-羥基吲哚的300mL無水二氯甲烷溶液中。所得混合物用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(25g,165mmol)處理。在室溫?cái)嚢柽^夜后，將反應(yīng)混合物傾入300ml水中。分層后，水相用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，過濾并真空濃縮為黑色油狀物。粗殘余物經(jīng)Prep 500純化(硅膠；0％-5％乙酸乙酯/己烷)以高收率得到淺粉色蠟狀固體的標(biāo)題化合物。
MS(離子噴霧，NH4OAc)m/e[M+1]+248,[M-1]-246.
C14H21NOSi的元素分析計(jì)算值C 67.96；H 8.55；N 5.66實(shí)測(cè)值C 69.10；H 8.79；N 5.70B．[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基吲哚]-3-乙酸乙酯的制備將吲哚(78)(247mg,1.00mmol)的無水四氫呋喃(2mL)溶液在氮?dú)夥障吕鋮s到-10℃，然后在30秒中用注射器滴加1.6M正丁基鋰的己烷溶液(0.625mL,1.00mmol)。將所得溶液攪拌15分鐘，立即加入全部1M氯化鋅的乙醚液(1.0mL,1.0mmol)。將該溶液攪拌2小時(shí)，同時(shí)使其溫?zé)岬绞覝?。立即往該溶液中加入全部碘代乙酸乙?0.118mL,1.00mmol)該反應(yīng)混合物顏色變暗，但仍然澄明。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱(30×35mm)用二氯甲烷直接洗脫純化。濃縮適宜的組分，得到192mg(57.8％)白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物。MS(離子噴霧，NH4OAc)m/e[M+1]+334,[M-1]-332。
C18H27NO3Si的元素分析計(jì)算值C 64.86；H 8.11；N 4.20實(shí)測(cè)值C 65.11；H 8.02；N 4.24C．[2,9-二-芐基-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉]-4-乙酸乙酯的制備將酯(79)(5.08 g,15.2mmol)的無水四氫呋喃(100mL)溶液冷卻到-78℃，用0.5M二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀的甲苯溶液(32mL,16mmol)處理。所得溶液攪拌10分鐘，然后立即加入全部的芐基碘(3.32g,15.2mmol)。移走冷卻浴，使該混合物快速溫?zé)岬?℃，然后緩慢地溫?zé)岬绞覝?。在室溫?cái)嚢?5分鐘后，真空濃縮該混合物。殘余物加到乙醚中并依次用10％檸檬酸水溶液、水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。該乙醚溶液經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠(70×130mm柱)用500mL 1∶1二氯甲烷/己烷洗脫，然后用500ml二氯甲烷洗脫純化。合并適宜的組分并真空濃縮，得到5.90g(91％)棕色油狀的[1-芐基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基吲哚]-3-乙酸乙酯。
將芐胺(2.14g,20.0mmol)和仲甲醛(1.80g,120mmol)混合并在無水甲醇(10ml)中溫?zé)嶂粱亓?小時(shí)。將該混合物真空濃縮并在真空下干燥30分鐘，得到粗品的水白色油狀的芐基二(甲氧基甲基)胺。該物質(zhì)可無需純化就可直接使用。
往冷卻的[1-芐基-4-(叔丁基二甲硅烷基)氧基吲哚]-3-乙酸乙酯(190mg,0.45mmol)的無水四氫呋喃(2mL)溶液中用注射器滴加0.5M二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀的甲苯溶液(0.98mL,0.49mmol)。該混合物攪拌10分鐘后，立即加入全部三甲基甲硅烷基氯(0.057mL,0.45mmol)。使該混合物溫?zé)岬绞覝兀缓笳婵諠饪s。殘余物經(jīng)真空干燥30分鐘后，得到三甲硅烷基乙烯酮縮二乙醇(81)。將剩余的乙烯酮縮二乙醇溶于二氯甲烷中往其中加入新鮮制備的芐基二(甲氧基甲基)胺(175mg,0.90mmol)。將該混合物冷卻到-78℃并用1M氯化鋅的乙醚溶液(0.9mL,0.9mmol)處理。使該混合物溫?zé)岬绞覝夭⒃贁嚢?5分鐘。該混合物用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，然后通過一短硅膠柱，用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脫。將所需的組分合并并真空濃縮，然后經(jīng)SCX柱(1g,Varian)用甲醇和氨純化。合并所需的組分，濃縮并最終經(jīng)硅膠用二氯甲烷洗脫純化，得到34mg(14％)標(biāo)題的三環(huán)吲哚。
MS(離子噴霧，NH4OAc)m/e[M+1]+555.
C34H42N2O3Si的元素分析計(jì)算值C 73.64；H 7.58；N 5.05實(shí)測(cè)值C 73.42；H 7.61；N 5.15D．2-[(2,9-二-芐基-4-氨基甲酰基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-5-基)氧基]乙酸乙酯的制備將565mg(1.02mmol)C部分的化合物在10mL 1∶1的甲醇/四氫呋喃溶液用5ml(5mmol)1N氫氧化鋰在氮?dú)夥障绿幚?。使該混合物快速溫?zé)幔谑覝財(cái)嚢?小時(shí)，然后真空濃縮至約5ml。用1N鹽酸將溶液的pH調(diào)至約5-6。收集所得沉淀并干燥，得到430mg(102％)的羥基酸。
將該產(chǎn)物懸浮在羥基苯并三唑(160mg,1.19mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽在(940mg,2.30mmol)30mL 1∶1四氫呋喃/二氯甲烷中的溶液中。該混合物劇烈攪拌10分鐘，用氨氣飽和，再劇烈攪拌1小時(shí)，真空濃縮。將殘余物分配到乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液中。乙酸乙酯溶液經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘余物經(jīng)過一硅膠短柱，用乙酸乙酯洗脫。蒸發(fā)洗脫液，得到175mg(43％)甲酰胺。
將該化合物溶于3ml無水四氫呋喃中，冷卻至-70℃，用0.5M二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀的甲苯溶液處理(0.85mL,0.425mmol)。該溶液攪拌10分鐘后，立即加入全部的溴代乙酸乙酯溶液。在將該反應(yīng)物攪拌10分鐘的同時(shí)，使其溫?zé)岬绞覝?。真空濃縮該混合物，殘余物經(jīng)硅膠用乙酸乙酯洗脫純化，得到86mg(41％)的標(biāo)題化合物。
MS(離子噴霧，NH4OAc)m/e[M+1]+498.
C30H31N3O4的元素分析計(jì)算值C 72.43；H 6.24；N 8.45實(shí)測(cè)值C 72.54；H 6.36；N 8.64E．2-[(2,9-二-芐基-4-氨基甲?；?1,2,3,4-四氫-β-咔啉-5-基)氧基]乙酸的制備將D部分的化合物(78mg,0.16mmol)在2mL 1∶1四氫呋喃/甲醇中的溶液與1M氫氧化鋰溶液(0.63mL,0.63mmol)攪拌3小時(shí)。將該溶液真空濃縮，得到白色固體。該固體懸浮在2mL水中并用1N鹽酸將pH調(diào)至約5-6，白色固體有些變化。過濾收集新的固體并真空干燥，得到68mg(93％)標(biāo)題化合物。
MS(離子噴霧，NH4OAc)m/e[M+1]+470.
