專利名稱：影響il－4和g－csf的二氮萘的制作方法
技術領域：
本發(fā)明簡述本發(fā)明涉及下式化合物或其藥學上可接受的鹽
其中E是
或
其中WW是芳基或雜芳基；和其中A是CH、S、N或N→O其中L、M、X、Z、W、T、U和V各自獨立是CH、N或N→O，但須L、T、U和V中只有一個可以是N或N→O；并進一步須要M、X、Z和W中只有一個可以是N或N→O；Y是H或-CH3；Y’是H、低級烷基、苯基、苯基-低級烷基；Q是H、低級烷基O(C)CCH2-、低級烷基或低級烷基(O)C-，a、b、c、g、h和j各自獨立是0或1；f是1或2；n是1-6；tt是0或1；R8是H、OH、鹵素(此時a和b兩者都為0)；C1-C10烷基、C1-C6烷氧基、-OCH2Ph、-CH2Ph、-CH2CH2Ph、環(huán)己基、CH2C(O)OC2H5、-O(CH2)2O-(CH2)2OCH3、-CO2H(此時a和b兩者都為0)；NHCH2Ph、NH(CO)CH3、-NH2、-OH(此時a是0)、芳基、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)ONa、苯基、取代苯基、
或-SO2NH2(此時a和b兩者為0)；J是SO2CH2CONH(CH2)2SO3-Na+、-SO2CH2Ph、-SO2CH2C(O)NHOH、-SO2CH2CO2H、-SO2CH2CO2Na、-SO2CH2CO2(CH2)2O(CH2)2OCH3、-SO2(CH2)2CH3、-S(O)2CH2CO2CH3、-S(O)2CH2C(O)NHCH2C(O)OH、SO2CH3、-S(O)2CH2C(O)NHCH2C(O)Na、-S(O)2CH2C(O)NH(CH2)2SO3Na、-S(O)2CH2CO2Na、-SO2CH2CO2OH、-SO2(CH2)nC(O)-氨基酸、-SO2(CH2)nC(O)-保護的氨基酸；-SO2(CH2)nX’；其中X’是酯或酰胺，且n是1-6。
在這些化合物中優(yōu)選式I化合物，其中E是
在這些化合物中也優(yōu)選式I化合物其中E是
在這些化合物中也優(yōu)選式I化合物其中E是
在這些化合物中也優(yōu)選式I化合物其中E是
；或
其中WW是芳基或雜芳基。
也優(yōu)選式I化合物，其中Z是
也優(yōu)選式I’化合物或其藥學上可接受的鹽
其中a是0或1；b是0或1；和R8是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OCH2Ph或-CH2Ph。
在這些化合物中也優(yōu)選式I’化合物，其中a是1，b是1和R8是-CH3。
在這些化合物中也優(yōu)選式I’化合物，其中R8是-C1-C6烷基。
在這些化合物中也優(yōu)選式I’化合物，其中R8是-OCH2Ph。
在這些化合物中也優(yōu)選式I’化合物，其中R8是-CH2Ph。
本發(fā)明化合物的實例是
或羧酸的鈉鹽；
和
本發(fā)明的其它化合物是
；和
本發(fā)明最優(yōu)選的化合物是
或其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明另一個最優(yōu)選的化合物是
本發(fā)明另一個最優(yōu)選的化合物是
或其羧酸的鈉鹽。
本發(fā)明式I化合物是IL-4抗拮劑和例如用于治療變態(tài)反應、炎癥、自身免疫疾病和某些B-細胞淋巴瘤的藥物。
本發(fā)明的式I化合物和其它化合物也是粒細胞集落刺激因子(G-CSF)的刺激物，由人外周血單核細胞(PBMNC)和單核細胞/巨噬細胞產(chǎn)生。如此，這些化合物刺激嗜中性粒細胞生成，并因此用作治療癌癥患者和治療骨髓移植患者的藥物。
本發(fā)明也涉及藥用組合物，它包括治療有效量的本發(fā)明的式I化合物或其它化合物以及藥學上可接受載體。
本發(fā)明也涉及治療變態(tài)反應、炎癥、自身免疫疾病、某些B-細胞淋巴瘤、腫瘤和骨髓移植后作用的方法，它包括給予需要此治療的哺乳動物有效量的本發(fā)明式I化合物或其它化合物，以抗變態(tài)反應、抗炎癥、抗自身免疫疾?。豢笲-細胞淋巴瘤，抗腫瘤或抗骨髓移植的后作用。
本發(fā)明的詳述在本發(fā)明的式I一些化合物中存在不對稱中心。因此，式I化合物包含立體異構體。
所有這樣異構形式及其混合物均在本發(fā)明范圍內(nèi)。除另有說明外，在此公開的制備方法可以導致產(chǎn)物分布，它包括所有可能的結構異構體，可以理解根據(jù)立體化學結構，生理反應可能產(chǎn)生變化。通過常規(guī)方法如分步結晶，硅膠、氧化鋁或反相載體的制備板或柱層析，或HPLC(高效液相層析)可分離所述的異構體。
若合適，用旋光純試劑形成衍生或形成鹽，隨后通過如結晶或本領域熟知的其它方法如手性載體上的高效液相層析來分離對映體。
式I化合物可以非溶劑化以及溶劑化的形式，包括水合物，如半水合物存在。一般講，對本發(fā)明目的而言，與藥學上可接受的溶劑如水、乙醇等的溶劑化形式等同于未溶劑化形式。
本發(fā)明化合物的“藥學上可接受的鹽”是指通過向本發(fā)明的適當化合物中分別加入約化學計算量的無機酸如HCl、HBr、H2SO4或H3PO4或有機酸如乙酸，丙酸、戊酸、油酸、棕櫚酸、硬脂酸、月桂酸、苯甲酸、乳酸、對-甲苯磺酸、甲磺酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、丁二酸等形成的無毒的酸加成鹽。
也可以形成羧酸的鹽。這樣鹽的實例是鈉鹽。也可以形成其它酸性中心的鹽。例如，正如下述化合物中所見到的羧酸鹽且也有NH的鹽
除另有說明外，在此使用的和在所附的權利要求書中使用的下列述語具有如下意義“烷基”-(包括烷氧基等的烷基部分)代表具有1-20個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴。碳原子數(shù)可以給定。例如“C1-C6烷基”代表具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴?！暗图壨榛贝砭哂?-6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴鏈。
“烷氧基”代表-O-烷基，其中烷基如上所述。
“烷基氨基”-代表胺，其中所述胺的一個或兩個氫被具有1-20個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴鏈置換(repaced)。
“環(huán)烷基”-(包括環(huán)烷基烷氧基等的環(huán)烷基部分)代表具有3-8個碳原子的環(huán)烷基?？梢灾付ㄌ荚拥臄?shù)目。例如，“C3-C6環(huán)烷基”代表具有3-6個碳原子的環(huán)烷基。
“芳基”-代表單或雙環(huán)芳族系。優(yōu)選芳基的實例包括那些具從6-10個碳原子的芳基。代表性的實例包括苯基、1-萘基和2-萘基。芳基含有另外的選自下列的取代基鹵原子(如Cl、Br、F和/或I)、-OH、CO2H、CF3、烷氧基、烷基、氨基、-COO-低級烷基、-COO-低級烷基-苯基、-OCNH2、-CONH-低級烷基、-CON(低級烷基)2和-CONH-低級烷基-苯基。
“芳基烷基”-代表上述定義的烷基，其中上述定義的芳基置換一個烷基氫原子。代表性的實例包括-CH2苯基、-CH2CH2苯基、4-羥基芐基、4-叔-丁基二甲基硅烷氧基芐基等?！胺蓟?低級烷基”代表上述定義的低級烷基，其中如上述定義的芳基置換一個低級烷基氫原子。
在此使用“dec”意思為分解。
在此使用“h”意思為小時。
“雜芳基”(包括雜芳基甲基的雜芳基部分)代表在環(huán)結構中具有至少一個O、S和/或N雜原子的芳族系。優(yōu)選雜芳基實例包括那些含有3-9個碳原子的雜芳基。雜芳基的代表性實例包括(但不限于此)2-、3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-、4-或5-噻唑基，2-、4-或5-咪唑基，2-、4-或5-嘧啶基，2-吡嗪基，3-或4-噠嗪基，3-、5-或6-[1，2，4-三嗪基]，3-或5-[1，2，4-噻二唑基]，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，2-或3-吡咯基，2-或3-N-甲基吡咯等。雜芳基包括吡啶基的N-氧化物。
“鹵素”或“鹵代”指氯代、氟代、溴代和碘代。
“?；?包括芳?；鹊孽；糠?指CO-烷基、CO-取代烷基、CO-芳基或CO-芳烷基，其中烷基、取代烷基、芳基和芳烷基如在此定義的。
“取代的”指由1-3個獨立選自下列的取代基取代H、C1-C6烷基、-CO2H、酯、酰胺、CF3、OH、OC1-C6烷基、-NH2、Cl、Br、I、F、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2。
術語“氨基酸”指為下列天然氨基酸；甘氨酸和具有L-構型的下列酸纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、天冬氨酸、門冬酰胺、谷氨酸、組氨酸、丙氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、谷氨酰胺、賴氨酸和精氨酸，它們可分別用下列縮寫表示Gly、Val、Leu、Ile、Ser、Asp、Asn、Glu、His、Ala、Pro、Phe、Trp、Met、Thr、Cys、Tyr、Gln、Lys和Arg。
一般講，氨基酸通過α-氨基端與分子其它部分相連。
具有側鏈羥基、巰基或氨基的氨基酸可通過α-氨基或側鏈雜原子與分子其它部分相連。
術語“氨基酸”也指具有D-構型的相應氨基酸。
術語“保護的氨基酸”指氨基和/或羧基末端被保護的氨基酸。具有側鏈羥基、巰基或氨基的氨基酸可通過α-氨基或側鏈雜原子連接于分子其它部分上。當保護的氨基酸通過側鏈雜原子連接時，通過本領域熟知的保護基團可以保護氨基和羧基末端。例如，本發(fā)明化合物可以包含絲氨酸或蘇氨酸衍生物，其中所述氨基酸通過側鏈羥基可以連接于分子其它部分上，而α-氨基被叔-丁氧基羰基部分保護，且羧基被保護為芐酯。在無側鏈雜原子的保護的氨基酸中，這些被保護的氨基酸可通過α-氨基末端連接于分子其它部分上，而羧基端被已知的保護基團保護。
除另有說明外，術語“酯”指(CO)ORα，其中Rα是低級烷基、-(CH2)m-Ga-R9、-(CH2)m’COO-低級烷基或-(CH2)m’NR9’COO-低級烷基；Ga是O或NR9’；m是0或2-6；m’是1-6；a是0或1；R9是氫、低級烷基、芳基或酰基、芳基低級烷基；和R9’是H、低級烷基、芳基或芳基低級烷基。
除另有說明外，術語“酰胺”指-CONRβRγ，其中Rβ是H或-(CH2)m-Ga-R9；和Rγ是H、低級烷基或NHR9’、-(CH2)m’COO-低級烷基或-(CH2)m’NHCOO-低級烷基。
通過下面測定證明本發(fā)明化合物的生物活性。
具有側鏈、巰基或氨基的氨基酸通過α-氨基或側鏈雜原子連接于分子其余部分上；在后一種情況下，使用本領域已知的保護基團保護氨基和羧基末端。例如，本發(fā)明化合物可包括絲氨酸或蘇氨酸衍生物，其中所述氨基酸可通過側鏈羥基連接于分子其余部分上，而α-氨基被叔-丁氧基羰基部分保護和羧基被保護為芐酯。驗證IL-4拮抗作用實驗在Jijoye細胞中誘導B細胞分化標記，CD23Jijoye細胞ATCC)常常生長在含有15％馬血清和5％胎牛血清(FBS)的RPMI中。細胞每三天分裂一次。
