專利名稱：用作5－h(huán)t－2c受體拮抗劑的二氫吲哚類衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有藥理活性的化合物，其制備方法，含其的組合物以及其在治療CNS紊亂中的應(yīng)用。
PCT/EP 96/00368(SmithKline Beecham plc)說明了被描述為具有5HT2C/2B受體拮抗劑活性的吲哚和二氫吲哚衍生物。一類新的化合物已在PCT/EP 96/00368的范圍內(nèi)公開，但其中未特殊說明，已發(fā)現(xiàn)其顯示了令人驚奇地增加5HT2C受體拮抗劑活性的特點(口服給藥后增加活性及作用時間)。5-HT2C受體拮抗劑被認為可用于有效治療CNS紊亂如焦慮癥、抑郁癥、癲癇、強迫觀念和行為的紊亂、周期性偏頭痛、Alzheimers病、睡眠紊亂、哺養(yǎng)紊亂如厭食及善饑癖、恐慌病發(fā)作、停止藥物濫用如可卡因、乙醇、尼古丁及苯并二氮雜類的脫癮性綜合征(withdrawal)，精神分裂癥、以及脊柱創(chuàng)傷和/或頭部損傷如腦積水有關(guān)的紊亂。還期望本發(fā)明的化合物能用于治療某些GI(胃腸道)紊亂如IBS(過敏性腸道綜合征)以及微血管疾病如視網(wǎng)膜黃斑水腫(macularoedema)和視網(wǎng)膜病。
首先，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其鹽
其中X為CH或N；R1為氫或C1-6烷基；R2和R3獨立為鹵素、C1-6烷基、或三氟甲基。
C1-6烷基，無論單獨或為另一基團的部分，可為直鏈或支鏈。
X優(yōu)選為CH。
R1優(yōu)選為甲基。
R2優(yōu)選為CF3(三氟甲基)。
R3優(yōu)選為C1-6烷基、特別是甲基。
本發(fā)明特別的化合物包括5-甲基-6-三氟甲基-1-[6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基氨基甲?；鵠二氫吲哚。該化合物也可被命名為5-甲基-1-[2-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-吡啶基氨基甲酰基)-6-三氟甲基二氫吲哚或者2，3-二氫-5-甲基-N-[2-(2-甲基-3-吡啶基)氧基]-5-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-甲酰胺，5-甲基-1-[6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-噠嗪-3-基氨基甲?；鵠-6-三氟甲基二氫吲哚，及其藥學上可接受的鹽。
式(I)化合物能與酸形成酸加成鹽，如常用的藥學上可接受的酸，如馬來酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、富馬酸、水楊酸、枸椽酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸及甲磺酸。特別優(yōu)選的鹽為5-甲基-6-三氟甲基-1-[6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基氨基甲?；鵠二氫吲哚單鹽酸鹽。
式(I)化合物還可形成N-氧化物或溶劑化物如水合物，本發(fā)明也擴展到這些形式。本發(fā)明還包括式(I)化合物的任何互變異構(gòu)形式及其混合物。要了解當涉及本文時，“式(I)化合物”一詞還包括所有的這些形式。本發(fā)明化合物可用標準方法如PCT/EP 96/00368中的那些方法來制備，如通過使式(II)化合物
與式(III)化合物偶合來制備
其中R1、R2和R3如式(I)中定義，A和B含有偶合時形成-NHCO-部分必要的適當?shù)墓倌軋F，其后任選形成其藥學上可接受的鹽A和B適當?shù)膶嵗?i)A為-N＝C＝O而B為氫，(ii)A為-NHCOL而B為氫，(iii)A為-NH2而B為COL，(iv)A為鹵素而B為-CONH2其中L為離去基團。適當離去基團L的實例包括鹵素如氯或溴，咪唑或任選由如鹵素取代的苯氧基或苯硫基。
優(yōu)選A為-NHCOL而B為氫；特別優(yōu)選A為-NHCOOPh而B為氫。
式(II)和(III)化合物可根據(jù)已知的方法或類似的已知方法以及下列說明中所述的方法，如用WO95/01976和PCT/EP96/00368中說明的方法來制備。
式(II)和(III)的新中間體也形成本發(fā)明的部分。
藥學上可接受的鹽一般通過與適當?shù)乃峄蛩嵫苌锓磻?yīng)而制備。N-氧化物一般通過與過氧化氫或過羧酸反應(yīng)而形成。