C28H27N3O4.0.8H2O的元素分析計(jì)算值C 69.49；H 5.96；N 8.68實(shí)測(cè)值C 69.50；H 5.64；N 8.54三環(huán)化合物的治療應(yīng)用本文所描述的化合物的有益治療作用主要通過對(duì)人sPLA2的直接抑制作用獲得的，而不是通過作為花生四烯酸及其它在花生四烯酸級(jí)聯(lián)反應(yīng)中位于花生四烯酸之后的活性物質(zhì)，如5-脂肪氧化酶或環(huán)加氧酶的拮抗劑作用獲得的。
本發(fā)明的抑制sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸釋放的方法包括將sPLA2與治療有效量的式(Ⅲ)化合物或其鹽接觸。
本發(fā)明的化合物可應(yīng)用在治療哺乳動(dòng)物(如，人)減輕膿毒性休克、成年人呼吸道窘迫綜合癥、胰腺炎、損傷、支氣管哮喘、過敏性鼻炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理作用的方法中；其中該方法包括給哺乳動(dòng)物使用治療有效量的式(Ⅲ)化合物。“治療有效”量是足以抑制sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸釋放，由此抑制或阻止花生四烯酸級(jí)聯(lián)反應(yīng)和其有害產(chǎn)物的量。本發(fā)明化合物抑制sPLA2所需的治療量可容易地通過體液采樣并用常規(guī)方法分析其sPLA2的含量來確定。
本發(fā)明的藥物制劑如前所知，本發(fā)明的化合物可用于抑制sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸，如花生四烯酸的釋放。術(shù)語“抑制”是指sPLA2引發(fā)的脂肪酸的釋放由于本發(fā)明的化合物而預(yù)防或治療性地明顯減低?！翱伤幱玫摹笔侵篙d體、稀釋劑或賦形劑須與制劑中的其它成分相容并不會(huì)對(duì)接受者產(chǎn)生有害作用。
通常，本發(fā)明的化合物以將獲得有效結(jié)果而不會(huì)產(chǎn)生任何嚴(yán)重副作用的最理想劑量給藥，可以單次單位劑量給藥，或者如果需要，可將劑量劃分為方便的亞單位在一天的適當(dāng)時(shí)間里給藥。
依據(jù)本發(fā)明，為獲得治療或預(yù)防作用，所給藥化合物的具體劑量由各種具體情況確定，包括例如給藥途徑、個(gè)體患者的年齡、體重和反應(yīng)、所醫(yī)治的適應(yīng)癥以及患者癥狀的嚴(yán)重程度。本發(fā)明的活性化合物的典型每日劑量含有無毒的劑量水平，為約0.01mg/kg-約50mg/kg體重。
優(yōu)選的藥物制劑是單位劑量形式的。單位劑量形式本身可以一枚膠囊或片劑，或者是適合數(shù)量的這些劑量形式。單位劑量組合物中活性成分的量可以根據(jù)有關(guān)的具體治療情況有所變化或加以調(diào)整，為約0.1-1000毫克或者更高。顯然，依據(jù)患者年齡和適應(yīng)癥的劑量需要改變途徑。劑量還取決于給藥途徑。
“慢性”適應(yīng)癥是指緩慢發(fā)展和長期持續(xù)的有害適應(yīng)癥。其診斷和持續(xù)的治療將會(huì)貫穿整個(gè)疾病過程?！凹毙浴边m應(yīng)癥是一種短期的病癥加劇過程，隨后減輕。在急性病中，可在癥狀發(fā)作時(shí)給藥本發(fā)明的化合物，當(dāng)癥狀消失時(shí)，就停止給藥。
胰腺炎、損傷誘發(fā)的休克、支氣管哮喘、過敏性鼻炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可作為急性疾病或慢性疾病發(fā)生。對(duì)這些適應(yīng)癥的治療應(yīng)考慮急性和慢性疾病兩種情況。另一方面，膿毒性休克和成年人呼吸道窘迫綜合癥在診斷時(shí)都被作為急性疾病進(jìn)行治療。
化合物可通過各種途徑，如口服、氣霧劑形式、直腸、透皮、皮下、靜脈、肌內(nèi)和鼻內(nèi)給藥。
本發(fā)明的藥物制劑可通過將治療有效量的本發(fā)明化合物與可藥用載體或稀釋劑結(jié)合(如混合)。本發(fā)明的藥物制劑可采樣熟知的方法和簡(jiǎn)便易得的成分進(jìn)行制備。
在本發(fā)明組合物的制備過程中，常將活性成分與載體混合，或用載體稀釋，或包封在載體內(nèi)，它們可呈膠囊、扁囊、紙制劑或其它容器形式。當(dāng)載體被用作稀釋劑時(shí)，它可以是固體、半固體或液體材料(被用作賦形劑)，或可以是含至多10％(重量)活性化合物的片劑、丸劑、粉末、錠劑、酏劑、混懸液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(以固體或液體為介質(zhì)的)或軟膏形式。本發(fā)明的化合物優(yōu)選在給藥前進(jìn)行配制。
本領(lǐng)域已知的任何適宜的載體均可用于藥物制劑中。在這樣的制劑中，載體可以是固體、液體或固體和液體的混合物。固體形式的制劑包括粉劑、片劑和膠囊。固體載體可以是已知或多種可被用作芳香劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、粘合劑、片劑崩解劑和包囊材料的物質(zhì)。
口服給藥的片劑可含有適宜的賦形劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣，以及崩解劑，如玉米、淀粉或藻酸和/或粘合劑，如明膠或金合歡膠，和潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。
在粉劑中，載體是粉碎得很細(xì)的固體，它們與粉碎得很細(xì)的活性成分摻合。在片劑中，活性成分與適當(dāng)比例的具有所需粘合特性的載體混合并壓縮為所需的形狀和尺寸。粉劑和片劑優(yōu)選含有約1-約99％(重量)的活性成分，它們是本發(fā)明的新化合物。適宜的固體載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟和可可脂。
無菌液體形式制劑包括混懸液、乳液、糖漿和酏劑。
可將活性成分溶于或懸浮與可藥用載體，如無菌水、無菌有機(jī)溶劑或二者的混合液中?；钚猿煞滞ǔ？扇苡谶m宜的有機(jī)溶劑，例如丙二醇水溶液中。其它組合物可通過將細(xì)粉碎的活性成分分散在淀粉水溶液或羧甲基纖維素鈉或適宜的油中制備。
下列藥物制劑1-8僅是說明性的，而不是旨在以任何方式限制本發(fā)明的范圍。“活性成分”是指式(Ⅲ)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或其前藥。