測定時，開始之前將Jijoye細胞置于指數(shù)生長24小時，將每毫升5×105細胞懸浮于試驗化合物連續(xù)稀釋成1ml體積的培養(yǎng)基中。24小時后，以1∶1比例加入新鮮培養(yǎng)基(含有IL-4)中至總體積為2ml。測定時，在37℃和5％CO2總孵育時間為48小時。實驗結束時，移出細胞并用含5％FBS的RPMI 1640洗滌兩次。向沉淀中加入MAb 25(抗-CD23)在RPMI 5％的1∶4稀釋液，并在4℃孵育30分鐘。由Unicet提供抗-CD23單克隆抗體MAb 25。用含1％FBS的PBS洗滌細胞兩次，離心成沉淀，并用FITC-共軛F(ab)2山羊抗鼠IgG的100μl 1∶10稀釋液再懸浮。在4℃孵育30分鐘后，在PBS中洗滌細胞兩次，然后使用Becton-Dickinson FAC掃描細胞熒光光度計計數(shù)。
如在此使用，化合物AA指結構式14988的化合物
G-CSF產(chǎn)生的體外增加作用為了測定化合物AA對人G-CSF產(chǎn)生的作用，制備人外周血液單核細胞(PBMNC’s)[如Ficoll-PaqueFor in vitro isolation oflymphocytes(booklet)1983 Pharmacia，Uppsala Sweden所介紹；在此結合本發(fā)明中作參考]，并用5μg/ml植物凝集素(PHA)在各種濃度的化合物AA或溶媒(0.1％二甲基亞砜，DMSO)的存在下，如所述(in Oster et al.，1989，Blood 7364，在此結合本發(fā)明中作參考)進行孵育。40小時后，收集孵育的上清液，并由ELISA(R & D Systems，Minneapolis MN)測定細胞因子水平。另外，經(jīng)24小時孵育后，用標準方案從這些細胞中制備mRNA，進行逆轉錄并進多聚酶鏈式反應(PCR)。
化合物AA的加入導致G-CSF水平增加4-5倍，50％有效濃度(EC50)為15μM。該作用對G-CSF是特異的，因為在TNFα、TNFβ、IL-1α、IL-1β、IL-3、IL-6、IL-8或GM-CSF中沒有觀察到變化。用外周血淘析單核細胞(Wahl L.M.和P.D.Smith.在Current Protocolsin Immunology，J.Coligan等編輯1991等7章，Wiley & Sons，NewYork中所述制備，在此結合到本發(fā)明中作參考)與脂多糖(LPS)共同孵育可得到類似結果。
在PHA-刺激的PBMNC’s和LPS-刺激單核細胞的培養(yǎng)物中也可以增加穩(wěn)態(tài)G-CSF mRNA水平，表示化合物AA可調節(jié)G-CSF基團轉錄或轉錄后的激活。
這些數(shù)據(jù)表明化合物AA通過PBMNC’s和單核細胞特異性增加G-CSF產(chǎn)生，提示該化合物在由于化療或放療或骨髓移植后引起中性白細胞減少的加速恢復中具有臨床用途。在環(huán)磷酰胺治療小鼠中中性白細胞減少恢復中的體內(nèi)加速作用為測試化合物AA在增加外周中性白細胞數(shù)目和加速中性白細胞區(qū)室(compartment)的恢復中的活性，在第0天用單亞致死劑量CY處理使BALB/cJ小鼠中性白細胞減少。然后從第一天開始，每日用40mg/kg化合物AA或載體(羧甲基纖維素CMC)處理小鼠并于第3、5、6、8或10天處死，用流式細胞儀分析外周血液中和脾中粒細胞種群。使用對粒細胞特異抗體RB6-8C5(見Hestdal et al(1991 J.Immunol，14722.在此結合在本發(fā)明中作參考)和對骨髓細胞特異抗體Mac-1(見Springer et al JEur，J.Immunol，9301)檢測粒細胞。在每一時間點，將用載體或化合物AA處理過的動物與沒有接收CY的正常鼠齡相配的對照小鼠進行對比。給予化合物AA可加速血液和脾中粒細胞恢復，在血液中第5天，在脾中第4天轉為正常數(shù)值。通過細胞學檢測證實這些粒細胞是專有區(qū)段的(exclusively segmented)中性白細胞。給予CY-溶媒的小鼠與用化合物AA處理的動物比較中性白細胞恢復將延長1-2天。未觀察到單核細胞百分數(shù)或數(shù)目的變化。同時，未觀察到總體毒性或異?，F(xiàn)象。
這些數(shù)據(jù)表明化合物AA確實可以加速經(jīng)CY-處理小鼠中性白細胞減少的恢復，提示在中性白細胞減少患者中將有類似活性。對服用CY小鼠給予化合物AA測定內(nèi)源性G-CSF化合物AA加速中性白細胞恢復是通過在骨髓水平上刺激中性白細胞的發(fā)育而產(chǎn)生的(見Demetri et al 1991 Blood 782791)。為了確認化合物AA在體內(nèi)通過增強內(nèi)源性G-CSF產(chǎn)生而起作用，通過PCR測定骨髓穩(wěn)態(tài)G-CSF mRNA水平?；衔顰A處理可以增加G-CSF mRNA水平。
這些數(shù)據(jù)表明該化合物通過其G-CSF刺激活性增強中性白細胞的恢復。
化合物AA與rhG-CSF對比對發(fā)作中性白細胞減少患者給予外源性G-CSF是目前的標準療法。為了在上述CY模型中將化合物AA處理與G-CSF治療進行對比，我們對用CY造成中性白細胞減少的小鼠每日給予化合物AA或重組人G-CSF。第五天測定外周血液中粒細胞水平。40mg/kg化合物AA增加外周血液中性白細胞數(shù)目的能力相當于250mg/kg rhG-CSF的能力，并大于用50-125mg/kg rhG-CSF處理動物中所觀察到的能力。
這些數(shù)據(jù)表明40mpk SCH化合物AA在CY處理小鼠中恢復血液中性白細胞水平的能力是相當于rhG-CSF或更有效。
本發(fā)明化合物可以任何常規(guī)劑型如局部、口服、胃腸外、直腸、透皮等形式給藥?？诜蛑蹦c道劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑、扁膠囊和栓劑。液體口服劑型包括溶液和懸浮劑。胃腸外制劑包括無菌溶液劑和懸浮液。局部劑型可以是霜劑、軟膏劑、洗劑、透皮裝置(如常規(guī)的貼劑或基質型)等。
用常規(guī)的藥學上可接受的賦形劑和添加劑，使用常規(guī)技術可以制備上述設計的制劑和藥用組合物。這樣的藥學上可接受的賦形劑和添加劑是指包括載體、粘合劑、矯味劑、緩沖劑、增稠劑、著色劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、分散劑、懸浮劑、香味劑、防腐劑、潤滑劑等等。合適的藥學上可接受的固體載體是碳酸鎂，硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等?？梢灾瞥赡z囊劑，其中將活性化合物與藥學上可接受的載體一起裝入膠囊中。本發(fā)明活性化合物可以與藥學上可接受的賦形劑混合或使用無賦形劑的細粉包合于膠囊中。類似地，包括扁膠囊。液體形式制劑包括溶液劑、懸浮劑和乳劑如用于胃腸外注射的水或水-丙二醇溶液。液體制劑也可以用聚乙二醇和/或丙二醇溶液配制，其中可含有水。通過水中加入活性成分和加入合適的所需的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、甜味劑、增溶劑和增稠劑可以制備適合于口服使用的水溶液。通過將活性成分以細粉形式分散于具有粘性物質，即藥學上可接受的天然或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它熟知的懸浮劑的水中可以制備適合口服使用的水溶液懸浮劑。
局部使用的制劑可包括上述液體形式，以及霜劑、氣霧劑、噴霧劑、粉塵劑、粉末劑、洗劑和軟膏劑，它們可通過將根據(jù)本發(fā)明活性成分與常規(guī)用在局部、干品、液體、霜劑和氣霧劑處方中的藥學上可接受的稀釋劑和載體混合來制備。例如，軟膏劑和霜劑可以用加入合適的增稠劑和/或膠凝劑的水或油基質來配制。因此這樣的基質例如包括水和/或油(如液體石蠟或植物油，像花生油或蓖麻油)。根據(jù)基質的性質可以使用的增稠劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、十六醇十八醇混合物、丙二醇、聚乙二醇、羊毛脂、氫化羊毛脂、蜂蠟等。
洗劑可以是水或油基質制劑，一般講，也可以包括一種或多種藥學上可接胺的穩(wěn)定劑、乳化劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、香味劑等。
借助于任何合適的藥學上可接受的粉基質如滑石粉、乳糖、淀粉等可以制備粉劑。用水或非水基質可以配制滴劑。也包括一種或多種藥學上可接受的分散劑、懸浮劑、增溶劑等。
局部藥用組合物也可以包括一種或多種防腐劑或抑菌劑如羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、氯甲酚、苯扎氯胺等。
局部藥用組合物也可以含有本發(fā)明活性化合物與其它活性成分如抗菌劑，特別是抗生素、麻醉劑、止痛劑和止癢劑的組合。也包括使用之前轉化成液體形式制劑的固體形式制劑，用于口服或胃腸外給藥。這樣的液體形式包括溶液劑、懸浮劑和乳化劑。以單位劑型提供這些特定固體形式制劑最方便，并用于提供單液體劑量單位。另外，可以提供足量的固體以致轉化成液體形式后，通過測定預定液體形式制劑的體積如用注射器、茶匙或其它容量容器可以獲得多個單獨液體劑量。當制備多個液體劑量時，在延緩可能分解的條件下優(yōu)選維持未使用的所述液體劑量部分。轉化成液體形式的固體形式制劑(除活性物質外)可含有藥學上可接受的矯味劑、著色劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、合成和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、助溶劑等。用于制備液體形式制劑所用的溶劑可以是水、等滲液、乙醇、甘油、丙二醇等，以及它們的混合物。當然，根據(jù)給藥途徑選擇所用的溶劑，例如含有大量的乙醇的液體制劑將不適合胃腸外給藥。
本發(fā)明化合物也可以經(jīng)透皮給藥系統(tǒng)分布。透皮組合物可以采用霜劑、洗劑和/或乳劑的形式，為此目的，可包括本領域常用的基質或貯藥型的透皮貼劑。
本發(fā)明組合物包括治療有效量的本發(fā)明化合物與藥學上可接受的載體物質。通過使用常規(guī)的給藥方式給予該方式治療有效量的本發(fā)明化合物而給予本發(fā)明的化合物。根據(jù)護理醫(yī)師診斷患者的需要量，所治療疾病的嚴重程度和所使用的特定化合物可以改變劑量。本領域技術人員可確定特定情況的適當劑量。開始用低于化合物最佳劑量的小劑量治療。此后，通過小部分增加來增加劑量，到達所處條件下最佳劑量為止。為方便起見，日總劑量可以分開并按需在一天中分部分給藥。
使用適當?shù)脑希ㄟ^下述實施例中描述的方法，本領域技術人員可以制備式I的所有化合物。下列實施例中的原料為市售或已知或可用已知方法制備。實施例實施例18-(對乙酰氨基苯磺酰胺基)-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘也稱為N-[4-[[[6-(3-甲基-2-吡啶)-1，7-二氮萘-8-基]氨基]磺酰基]苯基]乙酰胺
將8-氨基-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(39.38g，0.167mol)、三乙胺(18.71g，0.185mol)、4-N，N-二甲氨基吡啶(1.95g，0.016mol)和N-乙酰基磺胺酰氯(42.89g，0.184mol)的無水二氯甲烷(1.1L)攪拌混合物回流55小時，冷卻該反應混合物至10℃，過濾混合物，用二氯甲烷(150ml)洗滌固體并真空干燥。用N，N-二甲基甲酰胺使粗品結晶。過濾結晶產(chǎn)物并連續(xù)用乙醚、熱甲醇、乙醚研磨得到目標化合物，為0.25水合物，C19H22N2O5S·0.25H2O，mp 250-251.5℃。FABMSMH+434(100％)。
