專利名稱：測量心臟迷走神經(jīng)張力的裝置和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及測量迷走神經(jīng)張力，即產(chǎn)生于腦的神經(jīng)生理信號并傳送于心臟控制心率的方法和裝置。本發(fā)明也涉及診斷內(nèi)科疾病，特別是但并不排除自律性的官能障礙如發(fā)現(xiàn)于海綿狀腦的疾病的方法和裝置。
控制人和動物心率的兩種神經(jīng)機制是交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)。交感活性產(chǎn)生相對較慢的心率變化(例如＜0.1Hz)。副交感活性產(chǎn)生于腦的生命中樞，它位于下段延髓并沿著迷走神經(jīng)傳送至位于竇房結(jié)的受體。迷走神經(jīng)是有髓纖維，因此副交感信號很快傳送至心臟。連續(xù)的沿著迷走神經(jīng)的信號流的傳送被稱為“迷走神經(jīng)張力”。
迷走神經(jīng)就象是心臟的剎車，在較小或較大的程度上降低心率。高度的迷走神經(jīng)張力同理將會產(chǎn)生相對較大和較快心率周期的波動。過去，通過記錄于ECG上的這些波動測量迷走神經(jīng)張力，并將迷走神經(jīng)張力(迷走神經(jīng)張力)從交感神經(jīng)活性的相對較慢的變化效果中分離出來。更具體地說，TV一般是通過考慮一段相當長的時間段(如1000次心跳)內(nèi)ECG來測量的并評價連續(xù)心跳中差異的平均值(參見，例如，Heart Rate variability，Eds.Merek Malik和A.John Comm.1995，F(xiàn)utura Publishing)。
一般認為某些疾病(如糖尿病和呼吸道阻塞)能通過副交感神經(jīng)對心功能產(chǎn)生不利的作用。出于監(jiān)測或可能情況下診斷這些疾病的目的，發(fā)明一種精確測量迷走神經(jīng)張力的方式，成為迫切的愿望。而常規(guī)的測量迷走神經(jīng)張力的方法無法滿足這一愿望。精確測量迷走神經(jīng)張力在藥理學上也很有意義，特別是那些會產(chǎn)生副交感活性效果或產(chǎn)生這方面效果的副作用的情況下。
本實驗的目的在于提供一種實時測量迷走神經(jīng)張力的儀器和方法，它通過從人或動物身上記錄下的ECG來實現(xiàn)，從而避開或減弱現(xiàn)有儀器或方法中的至少一個缺陷。
本發(fā)明第一個方面提供了一種測量人和動物迷走神經(jīng)張力的裝置，包括
a)用于接收從病人身上得到的ECG信號的輸入裝置；b)與所述輸入裝置偶聯(lián)的檢測裝置，用于檢測所述ECG信號中的QRS波形，并產(chǎn)生表示連續(xù)收到的QRS波形之間周期的時間數(shù)據(jù)；c)與所述的檢測裝置偶聯(lián)的頻率解調(diào)裝置，用于基本上實時地解調(diào)所說的時間數(shù)據(jù)，并產(chǎn)生相應(yīng)于所說的ECG信號中的頻率調(diào)制信號的信號，其中，所說產(chǎn)生的信號被用于提供所說的迷走神經(jīng)張力的測量。
本發(fā)明來自于這樣的一種認識，即心率的變化率導(dǎo)致實際上為恒定頻率標稱上的心律的頻率調(diào)制。這類似于無線電信號的頻率調(diào)制，其中恒定頻率的載波信號即時地會被一個信息或調(diào)制信號進行頻率調(diào)制。
優(yōu)選該檢測裝置的工作原理是這樣的，它將收到ECG信號的部分與儲存的期望的QRS波形(或其部分)相比較，以識別它何時收到了QRS復(fù)合波形。優(yōu)選上述時間信號包含了一系列固定長度的脈沖，這些脈沖是在收到一個QRS波形時產(chǎn)生的。該系列脈沖之間的間隔因此對應(yīng)于收到的QRS波形之間的空間。
本發(fā)明中的頻率解調(diào)裝置可以是一種簡單的頻率鑒別器，例如包含與一包絡(luò)檢波器串聯(lián)的一差分器?；蛘?，頻率解調(diào)裝置也可以含有一個鎖相環(huán)(PLL)，其中設(shè)有一個壓控振蕩器(VCO)，該VCO基本上與標稱的恒定心率調(diào)諧。該標稱的心律或VCO頻率可以預(yù)先設(shè)定或通過在一個合適的VCO頻率范圍內(nèi)進行掃描，直至用收到的ECG信號的標稱心律頻率獲得鎖定來進行確定。一個可能的問題是當標稱心率出現(xiàn)大的變異時，這種類型的FM解調(diào)器可能不能足夠有效地工作。比如，一個人的標稱心率完全有可能在30bpm和200bpm之間變化，迷走神經(jīng)張力造成該標稱心律的高的頻率調(diào)制。
一個較好形式的解調(diào)裝置因此包含一種與檢測裝置偶聯(lián)的積分器，用于接受所說的固定長度的脈沖，和分別與該積分器偶聯(lián)的高通濾波器和一個低通濾波器，用于接受該積分器的輸出。高通過濾波器的輸出通過第二積分器與第一電壓控制振蕩器偶聯(lián)，而低通過濾波器的輸出與第二電壓控制振蕩器偶聯(lián)。兩個電壓控制振蕩器的輸出依次與各個相位比較器的輸入偶聯(lián)，這些相位比較器被設(shè)置成在其輸出中產(chǎn)生一個表示兩個輸入信號之間相位差的信號。
FM解調(diào)器的組成部分的選擇應(yīng)對于恒定的或緩慢變化的標稱心律來說，兩個電壓控制的振蕩器的輸出基本上同相。具體地說，第一個提及的積分器有一個介于1.0-2.5秒的時間常數(shù)，如2.0秒。優(yōu)選第二個積分器也有一個上述范圍內(nèi)挑選的時間常數(shù)。
優(yōu)選該相位比較器的輸出與第三積分器偶聯(lián)，該第三積分器也具有一個在1.0-2.5秒范圍內(nèi)挑選的時間常數(shù)。
優(yōu)選在第三積分器的輸出上加上一個前置DC偏置，以保證產(chǎn)生的總信號大于0。
優(yōu)選本發(fā)明裝置包括一個濾波器，它與頻率解調(diào)器偶聯(lián)(或整合其中)，以濾除噪音或其他無關(guān)信號。特別是，該濾波器能濾過控制心率的交感的信號部分。正如上面討論的那樣，交感活性產(chǎn)生的是相對較低頻率的心率變異，因此濾波器可以包含一個低通和/或高通濾波器以除去調(diào)制信號的低頻的交感成分。
該裝置優(yōu)選包括信號處理裝置，從而將調(diào)制信號轉(zhuǎn)變成為線性迷走神經(jīng)等級(LVS)。
本發(fā)明的裝置可以以硬件或軟件的形式提供。或者該裝置可以以硬件和軟件元件的組合的形式提供。
在一個實施方案中，本裝置是一個手提單元，它具有一個用于顯示測得的迷走神經(jīng)張力的顯示器。
本發(fā)明第二方面提供了一種按照本發(fā)明上述的第一方面與所說輸入端偶聯(lián)的記錄ECG的裝置一起，用于測定迷走神經(jīng)張力的裝置。
該記錄裝置可以包括，例如，附于病人身上的電極和用于前置放大記錄的ECG放大器。
本發(fā)明第三方面提供了一種從人或動物患者身上記錄的ECG來測定迷走神經(jīng)張力的方法，該方法包括以下步驟檢測出QRS波形在ECG信號中的出現(xiàn)；產(chǎn)生一種表示在連續(xù)收到的QRS波形之間的時間間隔的時間信號；對所述的時間信號進行實時頻率解調(diào)以獲得頻率調(diào)制信號，其中，所述調(diào)制信號被用于提供所述迷走神經(jīng)張力的測量。
優(yōu)選所述的產(chǎn)生步驟包括當測得QRS波形時產(chǎn)生一個恒定長度的脈沖。
優(yōu)選該方法還包括對ECG，時間信號或調(diào)制信號濾波的步驟，以除去低頻的成分(如由于交感活性影響)。
優(yōu)選頻率解調(diào)步驟包含對產(chǎn)生的脈沖順序的積分和對該積分信號分別進行高通和低通濾波。然后將高通濾波過的信號進行積分，并將所產(chǎn)生的信號用于頻率調(diào)制一個載波信號。將低通濾波信號分別用于頻率調(diào)制另一個載波信號并確定這兩個被調(diào)制的載波信號之間的相位差。
本發(fā)明第四方面提供了一種用于人或動物患者的海綿體病的診斷的裝置，該裝置包括本發(fā)明的上述第一和第二方面的裝置。
優(yōu)選所說的裝置是用于診斷牛海綿體腦病的裝置。
本發(fā)明第五方面提供了一種便于診斷牛中牛海綿體腦病(BSE)的方法，該方法包括使用本發(fā)明第三方面的方法測定被試牛的迷走神經(jīng)張力；將測得的迷走神經(jīng)張力和與期望的正常健康牛的迷走神經(jīng)張力進行比較；提供這兩種張力的差別的指征，從而協(xié)助BSE的診斷。
如果所述的差別超過了給定界值，該方法也包括診斷BSE的步驟。
為更好地理解本發(fā)明，和顯示本發(fā)明的效果，參考附圖通過例子對本發(fā)明進行說明。其中，

圖1是顯示人和牛上用于記錄ECG的電極的近似位置的示意圖。
圖2是顯示從輸入的ECG測量迷走神經(jīng)張力方框圖。
圖3是詳細顯示用于圖2的裝置的以中的能的FM解調(diào)器的方框圖。
圖4是圖2的裝置的另外一種方案的示意性方框圖。
圖5A-H顯示了當心率為30次/分鐘時，在圖4中的裝置的不同的點存在的波形。
圖6顯示了在心率為200次/分鐘時，在圖4中的裝置的積分器的輸出中存在的波形。
圖7顯示了在一個健康的2.5歲的Fresian小牛中在350個連續(xù)的心臟周期中記錄的休息時心率(bpm)和同時測量的迷走神經(jīng)張力(CIPA心臟副交感活性指數(shù))。
圖8顯示的數(shù)據(jù)與圖7所示相同，但在垂直方向上進行了壓縮。
圖9顯示了健康成年Fnesian牛的圖7中250個連續(xù)心臟周期的數(shù)據(jù)。
圖10與圖9所示數(shù)據(jù)相同，但在垂直方向上進行了壓縮。
圖11顯示了被診斷為BSE的Fresian與Aberdeen Angus雜交的6齡老牛的圖7的數(shù)據(jù)。
首先參考圖1與圖2，圖2顯示了從使用圖1顯示的電極的位置記錄的ECG信號測量迷走神經(jīng)張力的裝置。ECG信號被提供于QRS波形的檢波器2的輸入1。檢波器2提供了一個輸出，形式為一串恒定寬度和1伏幅度的脈沖，當每次測得QRS波形時就產(chǎn)生一個新的脈沖。因此，脈沖間的間隔對應(yīng)于連續(xù)的QRS波形間的間隔。
在最簡單的實施方案中，該檢波器可包括一個閾值檢波器，用以檢測那些超過了預(yù)先設(shè)定的閾值的ECG信號中的波形。然而當ECG信號中存在具有足夠幅度的噪音時這樣的檢測方法就會產(chǎn)生一個脈沖。因為噪音的產(chǎn)生是非常普遍的，因此這種簡單的閾值檢測方法并不適用。一個較好的檢測方法是比較收到的波形和儲存的波形，該儲存波形為典型的QRS波形。當兩者間相似性達到一定程度時，收到波形即可被辨認為QRS波形，并在檢波器2的輸出中產(chǎn)生一個脈沖。
依次將該檢波器的輸出提供給頻率調(diào)制(FM)解調(diào)器3的輸入。解調(diào)器3的輸出，經(jīng)過濾波器(積分器)4，濾波器4的輸出被傳送給迷走神經(jīng)張力標準(5)，提供一個迷走神經(jīng)張力的輸出，如下文中參照圖4的描述。圖3顯示了一種可能的FM解調(diào)器3的裝置。具體地說，圖3顯示了一個時間鎖定環(huán)，其中，由檢波器2提供的脈沖序列饋送到相位比較器6的兩個輸入6a和6b中的一個輸入6a。相位比較器6的輸出6c通過環(huán)狀濾波器7至FM解調(diào)器3的輸出7a。FM解調(diào)器3的輸出7a反饋至電壓控制的振蕩器(VCO)8，它產(chǎn)生具有依賴于施用的輸入電壓的頻率的脈沖序列。由VCO 8產(chǎn)生的脈沖序列被饋送到相位比較器6的第二個輸入6b。VCO 8被安排在與正常的心律相等的標稱頻率(即，當對VCO的輸入為零伏時)下工作。相位比較器6檢測由VCO 8和由QRS波形檢波器2提供的脈沖序列的頻率被差異，并通過反饋環(huán)路，趨向于驅(qū)動VCO 8來清除這一差異。因而輸出7a表示ECG的頻率調(diào)制。
為了將VCO 8的標稱頻率設(shè)置成標稱心率，提供一種裝置，用于在VCO 8上疊加一個斜波輸入電壓，以在一個適當?shù)姆秶鷥?nèi)掃描標稱頻率。一旦達到頻率鎖定，即可斷開該斜波。
圖4中給出了圖2所示的儀器中的另外一種裝置，它被設(shè)計成可在一寬的心率范圍區(qū)內(nèi)工作(30-200bpm)，這可能存在于具有或者沒有迷走神經(jīng)張力的人中。該裝置包含一個輸入9，用來接收傳來的ECG信號，并將ECG信號傳送給QRS波形檢波器10。如上文所述，而檢波器10每當在輸入的信號中收到一個QRS波形時會輸出一個脈沖。由檢波器10產(chǎn)生的脈沖序列輸給積分器11，積分器11包含了一個二極管整流器以及一個低通濾波器(一個并聯(lián)的電容器)。積分器11的時間常數(shù)為2秒。積分器11提供一個輸出信號，幅度與脈沖序列輸入信號的頻率相關(guān)。該積分器的輸出11a同時提供給高通濾波器12和低通濾波器13。高通濾波器12在頻率為0.2Hz時有一個3dB的自動切斷開關(guān)，而低通濾波器在頻率為0.015Hz時有3dB的自動切斷開關(guān)。
高通濾波器12的輸出被提供給第二個積分器14，它與上述提及的積分器11是相同的。該第二積分器14提供一個基本上為DC的輸出信號，它通常與通過高通濾波器12的AC信號的幅度成比例。積分器14的輸出反過來連接至VCO 15的輸入，它是一個脈沖發(fā)生器，它被安排成以依賴于輸入電壓的幅度的頻率產(chǎn)生恒定長度的脈沖。該VCO 15具有一個線性的正斜頻率/電壓反應(yīng)。當輸入電壓為0時，提供一個3Hz的頻率，當輸入電壓為0.6V時，提供一個20Hz的頻率。
同樣給VOC 16提供一個低通濾波器13的輸出(由于低通濾波器13的輸出基本上為DC或僅具有很慢的變化，沒有必要將這一信號通過積分器)。該VCO 16有一個線性的負斜率頻率電壓反應(yīng)，當給予0.7V電壓時，頻率為20Hz，而電壓為1V時，頻率為3Hz。
將來自VCO 15、16的兩個輸出提供給相位檢波器17，而相位檢波器17產(chǎn)生恒定間隔脈沖的脈沖序列，其中脈沖間的間隔與提供給相位檢波器17的輸入的脈沖序列間的相位差是成比例的。由將該相位檢波器的輸出提供給一個第三積分器18，它產(chǎn)生的輸出信號振幅與輸入脈沖的頻率成正比。
將該積分器的輸出提供給一個加和單元19，在那里它被加在一個恒定DC 19a上。該加和單元的輸出19b反過來被提供給迷走神經(jīng)張力標準20，它在該加和的信號上施加一個乘積因子。選用這一因子用來將輸出轉(zhuǎn)化成標準的線性迷走神經(jīng)張力刻度(參見“一種用于測量人的迷走神經(jīng)張力的線性刻度”J.Auton. Pharmacol(1992)12，109-115)。通常迷走神經(jīng)張力標準被置于軟件中，如使用一個相連的PC，用于接收加和單元19的輸出。
下面將參照圖5A-H描述圖4所示儀器的操作過程，圖5A-H顯示了在收到的ECG(波形5A)具有30次/分鐘的恒定(正常)心律(最低的人心率的期望值)且沒有被調(diào)制，即沒有迷走神經(jīng)張力的情況下，在該裝置中A至H的各個點處存在的波形。QRS波形檢波器的的輸出(圖5B)最好是具有2秒間隔的一系列脈沖，并且，如上文所述，這些脈沖的幅度為1伏。因為積分器11的時間常數(shù)為2秒，積分器11(圖5C)的輸出將從最大振幅1V在收到每一個新的脈沖前衰減至最小的振幅0.37V。積分器11的輸出將因此在高通濾波器12的輸出中產(chǎn)生一個大約0.6伏的AC成分D，圖5，在低通濾波器13的輸出中產(chǎn)生一個大約0.7V的DC成分F，圖5。雖然低通濾波器13的DC輸出可直接被施用于相聯(lián)的VCO的輸出，為了提供DC電壓E，而高通濾波器12的輸出必須通過第二積分器，圖5，(表示AC電壓水平)來驅(qū)動相聯(lián)的VCO 15?；赩CO的上述特性，兩個電壓控制的振蕩器都將輸出脈沖序列G，H(圖5)，頻率在20Hz，這樣相位檢波器17的輸出基本上為0。由加和單元19加入的DC常數(shù)的設(shè)置應(yīng)使該單元的輸出11a對于這一恒定的心律輸入為零，即除去任何DC偏移。
圖6顯示了當一個恒定的200次/分鐘非調(diào)制的心律(人類最大期望心率)輸入給本裝置時，在積分器11的輸出中將存在的波形。QRS波形檢波器10的輸出將是一系列具有約0.3秒間隔的脈沖。圖6中積分器11的輸出C在脈沖之間僅有微量的衰減。在積分器11中的這一結(jié)果提供了一個具有相對高的DC成分，接近1伏，和非常低的振幅的AC成分，接近零伏的輸出，如圖6所示?；谏鲜鎏匦?，兩個VCO將因此產(chǎn)生具有約3Hz的頻率，并且從最后積分器的輸出將是0，預(yù)示著沒有迷走神經(jīng)張力。
作為VCO線性反應(yīng)的結(jié)果，當心率是恒定的或僅有輕微變化時，最后積分器18的輸出將總是0。然而，當ECG包含相對高頻的變異時，積分器14在高頻支線的輸出與VCO 16低頻支線的輸入相比將發(fā)生變化，后者基本上保持恒定(短期內(nèi))。因而兩個VCO的輸出在頻率上不同，并從最后積分器18產(chǎn)生一個時間變化的輸出，顯示出迷走神經(jīng)張力的存在。
圖7和圖8顯示了從一頭健康的2.5歲的Fresian牛測得的的迷走神經(jīng)張力(CIPA)。同時記錄的是每分鐘心率。心率在55-77bpm間變化，而迷走神經(jīng)張力(CIPA)在0和5間變化。圖9-10顯示了對健康的成年Fresian牛的相同的數(shù)據(jù)，心率在60-66bpm間變化。迷走神經(jīng)張力不超過6。
圖11顯示了一頭哺乳的牛的心率和迷走神經(jīng)張力，并在完成紀錄后殺死。而當對這頭牛進行尸檢時，被農(nóng)業(yè)，食品和漁業(yè)部定為BSE感染。這頭牛表現(xiàn)為心率失常，心率＜45次/分，(并經(jīng)常非常低下)。在靜脈注射阿托品前迷走神經(jīng)張力變化范圍為45-180(如圖11中的箭頭所示)。阿托品具有阻斷副交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用。可以看出，靜脈注射阿托品的結(jié)果是迷走神經(jīng)張力跌至接近零(0.4)，而心率回至81bpm。對診斷出BSE的牛測得的迷走神經(jīng)張力與健康的牛相比非常地高，并且具有很大的波動。
從圖7-11的結(jié)果可知，利用上述的裝置測量的迷走神經(jīng)張力提供了一種診斷牛的SBE的方法。只要其它的自主功能障礙產(chǎn)生相似的副交感神經(jīng)系統(tǒng)失常或迷走神經(jīng)張力，也可用于協(xié)助診斷這樣的類似的疾病，例如羊的瘙癢病，和人的CJD。