制劑1用下列成分制備硬明膠膠囊量(mg/膠囊)5-羥基-7-(5-氰基戊基)-9-甲基-1,2,3,4- 250四氫咔唑-4-甲酰胺淀粉，干燥的200硬脂酸鎂10總計(jì)460mg制劑2用下列成分制備片劑量(mg/片)6-(3-(4-羧基苯基)丙-1-基)-8-庚基-9-(5-乙基250苯基)苯基)甲基咔唑-4-甲酰胺微晶纖維素 400霧化二氧化硅10硬脂酸 5總計(jì)制劑3制備含下列成分的氣霧劑乳液重量5-(二叔丁氧基膦?；?甲氧基-7-癸基-9-(5-丙硫基0.25苯基)甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰肼乙醇 25.75拋射劑22(一氯二氟甲烷) 74.00總計(jì) 100.00將活性成分與乙醇混合，將該混合物加到拋射劑22中，冷卻到-30℃并轉(zhuǎn)移到填充裝置中。將所需量畏入不銹鋼容器中，用剩余的拋射劑稀釋。然后將閥門安裝到容器上。
制劑4如下制備每片含有60mg活性成分的片劑5-(二叔丁氧基膦?；?甲氧基-7-癸基-9-(5-丙硫基 60mg苯基)甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰肼淀粉45mg微晶纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 4mg羧甲基淀粉鈉4.5mg硬脂酸鎂0.5mg滑石1mg總計(jì)150mg將活性成分、淀粉和纖維素過45目美國篩并充分混合。將含聚乙烯吡咯烷酮的水溶液與所得粉末混合，然后使該混合物過14目美國篩。如此制得的顆粒于50℃干燥并通過18目美國篩。然后將預(yù)先通過60目美國篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石加到顆粒中，混合后，在壓片機(jī)上壓制稱為片重150mg的片劑。
制劑5如下制備每枚膠囊含80mg活性成分的膠囊5-乙氧羰基甲氧基-8-(5-氨基甲?；?1-基)-9- 80mg(3,5-二丙基苯基)甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺淀粉 59mg微晶纖維素59mg硬脂酸鎂 2mg總計(jì) 200mg制劑6如下制備每枚含有225mg活性成分的栓劑6-羥基-8-(4-(N,N-二乙氨基)丁-1-基)-9-(5-氟225mg苯基)甲基-4-甲酰胺飽和脂肪酸甘油酯 2,000mg總計(jì) 2,225mg將活性成分過60目美國篩并懸浮在預(yù)先用所需的中等熱度熔融的飽和脂肪酸甘油酯中。將該混合物傾入2g容量的栓劑模具中，使之冷卻。
制劑7如下制備每支含有50mg活性成分的懸浮液5-(丙氧羰基)甲氧基-9-環(huán)戊基甲基 50mg-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺羧甲基纖維素鈉50mg糖漿 1.25ml苯甲酸溶液0.10ml香料 適量顏料 適量純水加至 5mg將活性成分國45目美國篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合形成勻滑的糊狀物。用部分水稀釋苯甲酸溶液、香料和顏料并加到糊狀物中，攪拌。加入足夠量的水至所需體積。
制劑8如下制備靜脈制劑5-(二叔丁氧基膦酰基)甲氧基-7-癸基-9-(5-丙硫 100mg基苯基)甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰肼等滲鹽水 1,000ml上述成分的溶液通常1ml/分的速率經(jīng)靜脈給藥。
分析實(shí)驗(yàn)分析實(shí)施例1采樣下列生色分析鑒別評(píng)價(jià)重組的人分泌的磷脂酶A2抑制劑。本文描述的分析適于用96孔微滴定板對(duì)大量體積進(jìn)行篩選。該分析方法的一般性描述記載于“在短鏈磷脂酰膽堿混合的微團(tuán)(micelles)上人體滑液磷脂酶A2的分析適于微滴板閱讀器應(yīng)用的色譜分析開發(fā)”(Laure J.Reynolds,Lori L.Hughes和Edward A Dennis，分析生物化學(xué)(Analytical Biochemistry),204,pp.190-197,1992)(該文獻(xiàn)引述于本文中以供參考)。
試劑反應(yīng)緩沖液-CaCl2.2H2O(1.47g/L)KCl(7.455g/L)牛血清白蛋白(不含脂肪酸)(1g/L)(Sigma A-7030,SigmaChemical Co.的產(chǎn)品(St.Louis MO,USA))TRIS HCl(3.94g/L)pH7.5(用NaOH調(diào)整)酶緩沖液-0.05 NaOAc.3H2O,pH4.50.2NaCl
用乙酸調(diào)pH至4.5DTNB-5,5’-二硫代二-2-硝基苯甲酸RACEMIC DIHEPTANOYL THIO-PC外消旋的1,2-二(庚?；虼?-1,2-二脫氧-sn-甘油基-3-磷酸膽堿TRITON X-100TM制備6.249mg/ml濃度的反應(yīng)緩沖液溶液至10μmTRITON X-100TM是一種聚環(huán)氧乙烷非離子清潔劑，由PierceChemical Company提供(3747 N.Meridian Road,Rockford,Illinois 61101)反應(yīng)混合物-使測(cè)定了體積的100mg/ml濃度的二庚?；虼鶳C氯仿溶液濃縮至干，再溶于10毫摩爾TRITON X-100TM非離子清潔劑水溶液中。將反應(yīng)緩沖液加到該溶液中，然后加入DTNB得到反應(yīng)混合物。
如此得到的反應(yīng)混合物在pH7.5的合成水溶液中含1mM二庚?；虼?PC底物、0.29mm Triton X-100TM清潔劑和0.12mm DTMB。分析方法1．將0.2ml反應(yīng)混合物加到各孔中；2．將10μl測(cè)試化合物(或溶劑空白)加到適當(dāng)?shù)目字?，混?0秒；3．將50毫微克sPLA2(10微升)加到適當(dāng)?shù)目字校?．將板于30℃保溫30分鐘；5．用自動(dòng)板閱讀器閱讀于405納米處的吸收。
對(duì)所有的測(cè)試化合物進(jìn)行三次重復(fù)測(cè)試。通常，測(cè)試化合物的最終濃度為5μg/ml。當(dāng)與未被抑制的對(duì)照相比，于405納米測(cè)定時(shí)，表現(xiàn)出40％或更高百分比的抑制時(shí)，化合物被認(rèn)為具有活性。于405納米不發(fā)生生色反應(yīng)證明抑制。對(duì)最初發(fā)現(xiàn)有活性的化合物進(jìn)行再發(fā)現(xiàn)，以證實(shí)它們的活性，如果具有足夠的活性，再測(cè)定它們的IC50值。一般來說，通過系列雙倍稀釋測(cè)試化合物，這樣使它們?cè)诜磻?yīng)物中的最終濃度為45μg/ml-0.35μg/ml來測(cè)定IC50值(參見下表1)。更有效的抑制劑需進(jìn)行更大程度的稀釋。在各種情況下，在405納米測(cè)定含有相對(duì)于未被抑制的對(duì)照反應(yīng)而言是抑制劑的酶反應(yīng)產(chǎn)生的抑制作用。每份樣品滴定三次，將結(jié)果平均，繪圖和計(jì)算IC50值。通過將對(duì)數(shù)濃度對(duì)10-90％的抑制值作圖，測(cè)定IC50值。