實施例1aN-[4-[[(亞氨基吡嗪基甲基)氨基]磺酰基]苯基]乙酰胺用類似于實施例1描述的方法，用吡嗪-2-甲脒為原料制備目標化合物，為1/6水合物，C13H13N5O3S·0.167H2O。mp 270-274℃。FABMSMH+320(100％)。
實施例2[[[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]氨基]磺?；鵠乙酸甲酯在室溫下，將含有8-氨基-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(630mg，2.67mmol)、三乙胺(0.45ml，3.20mmol)、4-N，N-二甲氨基吡啶(13mg)和90％氯磺酰基乙酸甲酯(0.61ml，3.20mmol)的干燥二氯甲烷(50ml)的溶液攪拌26小時。在減壓下除去揮發(fā)物，用乙醚研磨殘留油狀物并過濾形成的混合物。將濾餅溶解于二氯甲烷中，用水洗滌(3次)，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。快速硅膠層析殘留物，用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(98∶2∶0.1)洗脫，并用乙醇使洗脫物結晶，得到目標化合物，C17H16N4O4S，mp 147-148.5℃，F(xiàn)ABMSMH+373(100％)。
實施例3[[[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]氨基]磺酰基]乙酸鈉鹽將[[[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]氨基]磺?；鵠乙酸甲酯(4.17g，0.011mol)和氫氧化鈉(2.30g，0.058mol)的水(330ml)攪拌溶液在60℃加熱2小時。真空濃縮溶液至25ml，用乙酸酸化至pH 4-5并冷卻至4℃。過濾形成的沉淀并用冷水洗滌。在43℃經(jīng)五氧化二磷干燥，并用甲醇-水使粗品結晶得到目標化合物的水合物，C16H13N4O4SNa·H2O，mp 224-226℃(分解)。FABMSMNa+381(100％)。
為得到目標化合物的游離酸形式，用1.08ml的1.00N鹽酸酸化鈉鹽(432mg，1.08mmol)的20ml水溶液。過濾沉淀，用水洗滌并在50℃真空干燥，得到目標化合物的游離酸形式，C16H14N4O4S，mp 182.5-184℃(分解)。FABMSMH+359(100％)。
實施例44-[[[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]氨基]磺?；鵠苯甲酸鈉鹽
將4-(氯磺?；?苯甲酸(3.40g，0.0154mol)加入到8-氨基-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(3.26g，0.0138mol)、三乙胺(5.2ml，0.0373mol)、4-N，N-二甲氨基吡啶(0.3g)的干燥二氯甲烷(40ml)攪拌溶液中。在室溫攪拌5天，真空除去揮發(fā)物并用硅膠層析殘留物，用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨以逐步梯度(90∶9∶0.1)-(80∶18∶0.1)洗脫。用熱乙醇(50-80ml)研磨獲得的粗品，過濾并在水(100ml)中懸浮分離的固體。用6N氫氧化鈉調pH 12以溶解固體；然后加乙酸酸化至pH 4.4。收集形成的沉淀并干燥，得到目標化合物游離酸的0.5水合物，C21H16N4O4S·0.5H2O。mp 337-8℃(分解)。FABMSMH+421(100％)。
向攪拌的游離酸(493mg，1.17mmol)的水(80ml)懸浮液中加入0.100N氫氧化鈉(11.7ml，1.17mmol)。溫熱混合物以溶解固體，在減壓下除去水并在甲醇(25ml)中回流殘留物。使混合物冷卻至室溫并過濾，得到目標鈉鹽的0.25水合物，C21H15N4O4SNa·0.25H2O，mp＞360℃，F(xiàn)ABMSMH+421(48％)；MNa+443(25％)。
實施例58-[2-(2-吡啶基亞甲基)-肼基]-6-(3-甲基-2-吡啶)-1，7-二氮萘
A. 8-氧代-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘將8-氨基-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(17.3g，0.0732mol)的濃鹽酸(120ml)混合物回流17小時。在減壓下濃縮至半固體。在冷水(500ml)中溶解該殘留物，并用濃氫氧化銨堿化溶液至pH～7.5。用水(50ml)稀釋形成的懸浮液，并在冰-水浴中冷卻。過濾混合物，用異丙醇研磨分離出的固體，再過濾，用乙醇使固體結晶得到目標化合物，mp 225-7℃。
B. 8-氯-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘將8-氧代-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(16.4g，69.1mmol)的磷酰氯(200ml)的混合物在蒸汽浴中加熱3小時。在減壓下除去過量的磷酰氯，在冰-水浴中冷卻，并加入冰(100g)和水(100ml)。加入濃氫氧化銨中和溶液，而同時保持溫度在10℃以下。過濾形成的混合物，空氣干燥固體并用沸騰苯(1L)研磨。濃縮混合物，過濾和用苯使分離出的固體結晶，得到目標化合物，mp 130-1℃。
C. 8-肼基-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘向98％肼水合物(7.4g，0.148mol)的乙醇(100ml)溶液中加入8-氯-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(8.5g，0.0332mol)并回流2.5小時。在減壓下濃縮反應混合物，用水研磨殘留的固體，過濾并用苯-石油醚使分離出的固體結晶，得到目標化合物，mp 115-6℃。
D. 8-[2-(2-吡啶基亞甲基)-肼基]-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘，0.2水合物向8-肼基-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(5g，19.9mmol)的乙醇(50ml)的懸浮液中加入2-吡啶甲醛(2.7g，25.2mmol)。將混合物回流1小時。使混合物冷卻并在減壓下除去溶劑。用氯仿-己烷重結晶殘留固體，得到目標化合物，C20H16N6，mp 178-179℃。FABMSMH+341(100％)。
實施例68-巰基-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘
將8-氧代-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(10.0g，42.1mmol)和五硫化二磷(9.8g，44.1mmol)的吡啶(250ml)的混合物在蒸汽浴中回流3小時。將該反應溶液傾入沸水(400ml)中，并將形成的混合物在沸點維持1小時。過濾混合物，將收集的固體溶解于氯仿中并用脫色炭處理。過濾炭，加熱濾液至沸，并加入乙醚誘導結晶。用氯仿重結晶這樣生成的沉淀，得到目標化合物，C14H11N3S，mp 220-222.5℃。FABMSMH+254(100％)。
實施例78-(對-氨基苯磺酰胺基)-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘
將8-(對-乙酰氨基苯磺酰胺基)-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(3.67g，8.47mmol)的2N氫氧化鈉水溶液(37ml，74mmol)的攪拌混合物回流6小時。將混合物冷卻至＜15℃，用乙酸-水(1∶4)酸化至pH 6并過濾。在甲醇(125ml)中回流收集的固體，過濾熱的混合物并用甲醇(25ml)洗滌濾餅。在高真空中干燥收集的固體，得到目標化合物二水合物，C20H17N5O2S·2H2O，mp 278-83℃。FABMSMH+392(100％)。
實施例84-(乙酰氨基)-N-[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]苯甲酰胺
在18℃，將8-氨基-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(332mg，1.41mmol)加入4-乙酰氨基苯甲酸(229mg，1.78mmol)、1-(3-N，N-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DEC·HCl；270mg，1.41mmol)和1-羥基苯并三唑(190mg，1.41mmol)的二氯甲烷(15ml)的攪拌的懸浮液中。移去冷浴，將混合物在室溫攪拌16小時。用二氯甲烷(20ml)稀釋反應混合物，再加入DEC·HCl，并再攪拌20小時。在減壓下除去揮發(fā)物，將殘留物溶解于二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(95∶5∶0.125)中并經(jīng)硅藻土過濾?？焖俟枘z層析濾液，用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(90∶9∶0.125)洗脫，并用乙腈使分離出的固體結晶得到目標化合物，為0.25水合物，C23H19N5O2·0.25H2O，mp 233-239.5℃。FABMSMH+398(100％)。
實施例9[4-[[[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]氨基]磺?；鵠苯基]氨基甲酸苯甲酯(I)和4-[(氨基羰基)氨基]-N-[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]苯磺酰胺(II)
在25℃，迅速將氯甲酸三氯甲酯(0.16ml，1.32mmol)加入8-(對-氨基苯磺酰胺基)-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(0.43g，1.10mmol)、三乙胺(0.183ml，1.32mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.03g)的二氯甲烷(25ml)的攪拌懸浮液中。在室溫攪拌1小時。將該反應混合物加入芐醇鋰鹽[通過將雙(三甲基硅烷基)氨化鋰的四氫呋喃的1M溶液(1.5ml，1.5mmol)與芐醇(0.15ml，1.45mmol)的二氯甲烷(20ml)液一起攪拌0.5小時制得]的攪拌溶液中。在室溫攪拌形成的混合物3天。再加入芐醇的鋰鹽[如上述由雙(三甲基硅烷基)氨化鋰的四氫呋喃的1M溶液(3ml，3mmol)與芐醇(0.30ml，2.90mmol)的二氯甲烷(1ml)液來制備]并回流24小時。減壓下除去溶劑，在硅膠柱上快速層析，用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(95∶5∶0.1→90∶9∶0.1)逐步梯度洗脫得到目標化合物I和II。在甲醇-乙醇(1∶1)中回流分離出極性較低的固體5-10分鐘，冷卻至室溫，過濾得到目標化合物I，為0.25水合物，C28H23N5O4S·0.25H2O，mp229.5-231℃(分解)。FABMSMH+526(100％)。使由柱上洗脫的極性較大的固體從乙醇(5ml)中結晶得到目標化合物II，為0.5水合物，C21H18N6O3S·0.5H2O，mp 258.5-260℃(分解)。FABMSMH+435(94％)。