本文描述的設(shè)備，系統(tǒng)和方法具有各種不同的臨床應(yīng)用，如本文后附的各種出版物和研究報告中所述，其內(nèi)容引入本文作為參考。“在人糖尿病患者和對照受試者中低血糖降低心臟迷走神經(jīng)張力”G.A.Thomson，P.J.Galloway，P.O.O.Julu，S.Hansen，G.A.Jamal，B.M.Fisher，C.G.Semple.(附件1)?！八邉儕Z對正常人及癲癇患者早期快速眼動睡眠中副交感神經(jīng)活動指數(shù)的影響”R.Shane Delamount，Peter O.O.Julu，Goran A.Jamal.(附件2)?！霸诜撬邉儕Z者和睡眠剝奪者的正常受試者中非REM睡眠中非侵入性心臟迷走神經(jīng)張力測量的周期性”R.Shane Delamount，Peter O.O.Julu，GoranA.Jamal(附件3)?！凹顾栊姆紊窠?jīng)元的不成熟引起的不適當?shù)淖灾鞣磻?yīng)可能是造成Rett綜合癥患者猝死的原因”P.O.O.Julu，A.M.Kerr，S.Hansen，F(xiàn).Apartopoulos，G.A.Jamal.(附件4)?！俺掷m(xù)實時監(jiān)測等量運動中動脈壓力反射(CCBR)的心臟成分”Peter O.O.Julu，S.Hansen，A.Barnes，G.A.Jamal(附件5)?！皩η逍褷顟B(tài)下的狗進行心臟迷走神經(jīng)張力的測量”Little C.J.L.，JuluoP.O.O.，Hansen S.，Reid S.W.J.(附件6)。其它一些臨床應(yīng)用公開于(a)在瑞特綜合癥中腦干不成熟的功能性證據(jù)(European Child & Adolescent Psychiatry 61-8(1997)Suppl.1)，標題為Rett綜合征患者腦干不成熟的證據(jù)；(文獻1)(b)神經(jīng)學49，標題為一個心臟抑制功能完好的家族性無虹膜女性患者壓力反射性血壓緩沖功能的選擇性缺失；(文獻2)。附件1在人糖尿病患者和對照受試者中低血糖降低心臟迷走神經(jīng)張力G.A.Thomson(1)，P.J.Galloway(2)，P.O.O.Julu(3)，S.Hansen(3)，G.A.Jamal(3)，B.M.Fisher(4)，C.G.Semple(1)(1)Department of Diabetes，Southern General Hospital，Glasgow，UK；(2)Department of Biochemistry，Glasgow Royal Infirmary，Glasgow，UK；(3)Peripheral Nerve and Autonomic Unit，Southern General Hospital，Glasgow，UK；(4)Diabetic Clinic，Royal Alexandra Hospital，Paisley，UK副標題低血糖時心臟迷走神經(jīng)張力通信地址Dr.G.A.Thomson，Department of Diabetes，UniversityHospital，Nottingham，NG7 2UH，UK電話(0)115-924-9924傳真(0)115-970-1080E-mailmqzgat@mqnl.phpharm.nottingham.ac.uk摘要對6名I型糖尿病病人和6名對照受試者在低血糖時進行了心臟迷走神經(jīng)張力和心率的測量。
休息狀態(tài)下心臟迷走神經(jīng)張力在糖尿病病人中大于對照受試者(P＜0.05)。在低血糖癥時，對照組的心臟迷走神經(jīng)張力從5.6(4.3-8.6)跌至2.1(1.3-4.1)線性迷走刻度(LVS)(P＜0.05)，而糖尿病病人從11.3(8.1-14.8)跌至3.4(1.9-4.6)線性迷走刻度(LVS)(P＜0.05)。然后心臟迷走神經(jīng)張力分別增加至6.0(5.1-11.8)和16.1(6.2-25.8)LVS單位(在兩組中P＝NS)。
基準的心率并無明顯不同。在低血糖反應(yīng)時，對照組的心率從70bpm(63-77bpm)增至90(78-99)bpm(P＜0.05)，而糖尿病病人則由63(57-67)增至88(78-102)bpm(P＜0.05)。隨后心率均回到了基準水平。
我們的發(fā)現(xiàn)意味著心臟副交感張力可能對低血糖時的心率具有作用。關(guān)鍵詞副交感、自主神經(jīng)系統(tǒng)、心迷走神經(jīng)張力、低血糖、I型糖尿病，胰島素前言低血糖刺激各種自主性反應(yīng)1-2。副交感纖維主要通過迷走神經(jīng)運行，并與內(nèi)臟關(guān)系密切。由于以上的原因直接記錄人類的神經(jīng)生理是不可能的。但是血漿中兒茶酚胺濃度和軀體的交感活性可被直接測量。因此，低血糖時，大部分自主活性的研究集中在對這些反應(yīng)的研究上3-6。低血糖誘導(dǎo)了交感活性延期的增加7-8。通過αβ受體介導(dǎo)增加心率。一般地說，心臟迷走神經(jīng)張力增加以對抗交感活性對心率的作用9-10。
心臟迷走沖動現(xiàn)可通過無創(chuàng)的方法加以定量了。這些沖動在竇房結(jié)被整合，通過一次次的心跳對心臟周期產(chǎn)生影響11。這些沖動隨著壓力受體的刺激而起動，隨著受體上壓力的消除而停止12。壓力受體上的刺激對于后繼的心臟周期產(chǎn)生延遲開始的效果，這反映在ECG的周期上。在每個心臟周期中重復(fù)刺激壓力感受器可產(chǎn)生脈沖，與時間一致的快改變，表現(xiàn)在ECG的R-R間期。從此上這些，心臟的迷走神經(jīng)張力以連續(xù)評估可被獲知，并通過使用阿托品而得出LVS(linear vagal scale)將其定量。
本實驗主要用來評價急性低血糖在糖尿病病人對照受試者中對心臟迷走張力和心率的作用。在對照受試者中使用阿托品，對心臟迷走神經(jīng)張力測量的有效性單獨地進行了評估。受試者6名男性I型糖尿病患者(平均年齡36.5歲，范圍在28-38歲之間，平均患病時間15年，范圍在10-17年)，和6名非糖尿病對照受試者(平均年齡31.5歲，范圍在24-39歲)。所有糖尿病病人血糖控制良好，平均血紅蛋白Alc 7％，范圍在6-8.3％，實驗室參考范圍4.6-6.2％)。所有糖尿病人在受試前6周無低血糖反應(yīng)發(fā)生過，也無反復(fù)低血糠或不自覺的低血糖，這是通過檢查這些糖尿病病人無糖尿病并發(fā)證的證據(jù)進行確定的，該檢查包括眼底檢查，正常微白蛋白外分泌，臨床檢查無神經(jīng)系統(tǒng)病理表現(xiàn)，包括臥立位血壓測量，本實驗經(jīng)當?shù)貍惱砦瘑T會批準并經(jīng)受試者知情同意。
受試者不吸煙，亦無缺血性心臟病或癲癇病史。為使受試者在實驗前血糖達到正常，夜間等水平胰島素停止使用，而采取右側(cè)胰島素輸注15(HumanActrapid，Novo Nordisk Pharmaceuticals Ltd，Grawley，West Sussex，UK)。受試者前一夜禁食，研究開始前30分鐘時前靜脈插入靜脈套管。套管灌以2ml，0.9％的肝素化鹽水(肝素1單位/ml)。每次抽樣前，抽取2ml血，棄去。誘導(dǎo)低血糖和葡萄糖分析急性低血糖通過向受試者靜脈注入胰島素丸粒而誘導(dǎo)發(fā)生(HumanActrapid 0.15單位/kg)。所有被試者在整個實驗中取仰臥位。測定基準(初始)血漿葡萄糖濃度(B)，以及當對低血糖出現(xiàn)最大的自主反應(yīng)時(R)測定血漿葡萄糖濃度，并在R-30分，R-60分，R-120分鐘，R-240分鐘時進行測定。對低血糖的自主性反應(yīng)根據(jù)典型的自主反應(yīng)特征的發(fā)作而定，如心動過速、脈壓增大、寒戰(zhàn)、出汗，心悸。葡萄糖分析是通過標準的自動化葡萄糖氧化方法進行的(Beckman Synchron Cx3，and Beckman Instruments(UK)Ltd，High Wycombe，UK)。心臟迷走神經(jīng)張力的測量心臟迷走張力(CVT)從B-10分鐘至R-240分鐘被連續(xù)測量。連續(xù)的R-R間期通過Neuroscope(Pontoppidan，Copenhagen，Denmark)一種類ECG儀器獲得。簡單地說，Neuroscope的作用相當于一個連接于受試者身上的類ECG的儀器和一臺IBC兼容微機的界面。通過在5KHz的頻率對ECG信號進行取樣，單個R-R間期被neuroscope提出，并傳給微機。使用時間域分析模式使用微機(Vagosoft analysis software，Department ofNeurphysiology，University of Glasgow，Glasgow UK)同時分析這些R-R間期，提供了連續(xù)實時的心臟迷走張力的記錄。心臟迷走神經(jīng)張力通過LVS單位加以測量。LVS是事先用阿托品抵消心臟迷走神經(jīng)張力的實驗中獲得的。連續(xù)的從ECG上記錄的心率也同時獲得。心臟迷走神經(jīng)測量的證實另一組6名健康男性志愿者(平均年齡32歲，范圍29-36歲)參與了源于neuroscope的心臟迷走張力測量的證實。對每一受試者經(jīng)肘前靜脈插管注入阿托品硫酸鹽(非特許專賣阿托品硫酸鹽b.p.600mcg/ml)至累積劑量2mg，受試者取仰臥位，通過neuroscope測量劑量依賴的心臟迷走張力反應(yīng)。統(tǒng)計學分析無變量統(tǒng)計學分析通過裝有Minitab Statistical Software(Minitabdata analysis software-release 7.2 standard version，Minitab Inc 3081Enterprise Drive，State College，PA 16801，USA)軟件的微機進行分析。對于單個測量在一組中的變化使用Sign tests。對于單個測量組間比較使用Mann-whitney test，并將Kruskai-wallis tests用于重復(fù)測量。結(jié)果以對應(yīng)于四分位數(shù)的間距的中值表達，在所有情況下n＝6。小于0.05的P值被認為具有顯著性。將在心臟迷走神經(jīng)張力測量證實中得到的結(jié)果用配對T檢驗使用相同的軟件進行檢測。結(jié)果血漿葡萄糖(圖1，表1)通過典型特征的發(fā)作來判斷的低血糖癥在對照受試者和糖尿病患者中在施用胰島素后分別在28分鐘(25.3-30.7)和33分鐘(28.2-38.4)時出現(xiàn)。在對照受試者和糖尿病患者中分別為5.1(4.8-5.5)mmol/l和6.6(3.8-8.0)mmol/l基準中值血漿葡萄糖濃度分別在R的最低點跌至R1.4(1.2-1.5)mmol/l和1.5(1.1-1.7)mmol/l(P小于0.05)?；鶞手祷騌值的血糖濃度在兩組間無明顯差異。在糖尿病人中血糖濃度的中值在R-120分鐘時顯著低(P＜0.05)，在R-240分鐘時顯著高(P＜0.05)。重復(fù)測量分析所得到的結(jié)果之間無明顯差異。心臟迷走張力在低血糖癥時(圖1，表1)糖尿病患者的基準中值CVT為11.3(8.1-14.8)LVS單位，明顯高于對照受試組的5.6(4.3-8.6)LVS單位(p小于0.05)。平均心臟迷走神經(jīng)張力中值的明顯下降在對照受試者和糖尿病患者中伴有對低血糖自發(fā)性反應(yīng)(P＜0.05)。之后，血糖濃度心臟迷走神經(jīng)張力增加，并在實驗的全過程中糖尿病患者比對照受試者保持更高的水平(Kruskal-Wallis testP＜0.01)。在低血糖癥期間的相對心率(圖1和表1)在對照受試者和糖尿病患者中的基準心率分別為70.1(63-77)次/分鐘和63(57-67)次/分鐘，無顯著差別。兩組病人當對低血糖產(chǎn)生自發(fā)性反應(yīng)時，心率中值顯著增加(P＜0.05)。之后，在兩組中心率中值與基線水平之間無顯著差異。但在整個研究中，糖尿病病人組的平均心律明顯較低(Kruskal-Wallis testP＜0.01)。對心臟迷走神經(jīng)張力測量的實效性檢驗(表2)通過漸增劑量施用的阿托品在總劑量為2mg時抵消了心臟迷走神經(jīng)的張力。這一變化(p＜0.001，配對t-測驗)與基準心臟迷走神經(jīng)張力比較時是顯著的。討論對心臟迷走神經(jīng)張力可通過多種方法進行評價，通常通過能譜分析對心率變異的進行測量17。這種方法不僅耗時，而且受到其它一些批評17-18。通過能譜分析得到的高頻心率變異率反應(yīng)被認為源于副交感性，因為它們可通過阿托品而消除。在本實驗中，使neuroscope測量心臟迷走神經(jīng)張力，阿托品產(chǎn)生了相似的效果。這些發(fā)現(xiàn)證實，對于得到心臟迷走神經(jīng)張力來說，neuroscope提供了一種滿意的，可替代能譜分析的分析方法。
在實驗顯示與低血糖自發(fā)性反應(yīng)同時發(fā)生的心臟迷走神經(jīng)張力的顯著降低。這種反應(yīng)在兩組被試者中是一致的，這種反應(yīng)可能與這是發(fā)生的交感活性協(xié)同作用1，3-8。在非糖尿病受試者中，低血糖刺激迷走神經(jīng)介導(dǎo)的唾液腺分泌19，和胰多肽的分必。然而，我們現(xiàn)在的發(fā)現(xiàn)顯示心臟迷走神經(jīng)活性被抑制了，這也許顯示了副交感神經(jīng)系統(tǒng)的不同分支以不同的方式對低血糖進行反應(yīng)。在糖尿病患者中，這些非心臟迷走反應(yīng)在低血糖癥時減弱20，然而，現(xiàn)在的研究顯示，心臟迷走神經(jīng)反應(yīng)并不如此。但是，我們沒有對其他的不同于迷走活性的范圍進行檢測，仍不清楚這些是否可以減弱，而使心臟迷走反應(yīng)不受影響。
在本實驗中，在低血糖癥時心率的增加伴隨著CVT的下降，并與血漿中的兒茶酚胺濃度上升相一致21，也與交感傳入活性相一致2、4、7、22。以前我們認為在對交感活性反應(yīng)時心臟迷走神經(jīng)張力升高。9、10。現(xiàn)在的實驗顯示一個最初的心臟迷走神經(jīng)張力的下降，然后，在心律恢復(fù)至基準值的同時，心臟迷走神經(jīng)張力恢復(fù)至正?；蚋哂诨鶞手怠＿@些意味著，在低血糖癥時最初快速增加的心率中的一個成分可能是由心臟迷走神經(jīng)張力的下降介導(dǎo)的。它也證實了以前曾觀察到的增加的CVT9、10。
高胰島素血癥產(chǎn)生心臟迷走的減退，然而這一效果也許比在低血糖癥時的變化更為緩和23。這些變化反映壓力受體刺激的改變12-13，這樣，除了胰島素施用后立即出現(xiàn)的高胰島素血癥的因素外，響應(yīng)低血糖癥的血壓24，或血漿容量25也許也有關(guān)聯(lián)。
自發(fā)性神經(jīng)病在本組實驗的糖尿病病人中未能正式除外，但在缺乏其他并發(fā)癥的情況下也是不可能的。而且，因為壓力反射和心臟迷走變化可能與自主功能失常的其它方面沒有聯(lián)系，這種省略對本觀察結(jié)果的影響非常有限。整個實驗中，糖尿病患者與對照受試者相比，心臟迷走神經(jīng)張力增加，心率降低。由于其心臟迷走神經(jīng)松弛作用23，胰島素的輸入不大可能是糖尿病患者中這一效應(yīng)的原因。受試者在進入實驗前沒有進行身體適應(yīng)性訓練和臥床休息，這些因素可能解釋了這些不同。
降低的心臟迷走神經(jīng)張力伴隨心衰，并與突然死亡相關(guān)27-30。此外，對心臟病患者的研究表明，在迷走神經(jīng)張力降低的患者中房性31或室性32心率失常的風險升高。在低糖血癥期間發(fā)生血清鉀濃度顯著降低33，在糖尿病人中可能出現(xiàn)靜態(tài)心肌缺血。這些因素與低血糖癥期間的心臟迷走神經(jīng)張力下降聯(lián)系在一起可增加心率失常的危險，并暗示了一種低血糖導(dǎo)致突然死亡的機制。
本研究顯示了在急性低血糖時心臟迷走神經(jīng)張力的顯著的下降，它可導(dǎo)致交感迷走平衡的改變。在此之后，心臟迷走神經(jīng)張力在對照受試者和糖尿病患者中均升高。我們認為，進一步評價壓力反射和心臟迷走神經(jīng)對各種血糖和血胰島素濃度的反應(yīng)是必需的。

表1說明在低血糖癥期間血漿葡萄糖濃度，心臟迷走神經(jīng)張力和心律的變化。反應(yīng)表示自主反應(yīng)。結(jié)果用中值(四氛圍鼠的間距)表示并且表示出顯著性差異(Mam-Whitney test)。表示出了組內(nèi)從基線的顯著性變化(sign test)*＝p＜0.05。在整個試驗中，糖尿病患者心臟迷走神經(jīng)張力顯著升高(p＜0.01)，心律顯著降低(p＜0.01)(Kruskal-Wallis test)。表2說明在對靜脈施用阿托品的響應(yīng)時心臟迷走神經(jīng)張力的變化。阿托品的施用造成心臟迷走神經(jīng)張力顯著下降(p＜0.01)。圖1說明在非糖尿病對照受試者(實心方塊)和I性糖尿病患者(空心方塊)中用相對于基線的百分比表示的在急性低血糖癥期間血漿葡萄糖濃度，心臟迷走神經(jīng)張力和心律的變化(中值±四分位數(shù))。R表示自主反應(yīng)。在對照受試者和患者之間沒有看到顯著性差異。在R時在對照受試者(p＜0.05)和糖尿病患者(p＜0.05)中血漿葡萄糖濃度和心臟迷走神經(jīng)張力顯著降低，心律顯著升高。表2
附件2睡眠剝奪對正常人及癲癇患者早期快速眼動睡眠中副交感神經(jīng)活動指數(shù)的影響R. Shane Delamont，Peter O.O.Julu和Goran A.Jamal標題睡眠剝奪中的迷走神經(jīng)張力概述我們運用近期建立的一種于一定時間內(nèi)根據(jù)阿托品耗量測定心臟迷走張力的方法，觀察了16位24小時剝奪睡眠的受試者，在第一個睡眠周期中心臟迷走張力所受的影響。無睡眠的受試者在睡眠0期的心臟迷走張力水平是正常人的2倍多，睡眠0期即是睡眠開始之前，緊接睡眠I期的階段。無睡眠的癲癇受試者在進入慢波睡眠第IV期時，心臟迷走張力平均值明顯下降(P＜0.01)，在正常無睡眠受試者中也有相同趨勢的改變。不同睡眠階段與心臟副交感指數(shù)(CIPA)有著密切關(guān)系。我們設(shè)想心臟迷走張力可能成為Borbely提出的二種睡眠模式中穩(wěn)態(tài)“S”過程的標志。但由于我們的研究僅限于睡眠的最初90分鐘，而元法顯示在正常人進入慢波睡眠第IV期時心臟迷走張力的下降程度。1.引言以往對睡眠中的人的自主神經(jīng)效應(yīng)的研究，都是依賴間接測量手段，如整晚不同睡眠階段心率的改變。當睡眠由I期進展到IV期，心率減慢并伴隨呼吸性心律不齊的增加，通過運用阿托品及普萘洛爾已了解到，這種心率的改變是由于副交感神經(jīng)興奮增加導(dǎo)致。最近更多研究心率變化的工作已在不同的受試者中開展，包括足月嬰兒，糖尿病成人，老年癡呆癥患者，帕金森癥患者及阻塞性睡眠呼吸暫停癥患者，并得到相似的結(jié)果，盡管這些疾病會影響睡眠中的自主神經(jīng)控制。心動周期的光譜分析證實睡眠2期時，副交感神經(jīng)興奮性增加，以及自主神經(jīng)活動普遍減低，包括慢波睡眠期的副交感系統(tǒng)。這不同于早期研究提出的非快速眼動睡眠尤其達到慢波睡眠期時副交感興奮增加的結(jié)果。這一在慢波睡眠期副交感興奮水平的差異，是在心動周期中呼吸性心律不齊時估計的，可能與起始的副交感興奮水平有關(guān)。當初始副交感興奮性高則在慢波睡眠(SWS)期則減弱，但當初始水平低則SWS期興奮水平增高。