在分析實(shí)施例1中測(cè)定了本發(fā)明的化合物(實(shí)施例1-19)，發(fā)現(xiàn)有效濃度小于100μM。分析實(shí)施例2方法將雄性Hartley系豚鼠(500-700g)通過頸椎脫位處死，完整地取出其心臟和肺，放置在充氣(95％O2∶5％CO2)的Krebs緩沖液中。切取背部胸腔條帶(4×1×25mm)，在完好的實(shí)質(zhì)性片段上按與下部肺葉的外邊緣平行的方向進(jìn)行切割。將由單個(gè)肺葉獲得的并代表單一組織樣品的兩個(gè)相鄰的胸腔片段扎住一端并獨(dú)立地于一金屬支持棍相連。將一根棍與Grass能量轉(zhuǎn)換器(Model FTO3C,Grass MedicalInstruments Co.的產(chǎn)品，Quincy,MA,USA)相連。在監(jiān)視器和熱記錄儀(Modular Instruments的產(chǎn)品，Malvern,PA)上顯示等長張力的變化。將所有組織放置在10ml和37℃的有套層的組織浴中。使該組織浴連續(xù)充氣并裝有下述組成的改良的Krebs溶液(毫摩爾)NaCl,118.2；KCl,4.6；CaCl2.2H2O,2.5；MgSO4.7H2O,1.2；NaHCO3,24.8；KH2PO4,1.0；和葡萄糖，10.0。用從相對(duì)的肺葉上獲得的胸腔條帶做另一組實(shí)驗(yàn)。由張力/反應(yīng)曲線獲得的最初數(shù)據(jù)表明靜止的800mg張力是最適宜的。使組織平衡45分鐘，定期更換浴液。累積濃度反應(yīng)曲線為試驗(yàn)組織的存活性和獲得連續(xù)反應(yīng)，用氯化鉀(40mM)刺激最開始的組織3次。劑量對(duì)氯化鉀的最大反應(yīng)后，沖洗該組織并使其在下次刺激之前回復(fù)到基線。用胸腔條帶在原有濃度與組織接觸的同時(shí)，通過以半-對(duì)數(shù)(half-log10)的增加量增加組織浴中激動(dòng)劑濃度(sPLA2)測(cè)定累積的濃度反應(yīng)曲線(參見文獻(xiàn)1，見上)。達(dá)到由于改變濃度表現(xiàn)出來的收縮平臺(tái)后增加激動(dòng)劑的濃度。從各組織獲得濃度-反應(yīng)曲線。為使從不同動(dòng)物得到的組織間的可變因素降到最低，以用最終氯化鉀刺激獲得的最大反應(yīng)的百分比來表示收縮反應(yīng)。當(dāng)研究各種藥物對(duì)sPLA2的收縮影響時(shí)，在開始測(cè)定sPLA2濃度-反應(yīng)曲線之前30分鐘時(shí)，將化合物和它們的代表性載體加到組織中。統(tǒng)計(jì)分析匯總不同的實(shí)驗(yàn)得到的數(shù)據(jù)并以最大氯化鉀反應(yīng)的百分比(均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差)表示。為估計(jì)在濃度反應(yīng)曲線中藥物誘發(fā)的向右位移，用與Waud描述的方法((1976),Equation 26,p.163(參考文獻(xiàn)2))類似的統(tǒng)計(jì)學(xué)非線性模型方法同時(shí)分析曲線。該模型包括四種參數(shù)最大組織反應(yīng)，對(duì)各曲線均假設(shè)相同的最大組織反應(yīng)；對(duì)照曲線的ED50；曲線的斜率；和pA2，最后者是為獲得相當(dāng)?shù)姆磻?yīng)，需將激動(dòng)劑的濃度增加兩倍時(shí)的拮抗劑濃度。用與Waud描述的方法((1976)，Equation 26,p.164(參考文獻(xiàn)2))類似的統(tǒng)計(jì)學(xué)非線性模型方法將Schild斜率定為1.Schild斜率為1表明該模型與假設(shè)的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑相一致；因此pA2可譯為表觀常數(shù)KB，抑制劑的解離常數(shù)。
為估計(jì)藥物誘發(fā)的最大反應(yīng)的抑制，在有和沒有藥物的存在下測(cè)定sPLA2反應(yīng)(10μg/ml)，并計(jì)算每組組織的百分抑制。下表2顯示了代表性實(shí)例的抑制活性。
參考文獻(xiàn)1-Van,J.M.累積劑量-反應(yīng)曲線，Ⅱ，分離器官中的劑量-反應(yīng)曲線的制作技術(shù)和藥物參數(shù)的評(píng)價(jià)，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.,143:299-330,1963.
參考文獻(xiàn)2-Waud,D.劑量-反應(yīng)關(guān)系的分析，in Advancesin General and Cellular Pharmacology eds Narahashi,Bianchi1:145-178,1976.
在分析實(shí)施例2中測(cè)試了本發(fā)明的化合物(實(shí)施例1-19)，發(fā)現(xiàn)它們的有效濃度低于20μM。分析實(shí)施例3sPLA2轉(zhuǎn)基因小鼠的分析材科和方法在該研究中使用成熟的、6-8月齡的、硫酸鋅刺激過的半合子系2608a轉(zhuǎn)基因小鼠(Fox等，1996)。該系的轉(zhuǎn)基因小鼠表達(dá)人肝臟和其它組織中的sPLA2，當(dāng)用硫酸鈉進(jìn)行最大刺激時(shí)，在它們的循環(huán)中測(cè)得的人sPLA2的典型水平約為173±10ng/ml(Fox等，1996)。在正常的濕度和溫度條件下在籠中隨意給予食物和水來喂養(yǎng)這些小鼠。動(dòng)物室的光亮保持在的12小時(shí)光/暗周期，所有實(shí)驗(yàn)均在每天的同一時(shí)間，即每天的早晨進(jìn)行。
對(duì)于靜脈試驗(yàn)，將化合物或載體經(jīng)尾靜脈以0.15ml的體積以快速濃注方式給藥。載體組成為1-5％二甲亞砜、1-5％乙醇和10-30％聚乙二醇300的水溶液；根據(jù)化合物的溶解度調(diào)整這些成分的濃度。在藥物和載體給藥之前和之后30分鐘、2小時(shí)和4小時(shí)時(shí)，將小鼠眼眶后放血。對(duì)每種劑量使用3-6只小鼠。用改進(jìn)的磷脂酰膽堿/脫氧膽堿混合的微團(tuán)分析法(Fox等，1996,Schadlich等，1987)，用3mM脫氧膽酸鈉和1 mM 1-棕櫚酰-2-油酰-sn-甘油基-3-磷酸膽堿分析血清中的PLA2催化活性。
參考文獻(xiàn)Fox,N.,M.Song,J.Schrementi,J.D.Sharp,D.L.White,D.W.Snyder,L.W.Hartley,D.G.Carlson,N.J.Bach,R.D.Dillard,S.E.Draheim,J.L.Bobbitt,L.Fisher and E.D.Mihelich.1996.
歐洲藥理學(xué)雜志(Eur.J.Pharmacol.)308:195.
Schadlich,H.R.,M.Buchler,and H.G.Beger,1987，臨床化學(xué)和臨床生化雜志(J.Clin.Chem.Clin.Biochem.)25,505.