實施例10N-[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]-4-(苯基甲氧基)-苯磺酰胺
在氮氣環(huán)境、室溫下，將雙(三甲基硅烷基)氨化鋰的四氫呋喃1M溶液(3.05ml，3.05mmol)加入N-[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]-4-(羥基)-苯磺酰胺(593mg，1.37mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)攪拌的懸浮液中。在室溫下攪拌0.5小時，加入芐溴(0.18ml，1.51mmol)。在75℃加熱0.75小時，冷卻至室溫并在減壓下除去揮發(fā)物。用水攪拌殘留物并加入3M鹽酸(1ml)酸化。過濾，在乙醇(75ml)中回流固體，冷卻混合物至室溫，并再次過濾。收集固體經(jīng)硅膠快速層析，用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(98∶2∶0.1)洗脫，得到目標化合物，C27H22N4O3S，mp 204-5℃。FABMSMH+483(48％)。
實施例11N-4-[[[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]氨基]磺?；鵠苯基]苯乙酰胺
在室溫下，將苯乙酰氯(0.35ml，2.7mmol)加入8-(對-氨基苯磺酰胺基)-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(0.83g，2.1mmol)、三乙胺(0.37ml，2.7mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.02g)的干燥二氯甲烷(50ml)的攪拌的懸浮液中。在室溫攪拌16小時；再加入三乙胺(0.374ml，5.4mmol)，隨后加入苯乙酰氯(0.35ml，2.7mmol)；然后回流18小時并在室溫攪拌5天。過濾混合物，并在減壓下濃縮濾液。將殘留物溶解于熱的N，N-二甲基甲酰胺，冷卻至室溫，過濾沉淀(三乙胺鹽酸鹽)和真空濃縮濾液。硅膠快速層析殘留物，用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(90∶10∶0.1)洗脫，得到目標化合物，為0.5水合物，C28H23N5O3S·0.5H2O，mp 258-9℃(分解)。FABMSMH+510(100％)。
實施例12N-[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]苯磺酰胺
向8-氨基-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(1.06g，4.49mmol)、三乙胺(0.50g，4.94mmol)和4-N，N-二甲氨基吡啶(0.055g)的干燥二氯甲烷(30ml)攪拌的混合物中加入苯磺酰氯(0.63ml，4.94mmol)，并回流21小時。冷卻至室溫，過濾混合物，用冷的二氯甲烷洗滌固體并真空干燥獲得目標化合物C20H16N4O2S，mp 259.5-261.5℃(分解)。FABMSMH+377(100％)。
實施例13N-[4-[[(6-苯基-1，7-二氮萘-8-基)氨基]磺?；鵠苯基]乙酰胺
將8-氨基-6-苯-1，7-二氮萘(0.51g，2.30mmol)、三乙胺(0.26g，2.53mmol)，4-N，N-二甲氨基吡啶(0.03g)和N-乙?；前孵Ｂ?0.59g，2.53mmol)的干燥二氯甲烷(14ml)攪拌混合物回流45小時。冷卻反應混合物至室溫，用1.1M碳酸氫鈉溶液(30ml)洗滌，隨后用水(2×25ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下除去溶劑。硅膠快速層析殘留物，用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(95∶5∶0.125)洗脫，得到目標化合物，為1水合物，C22H18N4O3S·H2O，mp 135.5-137℃(分解)。FABMSMH+419(100％)。
實施例14N-[4-[[[6-(2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基)氨基]磺?；鵠苯基]乙酰胺
將8-氨基-6-(2-吡啶基)-1，7-二氮萘(160mg，0.718mmol)、三乙胺(80.5mg，0.795mmol)，4-N，N-二甲氨基吡啶(8.5mg，0.0688mmol)和N-乙酰磺胺酰氯(185mg，0.791mmol)的干燥二氯甲烷(6ml)攪拌溶液回流11小時。冷卻反應混合物并過濾。用乙醇使這樣得到的粗品結晶并過濾得到目標化合物，為0.25水合物，C21H17N5O3S·0.25H2O，mp 292-293℃(分解)。FABMSMH+420(100％)。
實施例15N-[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]-4-[(苯甲基)氨基]苯磺酰胺
將在礦物油中的60％氫化鈉分散液(94.3mg，2.36mmol)加入8-(對-乙酰氨基苯磺酰胺基)-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(929mg，2.14mmol)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(DMF；25ml)攪拌的懸浮液中，并在室溫攪拌形成的混合物45分鐘。用DMF(10ml)稀釋反應混合物，加入另一份氫化鈉分散液(9.4mg，0.235mmol)并在室溫再攪拌10分鐘。向該混合物中加入芐溴(0.28ml，2.35mmol)，并在室溫攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物，用二氯甲烷(30ml)稀釋濃縮液并傾入冰中。分出各層，用二氯甲烷(2×10ml)提取水相。通過加入少量甲醇澄清合并的二氯甲烷提取液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，硅膠快速層析殘留物，用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(98∶2∶0.125)洗脫，得到目標化合物，為0.125水合物，C27H23N5O2S·0.125H2O，mp 131.5-134℃(分解)。FABMSMH+482(100％)。
實施例16N-[4-[[(1，7-二氮萘-8-基)氨基]磺酰基]苯基]乙酰胺
在室溫下，將8-氨基-1，7-二氮萘(1.00g，6.91mmol)、三乙胺(0.77g，7.60mmol)、4-N，N-二甲氨基吡啶(0.08g)和N-乙酰基磺胺酰氯(1.78g，7.60mmol)的干燥二氯甲烷(25ml)的混合物攪拌20小時。冷卻反應混合物至0℃并過濾。經(jīng)硅膠快速層析粗品固體產(chǎn)物，用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(95∶5∶0.125)→90∶9∶0.125)洗脫，用甲醇使層析產(chǎn)物結晶，得到目標化合物，為0.375水合物，C16H14N4O3S·0.375H2O，mp 260-261℃(分解)。FABMSMH+343(100％)。
實施例17N-[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]-3-吡啶磺酰胺
向8-氨基-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(508mg，2.15mmol)、三乙胺(0.66ml，4.74mmol)和4-N，N-二甲氨基吡啶(26mg)的干燥二氯甲烷(18ml)攪拌混合物中加入3-吡啶磺酰氯(508mg，2.36mmol)，并回流22小時。冷卻至室溫并過濾混合物，得到目標化合物的游離堿形式，mp 267-268.5℃(分解)。
在乙醇(5ml)中懸浮目標化合物(553mg，1.47mmol)的游離堿樣品并用5.3M乙醇制鹽酸(18.6ml，98.6mmol)酸化。在減壓下從生成的澄清的黃色溶液中除去溶劑。用乙醚研磨殘留油狀物，過濾生成的固體并真空干燥，得到目標化合物鹽酸鹽。C19H15N5O2S·1.4HCl·0.5H2O，mp245-247℃(分解)。FABMSMH+378(100％)。
實施例184-甲氧基-N-[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]苯磺酰胺
在室溫下，將8-氨基-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(597mg，2.53mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯(575mg，2.78mmol)在干燥吡啶(14ml)中的混合物攪拌22小時。加入另一份4-甲氧基苯磺酰氯(50mg，0.242mmol)并回流反應混合物。5小時后，加入第三份4-甲氧基苯磺酰氯(56.3mg，0.273mmol)并在室溫攪拌24小時。過濾混合物。用(70ml)水處理濾液并用二氯甲烷(3×20ml)提取。合并提取液。用水(3×10ml)洗滌并用無水硫酸鈉干燥。過濾干燥劑，在減壓下除去溶劑，用乙醚研磨殘留物。過濾并在真空下干燥分離出的固體，得到目標化合物，為0.25水合物。C21H18N4O3S·0.25H2O，mp 180-181℃(分解)。FABMSMH+407(100％)。
實施例19N-[[4-(乙酰氨基)苯基]磺酰基]-N-[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]乙酰胺
在氮氣環(huán)境下，將60％氫化鈉在礦物油分散液(50.3mg，1.26mmol)加入8-(對-乙酰氨基苯磺酰胺基)-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(496mg，1.14mmol)的干燥N，N-二甲基酰胺(DMF；24ml)攪拌的霧狀溶液中，并在室溫攪拌生成混合物30分鐘。加入乙酰氯(0.09ml，1.27mmol)并在室溫攪拌24小時。加入第二份乙酰氯(0.05ml，0.703mmol)，在50℃加熱22小時。使反應混合物冷卻，減壓下除去溶劑，用異丙醚研磨殘留物并過濾。將分離出的固體溶解于二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(95∶5∶0.1)中并并硅膠快速層析，用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(95∶5∶0.1)洗脫。用乙醚研磨分離出的產(chǎn)物并過濾得到目標化合物，C24H21N5O4S，mp 235.5-236.5℃(分解)。FABMSMH+476(57％)。
實施例202-(2-甲氧基乙氧基)乙基[4-[[[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]氨基]磺?；鵠苯基]氨基甲酸酯