雖然最近建立的光譜量化分析心率變化的技術(shù)聲稱可以同時無創(chuàng)的測量交感與副交感對心臟的作用，而不干擾病人的睡眠，但它可能未分別測定自主性的影響，況且這種方法不能與腦電圖(EEG)在時間上對應(yīng)，并需要離線分析，適于研究而不適合日常臨床應(yīng)用。
新近發(fā)展的一項即時檢測心臟副交感活性的技術(shù)已建立。這種方法運用每一心跳的CIPA，它可與EEG在時間上對應(yīng)并能連續(xù)監(jiān)測心臟副交感活性。我們用阿托品完成這項新的方法，并隨后將其應(yīng)用到研究剝奪睡眠后，于第一個睡眠周期中心臟迷走張力所受的影響，這項研究利用我們所常規(guī)對癲癇患者進行臨床調(diào)查的過程，對臨床一群病人及健康自愿者調(diào)查。2.方法受試者方法受試者共有20名受試者接受了測試。N組的受試者用以證實神經(jīng)鏡(neuroscope)檢測CIPA的有效性。該組由5名健康受試者組成，年齡介于20-40歲(平均32歲)，未接受過藥物(包括酒精)治療。每位志愿者給予總劑量2.0mg的阿托品靜脈注射。在正午1200時到晚2100時之間，清醒，靜息、抑臥、睜眼狀態(tài)下，四小時內(nèi)連續(xù)靜脈給藥，同時連續(xù)監(jiān)測。通過該組受試者檢測阿托品對CIPA的劑量效應(yīng)。
A組有7名健康正常志愿者，其中男性3名，年齡28-45歲平均年齡36.3±7歲(均值±5EM)，另有4名女性，年齡22-35歲，平均30.2±7歲，所有受試者均無神經(jīng)系統(tǒng)病史，期間無人接受藥物(包括酒精)治療。這些受試者在晚1800時至午夜接受標準的睡眠腦電圖檢測C3-A2，C4-A1，眼球運動途徑，下頜肌張力，并行連續(xù)心電圖監(jiān)測。這些資料以數(shù)字形式經(jīng)Telefacfor Beckeeper可視搖測視系統(tǒng)(Telefacfor公司、賓夕法尼亞、美國)存儲于VHS錄像帶上，隨后被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)信號表達到紙上，再進行睡眠時相分類。相應(yīng)的心電圖信號被傳輸至神經(jīng)鏡(neuroscope)(Pontoppidan、哥本哈根、丹麥)，用于同一時相的CIPA和心率的監(jiān)測。
B組由5名神經(jīng)系統(tǒng)功能正常但被剝奪睡眠的受試者組成，5名受試者受試期間未接受任何藥物(包括酒精)治療。
C組由4名被剝奪睡眠的癲癇患者組成，4名受試者經(jīng)病史、臨床表現(xiàn)、腦電圖及圖像記錄均被診斷為灶性非進展型癲癇，這些受試者受試期間接受抗驚厥藥物治療。
B組和C組受試者均被剝奪睡眠，5名男性，年齡介于10-55歲，平均32.8±7歲，4名女性年齡22-53歲、平均36.5±7歲，在剝奪睡眠24小時后，于1500-1800時之間檢測EEG和ECG，同時記錄EEG A21及一個ECG指標(導(dǎo)聯(lián))90分鐘。EEG檢測采用標準的Ag/AgCl電極、按國際上1020定位參照系統(tǒng)置于顱骨，腦電圖由尼康Koden 4418型(尼康Koden、東京、日本)儀器記錄，相應(yīng)的心電圖信號被輸入神經(jīng)鏡以檢測同一時相的CIPA和心率。
通過心電圖記錄聯(lián)系同步的腦電圖和ECG記錄，將A、B、C三組所有16名受試者的記錄數(shù)據(jù)按每300名心動周期分成不同的時間段，計算出每一時間段CIPA的平均值，再利用Reches Chaffen和Kales的方法對這些時間段的睡眠時相進行確定。只選取持續(xù)表現(xiàn)為NREM睡眠時相的時間段(期間睡眠時相無改變)的數(shù)據(jù)、REM時相的數(shù)據(jù)被排除在外。清醒睡眠期的EEG(0期)即1期睡眠前的安靜清醒期的EEG。
副交感(迷走神經(jīng))活動度CIPA的心電指數(shù)測定經(jīng)可視搖測儀或尼康koden 4418腦電圖儀輸出的相應(yīng)心電圖數(shù)據(jù)被傳輸至神經(jīng)鏡(Pontoppidan、哥本哈根、丹麥)，通過R-R間期測定心動周期及CIPA，神經(jīng)鏡測量連續(xù)心動周期中5KHz的信號。利用Katona模式概括出心動周期中迷走神經(jīng)的影響效應(yīng)。再按Julu報道的原則將神經(jīng)鏡檢測的CIPA表達為線性迷走神經(jīng)活動標度(LVS)。
通過R-R間期計算出心率，將神經(jīng)鏡連接至PC微機，以便在線和實時觀察心率和CIPA，每個受試者檢測數(shù)據(jù)被收集并存儲至硬盤，以便以后復(fù)查、分析之用。
統(tǒng)計不同時間段的CIPA和心率以平均值和95％置信區(qū)間的方式給出，這些均值均經(jīng)單向ANOVA比較分析。相關(guān)性分析業(yè)已進行，其中AREM的不同的睡眠時相被用作為睡眠深度的指標，每組受試者各自睡眠時相的CIPA的組平均值被認為呈正態(tài)分布，原因可能有以下兩方面，一、健康人群中CIPA的頻率分布呈高斯曲線；二、不管原始人群分布如何，在各類別中平均值分布均呈正態(tài)。以上統(tǒng)計步驟使得CIPA的參數(shù)平均值對各自非參數(shù)性睡眠時相回歸所得的相關(guān)系數(shù)(r)可用作檢測CIPA和睡眠時相之間的相關(guān)指標?；貧w的方式為最小方差法。統(tǒng)計學顯著性置信區(qū)間為95％(P＜0.05)，一個商用軟件包，STATGRAPHICS，版本5(統(tǒng)計圖片公司，洛克威爾，美國)被用于進行上述統(tǒng)計學分析。
結(jié)果神經(jīng)鏡檢查技術(shù)的有效性證實N組受試者阿托品對CIPA的效應(yīng)經(jīng)神經(jīng)鏡檢測，用LVS單位表示出來，如圖1所示。年輕成人靜息仰臥時CVT正常值為10個LVS單位，給予0.6mg阿托品后，CVT降至1.4單位、給予1.5mg阿托品后，CVT降至0。此后再給予阿托品、CVT無進一步改變(見圖1)。
一般觀察A組29％的未剝奪睡眠受試者在閉目后前7個時間段內(nèi)進入慢波睡眠階段，而B、C組剝奪睡眠的受試者中有67％在這段時間內(nèi)進入SWS階段?？傊魏蜟IPA 0期睡眠起始基礎(chǔ)值大于14.0 LVS單位的受試者在進入I期睡眠后前7個期內(nèi)進入SWS階段，而那些CIPA起始基礎(chǔ)值低于14 LVS單位的受試者在相應(yīng)時間段內(nèi)不能進入SWS狀態(tài)。
剝奪睡眠對0期睡眠階段CIPA和心率基礎(chǔ)值的影響A組受試者0期睡眠階段CIPA的平均值為7.47 LVS單位，95％置信區(qū)間為5.21-9.72單位，平均心率77.3次/分，95％置信區(qū)間72.1-82.4次/分。B組受試者CIPA平均值為18.68 LVS單位，相應(yīng)置信區(qū)間為15.04-22.32單位，平均心率60.3次/分，95％置信區(qū)間52.0-68.6次/分。C組CIPA平均值為17.2 LVS單位，95％置信區(qū)間13.13-21.27單位，平均心率71.5次/分。95％置信區(qū)間62.2-80.8次/分。綜合B、C組剝奪睡眠受試者CIPA值與A組未剝奪睡眠受試者CIPA相比較，前者比后者高250％(P＜0.01)，相應(yīng)的心率比較，前者比后者減低20％。盡管與迷走張力增高相等，但不具統(tǒng)計學顯著性差別。三組受試者CIPA和心率均不具性別差異。
副交感(迷走)活動(CIPA)的心電指數(shù)的測定經(jīng)可視搖測儀或尼康koden 4418 EEG儀器輸出的相應(yīng)的心電圖被輸入到神經(jīng)鏡(Pontoppidan、哥本哈根、丹麥)，通過R-R間期測定心跳間期及CIPA，神經(jīng)鏡測量連續(xù)的心動周期5KHz的信號，利用Katona發(fā)表的模式概括出心動周期中迷走神經(jīng)的影響效應(yīng)。再經(jīng)Juln報道的原則將神經(jīng)鏡檢測的CIPA表達為線性迷走標度(LVS)。
經(jīng)神經(jīng)鏡通過R-R間期計算出心率。將神經(jīng)鏡連接至PC微機，以便在線和實時觀察心率和CIPA。每個受試者受試期間的數(shù)據(jù)被收集并存儲至硬盤，以便以后檢索、分析之用。
統(tǒng)計不同期的CIPA和HR以平均值和95％的置信區(qū)間給出。這些均值經(jīng)單向ANOVA比較。相關(guān)性分析已進行，其中NREM不同的睡眠時期被用作睡眠深度的指標，每一組受試者各自睡眠期的CIPA平均值被看作正態(tài)分布。我們認為有兩個原因，在健康人群中CIPA的頻率分布呈高斯曲線，其次不管在原始人群中分布如何，在各級別中平均值分布均呈正態(tài)。以上統(tǒng)計步驟使得CIPA的參數(shù)平均值對各自非參數(shù)性睡眠時期回歸所得的相關(guān)系數(shù)(γ)可用作檢測CIPA和睡眠時相之間聯(lián)系的指標。回歸的方式是最小方差法。統(tǒng)計學顯著性置信區(qū)間為95％(P＜0.05)。一個商用軟件包，STAT GRAPHICS，版本5(統(tǒng)計圖片公司，洛克威爾，USA)被用于上述統(tǒng)計分析。
結(jié)果
神經(jīng)鏡檢查技術(shù)的有效性證實N組受試者阿托品對CIPA的效應(yīng)經(jīng)神經(jīng)鏡檢測，并用LVS單位表示出來，如圖1所示。年青成人靜息仰臥CVT正常值為10個LVS單位。給予0.6mg阿托品后，CVT降至1.4單位、給予1.5mg阿托品后CVT隆至0。此后再給予阿托品，CVT無進一步改變(圖1)一般觀察A組中未剝奪睡眠的受試者29％在閉目后前7個期內(nèi)達到SWS，而B組和C組剝奪睡眠的受試者中有67％在這段時間內(nèi)達到SWS?？傊?，任何CIPA0期睡眠起始基礎(chǔ)值大于14.0 LVS單位的受試者在進入一期睡眠后前7個期內(nèi)達到SWS，而那些CIPA基礎(chǔ)值低于14 LVS單位的受試者，在這段時間內(nèi)不能達到SWS。
CIPA與睡眠時相的關(guān)系越來越清楚睡眠是一個動態(tài)而連續(xù)的過程，因而我們探索睡眠時相和CIPA之間的聯(lián)系。我們發(fā)現(xiàn)B、C組被剝奪睡眠者NREM的睡眠時相與CIPA的組平均值呈明顯的負相關(guān)，(見圖2a、2b)。B、C組相關(guān)系數(shù)(γ)分別為γ＝-0.88(P＜0.05)和γ＝-0.9(P＜0.05)，A組未剝奪睡眠受試者NREM時相與CIPA組平均值之間無明顯相關(guān)性(見圖2c)，γ＝-0.2(P＜0.40)，C組受試者0期睡眠CIPA組平均值與SWSIV期相比有明顯差異(P＜0.05)，0期CIPA組平均值為19.25 LVS單位，95％置信區(qū)間為14.45-24.05單位，而SWSIV期分別降至10.0 LVS單位和6.4-13.6單位。A組和B組受試者在不同的NREM睡眠時相CIPA組平均值無明顯的差異，盡管B組受試者SWS期CIPA呈下降趨勢。
討論本實驗提供了神經(jīng)鏡檢測獲得的給予分級劑量的阿托品時特定的CIPA值。這些效應(yīng)被轉(zhuǎn)化為線性的人體迷走神經(jīng)活動標度。有關(guān)給予阿托品基礎(chǔ)上的迷走活動標度的詳細情況在其它地方被詳細報道。靜息清醒狀態(tài)下，CIPA在一天中相對穩(wěn)定。小劑量的阿托品可導(dǎo)致CIPA升高，這一奇妙的現(xiàn)象在本實驗中得以體現(xiàn)。這一個為人知的效應(yīng)被用于臨床治療快速性心律失常。這一效應(yīng)由阿托品對延髓頻核的中樞興奮作用所致。神經(jīng)間檢查對這一中樞效應(yīng)的敏感性顯示該技術(shù)可用于監(jiān)測這些中樞經(jīng)元的心迷走輸出。當阿托品總劑量達1.5-2.0mg時，CIPA被清除，與該劑量阿托品產(chǎn)生最大的血流動力學和心率效應(yīng)相等。本技術(shù)易于應(yīng)用于臨床連續(xù)監(jiān)測心迷走神經(jīng)的活動。該方法更大的優(yōu)點在于其可以同步和實時測定CIPA和心率。且可同步行EEG檢查。這有利于在線或?qū)崟r檢查他們之間的因果聯(lián)系，且可使副交感神經(jīng)活動的快速改變不被錯過或平衡掉。
盡管上述結(jié)果來源于對有限受試者的初步觀察，在睡眠剝奪者中的發(fā)現(xiàn)與以前的研究結(jié)果相符并具統(tǒng)計學顯著性。剝奪睡眠與大量受試者早期進入SWS相聯(lián)系，與以前報道的剝奪睡眠對睡眠時相的效應(yīng)相一致。所有受試者均未經(jīng)調(diào)整適應(yīng)過程，均處于一般生理狀況，因而可排除峰值生理狀態(tài)導(dǎo)致CIPA的可能。在目前實驗中，所有被剝奪睡眠的受試者在睡眠前的清醒期中CIPA均增高，且在到達SWS的過程中，CIPA均出現(xiàn)一個切斷水平的改變。這些結(jié)果支持Zemaityte等人的發(fā)現(xiàn)，在整個夜間不同睡眠時相心迷走活動的進展依賴于起始的心迷走神經(jīng)張力水平。作者設(shè)想這些發(fā)現(xiàn)可能與心理適應(yīng)效應(yīng)相聯(lián)系。這是與本實驗受試者無關(guān)的一個因素。
SWS缺乏作為SWS控制機理在S自身平衡過程中的重要性已被認識到。自身平衡的因素是如此敏感，以至于在夜間剝奪SWS后頭3個小時的恢復(fù)睡眠中可見SWS的反跳恢復(fù)過程。實驗中觀察到的剝奪睡眠者在睡眠發(fā)生前CIPA增多，隨后在SWS狀態(tài)下降現(xiàn)象提示心副交感活動與S自身平衡過程存在聯(lián)系。這需要對大量的人群進一步研究以確定CIPA與自身平衡過程之間聯(lián)系的密切程度。緊接I期睡眠的0期睡眠心副交感活動的測定可能提供一種非侵入性的簡便易行的測定S自身平衡過程的方法。
包括SWS和REM睡眠分布，激素分泌及體溫在內(nèi)的多種生理功能具有以日(24小時)為周期的節(jié)律性。心迷走神經(jīng)活動的日周期性效應(yīng)尚未被確切測定，但可據(jù)24小時心率變異研究作出推論。此外，根據(jù)安靜、清醒SWS或REM睡眠等生理活動狀態(tài)，自主神經(jīng)張力的變化已被描述。通過對其中一組受試者整個一天中安靜清醒狀態(tài)CIPA的觀察我們得出這樣一種觀點，在這些受試者注射阿托品之前，他們的CIPA基礎(chǔ)值無顯著差異，更進一步的是，以前的研究顯示無論處于日周期中那一時段，在前3-4個非REM睡眠周期慢波活動均呈衰減，而SWS可被REM活動表現(xiàn)所影響，因此，這與本實驗中日周期對CIPA或SWS的影響不同。
位于延髓腹外側(cè)部的疑核是迷走神經(jīng)心臟抑制活動的主要起源部位。在腦干的疑核、交感核、呼吸核和孤束核(NTS)存在許多解剖部位相近，功能上相互聯(lián)系的神經(jīng)元，它們組成控制延髓心呼吸活動的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。孤束核(NTS)接受來源于內(nèi)臟器官、腦島、內(nèi)側(cè)額葉皮層、杏仁核和下巨腦的沖動。由疑核輸出的心臟抑制活動的沖動因而受到上述與之有解剖聯(lián)系的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不同水平的影響。我們設(shè)想剝奪睡眠者CIPA與某一自身平衡過程相聯(lián)系，這一過程可通過上述中樞神經(jīng)系統(tǒng)其它部位與疑核的聯(lián)系來影響疑核、睡眠剝奪者表現(xiàn)出的CIPA與睡眠深度顯著相關(guān)與假想的CIPA與某一自身平衡過程相聯(lián)系吻合。我們的研究還顯示只要進入SWS狀態(tài)，CIPA就下降，這些發(fā)現(xiàn)又與以下假說吻合即0期睡眠中CIPA升高反映自身平衡機制要求達到SWS狀態(tài)，而一旦達到SWS狀態(tài)，CIPA就下降。
Vaugh等人以10分鐘為時間段單位，調(diào)查了來剝奪睡眠者整個夜間的睡眠情況，發(fā)現(xiàn)心臟的所有神經(jīng)源性(包括副交感)的影響在SWS階段均下降。盡管受試者例數(shù)較少，我們的研究結(jié)果還是證實了這些作者所報導(dǎo)的在SWS期副交感活動降低的觀點。在對未剝奪睡眠的受試者的研究中，我們未發(fā)現(xiàn)CIPA水平的下降，可能是因為在我們的記錄的90分鐘內(nèi)只有極少數(shù)該組受試者進入SWS狀態(tài)。
以上研究結(jié)果表明，神經(jīng)鏡技術(shù)為研究睡眠或睡眠紊亂中迷走張力提供了機會。在這一受試者數(shù)量雖少，但卻具統(tǒng)計學顯著性的結(jié)果的基礎(chǔ)上，我們可以提出一個假設(shè)。這需要經(jīng)擴大受試人群行進一步研究來證實。我們希望該研究能推薦一種新的測定副交感活動的方法，該方法可與EEG同步測定，且有利于對各種睡眠紊亂者，尤其是懷疑有快速而短暫的自主神經(jīng)活動變化的患者行自主神經(jīng)效應(yīng)方面的干預(yù)。
圖1.在5名正常受試者中選一名受試者，研究靜息時該受試者對阿托品引起的CIPA的改變，注意在給予初始小劑量阿托品后，CIPA增高這一微妙現(xiàn)象。
圖2.CIPA平均水平與NREM睡眠時相之間的聯(lián)系。