分析實(shí)施例3測(cè)試了本發(fā)明的化合物，發(fā)現(xiàn)它們均有效。
盡管本發(fā)明是通過某些具體的實(shí)施方案進(jìn)行了上面的說明，但并不旨在用這些具體實(shí)施例來限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍由附加的權(quán)利要求書所述。
權(quán)利要求
1．式(Ⅲ)化合物或其可藥用鹽、消旋體、溶劑化物、互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體或其前藥衍生物
(Ⅲ)其中A是苯基或吡啶基，其中的氮位于5-,6-,7-或8-位；B或D之一是氮，另一個(gè)是碳；Z是環(huán)己烯基；苯基；吡啶基，其中的氮位于1-,2-，或3-位；或是含有一個(gè)選自位于1-,2-或3-位的硫或氧和位于1-,2-,3-或4-位的氮的雜原子的6元雜環(huán)；----是雙鍵或單鍵；R20選自基團(tuán)(a),(b)和(c)，其中(a)是-(C5-C20)烷基、-(C5-C20)鏈烯基、-(C5-C20)鏈炔基、碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)，或者(b)是被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自無干擾的取代基取代的(a)中的基團(tuán)之一；或者(c)是基團(tuán)-(L)-R80；其中-(L)-是由1-12個(gè)選自碳、氫、氧、氮和硫的原子形成的二價(jià)連接基團(tuán)；其中，-(L)-中原子的組合選自(ⅰ)僅有碳和氫，(ⅱ)僅有一個(gè)硫，(ⅲ)僅有一個(gè)氧，(ⅳ)僅有一個(gè)或兩個(gè)氮和氫，(ⅴ)僅有碳、氫、和一個(gè)硫，和(ⅵ)僅有碳、氫、和氧；其中的R80是選自(a)或(b)的基團(tuán)；R21是無干擾的取代基；R1是-NHNH2或-NH2；R2’選自基團(tuán)-OH,-O(CH2)tR5，其中R5是CN或苯基，或-(La)-(酸基)；其中-(La)-是酸連接基團(tuán)長度為1-7的酸連接基團(tuán)，t是1-5；R3’選自無干擾的取代基、碳環(huán)基團(tuán)、被無干擾的取代基取代的碳環(huán)基團(tuán)、雜環(huán)基團(tuán)、被無干擾的取代基取代的雜環(huán)基團(tuán)；條件是當(dāng)R3’是H、R20是芐基并且m是1或2時(shí)，R2’不能是-O(CH2)mH；以及當(dāng)D是氮時(shí)，Z的雜原子選自位于1-,2-或3-位的氧和位于1-,2-,3-或4-位的氮。
2．式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、消旋體、溶劑化物、互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體或其前藥衍生物
(Ⅰ)其中R1是-NHNH2或-NH2；R2是-OH或-O(CH2)mR5，其中R5是H、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、
(R6R7)、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4烷基)取代的苯基，其中，R6和R7彼此獨(dú)立地是-OH或-O(C1-C4烷基)并且m是1-3；R3是H、-O(C1-C4烷基)或-(CH2)nR8，其中R8是H、-NR9R10、
NH2、-CN或苯基，其中R9和R10彼此獨(dú)立地是-(C1-C4)烷基或-苯基(C1-C4)烷基并且n是1-8；R4是H、-(C5-C14)烷基、-(C3-C14)環(huán)烷基、苯基或被1或2個(gè)選自-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-苯基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷硫基、鹵素或苯基的取代基取代的苯基；Z是環(huán)己烯基或苯基；條件是當(dāng)R3是H、R4是苯基、m是1或2并且R2取代在6位時(shí)，R5不能是氫；并且當(dāng)R1是NHNH2時(shí)，R8不能是
NH2。
3．權(quán)利要求2所述的式Ⅰ化合物，其中R1是-NHNH2或-NH2；R2是-O(CH2)mR5，其中R5是-CO2H或
(R6R7)，其中R6和R7是-OH；R3是H、-O(C1-C4烷基)或-(CH2)nR8，其中R8是H或苯基；R4是苯基；Z是環(huán)己烯。
4．權(quán)利要求3的化合物，所述化合物是4-[(9-芐基-4-氨基甲?；?1,2,3,4-四氫咔唑-6-基)氧基]丁酸；3-[(9-芐基-4-氨基甲?；?1,2,3,4-四氫咔唑-6-基)氧基]丙基膦酸；2-[(9-芐基-4-氨基甲?；?1,2,3,4-四氫咔唑-6-基)氧基]甲基苯甲酸；3-[(9-芐基-4-氨基甲酰基-7-正辛基-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基)氧基]丙基膦酸；4-[(9-芐基-4-氨基甲?；?7-乙基-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基)氧基]丁酸；3-[(9-芐基-4-氨基甲?；?7-乙基-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基)氧基]丙基膦酸；3-[(9-芐基-4-氨基甲?；?7-乙基-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基)氧基]丙基膦酸；(S)-(+)-4-[(9-芐基-4-氨基甲酰基-7-乙基-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基)氧基]丁酸；4-[9-芐基-4-氨基甲?；?6-(2-氰基乙基)-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基]氧基丁酸；4-[9-芐基-4-甲酰氨基-7-(2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基]氧基丁酸；4-[9-芐基-4-甲酰氨基咔唑-6-基]氧基丁酸；2-[(9-芐基-4-氨基甲?；?1,2,3,4-四氫咔唑-6-基)氧基]甲基苯甲酸甲酯；9-芐基-5,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰肼；9-芐基-5,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺；[9-芐基-4-氨基甲?；?7-甲氧基-1,2,3,4-四氫咔唑-5-基]氧基乙酸鈉鹽；4-[9-芐基-4-氨基甲?；?7-(2-氰基乙基)-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基]氧基丁酸；[9-芐基-4-氨基甲?；?7-甲氧基咔唑-5-基]氧基乙酸；[9-芐基-4-氨基甲?；?7-甲氧基咔唑-5-基]氧基乙酸甲酯；9-芐基-7-甲氧基-5-氰基甲氧基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺；9-芐基-7-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基-甲基)氧基)-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲酰胺；[9-芐基-4-氨基甲酰基-8-甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-5-基]氧基乙酸；[9-芐基-4-氨基甲?；?8-甲基-咔唑-5-基]氧基乙酸；[9-芐基-4-氨基甲酰基-1,2,3,4-四氫咔唑-5-基]氧基乙酸；和[9-芐基-4-氨基甲酰基-咔唑-5-基]氧基乙酸或其可藥用鹽、外消旋體、溶劑化物、互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體或前藥衍生物。
5．含有權(quán)利要求1所述的式Ⅲ化合物以及可藥用載體或稀釋劑的藥物制劑。
6．含有權(quán)利要求2所述的式Ⅰ化合物以及可藥用載體或稀釋劑的藥物制劑。
7．在需要治療的哺乳動(dòng)物中選擇性抑制sPLA2的方法，該方法包括，向所述哺乳動(dòng)物施用藥物有效量的式(Ⅲ)化合物或其可藥用鹽、消旋體、溶劑化物、互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體或其前藥衍生物。
(Ⅲ)其中A是苯基或吡啶基；B或D彼此獨(dú)立地是氮或碳；Z是環(huán)己烯基，苯基，吡啶基，其中的氮位于1-,2-，或3-位，或是含有1-3個(gè)相同或不同的選自位于1-,2-或3-位的硫或氧和位于1-,2-,3-或4-位的氮的雜原子的6元雜環(huán)；----是雙鍵或單鍵；R20選自基團(tuán)(a),(b)和(c)，其中(a)是-(C5-C20)烷基、-(C5-C20)鏈烯基、-(C5-C20)鏈炔基、碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)，或者(b)是被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自無干擾的取代基取代的(a)中的基團(tuán)之一；或者(c)是基團(tuán)-(L)-R80；其中-(L)-是由1-12個(gè)選自碳、氫、氧、氮和硫的原子形成的二價(jià)連接基團(tuán)；其中，-(L)-中原子的組合選自(ⅰ)僅有碳和氫，(ⅱ)僅有一個(gè)硫，(ⅲ)僅有一個(gè)氧，(ⅳ)僅有一個(gè)或兩個(gè)氮和氫，(ⅴ)僅有碳、氫、和一個(gè)硫，和(ⅵ)僅有碳、氫、和氧；其中的R80是選自(a)或(b)的基團(tuán)；R21是無干擾的取代基；R1’是-NHNH2或-NH2；R2’選自基團(tuán)-OH,-O(CH2)tR5，其中R5是CN或苯基，或-(La)-(酸基)；其中-(La)-是酸連接基團(tuán)長度為1-7的酸連接基團(tuán)，t是1-5；R3’選自無干擾的取代基、碳環(huán)基團(tuán)、被無干擾的取代基取代的碳環(huán)基團(tuán)、雜環(huán)基團(tuán)、被無干擾的取代基取代的雜環(huán)基團(tuán)；