在室溫下，攪拌8-氨基-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(412mg，1.74mmol)、三乙胺(0.27ml，1.92mmol)、4-N，N-二甲氨基吡啶(21mg)和4-[2-甲氧基[2-乙氧基(乙氧基)]羰基氨基]苯磺酰氯(650mg，1.92mmol)干燥二氯甲烷(25ml)的溶液。48小時后，加入第二份(75mg，0.222mmol)的磺酰氯試劑，并繼續(xù)在室溫攪拌96小時。用水(3×15ml)洗滌反應混合物，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，濾出干燥劑，減壓下除去溶劑。經(jīng)硅膠快速層析殘留物，用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(95∶5∶0.1)洗脫，用乙醇使分離出的產(chǎn)物結晶，過濾得到目標化合物，C26H27N5O6S，mp182.5-185℃(分解)。FABMSMH+538(100％)。
實施例214-羥基-N-[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]苯磺酰胺
在氮氣環(huán)境下，將4-甲氧基-N-[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]苯磺酰胺(229mg，0.563mmol)和硫代甲醇鈉(98.6mg，1.41mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)攪拌溶液在100-110℃加熱30分鐘。升高溫度至150℃加熱至1.5小時，然后加入另外量(56.6mg，0.808mmol)的硫代甲醇鈉并在150℃繼續(xù)加熱3.5小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑并經(jīng)硅膠快速層析殘留物，用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(90∶9∶1)洗脫。用甲醇-乙腈使分離出的產(chǎn)物結晶并用乙醚研磨，得到目標化合物，C20H16N4O3S，mp 262-262.5℃(分解)。1H NMR[DMSO，300MHz]δ2.36(s，2.25H)；2.72(s，0.75H)；6.71(d，J≈7.5Hz，1.5H)；6.86(d，J≈7.5Hz，0.75H)；7.39(dd；0.75H)；7.55(dd；0.25H)；7.66-7.77(m，1H)；7.79-7.90(m，3.5H)；7.95(d，J≈7.5Hz，0.25H)；8.41(d，J≈7.5Hz，0.25H)；8.49(m，1.5H)；8.74(d，0.25H)；8.91(d，0.25H)；9.03(d，0.75H)；10.31*(s，0.25H)；10.39*(s，0.75H)；10.71*(br s，0.75H)；13.14*(br s，0.25H)[*D2O-可互換]。
實施例22N-[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]甲磺酰胺
在室溫下，攪拌8-氨基-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(1.05g，4.48mmol)、三乙胺(0.68ml，4.89mmol)和甲磺酰氯(0.38ml，4.89mmol)的干燥二氯甲烷(25ml)的混合物。72小時后，加入第二部分(0.08ml，1.03mmol)的甲磺酰氯并繼續(xù)在室溫再攪拌24小時。過濾，用水(3×35ml)洗滌濾液，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，濾出干燥劑并在減壓下除去溶劑。經(jīng)硅膠快速層析殘留物，用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(98∶2∶0.1)洗脫。用乙醇使分離出的產(chǎn)物結晶并過濾得到目標化合物，C15H14N4O2S，mp184.5-185.5℃。FABMSMH+315(100％)。
實施例23N-[4-[[[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]氨基]磺?；鵠苯基]苯甲酰胺
將苯甲酰氯(0.044ml，0.383mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液加入8-(對-氨基苯磺酰胺基)-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(136mg，0.348mmol)和三乙胺(0.053ml，0.383mmol)的二氯甲烷(25ml)攪拌的懸浮液中，保持在5℃。使混合物溫熱至室溫，然后回流19小時。冷卻反應混合物至0℃，過濾，用冷二氯甲烷洗滌固體并真空干燥，得到目標化合物，C27H21N5O3S，mp 270-272℃(分解)。FABMSMH+496(75％)。
實施例24N-[4-[[[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]氨基]磺?；鵠苯基]環(huán)己烷甲酰胺
將8-(對-氨基苯磺酰胺基)-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(1.04g，2.65mmol)、三乙胺(0.053ml，0.383mmol)和環(huán)己烷羰基氯(0.83ml，6.20mmol)在二氯甲烷(50ml)中的攪拌混合物回流5天。使反應混合物冷卻至室溫，過濾并用二氯甲烷洗滌固體。用甲醇結晶，真空干燥，得到目標化合物，C27H27N5O3S，mp 240-241℃(分解)。FABMSMH+502(100％)。
實施例254-[[[4-[[[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]氨基]磺?；鵠苯基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯
將8-(對-氨基苯磺酰胺基)-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(1.43g，3.65mmol)、三乙胺(1.22ml，0.876mmol)，對苯二酸單甲酯酰氯(1.74ml，8.76mmol)和4-N，N-二甲氨基吡啶(0.1g)在二氯甲烷(120ml)中的攪拌懸浮液回流4天。使反應混合物冷卻至室溫，過濾并用二氯甲烷洗滌固體。將粗品溶解于回流的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，過濾熱的溶液并濃縮濾液至＜5ml體積。向熱的濃縮液加水至渾濁點，然后使混合物冷卻至室溫。過濾并真空干燥固體，得到目標化合物，為0.25水合物，C29H23N5O3S·0.25H2O，mp 275-277℃(分解)，F(xiàn)ABMSMH+554(100％)。
實施例26N-[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]-4-[[[(苯甲基)氨基]羰基]氨基]苯磺酰胺
在25℃迅速將氯甲酸三氯甲酯(0.16ml，1.32mmol)加入8-(對-氨基苯磺酰胺基)-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(0.43g，1.10mmol)、三乙胺(0.183ml，1.32mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.03g)的二氯甲烷攪拌的懸浮液中。在室溫攪拌1小時。用二氯甲烷(20ml)稀釋反應混合物，加入芐胺(0.32ml，2.92mmol)并在室溫攪拌3天。加入三乙胺(0.61ml，4.40mmol)，隨后再加芐胺(0.16ml，1.46mmol)，并回流2.5小時。冷卻至0℃，過濾，并用N，N-二甲基甲酰胺-水結晶。過濾，用水，隨后用溫乙醇洗滌固體并真空干燥，得到目標化合物，為0.25水合物，C28H24N6O3S·0.25H2O，mp 274-275℃(分解)。FABMSMH+525(100％)。
實施例27N-[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]-2-噻吩磺酰胺
在室溫下，攪拌8-氨基-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(0.97g，4.11mmol)、三乙胺(0.86ml，6.16mmol)、4-N，N-二甲氨基吡啶(50mg)和2-噻吩磺酰氯(1.12g，6.16mmol)的干燥二氯甲烷(28ml)的混合物。48小時后，加入第二份(187mg，0.411mmol)磺酰氯試劑和三乙胺(0.41ml，1.0mmol)并繼續(xù)在室溫攪拌96小時。過濾反應混合物，用二氯甲烷洗滌固體并真空干燥，得到目標化合物，C18H14N4O2S2，mp 280.5-281℃(分解)。FABMSMH+382(100％)。
實施例284-癸氨基-N-[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]-苯磺酰胺
在氮氣環(huán)境下、油浴中，在115℃加熱8-(對-氨基苯磺酰胺基)-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(448mg，1.14mmol)和四丁基溴化銨(3.25g，10.1mmol)的緊密混合物形成熔融塊。向攪拌混合物中加入1-溴癸烷(0.24ml，1.16mmol)并繼續(xù)在氮氣下加熱30分鐘。加入另一部分(0.10ml，0.482mmol)1-溴癸烷，加熱30分鐘，然后加入N，N-二異丙基乙胺(0.20ml，1.15mmol)并再加熱60分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，溶解于二氯甲烷(5ml)，硅膠快速層析，用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(98∶2∶0.1)洗脫。在二氯甲烷中溶解分離出的產(chǎn)物并用Darco G60處理。過濾，在減壓下蒸發(fā)濾液，并用乙醇使殘留物結晶。過濾和真空下干燥固體，得到目標化合物，C30H37N5O2S，mp 157-159.5℃。FABMSMH+532(51％)。
實施例292-[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]-N-(苯磺酰基)肼甲酰胺
在氬氣環(huán)境下，經(jīng)注射器向8-肼基-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(162mg，0.645mmol)的二氯甲烷(2.5ml)攪拌溶液中一次性加入苯磺酰基異氰酸酯(0.0905ml，124mg，0.678mmol)并在室溫攪拌生成的懸浮液23小時。用乙醚(35ml)稀釋反應混合物并過濾。在二氯甲烷(4ml)-乙醚(3ml)中研磨分離出的固體，過濾和真空干燥，得到目標化合物，C21H18N6O3S，mp 162.5-163.5℃(分解)。FABMSMH+435(100％)。
實施例304-乙酰氨基-2-[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]苯磺酰肼
在氬氣環(huán)境下，向8-肼基-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(162mg，0.645mmol)的二氯甲烷(5ml)攪拌溶液中逐次加入4-N，N-二甲氨基吡啶(5mg)、N-乙?；前孵Ｂ?205mg，0.876mmol)和三乙胺(0.122ml，88.4mg，0.876mmol)，并在室溫攪拌生成的混合物47小時。用乙醚(2.5ml)稀釋反應混合物，攪拌5分鐘并過濾，在水(4.5ml)中研磨分離出的固體，過濾，用乙醚-丙酮(85∶15)洗滌，然后用純乙醚洗滌并真空干燥，得到目標化合物，C22H20N6O3S·H2O，mp 166-168℃(分解)。FABMSMH+449(100％)。