a)剝奪睡眠的正常受試者；b)剝奪睡眠的癲癇患者；c)未剝奪睡眠的正常受試者。1.Schechtman VL，Harper RM，Lucas E，等，在老年和年輕成年貓中呼吸竇心律不齊的睡眠-清醒調(diào)制。實驗神經(jīng)學1985；88234-239。2.Bennett T，F(xiàn)entem PH，F(xiàn)itton D，等，對在糖尿病范圍內(nèi)的R-R間期變化在不同條件下的心臟迷走神經(jīng)控制的評估。英國心臟雜志，1997；3925-28。3.Malpas SC，Purdie GL，心律可變性的生理節(jié)律變化。心血管研究1990；210-213。4.Harper RM，Schechtman VL，Kluge KA，利用心呼吸測量對嬰兒睡眠狀態(tài)的機器分類，腦電圖臨床神經(jīng)生理學，1987；379-387。5.Ewing DJ，Neilson JMM，Shapiro CM，等，二十四小時心律變化在健康對照中姿勢，睡眠和時間的影響，以及與糖尿病人中自動功能的臨床測試的比較。英國心臟雜志1991；65239-244。6.Franceschi M，F(xiàn)erini-Strambi L，Minicucci F，等，在Alzheimer‘s病人的睡眠中心臟自動失常的癥像。老年醫(yī)學1986；32327-334。7.Ferini-Strambi L，F(xiàn)ranceschi M，Pinto P，等，在沒有治療的Parkinson病人的睡眠中呼吸和心律的變化。老年醫(yī)學1992；3892-98。8.Ferini-Strambi L，Zucconi M，Aldani A，等，在具有和沒有障礙性呼吸暫停的打鼾者的睡眠過程中心律的變化。胸腔1992；1021023-1027。9. Vaughn B，Quint S，Messenheimer J，等，睡眠中心臟周期變化。腦電圖臨床神經(jīng)生理學1995；94155-162。10. Zemaityte D，Varoneckas G，Sokolov E，睡眠中心節(jié)律控制。精神生理學1984；21279-289。11. Putnam TJ，Merritt HH，一些苯衍生物的抗驚厥性能的實驗確定?？茖W1937；85525-526。12. Messenheimer JA，Quint SR，Tenniskon MB，等，在癲癇發(fā)作時對心臟周期變化性改變的檢測。1，方法。癲癇病雜志1990；347-54。13. Sleight P，La Rovere MT，Mortara A，等，人類心律和血壓變化的生理學和病理生理學。臨床科學1995；88103-109。14. Julu POO，測量人類迷走神經(jīng)張力的線性刻度。J AutonPharmacol 1992；12109-115。15. Aird RB，癲癇病發(fā)作誘導(dǎo)因素在控制癲癇病的僵直形式中的重要性。癲癇病1983；24567-583。16. Rechtschaffen A，Kales A，人類患者睡眠期間的標準術(shù)語，技術(shù)和計分系統(tǒng)手冊。華盛頓特區(qū)美國政府出版社，1968。17. Katona PG，Poitras JW，Barnett GO，等，在頸動脈竇中心臟迷走輸出活性和心臟周期。美國生理學雜志1970；2181030-1037。18. Julu POO，糖尿病的迷走神經(jīng)松弛效應(yīng)。腦1993；116485-492。19. Snedecor GW，Cochran WG，頻率分布。Snedecor GW，CochranWG編輯，統(tǒng)計方法。依亞華州立大學出版社，198217-23。20. Snedecor GW，Cochran WG，相關(guān)性。Snedecor GW，CochranWG編輯，統(tǒng)計方法。依亞華州立大學出版社，1982175-193。21. Terzano MG，Parrino L，循環(huán)變化方式的臨床應(yīng)用。生理學和行為1993；54807-813。22. Weiner N，阿托品，東莨宕堿和相關(guān)的抗毒蕈堿藥物。GilmanAG，Goodman LS編輯，治療的藥理基礎(chǔ)。紐約TW Rall和FMurad，麥克米蘭出版公司，1985130-144。23. Spyer KM，反射循環(huán)控制的中心神經(jīng)組織。Loewy AK，SpyerKM編輯，自主功能的中心調(diào)節(jié)。牛津牛津大學出版社，1990168-188。24. Weissler AM，Leonard JJ，Warren JV，姿勢和阿托品對心臟輸出的影響。臨床調(diào)查雜志1957；361656-1662。25. Chamberiain DA，Turner P，Sneddon JM，阿托品在健康人中對心律的影響。柳葉刀1967；ii12-15。26. Brunner D，Dijik D，Tobler I，等，部分睡眠剝奪對睡眠期的影響和EEG能譜非REM和REM睡眠自我平衡的證據(jù)。腦電圖臨床神經(jīng)生理學1990；75492-499。27. Borbely A，睡眠調(diào)節(jié)的兩過程模型。人類神經(jīng)生物學1982；1195-204。28. Daan S，Beersma D，Borbely A，人類睡眠計時由生理節(jié)律頻率控制器控制的恢復(fù)過程。美國生理學雜志1984；246R161-178。29. Borbely AA，睡眠生理節(jié)律相對于恢復(fù)過程。Koukkou M，Lehmann D，Angst J編輯，腦的功能狀態(tài)他們的決定者。阿姆斯特丹Elsevier，1980151-161。30. Achermann P，Borbely A，人類睡眠模擬腦電圖慢波活性的超級動力學。生物節(jié)律雜志1990；5141-157。31. Fisch BJ，睡眠的神經(jīng)學，Aminoff MJ編輯，神經(jīng)學和普通醫(yī)學。紐約Churchil Livingstone，1996491-519。32. Ewing DJ，Borsey DQ，Travis P，等，糖尿病人的行走24小時心律的異常。糖尿病1983；32101-105。33. Dijk DJ，Brunner DP，Beersma DGM，等，作為前期清醒和生理節(jié)律時相函數(shù)的腦攝像圖能量密度和慢波睡眠。睡眠1990；13430-440。34. Dijk DJ，Brunner DP，Borbely AA，清晨恢復(fù)睡眠期間的EEG能量密度。腦電圖和臨床神經(jīng)生理學1991；78203-214。35. Dijk DJ，Cajochen C，Tobler I，等，人的睡眠延長睡眠期，EEG能譜，和體溫。睡眠1991；14294-306。36. Kecklund G，Akerstedt T，自發(fā)性長期睡眠中的慢波活性形態(tài)。睡眠研究雜志1992；130-34。37. Trachsel L，Dijk DJ，Brunner D，等，zopiclone和midazolam對睡眠的影響和時相-提前的睡眠計劃的EEG譜。神經(jīng)心理醫(yī)學1990；311-18。38. Loewy A，Spyer K，迷走節(jié)前神經(jīng)元，Loewy AD，Spyer KM編輯，自主功能的中心控制。紐約牛津大學出版社，199068-87。39. Richter D，Spyer K，心臟呼吸控制，Lowey AD，Spyer KM編輯，自主功能的中心控制。紐約牛津大學出版社，1990189-207。40. Loewy AD，中心自主途徑，Lowey AD，Spyer KM編輯，自主功能的中心控制。紐約牛津大學出版社，199088-103。41. Torkk I，McRitchie D，Rikard-Bell G，等，骨髓延髓中的自主調(diào)節(jié)中心，Paxinos G編輯，人類神經(jīng)系統(tǒng)。圣地亞哥學術(shù)出版社，1990221-259。42. Ledoux JE，運動與扁桃體，Aggleton JP編輯，扁桃體運動，記憶和頭腦功能異常的神經(jīng)生物學。紐約Wiley-Liss，1992339-351。43. Swanson LW，視丘下部，Bjorkland A，Hokfelt T，Swanson LW，編輯，化學神經(jīng)解剖學手冊。阿姆斯特丹Elsevier，19871-125。
圖1
附件3在非睡眠剝奪者和睡眠剝奪者的正常受試者中非REM睡眠中非侵入性心臟迷走神經(jīng)張力測量的周期性R.Shane Delamont，Peter O.O.Julu*和Goran.A.Jamal*Department of Neurology，King’s Healthcare NHS Trust，King’s CollegeHospital，Denmark Hill，London SE5 9RS，和*Peripheral Nerve and Autonomic Unit，Institute of NeurologicalSciences，Southern General Hospital，Glasgow G51 4TF通信人Dr.Peter O.O.Julu副標題睡眠中的迷走神經(jīng)張力周期摘要EEG研究中微喚醒(microarousal)的循環(huán)變化模式(CAP)現(xiàn)在被認為是包括自主神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的CNS不同部分間整合機制。近來發(fā)展起來的心臟迷走神經(jīng)活性(CIPA)的連續(xù)檢索可以與EEG聯(lián)系起來，使研究兩者間在睡眠的關(guān)系成為可能。通過研究11例正常樣本來驗證非REM睡眠中的CIPA具有周期性，其中5例經(jīng)過睡眠剝奪。CIPA數(shù)據(jù)的快速轉(zhuǎn)換證明其具有周期性，并伴隨0.015-0.3 Hz間的4個頻率峰值。這些峰值以前被認為是呼吸引起的，Mayer波和血管運動溫度調(diào)節(jié)活性包括在CIPA的α及β節(jié)律中。其中有以前未報導(dǎo)的附加極慢峰，而我們在此稱為γ節(jié)律。它覆蓋了0.03 Hz以下的頻率范圍。γ節(jié)律是CIPA各節(jié)律中最大的一個，在睡眠剝奪樣本中它的量值進一步增大，但它在各組第4期休眠中均下降。第1睡眠EEG中伴隨CIPA的α波暴發(fā)出現(xiàn)γ節(jié)律的波峰和波谷。這些結(jié)果證明以前的一種假設(shè)，即EEG中的CAP可能是CNS功能的一種整合機制，而我們在此揭示了它與CIPA間的關(guān)系。由于CAP可以在CIPA中測量，臨床上利用這一現(xiàn)象可監(jiān)測癲癇、研究藥效及其它睡眠異常。所有這些都可以影響睡眠EEG的循環(huán)模式。關(guān)鍵詞迷走神經(jīng)張力，非REM睡眠，周期性，變化模式，自主神經(jīng)系統(tǒng)縮略語CAP循環(huán)變化模式；CIPA心臟副交感活性指標；FFT快速Fourier’s轉(zhuǎn)換；LVS線性迷走刻度；NREM非REM；SWS慢波睡眠許多研究報導(dǎo)睡眠中自主神經(jīng)系統(tǒng)張力的周期性變化可影響生理功能。Reed和Klertman(1925)最先報導(dǎo)了持續(xù)呼吸監(jiān)測中周期性，并在以后的報導(dǎo)中得到證實(Haab et al.，1957；Bulow，1969；kreiger，1989)。髓狀呼吸神經(jīng)元現(xiàn)在被認為是呼吸循環(huán)神經(jīng)元，參與構(gòu)成自主神經(jīng)系統(tǒng)(Richterand Spyer，1990)。實驗條件下貓和狗睡眠中動脈血壓的周期性變化與EEG相關(guān)聯(lián)(Bonvallet et al.，1954)，在人體上也同樣得到證實(Lugaresi etal.，1971；Oswald，1962；coccagna et al.，1971)。Fischgold和Mathis(1959)首先在藥物性昏迷中發(fā)現(xiàn)EEG的周期性變化，后發(fā)現(xiàn)同樣變化也出現(xiàn)在神經(jīng)外科手術(shù)病人中(Lundberg，1960；Cooper and Hulme，1969)，而在克雅氏病患者中可影響大腦皮質(zhì)(Lundberg，1960；Cooper and Hulme，1969)。Schieber等人(1971)報導(dǎo)EEG中每隔4-5分鐘或在外界聲音刺激后出現(xiàn)shot episode。這些EEG改變的形態(tài)是特異的，伴隨喚起水平上升，并且在淺睡眠中出現(xiàn)頻率更高。睡眠中EEG的短暫改變出現(xiàn)于網(wǎng)狀激動系統(tǒng)激活時(Halasz et al.，1979)。有報導(dǎo)說相同的EEG改變呈循環(huán)模式(Terzanoet al.，1985；Evans，1992；Terzano etal.，1986)，并由Terzano等人描述為循環(huán)變化模式(CAP)，但有人稱為激發(fā)抑制循環(huán)(Evans，1993)。CAP也可見于呼吸暫?；颊?Terzano et al.，1987)，克雅氏病患者(Terzano etal.，1981；Terzano et al.，1987)，并且在臨床原發(fā)發(fā)作患者中睡眠期CAP呈明顯長程(Terzano et al.，1992)。方法材料經(jīng)當?shù)谽thnic Committee同意后，研究了11例樣本。其中5例實驗前剝奪睡眠24小時，對這5例在6pm至9pm時間段內(nèi)持續(xù)觀察EEG90min。所有樣本均由同一技師觀察行為變化。
另6例非睡眠剝奪樣本在6pm至0am測定EEG。所有樣本的行為變化可由監(jiān)視器觀察到。
所有樣本均無神經(jīng)精神疾病，實驗前48小時未飲酒及服藥。神經(jīng)生理記錄睡眠剝奪樣本的EEG用Nihon Koden 4412型儀器記錄在紙上，并且Ag/AgCl電極按國際10∶20標準安裝，使之符合Rechtschaffen and kales標準(1968)。在256次心跳期間使用初相以加速與EEG時間鎖定的CIPA數(shù)據(jù)的Fourier’s轉(zhuǎn)換。每個初相EEG記錄結(jié)果按睡眠分期，在同一睡眠期內(nèi)的初相用來研究CIPA的周期性。在A1-T3，T3-C3，A2-T4，T4-C4電極上記錄(Fig.1)，對應(yīng)于睡眠1期的α活性與同一時段的CIPA一起描記，用以觀察比較(Fig.2A)。
觀察到的循環(huán)變化模式中微激發(fā)常伴隨心臟自主節(jié)律改變，表現(xiàn)為短暫心率加快(Terzano and Parrino，1991；Halasz and Ujszaszi，1991)。以前對心臟自主節(jié)律的研究僅記錄心率、R-R間期改變和血壓用來作為研究自主神經(jīng)系統(tǒng)對心臟影響的手段。用這種方式難以分清交感及副交感間的作用差異。心動周期內(nèi)的能量序列分析被認為有助與認清心臟交感與副交感張力間的平衡關(guān)系。然而這種技術(shù)要求記錄預(yù)定時段內(nèi)的數(shù)據(jù)，通常有5-10min(Vaughn et al.，1995)，可以排除自主神經(jīng)的短暫變化。本方法無法對自主神經(jīng)系統(tǒng)進行持續(xù)監(jiān)測，因此不能持續(xù)反應(yīng)其變化。
現(xiàn)在，持續(xù)監(jiān)測CIPA或迷走神經(jīng)張力的方法已經(jīng)出現(xiàn)(Little and Julu，1995)。這一方法被成功用來檢測部分呼吸道阻塞的狗的心臟迷走神經(jīng)張力對呼吸的影響(Little and Julu，1995)。該研究發(fā)現(xiàn)了CIPA節(jié)律變化中的一個頻率譜。本研究的目的是通過新的技術(shù)研究非REM睡眠中CIPA可能存在的周期性。以前有報導(dǎo)睡眠剝奪后出現(xiàn)反彈性網(wǎng)狀激動系統(tǒng)張力的增高(Halasz et al.，1979)，因此我們采用睡眠剝奪的樣本研究CIPA中的周期性。我們也在實驗室睡眠剝奪樣本的睡眠中觀察到CIPA的增高，并在尋求觀察到的早期非REM睡眠EEG中微激發(fā)與CIPA中的周期性間的關(guān)系。
為了對比每例樣本在REM睡眠前的睡眠1期與睡眠4期我們觀察了由睡眠1期開始的90min。
(圖1)對于非睡眠剝奪的樣本，EEG的記錄采用與睡眠剝奪樣本近似的方法。但采用了Telefactor video telemetry Beekeeper系統(tǒng)記錄信號(TelefatorCorporation，Pennsylvania，USA)。數(shù)字信號被記錄在VHS錄像帶上，然后由Nihon Koden 4412這種儀器記錄到紙上。記錄方式與睡眠剝奪樣本相同。同樣，在A1-T3，T3-C3，A2-T4，T4-C4電極上的α活性記為睡眠1期，將其與同時間段內(nèi)的CIPA記錄進行對比來研究周期性(Fig.3A)。CIPA的測量CIPA的指標由前述的測量結(jié)果來反映。將ECG信號輸入NeuroScope(Pontoppidan，Copenhagen，Denmark)來連續(xù)測量CIPA。NeuroScope對ECG以5kHz的頻率采樣來分析R-R間期，從而得出心動周期用于研究迷走神經(jīng)對心臟的影響。持續(xù)地在每個心動周期末分析迷走神經(jīng)對心臟的影響，應(yīng)用的模板與Katona等人(1970)報導(dǎo)的近似。這種模板可以更有效地研究迷走神經(jīng)延遲心動周期的作用。根據(jù)Julu(1992)提供的標準，持續(xù)測定的CIPA用等效的阿托品單位來表示。通過這種方法，迷走神經(jīng)對心動周期的延遲被轉(zhuǎn)換為副交感神經(jīng)調(diào)控心跳的單位。這種單位按線性迷走標尺(LVS)(Julu，1992)排列，從而提供了最好的量化研究CIPA的手段。Fig.2A和Fig.3A為由LVS量化的CIPA記錄。數(shù)據(jù)分析統(tǒng)計CIPA數(shù)據(jù)的不連續(xù)性說明FFT對決定其主要變化頻率及量化周期性是必要的。由于需要2n個數(shù)據(jù)點(n＞2)，因此實驗選擇了256個數(shù)據(jù)點，它們來自連續(xù)的256個心動周期。這使EEG和CIPA數(shù)據(jù)是時間同步的。一種商用軟件(Mathcard 5.0，Mathcard Inc.Massachusetts，USA)被用來實施FFT。我們獲得一種矢量，它由不同頻率范圍(Fc)的CIPA譜構(gòu)成。CIPA強度譜代表了在不同頻率下CIPA的周期性強度。