8．在需要治療的哺乳動(dòng)物中選擇性抑制sPLA2的方法，該方法包括，向所述哺乳動(dòng)物施用藥物有效量的式(Ⅱ)化合物或其可藥用鹽、消旋體、溶劑化物、互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體或其前藥衍生物
(Ⅱ)其中R1是-NHNH2或-NH2；R2是-OH或-O(CH2)mR5，其中R5是H、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、
(R6R7)、-NHSO2(C1-C6)烷基、-CONHSO2(C1-C6)烷基、-CN、四唑基、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4烷基)取代的苯基，其中，R6和R7彼此獨(dú)立地是-OH或-O(C1-C4烷基)并且m是1-3；R3是H、-O(C1-C4烷基)或-(CH2)nR8，其中R8是H、-NR9R10、
NH2、-CN或苯基，其中R9和R10彼此獨(dú)立地是-(C1-C4)烷基或-苯基(C1-C4)烷基并且n是1-8；R4是H、-(C5-C14)烷基、-(C3-C14)環(huán)烷基、苯基或被1或2個(gè)選自-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-苯基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷硫基、鹵素或苯基的取代基取代的苯基；Z是環(huán)己烯基；苯基；吡啶基，其中的氮位于1-,2-，或3-位；或是含有一個(gè)選自位于1-,2-或3-位的硫或氧和位于1-,2-,3-或4-位的氮的雜原子的6元雜環(huán)，或者其中雜環(huán)上的一個(gè)碳選擇性地被=O取代；A是苯基或吡啶基，其中的氮位于5-,6-,7-或8-位；條件是當(dāng)R3是H、R4是苯基、m是1或2并且R2取代在6位時(shí)，R5不能是氫；并且當(dāng)R1是NHNH2時(shí)，R8不能是
(=O)NH2。
9．權(quán)利要求6的方法，其中的哺乳動(dòng)物是人。
10．權(quán)利要求7的方法，其中的哺乳動(dòng)物是人。
11．權(quán)利要求6的方法，用于緩解如下疾病的病理學(xué)影響膿毒性休克、成人呼吸窘迫綜合征、胰腺炎、創(chuàng)傷引起的休克、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膽囊纖維化、中風(fēng)、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、急性細(xì)支氣管炎、慢性細(xì)支氣管炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、脊椎關(guān)節(jié)病、強(qiáng)硬性脊椎炎、Reiter’s綜合征、牛皮癬性關(guān)節(jié)病、enterapathric脊椎炎、少年關(guān)節(jié)病或少年強(qiáng)硬性脊椎炎、活動(dòng)性關(guān)節(jié)病、感染或感染后的關(guān)節(jié)炎、淋球菌性關(guān)節(jié)炎、結(jié)核性關(guān)節(jié)炎、病毒性關(guān)節(jié)炎、真菌性關(guān)節(jié)炎、梅毒性關(guān)節(jié)炎、萊姆病、與“脈管炎綜合征”有關(guān)的關(guān)節(jié)炎、多動(dòng)脈炎結(jié)節(jié)、過敏性結(jié)節(jié)性脈管炎、Luegenec’s肉芽腫病、風(fēng)濕性多肌痛、關(guān)節(jié)池動(dòng)脈炎、鈣結(jié)晶沉積性關(guān)節(jié)病、假性痛風(fēng)、非關(guān)節(jié)性風(fēng)濕病、滑囊炎、腱鞘炎、上踝炎(網(wǎng)球肘)、腕管綜合征、反復(fù)性使用損傷(打字)、各種形式的關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病性關(guān)節(jié)疾病(夏科氏關(guān)節(jié))、關(guān)節(jié)積血、Henoch-Schonlein紫癜、肥大性骨關(guān)節(jié)病、多中心網(wǎng)狀組織細(xì)胞瘤病、與某些疾病有關(guān)的關(guān)節(jié)炎、surcoilosis、血色素沉著、鐮刀細(xì)胞癥和其它血紅蛋白疾病、高脂蛋白血癥、低丙種球蛋白血癥、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、肢端肥大癥、家族性地中海熱病、Behat’s病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、或多軟骨病和相關(guān)疾病，該方法包括，向需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用足以抑制sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸釋放從而抑制或預(yù)防花生四烯酸級(jí)聯(lián)反應(yīng)及其有害的副產(chǎn)物量的的式Ⅲ化合物。
12．權(quán)利要求6的方法，用于緩解如下疾病的病理學(xué)影響膿毒性休克、成人呼吸窘迫綜合征、胰腺炎、創(chuàng)傷引起的休克、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膽囊纖維化、中風(fēng)、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、急性細(xì)支氣管炎、慢性細(xì)支氣管炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、脊椎關(guān)節(jié)病、強(qiáng)硬性脊椎炎、Reiter’s綜合征、牛皮癬性關(guān)節(jié)病、enterapathric脊椎炎、少年關(guān)節(jié)病或少年強(qiáng)硬性脊椎炎、活動(dòng)性關(guān)節(jié)病、感染或感染后的關(guān)節(jié)炎、淋球菌性關(guān)節(jié)炎、結(jié)核性關(guān)節(jié)炎、病毒性關(guān)節(jié)炎、真菌性關(guān)節(jié)炎、梅毒性關(guān)節(jié)炎、萊姆病、與“脈管炎綜合征”有關(guān)的關(guān)節(jié)炎、多動(dòng)脈炎結(jié)節(jié)、過敏性結(jié)節(jié)性脈管炎、Luegenec’s肉芽腫病、風(fēng)濕性多肌痛、關(guān)節(jié)池動(dòng)脈炎、鈣結(jié)晶沉積性關(guān)節(jié)病、假性痛風(fēng)、非關(guān)節(jié)性風(fēng)濕病、滑囊炎、腱鞘炎、上踝炎(網(wǎng)球肘)、腕管綜合征、反復(fù)性使用損傷(打字)、各種形式的關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病性關(guān)節(jié)疾病(夏科氏關(guān)節(jié))、關(guān)節(jié)積血、Henoch-Schonlein紫癜、肥大性骨關(guān)節(jié)病、多中心網(wǎng)狀組織細(xì)胞瘤病、與某些疾病有關(guān)的關(guān)節(jié)炎、surcoilosis、血色素沉著、鐮刀細(xì)胞癥和其它血紅蛋白疾病、高脂蛋白血癥、低丙種球蛋白血癥、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、肢端肥大癥、家族性地中海熱病、Behat’s病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、或多軟骨病和相關(guān)疾病，該方法包括，向需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用足以抑制sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸釋放從而抑制或預(yù)防花生四烯酸級(jí)聯(lián)反應(yīng)及其有害的副產(chǎn)物量的的式Ⅱ化合物。
13．權(quán)利要求10的方法，其中的哺乳動(dòng)物是人。
14．權(quán)利要求11的方法，其中的哺乳動(dòng)物是人。
15．制備下式化合物的方法
其中R1是-NHNH2或-NH2；R2是-OH或-O(CH2)mR5，其中R5是H、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、
(R6R7)、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4烷基)取代的苯基，其中，R6和R7彼此獨(dú)立地是-OH或-O(C1-C4烷基)并且m是1-3；R3是H、-O(C1-C4烷基)或-(CH2)nR8，其中R8是H、-NR9R10、
NH2、-CN或苯基，其中R9和R10彼此獨(dú)立地是-(C1-C4)烷基或-苯基(C1-C4)烷基并且n是1-8；R4是H、-(C5-C14)烷基、-(C3-C14)環(huán)烷基、苯基或被1或2個(gè)選自-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-苯基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷硫基、鹵素或苯基的取代基取代的苯基；Z是苯基，該方法包括，將下式化合物脫氫