式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽具有5HT2C受體拮抗劑活性，且被認為可有效用于治療或預(yù)防CNS紊亂如焦慮癥、抑郁癥、癲癇、強迫觀念和行為的紊亂、周期性偏頭痛、Alzheimers病、睡眠紊亂(包括晝夜節(jié)律失調(diào))、哺養(yǎng)(feeding)紊亂如厭食及善肌癖、恐慌病發(fā)作、停止藥物濫用如可卡因、乙醇、尼古丁及苯并二氮雜類后的脫癮綜合征，精神分裂癥、以及脊柱創(chuàng)傷和/或頭部損傷如腦積水有關(guān)的紊亂。還期望本發(fā)明的化合物能用于治療某些GI如IBS以及微血管疾病如視網(wǎng)膜黃斑水腫和視網(wǎng)膜病。
因此本發(fā)明還提供了用作治療物質(zhì)特別是治療或預(yù)防上述紊亂的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
另外本發(fā)明提供了治療或預(yù)防哺乳動物包括人的上述紊亂的方法，其包括給予患者治療有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療或預(yù)防上述紊亂的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供了藥用組合物，其包括式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體。
本發(fā)明的藥用組合物(其可通過在適當?shù)氖覝丶按髿鈮合禄旌隙频?一般可采用口服、非胃腸道或直腸給藥，因此可采用片劑、膠囊、口服液體制劑、粉末、顆粒、錠劑、可復(fù)制粉末、注射或輸注溶液或混懸液或栓劑。一般優(yōu)選口服給藥的組合物。
供口服給藥的片劑和膠囊可采用單位劑量形式，且可含有常用的賦形劑如粘合劑、填充劑、壓片潤滑劑、崩解劑及可接受的潤濕劑。片劑可按正常制藥生產(chǎn)中熟知的方法來包衣。
口服液體制劑可采用如水或油的混懸液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑的形式，或可采用使用前用水或其它適當溶媒復(fù)制的干品形式。這些液體制劑可含有常用的添加劑如懸浮劑、乳化劑、非-水溶媒(其包括食用油)、防腐劑以及若要求可含有常用的香味劑或著色劑。
為非腸道給藥，可利用本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽與無菌溶媒來制備流體的單位劑量形式?？蓪⒁廊苊郊笆褂脻舛榷ǖ幕衔锘蛘邞腋』蛘呷芙庥谌苊街?。在制備溶液中，將化合物溶解以供注射且在裝入適當?shù)牟Ａ炕虬碴臣皟Υ嬷斑^濾滅菌。更有利地，可將輔藥如局部麻醉藥、防腐劑及緩沖劑溶解在溶媒中。為增加穩(wěn)定性，可將組合物在裝入玻璃瓶之后冷凍干燥、真空除去水。非腸道混懸液按基本相同的方法來制備，除了將化合物混懸于溶媒之中來代替溶解外，且滅菌不能通過過濾來完成。該化合物可在混懸于無菌溶媒中之前通過暴露于環(huán)氧乙烷來滅菌。更有利地，可在組合物中包括表面活性劑或潤濕劑以促進化合物的均勻分布。
藥用組合物依其給藥方法可含有0.1-99％重量的活性物質(zhì)，優(yōu)選含有10-60％。
用于治療以上所提到的紊亂的化合物的劑量將隨紊亂的嚴重性、患者的體重及其它類似的因素按常規(guī)方法來變化。但是，作為一般指導(dǎo)，適當?shù)膯挝粍┝靠蔀?.05-1000mg，較適合為0.05-20.0mg，如0.2-5mg；每日可給該單位劑量一次以上，如每日二或三次，以便一日的總劑量在約0.5-100mg的范圍；而且該治療可延續(xù)數(shù)周或數(shù)月。
當按本發(fā)明給藥時，本發(fā)明化合物未出現(xiàn)不能接受的毒理學作用。
下列說明及實施例說明本發(fā)明化合物的制備。說明1(5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基苯基)乙腈(D1)將1-甲氧基-4-硝基-2-三氟甲基苯(93g，0.421mol)和4-氯苯氧乙腈(77.55g，0.463mol)的干燥DMF(500ml)混合液在0.75小時內(nèi)滴加到-10℃下攪拌的KOtBu(103.85g，0.927mol)的干燥DMF(400ml)溶液中。滴加完畢后將得到的紫色溶液保持-10℃下1小時，然后倒入冰/水(1.5L)和5M HCl水溶液(1.5L)的混合液中。用二氯甲烷(3×1L)萃取生成的混合液。將合并的提取液用水(3L)洗滌、干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析，用10-40％乙酸乙酯/石油醚為洗脫劑得粗品，用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得標題化合物(85.13g，78％)，為白色固體。mp103-104℃。1H NMR(CDCl3)δ4.10(3H，s)，4.37(2H，s)，7.34(1H，s)，8.53(1H，s)。