心率變化范圍共有3種不同的頻率帶，高頻帶的峰值與呼吸頻率同步，中頻帶峰值頻率為0.15Hz左右，低頻帶峰值頻率為0.04Hz左右(Akselrod etal.，1981)。這些頻率帶間的強度很低，一般小于總強度的5％。CIPA的頻率帶則略有不同，它的主要峰值頻率低于0.03Hz而且其在中、低頻帶中的峰較小。為避免命名上的混亂，我們稱高頻率帶或與呼吸同步的頻率帶為α節(jié)律，而中、低頻率帶稱為β節(jié)律，低于0.04Hz的頻率帶稱為γ節(jié)律。強度最大的頻率為該時間點上的CIPA波動區(qū)域。各時間點的強度之和是通過計算0-0.3Hz范圍內(nèi)的總面積得出的。采用該頻率范圍是因為我們的睡眠樣本迷走神經(jīng)周期性峰值均在0.3Hz以下?？倧姸绕骄甸g差異和睡眠1期與睡眠4期間差異通過ANOVA計算，以95％(p＜0.05)為顯著性標準。結(jié)果樣本睡眠剝奪樣本的平均年齡為22-53歲，2名男性(31.8±7歲)，3名女性(35±9.3歲)。其中4例樣本達到第4期慢波睡眠(SWS)，有1例樣本僅達到第2期輕睡眠。
(圖2)睡眠中CIPA的周期性在觀察的每一時間點上，所有1期睡眠樣本均出現(xiàn)了高振幅低頻的CIPA頻率波動。而在達到4期睡眠的樣本中CIPA低頻波動的振幅均降低。
1期睡眠中CIPA數(shù)據(jù)有3個主要的節(jié)律。我們將高頻峰值(0.09-0.30Hz)部分稱為α節(jié)律，峰值頻率為0.04-0.05Hz的部分稱為β節(jié)律，以上兩種節(jié)律的形成與呼吸、動脈血壓、呼吸肌對CIPA的調(diào)控以及溫度調(diào)控有關(guān)。峰值頻率低于0.04Hz的部分稱為γ節(jié)律。此節(jié)律中有一個跨越0.015-0.026Hz范圍的寬峰。這個γ節(jié)律中的寬峰是所有峰中最大的，說明γ節(jié)律是1期睡眠中CIPA波動的最顯著頻率范圍，在連續(xù)記錄中直觀上也很明顯(Fig.2B andFig.3B)。γ節(jié)律比呼吸肌和Mayer波的節(jié)律還慢，是睡眠中心臟迷走活性波動的顯著頻率。這種γ節(jié)律一般持續(xù)23-40秒。
在睡眠剝奪與非剝奪組間，1期睡眠中CIPA波動總強度存在顯著差異。在0-0.3Hz頻率帶上，睡眠剝奪組總強度為187±17.8(LVS/Fc)，而非睡眠剝奪組為49.6±5.2(LVS/Fc)，前者為后者的3倍多(p＜0.001)。對比每組內(nèi)睡眠1期與睡眠4期的總強度發(fā)現(xiàn)，僅在睡眠剝奪組4期睡眠中出現(xiàn)總強度降低32％(p＜0.05)，為127.7±12.7(LVS/Fc)。在非睡眠剝奪組中睡眠4期中強度為41.8±6.7(LVS/Fc)，比1期睡眠有所降低但無統(tǒng)計顯著性?？傊?期睡眠比1期睡眠中CIPA的波動有所降低，在睡眠剝奪組中達到統(tǒng)計顯著性。
(圖3)睡眠中迷走神經(jīng)張力的呼吸調(diào)控通過FFT分析睡眠剝奪樣本中呼吸對CIPA的調(diào)控得出1期睡眠中呼吸頻率為10.2±0.7次/min，4期睡眠中為11.0±0.9次/min。在非睡眠剝奪樣本中相應(yīng)為12.5±0.5次/min(1期睡眠)和12.1±0.5次/min。在各組中睡眠深度均不影響呼吸頻率，并且呼吸次數(shù)間無顯著差異。從呼吸峰的強度得出，呼吸對CIPA周期性的調(diào)控作用實際上十分小，可能因為睡眠中潮氣量、很小，而呼吸正弦波振幅的改變依賴較大的呼吸潮氣量(Jirsch and Bishop，1981)。睡眠剝奪與心臟迷走神經(jīng)張力睡眠剝奪樣本平均CIPA，1期睡眠中為20.9±2.7LVS單位，4期睡眠中衛(wèi)16.4±1.6LVS單位。非睡眠剝奪樣本中相應(yīng)為1期睡眠中5.4±1.0LVS單位，4期睡眠中5.7±0.9LVS單位。在我們研究的兩個睡眠階段中睡眠剝奪樣本比非睡眠剝奪樣本CIPA顯著升高(p＜0.001)，達3倍之多。1期睡眠中CIPA與皮層EEG改變間的聯(lián)系在5例睡眠剝奪樣本的1期睡眠中總計有41次α波出現(xiàn)(ABs)，平均每個個體8.2±3.8次。AB與CIPA的關(guān)系如Fig.2A所示。所有的AB不是跨過峰值就是跨過低頻節(jié)律，AB的持續(xù)時間從21秒到83秒不等，平均值為43秒。
另6例非睡眠剝奪樣本中出現(xiàn)114次AB，平均每個個體19.0±5.2次，其中94.6％跨過峰值或低頻節(jié)律。AB持續(xù)時間從25到85秒不等，平均為35秒(Fig.3A)。在CIPA低頻節(jié)律的下降段有6次AB不同于上述規(guī)律。我們實驗中沒有任何AB與外界噪音有關(guān)。討論本實驗通過有限樣本對CIPA周期性改變進行初步研究，支持以前通過研究心率或血壓得出的關(guān)于自主神經(jīng)系統(tǒng)功能周期性的報導(dǎo)(Koh et al.，1994)。以前通過對狗心率強度譜分析發(fā)現(xiàn)在0.04至0.5Hz間有3個寬頻率峰(Akselrod，1988)。通過使用β腎上腺能及副交感膽堿能的阻滯劑研究這兩個自主神經(jīng)成分對于心率周期性的相對貢獻，發(fā)現(xiàn)β阻滯劑和膽堿能拮抗劑可使中、高頻率峰(＞0.09Hz)消失，而對低頻峰則依據(jù)藥理介入時的生理狀態(tài)不同有不同反應(yīng)(Akselrod et al.，1981)。心率低頻周期性的起因尚有爭議，有學者認為它可能產(chǎn)生于迷走神經(jīng)張力(Slerght et al.，1995；Saul，1990)。我們所用來測量心臟副交感活性的指標對阿托品化有94-97％的反應(yīng)性說明了它對毒蕈堿樣受體介導(dǎo)的心臟自主神經(jīng)活動有高度特異性(Julu，1993)。一種近似的技術(shù)被用來研究糖尿病對迷走神經(jīng)的損傷(Julu，1993)。本研究中進行的技術(shù)改進使對心臟副交感活動進行持續(xù)監(jiān)測成為可能，結(jié)果顯示持續(xù)觀察的迷走神經(jīng)張力波動的主導(dǎo)頻率低于0.03Hz。這一結(jié)果與Saul等人(1990)報導(dǎo)的心率和動脈血壓的低頻波動(＜0.03Hz)相吻合。此改進的技術(shù)被認為是自主神經(jīng)反應(yīng)性的量化工具。本研究結(jié)果表明迷走神經(jīng)在心臟低頻調(diào)控中起作用。
持續(xù)CIPA數(shù)據(jù)的FFT揭示了3中節(jié)律，分別稱為α、β及γ節(jié)律。α節(jié)律包含了呼吸頻率，β節(jié)律包含了以前報導(dǎo)(Koh et al.，1994；Akselrod etal.，1981)的Mayer波及溫控血管收縮活動。CIPA的γ節(jié)律頻率低于所有以前知道的峰值頻率。這與Koh等人(1994)的推測一致，他們認為存在一種被忽視的低頻迷走神經(jīng)節(jié)律。通過Fourier分析證實上呼吸道部分阻塞狗的CIPA中存在一種近似的低頻峰值(Little and Julu，1995)。
有趣的是睡眠剝奪增加1期睡眠中CIPA的波動性，而降低4期(慢波)睡眠中的波動性。1期睡眠中CIPA的低頻波動對應(yīng)于EEG圖形在α和θ波間擺動。EEG中的AB也可以認為是微激發(fā)(Evans，1993)，它伴隨同時間段內(nèi)CIPA的波峰或波谷。隨著睡眠加深，EEG結(jié)果中的周期性微激發(fā)的數(shù)量和頻率均降低。因此我們針對非REM睡眠兩個極端(1期淺睡眠和4期深睡眠)中的CIPA水平進行研究。我們直接對比1期睡眠中微激發(fā)和CIPA的波動性，因為此時CIPA波動和微激發(fā)數(shù)量最大。我們的實驗結(jié)果顯示睡眠剝奪后CIPA水平的上升，更證實先前的研究結(jié)果報導(dǎo)(Halasz et al.，1979)。
1期睡眠中的反復(fù)激發(fā)與CIPA的γ節(jié)律有近似的周期性，證明有一種周期性機制參與睡眠進入慢波階段(SWS)(Evans，1993)。這種1期睡眠中的反復(fù)激發(fā)與EEG中的AB被認為是達到SWS必須的S自穩(wěn)過程的一部分(Borbely，1982)。本研究結(jié)果顯示由CIPA波動代表的自主神經(jīng)張力變化與1期睡眠EEG中的AB密切相關(guān)。因此，我們假定CIPA的水平可用來評估S自穩(wěn)過程。目前的證據(jù)表明這種假定的S自穩(wěn)過程對SWS有重要調(diào)控作用(Dijk et al.，1991；Beersma et al.，1987；Dijk et al.，1987；Borbely，1982；Borbelyet al.，1989；Brunner et al.，1993；Achermann et al.，1993；Borbelyet al.，1981)。非REM睡眠中CIPA的持續(xù)測定可以提供一種方便方法，用于監(jiān)測和評估藥物或疾病對S自穩(wěn)過程的影響。
在1期睡眠EEG中的AB標志著循環(huán)改變模式(CAP)自主神經(jīng)功能的產(chǎn)生(Terzano and Parrino，1993)。據(jù)信CAP是一種整合性腦節(jié)律，通過其內(nèi)部活性水平來調(diào)整腦生物功能(Terzano and Parrino，1993)。多種生理狀態(tài)通過CAP方式被整合為不同節(jié)律(Terzano and Parrino，1993)。說明CAP具有重要的功能作用，通過測量CIPA而不是麻煩的EEG來對其進行監(jiān)測是將來實驗的一個發(fā)展方向。
在非REM睡眠中出現(xiàn)的異常與癲癇EEG中最大頻率同時出現(xiàn)(Kellaway，1985)。CAP對癲癇患者有明確的重要性。當癲癇發(fā)作時CAP的時間會延長。絕大部分非REM睡眠中EEG的間歇性癲癇樣放電伴隨CAP出現(xiàn)(Terzano etal.，1989，1991)。絕大部分有運動信號的夜間發(fā)作出現(xiàn)在伴隨CAP的睡眠階段(Terzano et al.，1991)。以上說明，CAP不僅是一種整合機制，而且在癲癇中起作用。本研究中采用了持續(xù)觀測伴隨CAP的自主神經(jīng)波動的方法，有助于將來研究CAP在睡眠、癲癇或其他臨床疾病中的作用。Achermann P，Dijk DJ，Brunner DP，Borbely AA，基于EEG慢波活性的人類睡眠自我平衡模型數(shù)據(jù)的數(shù)量比較和模擬。英國研究公報1993；3197-113。Akselrod S，心血管參數(shù)波動的譜型分析一種自主控制研究的定量工具。藥物學趨勢1988；96-9。Akselrod S，Gordon D，Ubel FA，Shannon DC，Barger AC，Cohen RJ，心律波動的能譜分析一種心跳之間心血管控制的定量探測器。科學1981；213220-2。Beersma DGM，Daan S，Dijk DJ，睡眠強度和時間一個它們的生理節(jié)律控制的模型。數(shù)學生命科學通訊1987；1939-62。Bonvallet M，Dell P，Heibel G，腦電圖臨床神經(jīng)生理學1954；6119-44。Borbely AA，睡眠剝奪的兩過程模型。人類神經(jīng)生物學1982；1195-204。Borbely AA，Achermann P，Trachsel L，Tobleer I，睡眠起始和睡眠強度相互作用的自我調(diào)節(jié)和生理節(jié)律機制。生物節(jié)律雜志1989；4149-60。Borbely AA，Baumann F，Brandeis D，Stauch I，Lehmann D，睡眠剝奪在人類中對睡眠期和EEG能量密度的影響。腦電圖臨床神經(jīng)生理學1981；51483-93。Brunner DP，Dijk DJ，Borbely AA，重復(fù)的部分睡眠剝奪逐漸改變睡眠和清醒時的EEG。睡眠1993；16100-13。Bulow K，人的呼吸與清醒。斯坎地維尼亞生理學學報1969；(增刊209)59。Coccagna G，Mantovani M，Brignani F，Manzini A，Lugaresi E，在人自發(fā)性睡眠中動脈壓力的變化。腦電圖臨床神經(jīng)生理學1971；31277-81。Cooper R，Hulme A，EEG，顱內(nèi)壓力和其他變量在爐內(nèi)損傷病人的睡眠中的變化。腦電圖臨床神經(jīng)生理學1969，2754-70。Dijk DJ，Beersma DGM，Daan S，Bloem GM，van den Hoofdakker RH，在最初的3小時睡眠中慢波睡眠剝奪對隨后的EEG能量密度影響的定量分析。Eur Arch Psychiatr Neurol Sci 1987；236323-8。Dijk DJ，Brunner DP，Borbely AA，在清晨恢復(fù)睡眠期間的EEG能量密度。腦電圖和臨床神經(jīng)生理學1991；78203-14。Evans BM，腦喚醒機制中的周期性活性-睡眠和腦損傷的關(guān)系。腦電圖臨床神經(jīng)生理學1992；83130-7。Evans BM，在非快速眼動睡眠中的周期性活性一種可能的喚醒抑制機制。腦電圖臨床神經(jīng)生理學1993；86123-31。Fischgold H，Mathis P，腦電圖臨床神經(jīng)生理學1959；(增刊)11。Guyton AC，循環(huán)的神經(jīng)調(diào)節(jié)，和動脈壓力的快速控制，Guyton AC編輯，醫(yī)學生理學手冊。費城WB Saunders公司，1991194-204。Haab P，Ramel F，F(xiàn)leish A，生理學雜志(巴黎)1957；190-4。Halasz P，Kundra O，Rajna P，Pal I，Vargha M，夜間睡眠的微喚醒，Acta Physiol Acad Sci Hung 1979；541-12。Halasz P，Ujszaszi J，喚起的微喚醒的特征，Terzano MG，Halasz PL，Declerck AC編輯，睡眠的時相和動力組織。紐約Raven出版社，1991；85-100。Hirsch JA，Bishop B，人的呼吸竇心律失常呼吸形態(tài)是如何調(diào)制心律的。美國生理學雜志1981；241H620-9。Julu POO，用于測量人迷走神經(jīng)張力的線性刻度。J Auton Pharmacol1992；12109-15。Julu POO，糖尿病的迷走神經(jīng)松弛效應(yīng)。腦1993；116485-92。Katona PG，Poitras JW，Barnett GO，Terry BS，在頸動脈竇中心臟迷走輸出活性和心臟周期。美國生理學雜志1970；2181030-1037。Kellaway P，睡眠和癲癇，癲癇病1985；26(增刊1)S15-30。Koh J，Brown TE，Beightol LA，HaCY，Eckberg DL，人自主節(jié)律四肢癱瘓患者的迷走心臟機制，生理學雜志(倫敦)1994；474483-95。Kreiger J，正常受試者睡眠過程中的呼吸，Kryger MH，Roth T，DementWC編輯，睡眠醫(yī)學的原理和實踐。費城Saunders/Harcourt BraceJovanich，1989；257-69。Levick JR，心血管受體，反射和中心控制，心血管生理學簡介。倫敦Butterworths，1991；224-42。Little CJL，Julu POO，對具有上呼吸道障礙的狗進行的心律變化的調(diào)查。小動物實踐雜志1995；36502-6。Lugaresi E，Coccagna G，Mantovani M，Lebrun R，在人的昏睡和睡眠中產(chǎn)生的一些周期性現(xiàn)象。腦電圖臨床神經(jīng)生理學1971；32701-5。Lundberg N，在神經(jīng)外科實踐中對心室壓力的連續(xù)記錄和控制。斯坎地維尼亞心理學學報1960；36(增刊149)。Oswald I，編輯，睡眠和清醒。阿姆斯特丹Elsevier，1962。Rechtschaffen，A，Kales，A(1968)人類受試者睡眠期的標準術(shù)語，技術(shù)和計分系統(tǒng)手冊。洛杉磯BIS/BRI。Reed CI，Kleitman N，睡眠生理研究IV，睡眠對呼吸的影響，美國生理學雜志1925；75600-8。Richter D，Spyer K，心臟呼吸控制，Lowey AD，Spyer KM編輯，自主功能的中心調(diào)節(jié)。紐約牛津大學出版社，1990；189-207。Saul JP，心跳與心跳之間的心律變化反映了心臟自主外流的調(diào)制。NIPS1990；532-7。Schieber JP，Muzet A，F(xiàn)erriere PJR，Arch Sci Physiol 1971；25443-65。Seight P，La Rovere MT，Mortara A，Pinna G，Maestri R，Leuzzi S，Bianchini B，Tavazzi L，Bernardi L，人類心律和血壓變化的生理學和病理生理學，臨床科學1995；88103-9。Terzano MG，Mancia D，Salati MR，Costani G，Decembrino A，ParrinoL，周期性變化形態(tài)作為正常NREM睡眠的生理組分。睡眠1985；8137-45。Terzano MG，Mancia D，Zacchetti O，Manzoni GC，在Creutzfeldt-Jakob病中的周期性EEG變化的顯著性。意大利神經(jīng)科學雜志1981；3243-54。Terzano MG，Parrino L，睡眠的微和宏結(jié)構(gòu)的功能關(guān)系，Terzano MG，Halasz P，Declerck AC編輯，睡眠的時相和動力組織。紐約Raven出版社，1991；101-19。Terzano MG，Parrino L，周期性變化形態(tài)的臨床應(yīng)用。生理和行為1993；54807-13。Terzano MG，Parrino L，Anelli S，Boselli M，Clemens B，癲癇病1992；33317-26。Terzano MG，Parrino L，Anelli S，Halasz P，癲癇病1989；30772-81。Terzano MG，Parrino L，F(xiàn)ioriti G，Spaggiari MC，Piroli A，在正常的NREM睡眠中周期性變化形態(tài)(CAP)順序的形態(tài)和功能特征。功能神經(jīng)學1986；129-41。Terzano MG，Parrino L，Garofalo PG，Durisotti C，F(xiàn)ilati-Roso C，癲癇病研究1991；10166-73。Terzano MG，Parrino L，Spaggiari MC，Anelli S，Arcelloni T，睡眠研究1987；16442。Terzano MG，Parrino L，Spaggiari MC，Barusi R，Simeoni S，癲癇病1991；32616-28。Vaughn B，Quint S，Messenheimer J，Robertson K，睡眠中的心臟周期變化。腦電圖臨床神經(jīng)生理學1995；94155-62。