其中R1是-NHNH2或-NH2；R2是-OH或-O(CH2)mR5，其中R5是H、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、
(R6R7)、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4烷基)取代的苯基，其中，R6和R7彼此獨(dú)立地是-OH或-O(C1-C4烷基)并且m是1-3；R3是H、-O(C1-C4烷基)或-(CH2)nR8，其中R8是H、-NR9R10、
NH2、-CN或苯基，其中R9和R10彼此獨(dú)立地是-(C1-C4)烷基或-苯基(C1-C4)烷基并且n是1-8；R4是H、-(C5-C14)烷基、-(C3-C14)環(huán)烷基、苯基或被1或2個(gè)選自-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-苯基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷硫基、鹵素或苯基的取代基取代的苯基；Z是環(huán)己烯基。
16．根據(jù)權(quán)利要求1的如上文任一實(shí)施例所述的式Ⅲ化合物。
17．根據(jù)權(quán)利要求2-4中任意一項(xiàng)的如上文任一實(shí)施例所述的式Ⅰ化合物。
18．權(quán)利要求1所述的式Ⅲ化合物用于治療如下疾病的病理學(xué)影響的用途膿毒性休克、成人呼吸窘迫綜合征、胰腺炎、創(chuàng)傷引起的休克、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膽囊纖維化、中風(fēng)、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、急性細(xì)支氣管炎、慢性細(xì)支氣管炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、脊椎關(guān)節(jié)病、強(qiáng)硬性脊椎炎、Reiter’s綜合征、牛皮癬性關(guān)節(jié)病、enterapathric脊椎炎、少年關(guān)節(jié)病或少年強(qiáng)硬性脊椎炎、活動(dòng)性關(guān)節(jié)病、感染或感染后的關(guān)節(jié)炎、淋球菌性關(guān)節(jié)炎、結(jié)核性關(guān)節(jié)炎、病毒性關(guān)節(jié)炎、真菌性關(guān)節(jié)炎、梅毒性關(guān)節(jié)炎、萊姆病、與“脈管炎綜合征”有關(guān)的關(guān)節(jié)炎、多動(dòng)脈炎結(jié)節(jié)、過敏性結(jié)節(jié)性脈管炎、Luegenec’s肉芽腫病、風(fēng)濕性多肌痛、關(guān)節(jié)池動(dòng)脈炎、鈣結(jié)晶沉積性關(guān)節(jié)病、假性痛風(fēng)、非關(guān)節(jié)性風(fēng)濕病、滑囊炎、腱鞘炎、上踝炎(網(wǎng)球肘)、腕管綜合征、反復(fù)性使用損傷(打字)、各種形式的關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病性關(guān)節(jié)疾病(夏科氏關(guān)節(jié))、關(guān)節(jié)積血、Henoch-Schonlein紫癜、肥大性骨關(guān)節(jié)病、多中心網(wǎng)狀組織細(xì)胞瘤病、與某些疾病有關(guān)的關(guān)節(jié)炎、surcoilosis、血色素沉著、鐮刀細(xì)胞癥和其它血紅蛋白疾病、高脂蛋白血癥、低丙種球蛋白血癥、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、肢端肥大癥、家族性地中海熱病、Behat’s病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、或多軟骨病和相關(guān)疾病。
19．權(quán)利要求2-4中任意一項(xiàng)所述的式Ⅰ化合物用于治療如下疾病的病理學(xué)影響的用途膿毒性休克、成人呼吸窘迫綜合征、胰腺炎、創(chuàng)傷引起的休克、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膽囊纖維化、中風(fēng)、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、急性細(xì)支氣管炎、慢性細(xì)支氣管炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、脊椎關(guān)節(jié)病、強(qiáng)硬性脊椎炎、Reiter’s綜合征、牛皮癬性關(guān)節(jié)病、enterapathric脊椎炎、少年關(guān)節(jié)病或少年強(qiáng)硬性脊椎炎、活動(dòng)性關(guān)節(jié)病、感染或感染后的關(guān)節(jié)炎、淋球菌性關(guān)節(jié)炎、結(jié)核性關(guān)節(jié)炎、病毒性關(guān)節(jié)炎、真菌性關(guān)節(jié)炎、梅毒性關(guān)節(jié)炎、萊姆病、與“脈管炎綜合征”有關(guān)的關(guān)節(jié)炎、多動(dòng)脈炎結(jié)節(jié)、過敏性結(jié)節(jié)性脈管炎、Luegenec’s肉芽腫病、風(fēng)濕性多肌痛、關(guān)節(jié)池動(dòng)脈炎、鈣結(jié)晶沉積性關(guān)節(jié)病、假性痛風(fēng)、非關(guān)節(jié)性風(fēng)濕病、滑囊炎、腱鞘炎、上踝炎(網(wǎng)球肘)、腕管綜合征、反復(fù)性使用損傷(打字)、各種形式的關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病性關(guān)節(jié)疾病(夏科氏關(guān)節(jié))、關(guān)節(jié)積血、Henoch-Schonlein紫癜、肥大性骨關(guān)節(jié)病、多中心網(wǎng)狀組織細(xì)胞瘤病、與某些疾病有關(guān)的關(guān)節(jié)炎、surcoilosis、血色素沉著、鐮刀細(xì)胞癥和其它血紅蛋白疾病、高脂蛋白血癥、低丙種球蛋白血癥、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、肢端肥大癥、家族性地中海熱病、Behat’s病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、或多軟骨病和相關(guān)疾病。
20．權(quán)利要求1所述的式Ⅲ化合物在制備用于治療如下疾病的病理學(xué)影響的藥物中的用途膿毒性休克、成人呼吸窘迫綜合征、胰腺炎、創(chuàng)傷引起的休克、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膽囊纖維化、中風(fēng)、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、急性細(xì)支氣管炎、慢性細(xì)支氣管炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、脊椎關(guān)節(jié)病、強(qiáng)硬性脊椎炎、Reiter’s綜合征、牛皮癬性關(guān)節(jié)病、enterapathric脊椎炎、少年關(guān)節(jié)病或少年強(qiáng)硬性脊椎炎、活動(dòng)性關(guān)節(jié)病、感染或感染后的關(guān)節(jié)炎、淋球菌性關(guān)節(jié)炎、結(jié)核性關(guān)節(jié)炎、病毒性關(guān)節(jié)炎、真菌性關(guān)節(jié)炎、梅毒性關(guān)節(jié)炎、萊姆病、與“脈管炎綜合征”有關(guān)的關(guān)節(jié)炎、多動(dòng)脈炎結(jié)節(jié)、過敏性結(jié)節(jié)性脈管炎、Luegenec’s肉芽腫病、風(fēng)濕性多肌痛、關(guān)節(jié)池動(dòng)脈炎、鈣結(jié)晶沉積性關(guān)節(jié)病、假性痛風(fēng)、非關(guān)節(jié)性風(fēng)濕病、滑囊炎、腱鞘炎、上踝炎(網(wǎng)球肘)、腕管綜合征、反復(fù)性使用損傷(打字)、各種形式的關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病性關(guān)節(jié)疾病(夏科氏關(guān)節(jié))、關(guān)節(jié)積血、Henoch-Schonlein紫癜、肥大性骨關(guān)節(jié)病、多中心網(wǎng)狀組織細(xì)胞瘤病、與某些疾病有關(guān)的關(guān)節(jié)炎、surcoilosis、血色素沉著、鐮刀細(xì)胞癥和其它血紅蛋白疾病、高脂蛋白血癥、低丙種球蛋白血癥、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、肢端肥大癥、家族性地中海熱病、Behat’s病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、或多軟骨病和相關(guān)疾病。