說明25-甲氧基-6-三氟甲基吲哚(D2)將(5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基苯基)乙腈(D1)(85g，0.327mol)的乙醇/水(9∶1，1.6L)和冰蠟酸(16ml)溶液在室溫下在50psi下在10％鈀炭(50g)上氫化0.5小時。過濾反應(yīng)混合液，真空蒸發(fā)。將殘留物在K2CO3水溶液(1L)和二氯甲烷(2×1L)間分配，干燥(Na2SO4)合并的有機提取液，蒸發(fā)得標題吲哚(67.63g，96％)，灰色固體。1H NMR(CDCl3)δ3.94(3H，s)，6.53(1H，m)，7.21(1H，s)，7.32(1H，m)，7.64(1H，s)，8.25(1H，br s)。說明35-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D3)在室溫攪拌下分部分加入氰基硼氫化鈉(40g，0.637mol)以處理吲哚(D2)(67.63g，0.315mol)的冰醋酸(500ml)液。室溫下3小時后，將反應(yīng)混合液用水(500ml)稀釋，冷卻下用40％NaOH水溶液堿化。然后將混合液用二氯甲烷(3×500ml)提取，將合并的提取液干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)得標題化合物(67.73g，99％)，為灰白色固體。1H NMR(CDCl3)δ3.07(2H，t)，3.58(2H，t)，3.67(1H，br s)，3.83(3H，s)，6.83(1H，s)，6.88(1H，s)。說明45-羥基-6-三氟甲基二氫吲哚(D4)將5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D3，7.5g，34.3mmol)和碘代三甲基硅烷(12.5ml，89.3mmol)的干燥氯仿(70ml)混合液加熱回流65小時。然后攪拌下小心地將甲醇加入到冷卻的混合液中，再真空蒸除溶劑，將殘留物用飽和碳酸氫鈉溶液和水處理至堿性，然后用二氯甲烷/甲醇提取。將有機提取液用鹽水洗滌、干燥、蒸發(fā)。將殘留物用乙醚在Soxhlet裝置提取，濃縮生成的溶液得標題化合物、三批(共2.85g，41％)，mp＞180℃(分解)。1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ3.02(2H，d，J＝8)，3.52(2H，d，J＝8)，4.00(3H，s)，6.77(1H，s)，6.83(1H，s)。說明51-乙?；?5-羥基-6-三氟甲基二氫吲哚(D5)將二氫吲哚(D4，2.84g，14mmol)和蠟酐(1.32ml，14mmol)的干燥二氯甲烷(50ml)混合液在室溫下攪拌3小時，然后蒸發(fā)。將殘留物小心地用飽和碳酸氫鈉溶液處理，然后濾去固體產(chǎn)物、水洗、干燥得標題化合物(3.28g，96％)，mp 244-7℃。1H NMR(d6-DMSO)δ2.10(3H，s)，3.11(2H，t，J＝8)，4.06(2H，t，J＝8)，6.88(1H，s)，8.18(1H，s)。說明61-乙?；?6-三氟甲基-5-三氟甲基磺酰氧基-二氫吲哚(D6)在0℃向乙酰基二氫吲哚(D5，1.19g，4.9mmol)的干燥吡啶(10ml)溶液中加入三氟甲磺酸酐(1.52g，5.4mmol)。然后將混合物攪拌過夜，其間將溫度慢慢升至室溫。將混合液部分蒸餾，殘留液用水充分稀釋，濾除沉淀。將粗品溶于二氯甲烷中，將溶液用1N鹽酸和鹽水洗滌、干燥、蒸發(fā)得標題化合物(1.77g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ2.28(3H，s)，3.32(2H，t，J＝8)，4.19(2H，t，J＝8)，7.29(1H，s)，8.60(1H，s)。MS m/z＝378(MH+)說明75-甲基-6-三氟甲基二氫吲哚(D7)向三氟甲基磺酰氧基二氫吲哚(D6，1.77g，4.69mmol)、氯化鋰(0.60g，14.1mmol)和氯化二(三苯膦)鈀(II)(0.10g，0.14mmol)的干燥二甲基甲酰胺(15ml)混合液中加入四甲基錫(0.72ml，5.2mmol)。將混合液加熱至110℃3.5小時，然后冷卻、蒸發(fā)。將殘留物在二氯甲烷和水之間分配，將有機層用鹽水洗、干燥、蒸發(fā)。將粗品溶于乙醇(30ml)中，加入10％氫氧化鈉水溶液(7.5ml)和固體氫氧化鈉(1g)，將混合液加熱回流過夜。真空除去乙醇、殘留物用水稀釋、用二氯甲烷提取。將有機提取物用鹽水洗、干燥、蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠(50g)層析，在吸力下用2∶1乙醚/石油醚洗脫得標題化合物(0.70g，74％)，mp 43-4℃。1H NMR(CDCl3)δ2.34(3H，s)，3.02(2H，t，J＝8)，3.57(2H，t，J＝8)，3.78(1H，寬)，6.85(1H，s)，7.00(1H，s)。