Figure 1
圖2
圖3附件4延髓呼吸循環(huán)調(diào)節(jié)中樞的不成熟引起的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能異?？赡苁荝S患者猝死的原因RS是引起伴隨呼吸節(jié)律紊亂的智障的原因。在英國進行的一項調(diào)查表明，191例患者中，75％出現(xiàn)散發(fā)的過度通氣，70％出現(xiàn)呼吸暫停，77％出現(xiàn)失語小發(fā)作，70％出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作。在RS的所有死亡病例中，25％為猝死。延髓中一些相互作用的核團支配自主神經(jīng)和呼吸中樞的功能，這一作用可以通過無創(chuàng)的方法測定。我們測定了RS患者及其同齡正常對照組自主神經(jīng)系統(tǒng)對過度通氣的反應(yīng)，以研究延髓自主神經(jīng)及呼吸中樞功能間的關(guān)系。
通過胸壁上的壓力傳感器測定呼吸運動。通過Finapres測定與平均動脈血壓(MAP)相關(guān)的交感神經(jīng)活性。通過NeuroScope持續(xù)、無創(chuàng)地測定心率對壓力反射的反應(yīng)來代表心臟迷走神經(jīng)張力(CVT)，并將結(jié)果以線性迷走標準(LVS)表示。所有結(jié)果由計算機儲存和分析。
8名4-11歲的對照組受試者的CVT為10.5±0.9 LVS單位，MAP為94.6±6.4mmHg。在主動過度通氣時，迷走神經(jīng)張力迅速地使MAP相應(yīng)升高(Fig.1)。在6名RS患者中，靜息時MAP為78±4.33mmHg。迷走神經(jīng)張力為3.6±0.7 LVS單位，比對照組降低65％(p＜0.001)，但與新生兒的水平(3.0±0.6 LVS單位)接近。在自發(fā)過度通氣中，迷走神經(jīng)張力迅速下降，但不能使明顯升高的MAP恢復(fù)(Fig.1)。在過度通氣使交感神經(jīng)活性升高時迷走神經(jīng)張力仍然下降。這種交感-迷走平衡失調(diào)造成RS中心率失常的危險增大，可能是猝死的原因。
我們認為RS中延髓的循環(huán)調(diào)節(jié)功能不成熟。盡管神經(jīng)病理學研究表明腦內(nèi)其它區(qū)域也有不成熟表現(xiàn)，本實驗首次提供了功能不成熟的證據(jù)，可能對今后診斷和治療RS有潛在的幫助。
圖1動脈血壓平均值(BP)和以LVS單位表示的心臟迷走神經(jīng)張力的連續(xù)合同時記錄。P O O JULUA M KERRS HANSENF APARTOPOULOSG A JAMAL參考文獻1.Sun M-K，Guyener PG.Am J Physiol 1986；250R910-7.2.Julu POO.J Auton Pharmacol 1992；12109-15.3.Halley G，Janssens H，Julu P，McIntosh.Pediatr Res 1995；37A62-A62.4.Armstrong DD.Neuropediatrics 1994；26100-4.附件5持續(xù)實時監(jiān)測等量運動中動脈壓力反射(CCBR)的心臟成分Peter O.O.Julu，S.Hansen，A.Barnes和G.A.JamalPeripheral Nerve and Autonomic Unit，Institute of NeurologicalSciences，Southern General Hospital，Glasgow G51 4TF心臟對動脈壓力反射(ABR)的反應(yīng)可以量化為ΔRR/ΔBP，其中ΔRR為ECG中R-R間期，ΔBP為血壓變化(Ftitsch et al.，1989)。ΔBP是心率變化即ΔRR的直接原因。ΔRR/ΔBP是R-R與收縮期血壓(SBP)間關(guān)系曲線的斜率，因此被認為是壓力反射的敏感性指標。由于引起壓力反射的壓力范圍為50mmHg左右(Qu & Stuesse，1991)，因此正常范圍接近100mmHg的平均動脈血壓可以引起持續(xù)放電，但對于I型受體，此作用會被阻止，因為它們對BP變化的反應(yīng)慢而適應(yīng)快(Seagard et al.，1990)。然而，在一個心動周期內(nèi)的收縮期射血過程中，由于血壓在60ms內(nèi)迅速從80mmHg升高到120mmHg，壓力反射被短暫地激活。神經(jīng)沖動從ABR通過迷走神經(jīng)傳到竇房結(jié)最快需要240ms(Eckberg，1976)。這說明刺激后ABR短暫激活的效果可以在同一心動周期內(nèi)及時傳遞到竇房結(jié)(Eckberg，1976)。因此心臟某一心動周期內(nèi)射血壓力的反應(yīng)可以表示為ΔRR/ΔSBP。壓力感受器對心臟的調(diào)控可以認為是一種閉環(huán)的反饋系統(tǒng)，交感神經(jīng)系統(tǒng)使其以0.1Hz的頻率產(chǎn)生延遲反應(yīng)(DeBoer et al.，1987)。這說明一次混亂的影響分散在至少10秒內(nèi)，也就是說相當于心率72次/分時的12個心動周期。若要更好地量化一次射血壓力對R-R間期的影響，須對11次心動周期內(nèi)的平均數(shù)進行三角均衡。5個周期為一邊，以獲得零轉(zhuǎn)換相。此方法可以用來得到持續(xù)測定心臟對射血壓力反應(yīng)的動態(tài)平均數(shù)。我們應(yīng)用此原則評價等量運動時的CCBR。通過Finapress在指端無創(chuàng)地測量每心動周期內(nèi)的動脈收縮期血壓(SBP)、平均血壓(MBP)和舒張期血壓(DBP)，并輸入計算機。通過NeuroScope測量ECG中R-R間期并與血壓測量結(jié)果同步輸入計算機。各種血壓與同步的R-R間期一起顯示在屏幕上以對比心率與血壓的聯(lián)系(Fig.1)。通過這種方法得到的CCBR結(jié)果與由ΔRR/ΔBP反應(yīng)的壓力反射敏感性十分接近。
受試者坐在桌前，手提重物以測定握力。先測定最大握力。等量運動實驗受試者被要求以50％最大握力的力量牽引連接著測力計的彈力繩并保持3min。在等量運動實驗中發(fā)現(xiàn)，受試者的心率和血壓緩慢而持續(xù)地上升，在停止牽引后兩者均迅速下降。實驗中未發(fā)現(xiàn)脈搏壓力有明顯改變。CCBR迅速下降到接近零的水平，其速度比心率和收縮期血壓的上升速度快，有時還表現(xiàn)為負值。CCBR在牽引結(jié)束時恢復(fù)也十分迅速。實驗中所有受試者的變化規(guī)律均如上所述。此方法有助于研究運動中循環(huán)調(diào)節(jié)的三個主要指標血壓、心率和CCBR間的關(guān)系。
附件6狗清醒狀態(tài)下迷走神經(jīng)張力的實時檢測Little C.J.L.，Julu，P.O.O.，Hansen S.，Reid.S.W.J.介紹健康狀態(tài)下竇房結(jié)在自主神經(jīng)系統(tǒng)的控制下發(fā)生自發(fā)性的去極化，產(chǎn)生內(nèi)源性的心率。交感神經(jīng)系統(tǒng)使心率加快，而副交感系統(tǒng)使心率減慢，兩者均有一個張力水平。心率最終由這些因素的相互作用所決定(Hainworth1995)。心臟是一個不連續(xù)的泵，心跳是一個分散的過程。每個R-R間期(心動周期)均隨交感、副交感的狀態(tài)而改變。靜息狀態(tài)下，對人和狗而言，副交感系統(tǒng)對心率的影響占優(yōu)勢。R-R間期和心迷走刺激的頻率呈線性關(guān)系，迷走神經(jīng)輸出活動的增加可使R-R間期延長，延長的時間為不依賴于初始R-R間期的固定值(Paker等人，1984；Mary and Hainworth，1993)。
心迷走神經(jīng)張力通過壓力傳感器的刺激反射性地產(chǎn)生(Keele等人1982)。這些壓力反射是正常呼吸的動物靜息時心迷走張力產(chǎn)生的主要原因，盡管化學感受器傳入沖動和其它與呼吸相關(guān)的反射有時也對迷走神經(jīng)的輸出產(chǎn)生影響(Jordan，1995；Daly，1995)。和刺激強度一樣，刺激時間也對竇房結(jié)功能的壓力反射調(diào)節(jié)有很強的影響。但在生理狀態(tài)下，刺激來源于心室收縮射血期血壓的快速升高，這一刺激來源于每次心搏后的一個固定時間。該反射潛伏期與心動周期相比短而穩(wěn)定，在狗平均為160-180毫秒，在人平均為240毫秒(Katona等人，1970，Eckberg，1967)。在緊接該刺激的心動周期內(nèi)。短的動脈壓力感受器的刺激到達竇房結(jié)，因而與前次脈搏同步。在正常的心率下，這一系列迷走神經(jīng)沖動在心動周期對這一刺激特別敏感的時相到達竇房結(jié)(Eckberg，1976)。因而，壓力感受器刺激通過迷走神經(jīng)張力在緊接刺激的一個或數(shù)個心動周期內(nèi)產(chǎn)生延遲(deBoer等人，1987)。由壓力感受器導(dǎo)致的該延遲部分地決定于刺激的強度和持續(xù)時間(Eckborg 1976)。一系列的迷走神經(jīng)沖動導(dǎo)致突觸小囊內(nèi)的乙酰膽堿(Ach)被釋放。這些Ach被加入到前一心動周期未期竇房結(jié)殘存的Ach中。盡管如此，由于乙酰膽堿脂酶的降解，Ach濃度仍呈指數(shù)下降(Mokrant等人，1995)。迷走神經(jīng)沖動導(dǎo)致心動周期延長的效應(yīng)部分地決定于竇房結(jié)乙酰膽堿的濃度(Katona等人，1970)。因而竇房結(jié)對迷走神經(jīng)沖動起到整合(或綜合)的作用。
心率的快速改變由副交感神經(jīng)張力水平的改變所致。交感神經(jīng)系統(tǒng)通過直接作用或外圍阻力反射性地影響心率，但與心迷走神經(jīng)張力相比，這兩種作用均較緩慢(Hainsworth 1995)。心率的壓力感受器調(diào)控是一個閉環(huán)反饋系統(tǒng)，該系統(tǒng)中交感系統(tǒng)存在一個延遲效應(yīng)，導(dǎo)致0.1Hz水平的共振(deBoer等人，1987)。在由Katona等人(1970)進行的在狗心動周期中迷走神經(jīng)讀出神經(jīng)纖維(CVE)激發(fā)心率的一個經(jīng)典研究中顯示即使交感神經(jīng)系統(tǒng)未經(jīng)激發(fā)，通過CVE的活動預(yù)測心率也是可能的。這些作者進一步闡明由迷走神經(jīng)話動的改變導(dǎo)致的一個簡單的電生理模式可完滿地描述心動周期中的調(diào)節(jié)變化，因而通過對心動周期的評估有可能推斷出迷走神經(jīng)的瞬時活動。
神經(jīng)鏡是一種新的電子儀器，通過該儀器可在上述生理學原則的基礎(chǔ)上實時測量心迷走張力的瞬時狀態(tài)。該儀器檢測連續(xù)的心動周期中與脈搏同步的延遲效應(yīng)，在毫秒水平量化這種延遲，并將它們向副交感活動的指標轉(zhuǎn)化。心迷走張力在心動周期發(fā)生時產(chǎn)生延遲(Eckborg，1976)，這些延遲可通過某一模式(Katona等人，1970)被檢測出來。檢測步驟包括準確收集ECG，以獲得R-R間期的一個高分辨時間區(qū)，由心迷走張力導(dǎo)致的與脈搏同步的延遲被通過對時間區(qū)的時相去調(diào)整而獲得。結(jié)果對照一個人為線性標度被實時地顯示在計算機屏幕上，所用的標度為CIPA，即心臟副交感活動指數(shù)，來源于按Julu(1992)原則行阿托品化的受試者。在該標度單位中，健康男性成人仰臥，靜息，平靜呼吸時CIPA為10個單位，而0單位提示沒有沖動通過迷走神經(jīng)影響心率(Julu，1992a)，因而，神經(jīng)鏡僅對評估竇房結(jié)節(jié)律有用。
目前為止，有關(guān)該技術(shù)的文獻資料僅限于臨床方面?，F(xiàn)在我們介紹該技術(shù)在狗身上的有效性證實，試驗的主要工作是評估分級劑量的阿托品對狗CIPA指數(shù)的效應(yīng)。實驗材料和方法
本實驗選用10只表現(xiàn)出竇房結(jié)節(jié)律的雄性或年小獵兔犬。所有操作均在清醒狀態(tài)下，10am至4pm之間進行。實驗前禁食一夜。每只狗經(jīng)訓練后可在一種半支持的狀態(tài)下站立很長時間。狗與實驗室環(huán)境及人員相互熟悉。粘性的銀/氯化銀ECG電極固定于狗的肢體。在狗的前肢頭臂靜脈固定一個20G靜脈內(nèi)導(dǎo)管，用以輸注阿托品和鹽水。通過記錄下來的ECG信號，神經(jīng)鏡可計算出R-R間期和CIPA值，并由此將數(shù)據(jù)傳輸至一個連接的計算機將數(shù)據(jù)自動保存。
在安裝好檢測儀器后，所有的狗至少休息2000個心動周期。然后，進行完整的心迷走張力測試，通過壓眼瞼至少20秒鐘產(chǎn)生心眼反射(Gandevia等人，1978)。在進行下一步實驗之前，每只狗再休息800個心動周期，其中后500個心動周期被當作基線。每只狗在10分鐘內(nèi)，分6次，每次給予0.01mg/kg阿托品靜脈注射，最后累積劑量為0.06mg/kg。每次注射阿托品后沖入1.5ml生理鹽水。連續(xù)收集實驗中及最后一次給藥后10分鐘內(nèi)的數(shù)據(jù)。在實驗的終末階段，重復(fù)給予眼瞼壓力，以誘導(dǎo)出殘留的迷走神經(jīng)張力。在另一時間對相同的狗重復(fù)上述操作只不過將注射的阿托品換為相同量的生理鹽水。本實驗按預(yù)先按照隨機順序原則定好的時間表進行。
所有的數(shù)據(jù)在收集記錄過程中均經(jīng)目視檢測，以保證所研究的狗表現(xiàn)出竇房結(jié)節(jié)律。為進行數(shù)據(jù)分析，那些不是來原于竇房結(jié)的心跳被排除在外。為排除觸摸操作等對狗造成的影響，并保持平衡。每次注射前50次，后50-100次心跳也被排除在外。對每一只狗的每一部分劑量的藥物，所有的其它數(shù)據(jù)都需行進一步分析。統(tǒng)計方法為了搞清狗對兩種不同的處理方式的反應(yīng)是否具有顯著差異，我們對靜息和實驗過程所獲得的數(shù)據(jù)進行了兩因素分析(ANOVA)。因素包括狗、處理方式、劑量，在此處理方式和劑量被認為是固定效應(yīng)，而狗是隨機效應(yīng)。在靜息狀態(tài)，我們研究了每只狗，每種處理方式各250個心動周期片段的CIPA平均值。對實驗數(shù)據(jù)，由于心率改變以及次級心傳導(dǎo)阻滯在給予阿托品的過程中時而可見。我們分析了每個動物每個治療劑量的CIPA平均值。對實驗數(shù)據(jù)中正?；臄?shù)據(jù)，即CIPA平均值為0劑量時基線值的一個百分數(shù)也進行了分析。(如緊接注射阿托品和鹽水前的500次心動周期)。最后，對阿托品組進行ANOVA單獨分析，并進行多范圍檢驗以明確哪一劑量阿托品對CIPA造成顯著差異，顯著性標準對所有分析均設(shè)定為5％。結(jié)果靜息和基線數(shù)據(jù)在試驗中所有狗在靜息及基線數(shù)據(jù)記錄中表現(xiàn)出竇性節(jié)律，僅有3條狗在這一期間檢測出共9次非竇性心跳。所記錄的CIPA值遠高于人體受試者。10條狗在注射鹽水和阿托品前檢測500次心跳作為基線值，基線CIPA平均值(標準差分別為38.9(16.8)和43.8(19.1)單位。表1概括了每條狗在注射鹽水或阿托品前所測量的基線平均值和標準差。記錄中，每條狗的CIPA值和R-R間期變化很大，超過了一個相對短時框架。在部分狗中，R-R間期的個體呼吸調(diào)節(jié)被標記出來。
一般當R-R間期延長或變異加大時，CIPA升高。在注射鹽水或阿托品前超過250個心動周期的靜息期內(nèi)，每條狗的CIPA值趨于相對穩(wěn)定，并與特定的狗相關(guān)，盡管狗之間的差別未經(jīng)統(tǒng)計分析。
在所有的狗中，由按壓眼球誘導(dǎo)的眼反射與R-R間期的長度及R-R波變異的增加相關(guān)，CIPA值在15-20秒鐘內(nèi)迅速上升并到達一個峰值。
對10條狗靜息狀態(tài)時的數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析顯示，注射生理鹽水和阿托品前的CIPA值無系統(tǒng)的或顯著性差異。在這段靜息時間內(nèi)，8個連續(xù)的每個包括250次心跳的心跳的時間段亦未見系統(tǒng)和統(tǒng)計學顯著性差異。阿托品化給予一系列的阿托品藥液系統(tǒng)性地降低了所有受試狗的CIPA值。當阿托品累積劑量達到0.06mg/kg，所有受試狗的CIPA值降至低于基線值的2.3％(平均1.3％，SD 0.7％，范圍0.3-2.3％)(圖2)，近于消除。討論阿托品是一種競爭性的蕈毒堿受體拮抗劑，可阻滯心臟竇房結(jié)乙酰膽堿的作用。因而可使對副交感神經(jīng)(迷走神經(jīng))沖動的生理反應(yīng)被衰減或消除。由于外周血管幾乎沒有蕈毒堿受體，因而阿托品對心率的效應(yīng)代表了該藥物對心血管系統(tǒng)重要作用的全部。在獸醫(yī)臨床應(yīng)用上，阿托品劑量范圍介于0.01-0.04mg/kg(Bonagura和Muir，1992)。盡管如此在對許多清醒和麻醉狀態(tài)狗的實驗研究中阿托品劑量范圍達到0.0003-1.5mg/kg(Kottmeir和Gravenstein，1968；Chassaing等人，1992，Vicenzi等人1995)。這些研究表明，很小劑量的阿托品(小于0.01mg/kg)使心律下降，原因可能為迷走神經(jīng)中樞興奮活動，具體機制存在爭議(Kotteier和Gravenstein，1968；katona等人，1977；Julu，1992)。在清醒狀態(tài)下，當阿托品劑量達到0.04mg/kg左右時，有報道認為此時心臟迷走神經(jīng)效應(yīng)被消除，而某些麻醉藥物如嗎啡和α氯醛糖可能增加迷走神經(jīng)張力。很高劑量的阿托品(小于0.2mg/kg)看來能導(dǎo)致快速性心律失常，該作用可能由神經(jīng)節(jié)阻斷所致。(Chassaing等人，1992；Vicenzi等人，1995)。