21．權(quán)利要求2-4中任意一項(xiàng)所述的式Ⅰ化合物在制備用于治療如下疾病的病理學(xué)影響的藥物中的用途膿毒性休克、成人呼吸窘迫綜合征、胰腺炎、創(chuàng)傷引起的休克、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膽囊纖維化、中風(fēng)、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、急性細(xì)支氣管炎、慢性細(xì)支氣管炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、脊椎關(guān)節(jié)病、強(qiáng)硬性脊椎炎、Reiter’s綜合征、牛皮癬性關(guān)節(jié)病、enterapathric脊椎炎、少年關(guān)節(jié)病或少年強(qiáng)硬性脊椎炎、活動(dòng)性關(guān)節(jié)病、感染或感染后的關(guān)節(jié)炎、淋球菌性關(guān)節(jié)炎、結(jié)核性關(guān)節(jié)炎、病毒性關(guān)節(jié)炎、真菌性關(guān)節(jié)炎、梅毒性關(guān)節(jié)炎、萊姆病、與“脈管炎綜合征”有關(guān)的關(guān)節(jié)炎、多動(dòng)脈炎結(jié)節(jié)、過敏性結(jié)節(jié)性脈管炎、Luegenec’s肉芽腫病、風(fēng)濕性多肌痛、關(guān)節(jié)池動(dòng)脈炎、鈣結(jié)晶沉積性關(guān)節(jié)病、假性痛風(fēng)、非關(guān)節(jié)性風(fēng)濕病、滑囊炎、腱鞘炎、上踝炎(網(wǎng)球肘)、腕管綜合征、反復(fù)性使用損傷(打字)、各種形式的關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病性關(guān)節(jié)疾病(夏科氏關(guān)節(jié))、關(guān)節(jié)積血、Henoch-Schonlein紫癜、肥大性骨關(guān)節(jié)病、多中心網(wǎng)狀組織細(xì)胞瘤病、與某些疾病有關(guān)的關(guān)節(jié)炎、surcoilosis、血色素沉著、鐮刀細(xì)胞癥和其它血紅蛋白疾病、高脂蛋白血癥、低丙種球蛋白血癥、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、肢端肥大癥、家族性地中海熱病、Behat’s病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、或多軟骨病和相關(guān)疾病。
22．適用于治療如下疾病的病理學(xué)影響的藥物制劑膿毒性休克、成人呼吸窘迫綜合征、胰腺炎、創(chuàng)傷引起的休克、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膽囊纖維化、中風(fēng)、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、急性細(xì)支氣管炎、慢性細(xì)支氣管炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、脊椎關(guān)節(jié)病、強(qiáng)硬性脊椎炎、Reiter’s綜合征、牛皮癬性關(guān)節(jié)病、enterapathric脊椎炎、少年關(guān)節(jié)病或少年強(qiáng)硬性脊椎炎、活動(dòng)性關(guān)節(jié)病、感染或感染后的關(guān)節(jié)炎、淋球菌性關(guān)節(jié)炎、結(jié)核性關(guān)節(jié)炎、病毒性關(guān)節(jié)炎、真菌性關(guān)節(jié)炎、梅毒性關(guān)節(jié)炎、萊姆病、與“脈管炎綜合征”有關(guān)的關(guān)節(jié)炎、多動(dòng)脈炎結(jié)節(jié)、過敏性結(jié)節(jié)性脈管炎、Luegenec’s肉芽腫病、風(fēng)濕性多肌痛、關(guān)節(jié)池動(dòng)脈炎、鈣結(jié)晶沉積性關(guān)節(jié)病、假性痛風(fēng)、非關(guān)節(jié)性風(fēng)濕病、滑囊炎、腱鞘炎、上踝炎(網(wǎng)球肘)、腕管綜合征、反復(fù)性使用損傷(打字)、各種形式的關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病性關(guān)節(jié)疾病(夏科氏關(guān)節(jié))、關(guān)節(jié)積血、Henoch-Schonlein紫癜、肥大性骨關(guān)節(jié)病、多中心網(wǎng)狀組織細(xì)胞瘤病、與某些疾病有關(guān)的關(guān)節(jié)炎、surcoilosis、血色素沉著、鐮刀細(xì)胞癥和其它血紅蛋白疾病、高脂蛋白血癥、低丙種球蛋白血癥、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、肢端肥大癥、家族性地中海熱病、Behat’s病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、或多軟骨病和相關(guān)疾病，其中含有權(quán)利要求1所述的式Ⅲ化合物。
23．權(quán)利要求7-10中任意一項(xiàng)所述的緩解如下疾病的病理學(xué)影響的方法膿毒性休克、成人呼吸窘迫綜合征、胰腺炎、創(chuàng)傷引起的休克、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膽囊纖維化、中風(fēng)、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、急性細(xì)支氣管炎、慢性細(xì)支氣管炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、脊椎關(guān)節(jié)病、強(qiáng)硬性脊椎炎、Reiter’s綜合征、牛皮癬性關(guān)節(jié)病、enterapathric脊椎炎、少年關(guān)節(jié)病或少年強(qiáng)硬性脊椎炎、活動(dòng)性關(guān)節(jié)病、感染或感染后的關(guān)節(jié)炎、淋球菌性關(guān)節(jié)炎、結(jié)核性關(guān)節(jié)炎、病毒性關(guān)節(jié)炎、真菌性關(guān)節(jié)炎、梅毒性關(guān)節(jié)炎、萊姆病、與“脈管炎綜合征”有關(guān)的關(guān)節(jié)炎、多動(dòng)脈炎結(jié)節(jié)、過敏性結(jié)節(jié)性脈管炎、Luegenec’s肉芽腫病、風(fēng)濕性多肌痛、關(guān)節(jié)池動(dòng)脈炎、鈣結(jié)晶沉積性關(guān)節(jié)病、假性痛風(fēng)、非關(guān)節(jié)性風(fēng)濕病、滑囊炎、腱鞘炎、上踝炎(網(wǎng)球肘)、腕管綜合征、反復(fù)性使用損傷(打字)、各種形式的關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病性關(guān)節(jié)疾病(夏科氏關(guān)節(jié))、關(guān)節(jié)積血、Henoch-Schonlein紫癜、肥大性骨關(guān)節(jié)病、多中心網(wǎng)狀組織細(xì)胞瘤病、與某些疾病有關(guān)的關(guān)節(jié)炎、surcoilosis、血色素沉著、鐮刀細(xì)胞癥和其它血紅蛋白疾病、高脂蛋白血癥、低丙種球蛋白血癥、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、肢端肥大癥、家族性地中海熱病、Behat’s病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、或多軟骨病和相關(guān)疾病。
24．根據(jù)權(quán)利要求1的如上文任一實(shí)施例所述的式Ⅲ化合物的制備方法。
25．式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、消旋體、溶劑化物、互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體或其前藥衍生物的制備方法
(Ⅰ)其中R1是-NHNH2或-NH2；R2是-OH或-O(CH2)mR5，其中R5是H、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、
(R6R7)、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4烷基)取代的苯基，其中，R6和R7彼此獨(dú)立地是-OH或-O(C1-C4烷基)并且m是1-3；R3是H、-O(C1-C4烷基)或-(CH2)nR8，其中R8是H、-NR9R10、
NH2、-CN或苯基，其中R9和R10彼此獨(dú)立地是-(C1-C4)烷基或-苯基(C1-C4)烷基并且n是1-8；R4是H、-(C5-C14)烷基、-(C3-C14)環(huán)烷基、苯基或被1或2個(gè)選自-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-苯基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷硫基、鹵素或苯基的取代基取代的苯基；Z是環(huán)己烯基或苯基；條件是當(dāng)R3是H、R4是苯基、m是1或2并且R2取代在6位時(shí)，R5不能是氫；并且當(dāng)R1是NHNH2時(shí)，R8不能是
NH2。
全文摘要
公開了一種新的三環(huán)化合物及其用于抑制膿毒性休克等疾病中sPLA
文檔編號(hào)A61P17/00GK1233176SQ97198834
公開日1999年10月27日 申請(qǐng)日期1997年10月23日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月30日
發(fā)明者N·J·巴奇, R·D·迪爾拉德, S·E·德拉黑姆, 小J·M·莫林 申請(qǐng)人:伊萊利利公司