說明82-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-硝基吡啶(D8)將3-羥基-2-甲基吡啶(40g，0.37mol)的干燥DMF(1.3L)液在通氬氣下冷卻至0℃。分部分加入氫化鈉(11.1g，80％分散油中，0.37mol)，將混合液在0℃下攪拌15分鐘，然后室溫下攪拌3小時。加入2-氯-5-硝基吡啶(58.6g，0.37mol)，將混合液在室溫下攪拌18小時。滴加水(50ml)、真空除去溶劑。將殘留物溶于CH2Cl2中，用10％氫氧化鈉水溶液和水洗滌、干燥(Na2SO4)、真空蒸發(fā)得標題化合物(81.1g，95％)，為黃色固體。1H NMR(200MHz；CDCl3)δ(ppm)2.22(3H，s)，6.93(1H，d，J＝8)，7.00-7.13(1H，m)，7.23(1H，dd，J＝1,8)，8.25(1H，dd，J＝1,5)，8.32(1H，dd，J＝3,8)，8.79(1H，d，J＝3)。說明95-氨基-2-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶(D9)將2-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-硝基吡啶(D8，81.1g，0.35mol)的乙醇(2L)液用氯化錫(II)(232g，1.23mol)的濃鹽酸(500ml)液處理，加熱至50℃1小時。冷至室溫后，將混合液用40％氫氧化鈉水溶液堿化，提取至乙酸乙酯中，干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)得標題化合物(60.3g，86％)，為褐色固體。1H NMR(200MHz；CDCl3)δ(ppm)2.26(3H，s)，3.40(2H，br s)，6.56(1H，d，J＝9)，6.81-6.97(2H，m)，7.08(1H，dd，J＝1,5)，7.43(1H，d，J＝3)，8.09(1H，dd，J＝1,4)。說明10N-[2-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-5-基]氨基甲酸苯酯(D10)將5-氨基-2-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶(D9，60.3g，0.3mol)的干燥CH2Cl2(2.5L)液在通氬氣下冷卻至-20℃。加入三乙胺(46ml，0.33mol)，然后滴加氯甲酸苯酯(41ml，0.33mol)，將混合液在-20℃下攪拌1小時。溫熱至室溫后，將混合液用稀NaHCO3水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)。使殘留物用乙酸乙酯/60-80°石油醚重結(jié)晶得標題化合物(53.7g，56％)，為粉色固體。1H NMR(250MHz；CDCl3)δ(ppm)2.44(3H，s)，6.94(1H，d，J＝7)，7.08-7.29(4H，m)，7.33-7.45(3H，m)，7.90(1H，br s)，7.98-8.13(2H，m)，8.39(1H，d，J＝5)。說明116-(2-甲基吡啶-3-基氧基)噠嗪-3-甲酸乙酯(D11)將氫化鈉(0.21g，80％分散油中，7.0mmol)加入到3-羥基-2-甲基吡啶(0.88g，8.0mol)的DMF(15ml)溶液中。室溫1.5小時后加入6-氯噠嗪-3-甲酸乙酯(Chem.Phamm.Bull.1994，42(2)，371)(1.0g，5.4mmol)的DMF(10ml)溶液，將混合液再攪拌1.5小時。真空除去DMF，將殘留物在稀NaOH(50ml)水溶液和CH2Cl2(100ml)之間分配。干燥(Na2SO4)后，蒸發(fā)有機相得標題化合物，為灰白色固體(1.09g，78％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.46(3H，t，J＝7)，2.45(3H，s)，4.50(2H，q，J＝7)，7.22(1H，dd，J＝4)，7.37(1H，d，J＝10)，7.51(1H，d，J＝10)，8.26(1H，d，J＝10)，8.45(1H，dd，J＝2,7)。說明126-(2-甲基吡啶-3-基氧基)噠嗪-3-甲酰肼(D12)將6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)噠嗪-3-甲酸乙酯(D11)(1.07g，4.13mmol)和肼單水合物(0.23ml，7.22mmol)的乙醇(100ml)液于室溫下攪拌1小時，然后加熱至50℃1小時，最后加熱回流4小時。加入第二部分肼單水合物(0.23ml，7.22mmol)，將混合液再回流2小時。冷卻后，真空除去溶劑。