實施例31N-[[[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]氨基]羰基]苯磺酰胺
在氬氣環(huán)境下，向8-氨基-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(560mg，2.37mmol)的二氯甲烷(12ml)攪拌溶液中加入苯磺?；惽杷狨?0.334ml，458mg，0.876mmol)，并在室溫攪拌生成的混合物19小時。用乙醚(12ml)稀釋反應混合物，研磨沉淀10分鐘并過濾。用乙醚洗滌分離出的固體并真空干燥，得到目標化合物，C21H17N5O3S，mp 212-215℃(分解)。FABMSMH+420(100％)。
實施例323-[[4-[[[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]氨基]磺?；鵠-苯基]氨基]-3-氧代丙酸乙酯將乙基丙二酰氯(1.02g，6.77mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液加入8-(對-氨基苯磺酰胺基)-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(2.56g，6.55mmol)、三乙胺(1.0ml，7.17mmol)和4-二甲氨基吡啶(25mg)的二氯甲烷(45ml)攪拌的溶液中。在室溫攪拌72小時，然后回流18.5小時。在真空下蒸發(fā)溶劑并用1，2-二氯乙烷(50ml)置換溶劑。加入三乙胺(1.0ml，7.17mmol)和乙基丙二酰氯(1.02g，6.77mmol)并回流18小時。冷卻反應混合物至室溫，過濾并用熱甲醇研磨分離出的固體。冷卻混合物至室溫并過濾，得到目標化合物，為二水合物，C25H23N5O5S·2H2O，mp237.5-238℃(分解)。FABMSMH+506(100％)。
實施例333-[[4-[[[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]氨基]磺?；鵠-苯基]氨基]-3-氧代丙酸將3-[[4-[[[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]氨基]磺?；鵠-苯基]氨基]-3-氧代丙酸乙酯(387mg，0.765mmol)的0.125N氫氧化鈉水溶液的攪拌懸浮液在60℃加熱2小時。使反應溶液冷卻至室溫，滴加冰醋酸調溶液pH至4-5。用水(50ml)稀釋并過濾。用甲醇(1.5ml)研磨分離出的固體，用水(50ml)稀釋，過濾并真空干燥，得到目標化合物一水合物，C23H19N5O5S·H2O，mp 163-164℃(分解)。FABMSMH+478(100％)。
將18.86ml的0.100N氫氧化鈉水溶液加入目標化合物(459mg，0.943mmol)的水(100ml)的攪拌懸浮液中。凍干生成的溶液，用乙醚研磨殘留物，過濾并在真空下干燥，得到目標化合物二鈉鹽二水合物，C23H17N5O5SNa2·2H2O，mp 305℃(發(fā)煙分解)。FABMSMH+478(16％)；MNa+500(17％)。
全篇說明書所用的“dec”指為分解。
實施例34N-[(4-氨基苯基)磺?；?N-[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]甘氨酸乙酯
將氫化鈉的礦物油分散液(60％，55mg，1.37mmol)加入到8-(對-氨基苯磺酰胺基)-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(510mg，1.30mmol)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(25ml)攪拌的溶液中，在室溫攪拌30分鐘，然后加入溴代乙酸乙酯(0.08ml，0.721mmol)，在室溫下攪拌5.5小時。加入第二部分的溴代乙酸乙酯(0.08ml，0.721mmol)并在室溫攪拌18小時。在減壓下于50℃蒸發(fā)混合物，用乙酸乙酯研磨并濾出未反應的原料。經(jīng)硅膠快速層析濾液，用乙酸乙酯至乙酸乙酯-甲醇(98∶2)逐步梯度洗脫。用乙醚研磨分離出的產(chǎn)品，過濾并真空干燥固體，得到目標化合物，C24H23N5O4S，mp 170-173℃(分解)。FABMSMH+478(100％)。
實施例35N-[(4-氨基磺?；?苯基-N’-[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]脲
在4-6℃，將4-氯磺酰苯基異氰酸酯(162mg，0.743mmol)的二氯甲烷(2ml)懸浮液加入8-氨基-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(160mg，0.675mmol)和三乙胺(0.10ml，0.743mmol)的二氯甲烷(5ml)攪拌的溶液中。在5-15℃攪拌1小時，然后在室溫攪拌23小時。加入第二份的異氰酸酯(16mg，0.074mmol)并在室溫再攪拌24小時。真空下蒸發(fā)反應混合物，并溶解殘留物(251mg，0.553mmol)于二氯甲烷(12ml)中。加入飽和的氨甲醇溶液(3.4ml)，在室溫攪拌20分鐘，然后在減壓下蒸發(fā)混合物。經(jīng)硅膠快速層析殘留物，用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(95∶5∶0.1→90∶9∶0.1)逐步梯度洗脫，得到目標化合物，C21H18N6O3S，mp248.5-249.5℃(分解)。FABMSMH+435(100％)。
實施例36N-[4-[[[1，2，3，4-四氫-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]氨基]磺?；鵠苯基]乙酰胺
將8-氨基-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(10.0g，0.0425mol)和5％鈀炭(0.52g)于甲醇(150ml)中的混合物在50psi氫化18小時。用3M醚制鹽酸(12.5ml，0.0425mol)酸化，用甲醇(200ml)稀釋，并再繼續(xù)氫化24小時。經(jīng)硅藻土過濾反應混合物，在減壓下蒸發(fā)濾液，并在乙醚(450ml)中研磨殘留物。過濾并使分離出的固體結晶，得到8-氨基-1，2，3，4-四氫-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘的0.1乙醇化物，為鹽酸鹽，C14H16N4，mp 255-257℃(分解)，CIMSMH+241(100％)。
用4-乙?；前孵Ｂ?984mg，4.21mmol)處理8-氨基-1，2，3，4-四氫-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘鹽酸鹽(1.06g，3.83mmol)、三乙胺(1.1ml，7.66mmol)和4-二甲氨基吡啶(47mg)的二氯甲烷(50ml)溶液，并在室溫攪拌3天。加入另一份4-乙?；前孵Ｂ?98mg，0.42mmol)，并在室溫攪拌4天。冷卻反應混合物至0℃，過濾并用乙醇使分離出的固體結晶，得到目標化合物，為0.5水合物，C22H23N5O3S·0.5H2O，mp247-249℃(分解)。FABMSMH+438(86％)。
實施例374-氨基-N-[1，2，3，4-四氫-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]苯磺酰胺
將5％鈀炭加入8-(對-乙酰氨基苯磺酰胺基)-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(1.20g，2.77mmol)和3.4M醚制鹽酸(0.9ml，3.06mol)的甲醇(50ml)溶液中。在56psi氫化20小時，濾出催化劑，在減壓下蒸發(fā)濾液。用二氯甲烷(25ml)和1.1M碳酸氫鈉水溶液(15ml)攪拌殘留物18小時。分離各層，用水(2×20ml)洗滌有機相，無水硫酸鎂干燥并在減壓下除出溶劑，得到目標化合物和N-[4-[[[1，2，3，4，-四氫-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]氨基]磺?；鵠苯基]乙酰胺混合物。經(jīng)硅膠快速層析混合物，用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(98∶2∶0.1→95∶5∶0.1)逐步梯度洗脫，并用N，N-二甲基甲酰胺(2-2.5ml)使部分純化的目標化合物結晶。過濾，用乙醇和乙醚依次洗滌收集的固體，并真空干燥，得到目標化合物，C20H21N5O2S，mp 291-292℃(分解)。FABMSMH+396(100％)。
實施例384-[[[(二苯基甲基)氨基)羰基]氨基]-N-[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]苯磺酰胺
在25℃，將氯甲酸三氯甲酯(0.16ml，1.32mmol)迅速加入8-(對-氨基苯磺酰胺基)-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(0.43g，1.10mmol)、三乙胺(0.183ml，1.32mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.03g)的二氯甲烷(25ml)攪拌懸浮液中。在室溫攪拌1小時。用二氯甲烷(20ml)稀釋形成的懸浮液。加入氨基二苯基甲烷(0.50ml，2.9mmol)，并在室溫攪拌3天。加入另一份的氨基二苯基甲烷(0.25ml，1.45mmol)，在室溫攪拌2.5小時，加入三乙胺(0.61ml，4.4mmol)并回流24小時。冷卻反應混合物至室溫。過濾并用二氯甲烷洗滌固體。在減壓下蒸發(fā)合并的濾液和洗滌液，經(jīng)硅膠快速層析殘留物，并用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(95∶5∶0.1)洗脫。用N，N-二甲基甲酰胺-水使分離出的產(chǎn)物結晶，過濾，用水和乙醇依次洗滌固體并在65℃真空干燥18小時，得到目標化合物，C34H28N6O3S，mp 255-256.5℃(分解)。FABMSMH+601(100％)。
實施例39N-[4-[[[3-(3-甲基-4-吡啶基)-2，6-二氮萘-1-基]氨基]磺?；鵠苯基]乙酰胺
在室溫下，將1-氨基-3-(3-甲基-4-吡啶基)-2，6-二氮萘(814mg，3.44mmol)和N-乙?；前孵Ｂ?885mg，3.79mmol)的吡啶(25ml)懸浮液攪拌20小時。加入第二份的N-乙?；前孵Ｂ?411mg，1.76mmol)，并在室溫攪拌24小時。真空下濃縮反應混合物，并經(jīng)硅膠快速層析殘留物，用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(95∶5∶0.1→90∶9∶0.1)逐步梯度洗脫。用乙醇并分離出的產(chǎn)物結晶，過濾并真空干燥，得到目標化合物，為0.25水合物，C22H19N5O3S·0.25H2O，mp 244.5-245.5℃。FABMSMH+434(100％)。