在目前的研究中，清醒狀態(tài)下，狗的CIPA對阿托品呈現(xiàn)劑量依賴性的衰減。在應(yīng)用最大劑量的阿托品時，該指數(shù)平均值降至靜息時水平的1.3％，幾乎完全清除。這一現(xiàn)象提示CIPA是一個高選擇性和依賴性的心迷走神經(jīng)張力指數(shù)。與此一致的結(jié)果有，當按壓眼球增強迷走神經(jīng)張力時，CIPA值呈陡坡狀上升，這一現(xiàn)象可被阿托品化消除。靜息時，CIPA值在一個短時間范圍內(nèi)變異較大，這與一個已知的心血管系統(tǒng)心搏控制的生理概念相一致。
在目前的研究中，狗被阿托品化時，R-R間期縮短。這一表現(xiàn)與預(yù)期相符，但作為心迷走神經(jīng)張力的一個指數(shù)而言價值有限，因為不同的狗之間，R-R間期的平均值自始至終存在著較大的差異。終值占基線值的30.3-67.3％(平均51.5％，SD 11.5％)。本實驗還發(fā)現(xiàn)，阿托品化時，R-R間期的標準差呈阿托品劑量依賴性的降低。盡管如此，最大劑量的阿托品也未能使該指數(shù)完全消除，只是使之降至基線值的10.6％，不同狗之間的差異依然明顯。這一發(fā)現(xiàn)與預(yù)期結(jié)果相符，因為盡管心迷走神經(jīng)張力是R-R間期變異的主要影響因素，心交感神經(jīng)張力對此也有影響，尤其是因為該指數(shù)是在一個長達數(shù)分鐘的時間段內(nèi)被測定的。不同的狗對該指數(shù)反應(yīng)的不均一性可能是由不同個體中交感抑制或副交感孰占優(yōu)勢的情況所決定的。
以前曾介紹過多種不同的評估迷走神經(jīng)心率效應(yīng)的方法。心率的呼吸調(diào)節(jié)，呼吸性竇性心律失常(RSA)，因心迷走神經(jīng)張力調(diào)節(jié)所致(Katona和Jih，1975；Daly，1995，Herman等人，1995；Swemu等人，1996)。不管RSA是因呼吸性血壓變異所致，還是呈相反因果關(guān)系，由于這些因素通過一個封閉的反饋環(huán)相互聯(lián)系，一個變量的改變可引起其它變量的改變(Akselrod等人，1985，Deboer等人，1987，Laude等人，1993，Bernardi等人，1994，Daly，1995)。人和狗在控制狀態(tài)下，RSA與副交感控制關(guān)系密切(Katona和Jih，1975，Eckberg，1983；Fraud等人；1984)。另一方面，人們早已知道在一波動較大的呼吸頻率范圍內(nèi)，心率與呼吸時相無必然聯(lián)系(Angelone和Coulter，1964，Laude等人，1993)。當患者合作時，在一個計時裝置如節(jié)拍器的幫助下，讓患者進行低頻深呼吸，使RSA最為明顯。狗在清醒、自由活動狀態(tài)下，呼吸深度和頻率時有改變，尤其因熱、受驚或興奮而所喘時，由于呼吸頻率和深度的這些固有變異，很難對不同個體和不同時間的呼吸頻率和深度進行有意義的比較。
另一種非侵入性的檢測心迷走神經(jīng)張力的方法是研究心率變異(HRV)。后一種方法在許多文獻中均有報道，但對結(jié)果，也就是迷走神經(jīng)張力的解釋很困難。心動周期中高頻率的變異僅與副交感張力有關(guān)已成為一種共識，(Akselrod等人，1985；Pomeranz等人，1985，Sleigh和Casadei，1995)。低頻率的心率變異看來與交感、副交感張力及兩者相互作用均有關(guān)系。而象溫度調(diào)節(jié)、腎素-血管緊張素、醛固酮系統(tǒng)等可能是與之有關(guān)的輔助因素，尤其是對頻率低于0.1Hz的節(jié)律(Akselrod等人，1985；Pomeranz等人，1985；Sleight和Casadei，1995，Sleight等人，1995)。排除植物神經(jīng)控制的HRV的測量依賴于一個在自由活動狀態(tài)下的動物難以達到的穩(wěn)定狀態(tài)(Akserlrod，1995；Sleight和Casadei，1995；Minors和O’Gray，1997)。對穩(wěn)定狀態(tài)的需要成為心率反射調(diào)節(jié)研究的一個障礙。
與同為檢測迷走神經(jīng)張力指數(shù)的RSA和HRV的檢測方法相比，心臟副交感活動指數(shù)的測量是實時進行的，且無需受試者的主動合作。檢測的指標能特異而敏感地反映心迷走神經(jīng)的張力狀態(tài)，這種張力狀態(tài)對業(yè)已建立的誘導(dǎo)迷走神經(jīng)興奮的方法反應(yīng)變化較大，由于該指數(shù)以一種線性標度表達出來，便于在不同個體和時間比較心迷走神經(jīng)張力狀態(tài)。
在臨床上檢測心迷走神經(jīng)張力，以加深對心功能不全的認識，利于判斷患者心梗后死亡的危險性，已引起人們越來越多的興趣。人們也更多地認識到許多心臟藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和強心苷對自主神經(jīng)系統(tǒng)有作用，且這方面的作用可能是這些藥物治療作用的關(guān)鍵所在(地高辛，ACEI)。本方所介紹的非侵入性的實時檢測心迷走張力的技術(shù)有望為心臟生理學家和內(nèi)科醫(yī)生提供一個重要的新工具。參考文獻Akselrod S.，Gordon D.，Madwed J.B.，Snidman D.C.，Shannon D.C.，Cohen R.J.(1985)Haemodynamic regulationinvestigation by spectralanalysls A.J.Physiol.249.H867-H87Akselrod S.(1995)Components of Heart Rate VariabilityBasic Studies.InHeart Rate Variability Edited by M.Malek and A.J.Camm 147-163.Futura Publishing Co Inc.(New York)Angelone A.，Coulter N.A.(1964) Respiratory sinus arrhythmiaafrequency dependant phenomenon.J.Appl.Physiol.19.479-482.Bernardi L.，Leuzzi S.，Radaelli A.，Passino C.，Johnston J.A.，Sleight P.(1994)Low-frequency spontaneous fluctuations of R-R interval andblood pressure in conscious humansa baroreceptor or centralphenomenon？Cfin. 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圖1鹽水對照。
靜脈注射鹽水對清醒狀態(tài)的狗重復(fù)測定的CIPA值的影響。CIPA值以注射開始前的基線值的百分比形式表示。圖1顯示了10條健康狗10分鐘內(nèi)連續(xù)接受6次注射時CIPA％的平均值和標準差，在這一時間范圍內(nèi)未見顯著性差異。
圖2靜脈注射阿托品對清醒狀態(tài)的狗重復(fù)測定的CIPA值的影響。CIPA以注射開始前的基線值百分數(shù)的形式表示。圖2顯示了與圖1中相同的10條狗在清醒狀態(tài)下，10分鐘內(nèi)連續(xù)接受6次阿托品注射，每次0.01mg/kg，最終累積劑量為0.06mg/kg，每次注射后CIPA的平均值和標準差。由圖可見存在一個明顯的劑量反應(yīng)關(guān)系。當累積劑量達到或超過0.04mg/kg時，所有研究對象CIPA指數(shù)近于完全消除。不同劑量的CIPA具有統(tǒng)計學顯著差異。注意當CIPA平均值減低時，SEM也急劇減小。
當給予阿托品時，這一指數(shù)也呈急劇下降。在對照實驗中，給予一系列劑量的鹽水對狗CIPA無影響(見圖1)。阿托品化后，壓迫眼球誘導(dǎo)心眼反射對CIPA指數(shù)或心率無明顯影響，證實心迷走神經(jīng)張力已被消除，而以鹽水代替阿托品進行實驗時，這一反射完整保留。
阿托品化縮短了狗R-R間期的平均值，當阿托品累積劑量達到0.06mg/kg時，R-R間期平均值降至基線值的51.5％(SD＝11.5％，范圍30.3-67.3％)。在阿托品化過程中，狗R-R間期標準差也下降，但該指數(shù)殘余值的均值比達到最大劑量時高(平均10.6％，范圍2.9-22.5％，SD6.5％基線值)。
對CIPA的統(tǒng)計分析顯示，CIPA與阿托品劑量明顯相關(guān)，證實了圖2中阿托品試驗組動物對不同劑量的阿托品反應(yīng)不同。單獨對標化的阿托品組行ANOVA分析，證實基線值(0劑量)與劑量1(0.01mg/kg)組之間，劑量1和劑量2組之間，以及劑量2與3組之間存在顯著性差異，而劑量更高時，差異不明顯。
在阿托品反應(yīng)實驗中，所有的狗均被發(fā)現(xiàn)在某些時點有次級心臟阻斷，常發(fā)生于靜脈內(nèi)給予第二，第三組劑量的阿托品時。文獻1Rett綜合征患者腦干不成熟的證據(jù)P.O.O.Julu，A.M.Kerr，S.Hansen，F(xiàn).Apartopoulos，G.A.Jamal摘要本實驗研究了Rett綜合征(RS)患者呼吸和自主神經(jīng)系統(tǒng)活動。呼吸運動通過連接在胸壁上的pletysmograph監(jiān)測。通過使用Finapres測定血壓(BP)來反映交感神經(jīng)活性。使用NeuroScope測定心臟對壓力反射(baroreflex)的反應(yīng)，結(jié)果表示為心臟迷走張力(CVT)，以線性迷走標準(linear vagal scale，LVS)為單位。休息時對照組CVT為10.5±0.9LVS單位，血壓為94.6±6.4mmHg，RS女性患者血壓為78±4.33mmHg，CVT為3.6±0.7LVS單位，比對照組降低65％(p＜0.001)，但與以前報導(dǎo)的新生兒水平相同。每個RS女性患者至少有6種呼吸節(jié)律失常，為呼吸運動不穩(wěn)定的信號。對照組交感神經(jīng)系統(tǒng)對心率(HR)和血壓(BP)的控制較平穩(wěn)，但在RS組中存在振蕩與反彈。對照組女性在過度通氣時HR和BP受副交感神經(jīng)影響，而RS組則不然。在過度通氣使交感神經(jīng)活性增高時RS組CVT減弱，結(jié)果導(dǎo)致交感副交感平衡失調(diào)，使發(fā)生心率失常和猝死的危險性增高。CVT水平僅為新生兒水平、自主神經(jīng)整合機制差以及多發(fā)呼吸節(jié)律紊亂都說明RS患者腦干不成熟。本研究首次報導(dǎo)了腦干不成熟現(xiàn)象，在幼年時期進行針對性檢查可能對早期診斷和治療RS很有幫助。關(guān)鍵詞Rett綜合征，自主神經(jīng)系統(tǒng)，交感神經(jīng)，副交感神經(jīng)，呼吸前言到目前為止，Rett綜合征中的基因缺陷和生化異常還不十分明確。RS中的呼吸紊亂以廣泛的過度通氣甚至呼吸暫停為主要表現(xiàn)。EEG中常見癲癇樣改變。女性患者常出現(xiàn)交感神經(jīng)過度興奮，表現(xiàn)為瞳孔擴大、臉潮紅、四肢發(fā)涼。
腦干中呼吸及循環(huán)神經(jīng)元在解剖上是不可分的，在突觸水平具有完整性，因此有些人把它們當作是呼吸循環(huán)神經(jīng)元。值得注意的是在RS中伴隨呼吸節(jié)律紊亂還出現(xiàn)了自主神經(jīng)功能異常。RS中普遍存在呼吸節(jié)律紊亂，在英國的文獻報導(dǎo)中[9]，191例樣本中出現(xiàn)過度通氣的比例為75％，呼吸暫停70％，癲癇發(fā)作70％。RS的另一個重要且令人擔心的特點是猝死。根據(jù)英國文獻報導(dǎo)，死于RS患者中25％為猝死，令人懷疑自主神經(jīng)系統(tǒng)在該病中的完整性。自主神經(jīng)系統(tǒng)功能異?？梢詫?dǎo)致RS患者行為異常和猝死危險性增高。
延髓中循環(huán)神經(jīng)元表現(xiàn)的自主神經(jīng)功能可以通過非損傷性方法測定。Sun和Guyenet[14]建立了血壓和后側(cè)腦室旁交感神經(jīng)元__率之間的線性關(guān)系，后側(cè)腦室旁交感神經(jīng)元又稱為循環(huán)中樞，負責外用循環(huán)的交感神經(jīng)張力。監(jiān)測動脈血壓可以間接地非損傷性地反映外周循環(huán)交感神經(jīng)張力。我們還可以根據(jù)壓力反射原理測定心臟迷走神經(jīng)張力。與脈搏同步的心動周期變化是由于壓力反射作用于竇房結(jié)，經(jīng)疑核、迷走神經(jīng)通路調(diào)控的[3]，并且該變化可通過測定ECG中P-P間期得到反映[3]。壓力反射機制提供了一種非損傷性方法，用來測定由延髓調(diào)控的心臟迷走神經(jīng)張力。
我們用以上方法測定一組RS女性患者及同年齡健康女性對照組的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能。研究中發(fā)現(xiàn)RS組患者有呼吸節(jié)律紊亂，如憋氣、過度通氣等。因此對照組被要求主動模仿憋氣、過度通氣和深呼吸等動作，以研究健康人中以上呼吸節(jié)律紊亂對自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的影響。實驗材料和方法RS組有7名RS女性患者，年齡為3.5±1.4歲；對照組為9名健康女性，年齡為9±0.6歲；人員選擇經(jīng)當?shù)厝朔N委員會批準。在不同狀態(tài)下(包括安靜休息、過度通氣時、過度通氣后、憋氣和深呼吸時)持續(xù)監(jiān)測樣本的以下數(shù)據(jù)呼吸運動、呼吸頻率、心臟迷走神經(jīng)張力(CVT)、心臟對壓力反射(CRB)的反應(yīng)、心率和(收縮期、舒張期及平均)血壓。呼吸連接到劍突水平胸壁上的壓力感受器監(jiān)測呼吸運動，分別將吸氣和呼氣運動記錄到計算機中。通過精確的判斷測定吸氣間期。根據(jù)吸氣間期計算呼吸頻率，來研究呼吸節(jié)律及其與自主神經(jīng)系統(tǒng)功能間的關(guān)系。實驗中保證記錄到足夠的RS樣本的呼吸節(jié)律紊亂，而對照組按照指示做過度通氣、憋氣及深呼吸的動作。自主神經(jīng)系統(tǒng)功能為了建立一種診斷手段，通過無痛且非損傷性的方法進行自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的評估。通過ECG中R-R間期得出心率(HR)，通過非損傷性血壓監(jiān)測儀測定收縮期、舒張期及平均血壓(BP)。通過指端的測定裝置測定動脈血壓的波形以計算血壓的變化值。由于交感神經(jīng)系統(tǒng)活性與平均動脈血壓有關(guān)[14]，本實驗間期地、持續(xù)地、無損傷地測定了平均動脈血壓。
從持續(xù)測定的ECG信號中根據(jù)Julu[6]提出的規(guī)律，可以得出心臟迷走神經(jīng)張力(CVT)。為了理解如何無損傷地量化迷走神經(jīng)沖動，我們首先必須理解這種沖動是經(jīng)過整合的，或是在竇房結(jié)中疊加，并被傳導(dǎo)以影響心動周期。Eckberg[3]報導(dǎo)當動脈血壓上升時(即心臟向動脈射血時)同步給予刺激，壓力反射對竇房結(jié)的影響最大。本研究結(jié)果中與迷走神經(jīng)張力測定罪相關(guān)的部分是刺激可以引起心動周期的延遲，通過ECG中的P-P間期可以觀察到這種延遲[3]。壓力感受器發(fā)出沖動通過迷走神經(jīng)最終引起心動周期的延遲[3]。由于每個心動周期內(nèi)向動脈射血足以構(gòu)成對壓力感受器的刺激，ECG中可觀察到與脈搏同步的定量的快速R-R間期改變。借助阿托品可以得到線性迷走標準(linear vagal scale，LVS)用來研究這種快速R-R間期改變[6]。由于形成LVS過程中使用了不同劑量的阿托品，實驗中測定的是樣本的心臟副交感活性。這一量效曲線同已知的阿托品與心臟迷走神經(jīng)張力間的藥理生理關(guān)系相吻合[6]。仰臥位正常呼吸的年輕樣本LVS值為10個單位，而阿托品化后為0單位[6]。
如果將由CRB(心臟對壓力反射反應(yīng))所代表的心臟壓力反射敏感性定義為BP每變化1單位時的脈搏間期變化，我們將可以通過ARR/ASBP反應(yīng)每個心動周期內(nèi)心臟對射血的反應(yīng)，來測量CRB，其中ARR(Alternation of R-Rintervals)為兩次心動周期間R-R間期的變化，ASBP(Alternation ofSystolic Blood Pressure)為同一心動周期內(nèi)收縮期血壓的變化。本方法建立的理論基礎(chǔ)是Eckberg[3]報導(dǎo)的在短暫刺激壓力感受器后隨即出現(xiàn)心動周期的改變。ABP由Finapres測定，ARR是借助NeuroScope測量R-R間期產(chǎn)生，再由計算機綜合計算CRB[5]。
對呼吸及自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的監(jiān)測至少持續(xù)2小時或足夠在RS組靜息時觀察到可能出現(xiàn)的過度通氣和/或憋氣。對照組在記錄30min正常呼吸后被要求做憋氣、過度通氣和深呼吸的動作，總記錄時間可能較RS組短些。數(shù)據(jù)記錄和分析對照組和RX組靜息時CVT、血壓、呼吸頻率的平均值進行非配對的t檢驗。呼吸節(jié)律紊亂時自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的動態(tài)變化與時間結(jié)合作圖比較。下文對照性地列出了呼吸及自主神經(jīng)系統(tǒng)功能重要變化模式。結(jié)果延髓基本功能呼吸節(jié)律Fig.1列出了對照組及RS組的正常呼吸模式，為呼氣、吸氣交替出現(xiàn)，其間無延遲。上述的正常呼吸模式可見于每個RS樣本，但在2小時內(nèi)維持此模式的時間從4min到50min不等。