將灰白色固體殘留物經(jīng)柱層析，用25％MeOH/EtOAc為洗脫劑，得白色結(jié)晶產(chǎn)物(0.63g，62％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.43(3H，s)，4.09(2H，d，J＝5)，6.91(1H，br s)，7.42(1H，d，J＝11)，7.50(1H，dd，J＝2,8)，8.33(1H，d，J＝10)，8.47(1H，dd，J＝2,5)，8.66(1H，m)。說明136-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-噠嗪-3-羰基疊氮化物(D13)用滴加亞硝酸鈉(0.18g，2.53mmol)的水(1.5ml)溶液處理經(jīng)冰浴冷卻至0℃的6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-噠嗪-3-甲酰肼(D12)(0.62g，2.53mmol)的濃鹽酸(9ml)和水(7.5ml)溶液，并保持溫度低于5℃。10分鐘后加入飽和碳酸鉀至堿性。過濾沉淀、用水洗、空氣干燥得膏狀固體(0.33g，51％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)2.46(3H，s)，7.24(1H，d，J＝5)，7.40(1H，d，J＝10)，7.53(1H，dd，J＝1,8)，8.30(1H，d，J＝10)，8.49(1H，dd，J＝1,8)。實施例15-甲基-6-三氟甲基-1-[6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基氨基甲?；鵠二氫吲哚(E1)將二氫吲哚(D7，20g，99.5mmol)、氨基甲酸苯酯(D10，31.9g，99.5mmol)和三乙胺(13.9ml，100mmol)的干燥二甲基甲酰胺(1L)混合液在95-105℃下加熱1小時，然后冷卻、真空蒸發(fā)。將殘留物用二氯甲烷稀釋、用10％氫氧化鈉水溶液洗滌，加入甲醇以保持產(chǎn)物在溶液中。將有機相用水和鹽水洗滌、干燥、蒸發(fā)。粗品用二氯甲烷重結(jié)晶得標題化合物(32.5g，76％)，mp 112-4℃。1H NMR(d6-DMSO)δ2.32(3H，s)，2.38(3H，s)，3.22(2H，d，J＝8)，4.16(2H，d，J＝8)，7.09(1H，d，J＝8)，7.25(1H，s)，7.30(1H，dd，J＝8,5)，7.49(1H，d，J＝8)，8.06(1H，dd，J＝8,2)，8.16(1H，s)，8.20(1H，d，J＝2)，8.31(1H，d，J＝5)，8.78(1H，s)。實施例25-甲基-6-三氟甲基-1-[6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基氨基甲?；鵠二氫吲哚鹽酸鹽(E2)在15分鐘內(nèi)向攪拌的游離堿(E1，32.5g，75.9mmol)的甲醇(1L)的混懸液中滴加鹽酸(S.G.1.18，7ml，84mmol)的甲醇(50ml)溶液。真空濃縮生成的溶液至約原體積的一半，然后再在蒸氣浴上蒸發(fā)，同時加入乙醚至絮狀物產(chǎn)生。冷卻溶液，最后冰冷卻，濾除沉淀，用乙醚洗、干燥得標題化合物(33.8g，96％)，為白色固體，mp 241-6℃。1H NMR(d6-DMSO)δ2.35(3H，s)，2.58(3H，s)，3.23(2H，d，J＝8)，4.20(2H，d，J＝8)，7.24(1H，d，J＝8)，7.26(1H，s)，7.83(1H，dd，J＝8,5)，8.15(1H，s)，8.18(1H，m)，8.21(1H，d，J＝8)，8.32(1H，d，J＝2)，8.51(1H，d，J＝8)，9.00(1H，s)。該標題化合物也可通過用濃鹽酸處理游離堿的丙醇溶液而制備。實施例35-甲基-6-三氟甲基-1-[6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基氨基甲?；鵠二氫吲哚磺酸甲酯(E3)用甲磺酸(0.47g)處理游離堿(E1，2g，4.7mmol)的回流的3％丙酮水溶液(50ml)。將得到的溶液真空濃縮，在沸騰的甲醇(50ml)中吸收，然后再在蒸氣浴中蒸發(fā)，同時加入乙醚至沉淀產(chǎn)生。冷卻溶液，最后冰冷卻，濾除沉淀，用乙醚洗、干燥得標題化合物(2.35g，96％)，為白色固體，mp 159-161℃。1H NMR(d6-DMSO)δ2.35(3H，s)，2.38(3H，s)，2.50(3H，s)，3.23(2H，d，J＝8)，3.89(1H，br s)，4.18(2H，d，J＝8)，7.23(1H，d，J＝8)，7.28(1H，s)，7.79(1H，dd，J＝8,5)，8.10-8.18(3H，m)，8.29(1H，d，J＝2)，8.51(1H，d，J＝8)，8.85(1H，s)。