實施例40N-[4-[[[3-苯基-2，7-二氮萘-1-基]氨基]磺酰基]苯基]乙酰胺
在室溫下，將1-氨基-3-苯基-2，7-二氮萘(756mg，3.42mmol)和N-乙?；前孵Ｂ?798mg，3.42mmol)的吡啶(25ml)溶液攪拌72小時。加入另一份的N-乙?；前孵Ｂ?200mg，0.854mmol)，并在室溫攪拌2.5小時。溫熱反應混合物至40℃，并在此溫度攪拌7.5小時。真空下濃縮反應混合物，并經(jīng)硅膠快速層析殘留物，用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(95∶5∶0.1→90∶0∶0.1)逐步梯度洗脫。在異丙醇(100ml)回流分離的產(chǎn)物，過濾，用甲醇洗滌固體，并真空干燥，得到目標化合物，C22H18N4O3S，mp 189.5-190.5(分解)。FABMSMH+419(27％)。
實施例41N-[4-[[[3-(4-甲基-3-吡啶基)-2，7-二氮萘-1-基]氨基]磺?；鵠苯基]乙酰胺
在室溫下，將1-氨基-3-(4-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮萘(929mg，3.93mmol)和N-乙?；前孵Ｂ?1.01g，4.32mmol)的吡啶(22ml)懸浮液攪拌24小時。加入第二份N-乙?；前孵Ｂ?102mg，0.438mmol)，并在室溫攪拌72小時。加入第三份N-乙酰基磺胺酰氯(109mg，0.468mmol)并在室溫攪拌32小時。真空下濃縮反應混合物，在二氯甲烷-水(25ml/10ml)混合物中分層殘留物，并經(jīng)硅藻土過濾混合物。分離濾液層，用二氯甲烷(2×5ml)提取水層，無水硫酸鈉干燥合并的提取物。過濾，在減壓下濃縮濾液并經(jīng)硅膠快速層析殘留物，用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(90∶9∶0.1)洗脫。合并富含產(chǎn)物的組份，并再層析，用二氯甲烷-甲醇-氫氧化鈉(95∶5∶0.1)洗脫，得到目標化合物，為0.75水合物，C22H19N5O3S·0.75H2O，mp 143.5-148.5(分解)。CIMSMH+434(100％)。
實施例42[[2-[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]肼基]磺?；鵠乙酸甲酯
向8-肼基-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(1.09g，4.34mmol)、三乙胺(0.67ml，4.81mmol)和4-二甲氨基吡啶(18mg)的二氯甲烷(75ml)的攪拌溶液中加入2-氯磺?；宜峒柞?0.83g，4.81mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液，并在室溫攪拌形成的混合物23小時。真空下濃縮反應混合物，用水(50ml)研磨殘留物，過濾并經(jīng)硅膠快速層析固體，用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(95∶5∶0.1)洗脫，得到目標化合物，C17H17N5O4S，mp139.5-140.5℃(分解)。FABMSMH+388(100％)。
實施例434-[[2-[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]肼基]磺?；鵠苯甲酸
在室溫下，將8-肼基-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(257mg，1.02mmol)、三乙胺(0.16ml，1.12mmol)、4-氯磺?；郊姿?247mg，1.12mmol)和4-二甲氨基吡啶(24mg)的混合物在二氯甲烷(25ml)中攪拌24小時。過濾，用水(15ml)攪拌固體，再過濾并經(jīng)硅膠快速層析分離出的固體，用乙腈-甲醇-乙酸(4∶1∶0.1)洗脫。用乙醚研磨產(chǎn)物，過濾并真空干燥，得到目標化合物，為0.5水合物的游離酸形式，C21H17N5O4S·0.5H2O。FABMSMH+436(5％)。
攪拌目標化合物游離酸形式(67mg，0.15mmol)和1.5ml的1.00N氫氧化鈉水溶液(0.15mmol)的水(20ml)溶液。凍干，用乙醇-異丙基醚使殘留物結晶，得到目標化合物的鈉鹽形式，C21H16N5O4SNa，mp217-221℃(分解)。FABMSMH+436；[MNa+H]+458。HRMS[MNa+H]+458.0917(實測值)；458.0899(計算值)。
實施例44[[[[[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]氨基]磺?；鵠乙?；鵠氨
將[[[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]氨基]磺?；鵠乙酸(572mg，1.60mmol)和三乙胺(0.22ml，1.60mmol)的二氯甲烷(50ml)懸浮液攪拌0.5小時。加入1-(N，N-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(367mg，1.92mmol)，并在室溫攪拌48小時。過濾，得到分析純目標羧酸的叔丁酯。蒸發(fā)濾液并用甲醇-異丙醚使殘留物結晶，得到另外的叔-丁酯，F(xiàn)ABMSMH+472(100％)。
在室溫下，將目標化合物的叔-丁酯(350mg，0.742mmol)的三氟乙酸(6.1ml)溶液攪拌1小時。在減壓下除去溶劑并用乙醇(20ml)研磨殘留物，得到粗品目標酸。用乙醇(25ml)使粗品酸結晶，在乙醚中回流結晶的固體30分鐘，冷卻至室溫并過濾，得到目標化合物，為0.125水合物，C18H17N5O5S，mp 217-218℃(分解)。FABMSMH+416(100％)。
將0.100M氫氧化鈉(4.24ml，0.424mmol)加入目標酸(177mg，0.424mmol)的水(20ml)的磁攪拌懸浮液中。凍干形成的溶液，得到分析純的目標化合物1/8水合物的鈉鹽形式，C18H16N5O5SNa·0.125H2O，mp～170℃(分解)。FABMSMH+416(73％)；MNa+438(100％)。
實施例452-[[[[[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]-氨基]磺?；鵠乙?；鵠氨基]丁二酸，二鈉鹽
在室溫下，將[[[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]-氨基]磺?；鵠乙酸(457mg，1.27mmol)、L-天門冬氨酸、鹽酸二-叔-丁基酯(di-t-butyl ester hydrochloride)(358mg，1.27mmol)和三乙胺(0.18ml，1.29mmol)的混合物在干燥二氯甲烷(25ml)中攪拌10分鐘。加入1-(N，N-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(293mg，1.53mmol)，并在室溫攪拌72小時。減壓下除去溶劑并快速層析殘留物，用二氯甲烷-甲醇-濃氫氧化銨(95∶5∶0.1)洗脫，得到目標二羧酸二-叔-丁酯的粗品。將該二-叔-丁酯(599mg，1.02mmol)溶解于三氟乙酸(2ml)中并將溶液置于室溫下18小時。減壓下除去溶劑并在水(5ml)和二氯甲烷(5ml)中分配殘留物。用二氯甲烷(5ml)和乙醚(3ml)依次洗滌水層。減壓下除去水層中的水，得到粗品目標化合物酸(游離形式)。用甲醇-異丙醚結晶，然后在甲醇(25ml)中回流，冷卻至室溫并過濾，得到分析純的目標酸的游離形式，C20H19N5O7S，mp 207-208℃(分解)。FABMSMH+474(12％)。
將0.10M氫氧化鈉(9.52ml，0.952mmol)加入到磁攪拌的目標游離酸(226mg，0.476mmol)在水(50ml)中的懸浮液中。凍干形成的溶液并用五氧化二磷真空干燥殘留物，得到分析純的目標化合物二鈉鹽二水合物，C20H17N5O7SNa2·2H2O，mp～208℃(分解)。FABMSMH+474(15％)；MNa+496(49％)。
實施例46N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-O-[[[[(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]-氨基]磺?；鵠乙酰基]絲氨酸苯基甲酯
在室溫下，將[[[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]-氨基]磺?；鵠乙酸(533mg，1.49mmol)、N-叔-Boc-L-絲氨酸芐酯(483mg，1.63mmol)、1-(N，N-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DEC·HCl，314mg，1.63mmol)和4-N，N-二甲氨基吡啶(21mg)的干燥二氯甲烷(50ml)的中懸浮液攪拌3天?；亓鞑⒃偌尤氡槐Ｗo的絲氨酸，隨后加入DEC·HCl，按下列步驟實施7.5小時后，加入被保護的絲氨酸(75mg，0.253mmol)，隨后加入DEC·HCl(48mg，0.253mmol)；23.5小時后，加入被保護絲氨酸(136mg，0.459mmol)，隨后加入DEC·HCl(88mg，0.456mmol)。在室溫攪拌18小時，加入另一份的被保護的絲氨酸(48mg，0.163mmol)，隨后加入DEC·HCl(31mg，0.163mmol)，并在室溫再攪拌5天。經(jīng)硅膠快速層析反應混合物，用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(95∶5∶0.1)洗脫。經(jīng)硅膠再層析主要組分，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫，得到目標化合物1/4水合物，C31H33N5O8S·0.25H2O，mp 77-81.5℃。FABMSMH+636(9％)。
實施例47N-[4-[[甲基-6-(3-甲基吡啶-2-基)-1，7-二氮萘-8-基]-氨基]磺?；鵠苯基]乙酰胺
將60％氫化鈉礦物油分散液(85.4mg，2.14mmol)加入N-[4-[[[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]氨基]磺?；鵠苯基]乙酰胺(841mg，1.94mmol)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(19ml)中的攪拌懸浮液中。在室溫攪拌20分鐘。加入碘甲烷(303mg，2.13mmol)，并在室溫攪拌21小時。加入第二份碘甲烷(83mg，0.582mmol)，在室溫攪拌5小時，在減壓下除去溶劑。經(jīng)硅膠快速層析膠質殘留物，用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(98∶2∶0.125→95∶5∶0.125)逐步梯度洗脫，得到目標化合物，C23H21N5O3S，mp 227-228.5℃。FABMSMH+448(34％)。
實施例48N-[4-[[[6-(3-甲基吡啶-2-基)-1，7-二氮萘-8-基]-氨基]磺?；鵠苯基]乙酰胺-N，N’-氧化物
將N-[4-[[[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]氨基]磺酰基]苯基]乙酰胺(1.09g，2.51mmol)和80-85％間-氯過氧苯甲酸(m-CPBA；600mg，2.87mmol)在干燥二氯甲烷(325ml)中的攪拌懸浮液回流46小時。按下列方法加入三份m-CPBA10小時后，30mg(0.146mmol)；26小時后，120mg(0.574mmol)；42小時后，86mg(0.412mmol)。冷卻反應混合物至室溫，用10％亞硫酸氫鈉溶液(100ml)和水(2×50ml)依次洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾出干燥劑，真空除去溶劑，經(jīng)硅膠快速層析殘留物，用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(80∶18∶0.25)洗脫，得到目標化合物，C22H19N5O4S，mp 230-231.5℃(分解)。FABMSMH+450(100％)。
實施例49N-[4-[[[6-(3-甲基吡啶-2-基)-1，7-二氮萘-8-基]-氨基]亞磺酰基]苯基]乙酰胺
在室溫下，將4-(乙酰氨基)苯亞磺酰氯(974mg，4.48mmol)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP；50mg，0.410mol)依次加入8-氨基-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(962mg，4.07mol)和三乙胺(453mg，4.48mmol)在干燥二氯甲烷(28ml)中的攪拌溶液中。在室溫攪拌反應混合物2小時，回流20小時，然后冷卻反應混合物至室溫。加入另一份的三乙胺(114mg，1.12mmol)和4-(乙酰氨基)苯亞磺酰氯(244mg，1.12mmol)，并在室溫攪拌18.5小時。加入第三份三乙胺(57mg，0.56mmol)和4-(乙酰氨基)苯亞磺酰氯(122mg，0.56mmol)，并在室溫攪拌4天。用水(10ml)稀釋反應混合物，分離各層，用水(2×10ml)洗滌有機相。無水硫酸鎂干燥有機相。濾出干燥劑，真空除去溶劑，并經(jīng)硅膠快速層析殘留物，用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(90∶9∶0.125)洗脫，得到目標化合物，C22H19N5O2S，mp 206-207℃(分解)。FABMSMH+418(67％)。
實施例50N-[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]-4-[(2-苯乙基)氨基]苯磺酰胺
制備8-(對-氨基苯磺酰胺基)-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘(590mg，1.51mmol)和四丁基溴化銨(4.28g)的緊密混合物，將該混合物轉移至圓底燒瓶中，加入2-溴代乙苯(0.23ml，1.66mmol)，并在油浴中于115℃加熱3小時。加入二異丙基乙胺(0.30ml，1.72mmol)并在115℃再加熱2小時。冷卻混合物至室溫，用水(2×25ml)研磨殘留物。過濾并經(jīng)硅膠快速層析分離出的固體，用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(98∶2∶0.1)洗脫，得到目標化合物，C28H25N5O2S，mp 152-153.5℃。FABMSMH+496(100％)。
實施例512-(2-甲氧基乙氧基)乙基[[[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]氨基]磺?；鵠乙酸酯
在80℃，將[[[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]氨基]磺?；鵠乙酸(660mg，1.84mmol)在含有濃硫酸(0.5ml)的2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(15ml)中的溶液加熱2小時。在減壓(1-2Torr)下、于75-80℃濃縮反應溶液至約3ml體積。將濃縮物溶解于二氯甲烷(15ml)中，并通過用飽和碳酸鈉溶液洗滌上述溶液進行中和。分離各層并用水(3×5ml)洗滌有機層，無水硫酸鈉干燥，濾出干燥劑，并在真空下蒸發(fā)濾液。經(jīng)硅膠快速層析殘留物，用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(90∶9∶0.1)洗脫，得到粘性油狀的目標化合物。用己烷和異丙醚(5ml)依次研磨該油狀物，得到固體的目標化合物，C21H24N4O6S，mp 89.5-92℃(分解)。FABMSMH+461(46％)。
實施例52N-羥基-2-[[[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]氨基]磺?；鵠乙酰胺
在室溫下，將[[[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]氨基]磺酰基]乙酸甲酯(252mg，0.675mmol)、羥胺鹽酸鹽(235mg，3.38mmol)和三乙胺(1.03g，10.1mmol)的水(40ml)溶液攪拌42小時。真空下于≤50℃除水，用二氯甲烷(50ml)攪拌殘留物并過濾。在甲醇(100ml)中回流分離出的固體2小時，冷卻至室溫并過濾，得到游離酸形式的目標化合物1.75水合物，C16H15N5O4S·1.75H2O，mp 168.5-169℃(分解)。FABMSMH+374(5％)。
向目標酸(76mg，0.202mmol)的水(5ml)攪拌的懸浮液中加入0.100N氫氧化鈉溶液(4.04ml，4.04mmol)。在減壓下、于55℃，將殘留溶液與乙醇共沸除去水。用乙醚研磨殘留物并過濾，得到目標化合物的二鈉鹽形式，C16H13N5O4SNa2，mp 217-218.5℃(分解)。FABMSMH+418(85％)(2Na鹽)。
實施例532-[[[[[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]氨基]磺?；鵠乙?；鵠氨基]乙磺酸，鈉鹽
向[[[6-(3-甲基-2-吡啶基)-1，7-二氮萘-8-基]氨基]磺?；鵠乙酸(409mg，1.14mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)的攪拌溶液(渾濁)中依次加入1-(3-N，N-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DEC·HCl；328mg，1.71mmol)和?；撬徕c鹽(168mg，1.14mmol；用等量的氫氧化鈉溶液處理上述酸并通過凍干除水而制得)。在室溫攪拌反應混合物4小時。在減壓下除去溶劑，用甲醇(2ml)攪拌殘留膠狀物，用乙醚(25ml)稀釋并傾出上清液。用乙醚(25ml)研磨殘留物并傾出。將殘留物溶于水(15ml)中，用二氯甲烷(4×5ml)洗滌，并在減壓下、于55-60℃除去溶劑。用甲醇-乙腈使殘留物結晶。經(jīng)硅膠快速層析部分純化的固體，用乙腈-乙酸-水逐步梯度(50∶1∶1→20∶1∶1→10∶1∶1→5∶1∶1)洗脫。用甲醇(30ml)使主要組份結晶，得到目標化合物1.25水合物，C18H18N5O6S2Na·1.25H2O，mp 256.5-258℃(分解)。FABMSMH+466(47％)，MNa+488(69％)。
權利要求
1.下式化合物或其藥學上可接受的鹽
其中E是
或
或
其中WW是芳基或雜芳基；且其中A是CH、S、N或N→O其中L、M、X、Z、W、T、U和V各自獨立是CH、N或N→O，但須L、T、U和V中只有一個可以是N或N→O；并進一步須要M、X、Z和W中只有一個可以是N或N→O；Y是H或-CH3；Y’是H、低級烷基、苯基、苯基-低級烷基；Q是H，低級烷基O(C)CCH2-、低級烷基或低級烷基(O)C-，a、b、c、g、h和j各自獨立是0或1；f是1或2；n是1-6；tt是0或1；R8是H；OH；鹵素，此時a和b兩者都為0；C1-C10烷基；C1-C6烷氧基；-OCH2Ph；-CH2Ph；-CH2CH2Ph；環(huán)己基；CH2C(O)OC2H5；-O(CH2)2O-(CH2)2OCH3；-CO2H，此時a和b兩者都為0；NHCH2Ph；NH(CO)CH3；-NH2；-OH，此時a是0；芳基；-CH2C(O)OH；-CH2C(O)ONa；苯基；取代苯基；
或-SO2NH2，此時a和b兩者為0；J是SO2CH2CONH(CH2)2SO3-Na+、-SO2CH2Ph、-SO2CH2C(O)NHOH、-SO2CH2CO2H、-SO2CH2CO2Na、-SO2CH2CO2(CH2)2O(CH2)2OCH3、-SO2(CH2)2CH3、-S(O)2CH2CO2CH3、-S(O)2CH2C(O)NHCH2C(O)OH、SO2CH3、-S(O)2CH2C(O)NHCH2C(O)Na、-S(O)2CH2C(O)NH(CH2)2SO3Na、-S(O)2CH2CO2Na、-SO2CH2CO2OH、-SO2(CH2)nC(O)-氨基酸、-SO2(CH2)nC(O)-保護的氨基酸；-SO2(CH2)nX’；其中X’是酯或酰胺，且n是1-6。
2.根據(jù)權利要求1的化合物其中E是
3.根據(jù)權利要求1的化合物其中E是
4.根據(jù)權利要求1的化合物其中E是
5.根據(jù)權利要求1的化合物其中E是
；或
其中WW是芳基或雜芳基。
6.下式的根據(jù)權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中a是0或1；b是0或1；和R8是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OCH2Ph或-CH2Ph。
7.根據(jù)權利要求6的化合物，其中a是1，b是1和R8是-CH3。
8.根據(jù)權利要求6的化合物，其中R8是-C1-C6烷基。
9.根據(jù)權利要求6的化合物，其中R8是-OCH2Ph。
10.根據(jù)權利要求6的化合物，其中R8是-CH2Ph。
11.根據(jù)權利要求1的化合物選自下列化合物或其藥學上可接受的鹽
或羧酸的鈉鹽；
和
12.選自下列化合物或其藥學上可接受的鹽
和
13.根據(jù)權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽
14.根據(jù)權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽
15.根據(jù)權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽
16.藥用組合物，它包含治療有效量的權利要求1所定義的化合物和藥學上可接受的載體。
17.治療變態(tài)反應、炎癥、自身免疫疾病、B-細胞淋巴瘤、腫瘤或骨髓移植后作用的方法，該方法包括給予需要此治療的哺乳動物治療有效量的根據(jù)權利要求1的化合物。
18.制備本發(fā)明化合物的方法，它包括實施說明書中實施例1-58的方法或實施類似于說明書中實施例1-58的方法。
全文摘要
描述式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中E、Q、T、U、V、L、Z、X、W、M、Y和Y’如在此所定義。這些化合物用作治療變態(tài)反應、炎癥、自身免疫疾病、B－細胞淋巴瘤、腫瘤和骨髓移植后作用的藥物。
文檔編號A61P37/06GK1228090SQ97197310
公開日1999年9月8日 申請日期1997年6月18日 優(yōu)先權日1996年6月20日
發(fā)明者D·M·索羅蒙, M·J·格雷斯, J·S·法恩, L·A·博貝爾, M·H·舍爾羅克 申請人:先靈公司