實施例45-甲基-1-[6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-噠嗪-3-基氨基甲酰基]-6-三氟甲基二氫吲哚(E4)將6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)噠嗪-3-羰基疊氮化物(D13)(0.33g，1.29mmol)和5-甲基-6-三氟甲基二氫吲哚(D7)(0.26g，1.29mmol)的甲苯(20ml)溶液在100℃下加熱1小時，然后冷卻。真空除去溶劑得淺褐色固體。將該固體經(jīng)柱層析，用5％MeOH/DCM為洗脫劑洗脫，將產(chǎn)物用EtOAc/石油醚重結(jié)晶得白色粉末(0.30g，54％)，mp 216-217℃。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)2.42(3H，s)，2.47(3H，s)，3.25(2H，t，J＝10)，4.16(2H，t，J＝10)，7.10(1H，s)，7.19(1H，dd，J＝5,8)，7.29(1H，d，J＝10)，7.46(1H，dd，J＝2,6)，7.91(1H，br.s)，8.27(1H，s)，8.38(1H，dd，J＝2,6)，8.48(1H，d，J＝10)。藥理數(shù)據(jù)[3H]-美國舒麥角體外結(jié)合293細胞上表達的鼠或人的5-HT2C克隆試驗按WO94/04533列出的方法測試化合物。該實施例的化合物在人體細胞上具有約8.6-9.5的PKi值。反向MCPP-誘發(fā)的運動低下癥按wo94/04533列出的方法測試化合物。該實施例的化合物在對小鼠口服給藥1-5mg/kg后顯示出較好活性，且延長了作用時間。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其鹽
其中X為CH或N；R1為氫或C1-6烷基；R2和R3獨立為鹵素、C1-6烷基、或三氟甲基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X為CH。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1為甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中R2為CF3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中R3為C1-6烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其中R3為甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和其藥學上可接受的鹽，其為5-甲基-6-三氟甲基-1-[6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基氨基甲?；鵠二氫吲哚，5-甲基-6-三氟甲基-1-[6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-噠嗪-3-基氨基甲?；鵠二氫吲哚。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為5-甲基-6-三氟甲基-1-[6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]二氫吲哚鹽酸鹽。
9.制備根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的化合物的方法，其包括使式(II)化合物
與式(III)化合物反應(yīng)
其中R1、R2和R3按式(I)中定義，A和B具有下列意義(i)A為-N＝C＝O而B為氫，(ii)A為-NHCOL而B為氫，(iii)A為-NH2而B為COL，或(iv)A為鹵素而B為-CONH2其中L為離去基團，其后任選形成其藥學上可接受的鹽。
10.用于醫(yī)療中的根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的化合物。
11.藥用組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的化合物及藥學上可接受的載體或輔料。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的化合物在制造用于治療焦慮癥和/或抑郁癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有藥理活性的式(Ⅰ)雜環(huán)化合物或其鹽,其中X為CH或N;R
文檔編號A61K31/00GK1229408SQ97197311
公開日1999年9月22日 申請日期1997年6月16日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月20日
發(fā)明者S·M·布羅米德格, I·T·福布斯 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司