在7例RS組樣本中共出現(xiàn)了9種不同的呼吸節(jié)律紊亂類型(Fig.2)。每個樣本至少出現(xiàn)6種類型，其中1種最常出現(xiàn)。7例RS樣本中共同的呼吸節(jié)律紊亂是憋氣、過度通氣、呼吸過快和深呼吸(Fig.2)。在1例RS樣本中觀察到Biot’s呼吸(Fig.2)，周期性地中斷規(guī)律呼吸和呼吸暫停，使其表現(xiàn)不規(guī)則的持續(xù)時間。在3例中觀察到規(guī)律的短憋氣，Chene-Stokes呼吸見于5例樣本中，其可為自發(fā)或在過度通氣、憋氣后出現(xiàn)。長憋氣后伴隨Cheyne-Stokes呼吸僅見于RS組而對照組未出現(xiàn)，以往同年齡段人中未有此種現(xiàn)象的文獻報導(dǎo)。本實驗中此種呼吸節(jié)律紊亂出現(xiàn)的周期無規(guī)律，最多2min后就會轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌Ｊ健?br> 呼吸頻率對照組的靜息呼吸頻率為18-28次/分，而RS組為16-34次/分。Fig.3為對照組與RS組靜息狀態(tài)正常呼吸模式下的平均呼吸頻率。RS組比對照組呼吸頻率有加快的趨勢，但為達到統(tǒng)計學顯著性。自主神經(jīng)系統(tǒng)功能大動脈血壓的維持(交感活性的間接指標)Fig.4a列舉了對照組及RS組中各一例樣本在靜息狀態(tài)正常呼吸模式下的平均動脈血壓，說明對照組樣本的心率在一定范圍內(nèi)隨平均動脈血壓的波動而變化，但RS組樣本則不然。Fig.4b列舉了對照組和RS組靜息狀態(tài)平均動脈血壓的均值。在對照組中血壓在68-120mmHg范圍內(nèi)波動，而RS組波動范圍是60-90mmHg。RS組靜息平均動脈血壓比對照組低，但無統(tǒng)計學顯著性。靜息狀態(tài)心臟迷走神經(jīng)張力Fig.5a列舉了對照組及RS組各一例樣本的靜息狀態(tài)正常呼吸模式下心臟迷走神經(jīng)張力(CVT)，從中看出對照組樣本的靜息CVT一定程度上隨平均動脈血壓變化，而RS組樣本則不然，此變化規(guī)律與Fig.4a描述的心率變化規(guī)律相一致。由此得出結(jié)論心率隨CVT而改變。Fig.5b中對比了對照組和RS組全部樣本的CVT，結(jié)果顯示RS組的CVT比對照組降低65％(p＜0.001)。延髓的呼吸循環(huán)綜合功能自主神經(jīng)系統(tǒng)對過度通氣的反應(yīng)Fig.6列舉了對照組及RS組各一例樣本的心率、CVT及代表交感神經(jīng)活性的平均動脈血壓等指標對過度通氣的反應(yīng)。對照組的健康女性靜息時呼吸頻率為22次/分，在被要求進行過度通氣時可立刻增至60次/分，此時觀察到血壓急劇升高，隨后由于交感神經(jīng)活性增高而出現(xiàn)心率的下降(Fig.6)。這樣使血壓成功地恢復(fù)基本水平，而一旦達到此水平，心率也恢復(fù)到基本水平(Fig.6)。在過度通氣過程中迷走神經(jīng)張力保持高水平，當停止過度通氣后即恢復(fù)基線水平。對照組中所有的樣本結(jié)果均如此。顯然在健康人中，過度通氣狀態(tài)下副交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增高以調(diào)節(jié)循環(huán)系統(tǒng)。
RS組在靜息狀態(tài)下呼吸頻率也為20次/分，但在過度通氣開始后的15秒內(nèi)呼吸頻率由迅速達到60次/分，30秒后過度通氣結(jié)束，呼吸頻率以同樣的幅度下降。此過程開始時迷走神經(jīng)張力上升，但在過度通氣過程中逐漸下降，至過度通氣結(jié)束時恢復(fù)(Fig.6)。在過度通氣開始時平均血壓迅速上升，但由于迷走神經(jīng)張力過早地下降而導(dǎo)致心率的下降幅度過小，不能對抗血壓上升。因此在過度通氣過程中平均血壓未得到控制而從40mmHg上升到110mmHg，上升了70mmHg。在此過程中還伴隨行為上的躁動、抑郁和發(fā)聲。實驗記錄中RS組有4例過度通氣達15秒以上的人出現(xiàn)類似的模式。RS組中另3人因過度通氣持續(xù)不到10秒而無法進行呼吸循環(huán)系統(tǒng)的研究。
兩組過度通氣中交感-副交感系統(tǒng)相互平衡情況如下對照組中有迷走神經(jīng)張力增高來對抗血壓升高即交感神經(jīng)活性增高，迷走神經(jīng)張力在過度通氣全過程中維持增高的水平。而在RS組中交感神經(jīng)活性增高時迷走神經(jīng)張力卻降低，導(dǎo)致二者間的不平衡。自主神經(jīng)系統(tǒng)對憋氣的反應(yīng)Fig.7為兩組各一例樣本在憋氣時心率、CRB、CVT及平均動脈血壓等指標的對比。對照組主動憋氣達至少20秒，憋氣開始時壓力反射對循環(huán)系統(tǒng)的調(diào)控迅速而適度地下降，在憋氣結(jié)束時又立即恢復(fù)。迷走神經(jīng)張力也同步地先下降，再恢復(fù)。血壓和心率的變化也具有相同的模式，說明它們都同等地受到交感神經(jīng)的調(diào)控。因此說對照組整個循環(huán)系統(tǒng)在主動憋氣過程中受到交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控，而迷走神經(jīng)張力及壓力反射的調(diào)控作用此時是減弱的。當呼吸恢復(fù)時迷走神經(jīng)張力和壓力反射的作用也恢復(fù)(Fig.7)。
在RS組中憋氣是自發(fā)出現(xiàn)的。他們憋氣的時間從20到90秒不等，如Fig.7中憋氣時間為30秒。憋氣開始后壓力反射也迅速下降，并保持低水平或幾乎為零，與對照組的表現(xiàn)一致，但CRB在憋氣結(jié)束后未恢復(fù)。迷走神經(jīng)張力的變化趨勢同對照組相似但變化較緩慢。憋氣開始時交感神經(jīng)活性的上升未能在壓力反射等負反饋機制作用下恢復(fù)，表現(xiàn)為血壓的往復(fù)波動[13]。在憋氣結(jié)束時的恢復(fù)相出現(xiàn)矯枉過正，表現(xiàn)為心率反彈上升超過基線水平。這也證明對交感神經(jīng)系統(tǒng)的負反饋調(diào)控機制失效。RS組憋氣末期的反彈及迷走神經(jīng)張力的完全喪失導(dǎo)致交感和迷走神經(jīng)張力間平衡的失調(diào)。本實驗結(jié)果說明RS組自發(fā)憋氣中循環(huán)系統(tǒng)受到交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控，在這一點上與對照組相同。RS組中交感神經(jīng)系統(tǒng)對血壓、心率的調(diào)控出現(xiàn)偏差，包括功能的夸大及具有欺騙性，如波動和反彈。討論我們通過一種新穎的方法測定延髓神經(jīng)元的功能，許多結(jié)果可以用RS患者延髓不成熟來解釋。RS患者靜息狀態(tài)CVT水平為3.6±0.7，比對照組降低65％，而與2-3天的新生兒水平3.0±0.6接近。RS患者憋氣時交感神經(jīng)對心率和血壓的調(diào)控出現(xiàn)擺動和反彈，而在對照組中由于健全的負反饋機制的作用未出現(xiàn)類似現(xiàn)象[14]。由此說明RS患者中對交感神經(jīng)調(diào)控的負反饋機制不健全，而這很有可能是前述的神經(jīng)元不成熟造成的。RS患者中出現(xiàn)的多發(fā)呼吸節(jié)律紊亂說明延髓中呼吸調(diào)節(jié)中樞的不穩(wěn)定性，很可能也是由于不成熟引起的。在新生兒中可以有Cheyne-Stokes呼吸但在年長兒和成人中則沒有。Cheyne-Stokes呼吸是目前所知的第二位引起血中pO2和/或pCO2下降的原因[17]。本實驗中發(fā)現(xiàn)RS患者出現(xiàn)了類似新生兒的Cheyne-Stokes呼吸，這也是延髓不成熟的證據(jù)。正常人在至少20秒過度通氣后，pCO2下降足以影響呼吸節(jié)律，產(chǎn)生Cheyne-Stokes呼吸。
本實驗首次明確地指出了RS患者腦的不成熟，特別是腦干部位，我們采用的手段比以前的方法能更好地評價腦干的功能。然而神經(jīng)病理學報導(dǎo)證實RS腦內(nèi)其它區(qū)域也存在不成熟現(xiàn)象，如在運動中樞、額葉、下顳葉有特異性的齒狀突減少但不伴退行性變[1，2]。對RS腦進行正電子反射斷層掃描(PET)檢查發(fā)現(xiàn)其模式與新生兒近似，說明腦的不成熟[9]。所有這些證據(jù)說明RS是一種發(fā)育異常疾病，特點是神經(jīng)元不成熟或分化不良，由此影響到腦的整體功能。我們的實驗結(jié)果說明RS患者的躁動和發(fā)聲是由于交感神經(jīng)活性失控所致。這些與RS中的瞳孔擴大、肢端發(fā)冷、面部潮紅一致，均表明缺乏自主神經(jīng)系統(tǒng)的整合，這可能是RS的根本病變。
通過對延髓呼吸中樞的整體功能的廣泛研究有助于我們理解RS。至少有3組相互作用的神經(jīng)元參與產(chǎn)生穩(wěn)定的呼吸節(jié)律[10]。其中任何一組的活性過高或過低均會導(dǎo)致某種呼吸節(jié)律紊亂[10]。RS組中所有人均能在一定程度上產(chǎn)生和保持正常呼吸模式。這說明RS患者的呼吸中樞能夠產(chǎn)生正常呼吸模式。然而，呼吸中樞神經(jīng)元受到其它一些神經(jīng)元的調(diào)控，后者使用其它的神經(jīng)遞質(zhì)如阿片肽[8]、五羥色胺[7]、嘌呤[12]等?？赡茉赗S患者中此種調(diào)控神經(jīng)元不成熟因而導(dǎo)致呼吸模式不穩(wěn)定。五羥色胺能神經(jīng)元能調(diào)控呼氣神經(jīng)元并可防止出現(xiàn)長吸呼吸[7]。由此缺乏五羥色胺能神經(jīng)元的調(diào)控會產(chǎn)生長吸呼吸，即臨床上所說的憋氣，隨后會產(chǎn)生其它的呼吸節(jié)律紊亂，如同本實驗中所觀察到的。鑒于以上原因，對RS患者腦干內(nèi)五羥色胺能神經(jīng)元有待進一步研究。
本實驗中RS患者在過度通氣和憋氣后的交感-副交感平衡失調(diào)可以引起心率失常和猝死。心臟中這種交感-迷走神經(jīng)張力失衡是缺血后心梗猝死的原因[16，18]，也是急性胰島素性低血糖猝死的原因[15]。RS死亡中25％為猝死，因此很有必要研究防止過度通氣和憋氣的藥物治療方法。文獻2簡訊一個心臟抑制功能完好的家族性無虹膜女性患者壓力反射性血壓緩沖功能的選擇性缺失摘要-我們報道一例家族性無虹膜女性患者的壓力感受器血壓緩沖機理的交感神經(jīng)缺陷。該患者的基礎(chǔ)血壓波動于0.1Hz，即邁爾(Mayer)頻率。站立時波動幅度增加，不伴直立性低血壓。盡管其促汗功能正常，皮膚溫度調(diào)節(jié)功能和Valsalva’s血壓反應(yīng)卻均不正常。血壓緩沖機制的缺陷提示邁爾波可能是一種由交感神經(jīng)介導(dǎo)的心血管共振。壓力感受器心臟抑制功能完好，我們設(shè)想缺陷位于延髓背側(cè)部的嘴側(cè)。
來源于頸動脈竇和主動脈竇的緩沖神經(jīng)傳遞的壓力感受器的傳入沖動，在延髓被用于產(chǎn)生心臟抑制和交感神經(jīng)系統(tǒng)的反射抑制作用。這就形成了一個血壓的負反饋調(diào)節(jié)，稱為血壓緩沖。臨床上頸動脈按壓的理論基礎(chǔ)是如果這一操作可激發(fā)心臟抑制作用，說明整個壓力反射機制正常。我們的病例表明壓力反射機制中心臟抑制功能無損時，交感神經(jīng)系統(tǒng)的反射抑制還可能存在缺陷。通過對這一病例的研究，我們對邁爾波的起源提供了一個可能的解釋。
病例報告女性，32歲，家族性無虹膜，有二十年輕度頭疼、惡心、眩暈病史。在上述癥狀發(fā)作時，曾有兩次伴意識喪失，有一次暈厥，無糖尿病病史。
視力低于正常(雙側(cè)6/60)，擺動性眼球震顫，神經(jīng)系統(tǒng)其它檢查未見異常。血壓不穩(wěn)定，不伴明確的體位性低血壓。心電圖、超聲心動、腦核磁共振和腦電圖檢查均正常。由于患者血壓不穩(wěn)定，且有無虹膜病史，因而對自主神經(jīng)系統(tǒng)進行了詳細的檢查?；颊咴诖似陂g未服用任何可能影響植物神經(jīng)系統(tǒng)功能的藥物。
自主神經(jīng)系統(tǒng)的檢查對以下植物神經(jīng)系統(tǒng)功能方面進行了檢查心血管反射及心副交感功能。靜息時心副交感活動(CIPA)在本實驗室利用神經(jīng)鏡技術(shù)對ECG分析而進行了檢測(Pontppidan、哥本哈根、丹麥)。神經(jīng)鏡對壓力反射誘導(dǎo)的心率波動進行了量化，并通過線性迷走經(jīng)神經(jīng)標度表達出來，該方法已被阿托品試驗證實為有效的。進一步的檢查包括按壓頸動脈竇，以10秒鐘為周期的深呼吸，靜注擬腎上腺素(200ug，藥團劑量)，運用Finapres(Ohmeda，Eaglewood)連續(xù)記錄動脈血壓，使我們能夠?qū)崟r檢測心臟壓力反射敏感性。定義收縮期血壓(SBP)的單位改變?yōu)檫B續(xù)R-R間期被位于該標志后第15個最短的R-R間期整除，以求得30∶15比率。
動脈血壓對直立體位的反應(yīng)由Finapres連續(xù)測定。測定一手指指動脈的收縮壓，平均動脈壓(MAP)和舒張壓(DBP)。在1-2分鐘內(nèi)測量姿勢變化時的血壓對檢測血壓的神經(jīng)控制是很重要的。MAP變化超過25mmHg時提示直立不穩(wěn)定性血壓，而當DBP在直立時垂直下降，與仰臥時相比，下降幅度超過10mmHg時提示為體位性低血壓。
對優(yōu)勢側(cè)的前臂等長收縮的肌肉加壓引起的R-R間期和血壓的反應(yīng)被定義為心壓力反射反應(yīng)(CBR)。這是脈博間期血壓的單位改變，是(R-R/BP systolic)，其中R-R代表等長運動時R-R間期的變化，與源于基線水平的SBP(BP systolic)的相應(yīng)變化有關(guān)。
使患者胸內(nèi)壓達到40mmHg，并保持15秒鐘，檢測Valsalva’s動作的血壓效應(yīng)。血壓效應(yīng)的四個時相及連續(xù)記錄的Valsalva’s比率均被應(yīng)用。
交感神經(jīng)功能通過單純吸入性喘息激發(fā)所引起的手掌和足跖的交感性皮膚反應(yīng)，我們測定了情緒性促汗功能(ESF)，記錄為下列形式，出汗速度1秒/部分，敏感性5mv/部分，高通過濾過20Hz，低通過濾過0.01Hz。
溫度調(diào)節(jié)的血管舒縮功能(TVF)由四通道的激光多普勒流量計測定?；€血流的測定按以下方法進行，測量每個肢體3分鐘，給予對側(cè)手掌一個冷刺激，按以下方式給予先將手浸泡于溫水(40℃)，然后放入冷水(10℃)，再浸回溫水。正常的反應(yīng)是由于對側(cè)血流量減少所致，由于手重新變溫因而又回到基線水平。對冷刺激無反應(yīng)或血流反常增大均提示TVF功能缺陷。
表/患者心血管反射結(jié)果與實驗室參考正常值心血管反射 患者 參考正常值基線CPA值(LVS單位) 8.1 5-10基線心率(次/分) 71 60-80按壓頸動脈竇(血壓下降mmHg) 17 10-25按壓頸動脈竇(CPA(LVS)) 5.2 5-20CBR(msec/mmHg) 2.78 2.07擬腎上腺素(msec/mmHg) 21.0 6-14Valsalva’s比率 2.39 1.21-1.8030∶15比率 1.60 1.10-1.30參考正常值250名對照受試者(年齡介于13-79歲)CPA心副交感神經(jīng)活動，HR心率，BP血壓，LVS線性迷走標度，CBR心壓力反射反應(yīng)(在等長運動時)。30∶15比率從一個低的座位轉(zhuǎn)為立位后第30個與第15個ECG R-R間期的比率。
等長運動第3分鐘心率的改變被用于衡量心臟加速功能，DBP的改變則被用于推算交感神經(jīng)張力。本實驗室連續(xù)測量到的心率的增加與DBP的改變密切相關(guān)。證實了心臟加速功能起源于交感神經(jīng)。更重要的是，到等長運動的第3分鐘，心血管系統(tǒng)的迷走神經(jīng)和壓力反射調(diào)節(jié)均呈撤退狀態(tài)。
結(jié)果自主神經(jīng)功能測試結(jié)果，靜息時呼吸頻率17次/分，表示了心血管反應(yīng)結(jié)果。
靜脈注射擬腎上腺素使SBP上升了20mmHg，伴心動過緩，提示心臟抑制功能尤損(圖1)。心率的改變引起CPA的往復(fù)改變，提示兩者之間存在因果聯(lián)系(見圖1)。
圖1，收縮期血壓(SBP)，心率(HR)，心壓力反射敏感性(CSB)和表達線性迷走標度(LVS)的心副交感神經(jīng)活動(CPA)的連續(xù)記錄。在0時刻注射腎上腺素，約經(jīng)15秒的潛伏期后，在圖1所示的R時間段內(nèi)，以上各參數(shù)出現(xiàn)反應(yīng)。在r部位顯示一個早期的，非交感性的反應(yīng)，但CPA無改變，因此該反應(yīng)是由注射刺激所致。在R時間段內(nèi)CSB呈一斜坡樣上升，導(dǎo)致CPA的往復(fù)增長，是心壓力反射抑制效應(yīng)的表現(xiàn)。在R時間段內(nèi)CSB增加。
討論我們描述的病例，根據(jù)其過大的Valsalva’s比率，異常大的30∶15比率，及遠超過本實驗室參考正常值的擬腎上腺素斜坡可以判斷，該患者壓力反射功能異常。這些表現(xiàn)重迭于持續(xù)存在的血壓和心率的擺動。盡管如此，等長運動時間的CBR，CPA的增加和指壓頸動脈竇引起的血壓下降等均屬正常。
采用時間區(qū)內(nèi)的能量光譜分析法研究時，血壓和心率變異有3個主要的頻率帶。高頻帶的峰值由呼吸運動決定，而中(0.07-0.14Hz)、低(0.02-0.06Hz)頻帶的變異源于何種因素尚存在爭議。一個關(guān)于心血管系統(tǒng)神經(jīng)調(diào)節(jié)的數(shù)學模式指出，在0.1Hz，也就是邁爾波水平存在交感共振現(xiàn)象，這一中頻帶的心血管變異被認為由壓力反射所致，并被看作壓力反射敏感性的一個指數(shù)，本例患者表現(xiàn)出現(xiàn)的心血管擺動與DeBoer模式提出的交感共振一致，因為一般認為站立時，交感神經(jīng)話動增加，本例患者也表現(xiàn)了變異幅度增大。由于直立時壓力反射活動減弱，故不大可能導(dǎo)致擺動。本例患者壓力反射心臟抑制功能無損，擬腎上腺素導(dǎo)致心動過緩也證實了這一點。
圖2，坐位，過渡姿勢和立位時收縮壓(SBP)，心率(HR)和心壓力反射敏感性的連續(xù)記錄，在3種姿勢中CSB都很低。在站位和坐位時，SBP和心率均表現(xiàn)出10秒鐘(0.1Hz)穩(wěn)定的擺動。SBP和HR的擺動時相正相反。坐位時，SBP擺動幅度為20-40mmHg，在立位時增至40-70mmHg。過渡姿勢下正常的血壓下降和心動過速存在。
我們對患者的自主神經(jīng)系統(tǒng)進行了廣泛的檢查，因而能對損傷部位進行定位。由于缺陷主要表現(xiàn)在壓力反射血壓緩沖方面，心臟抑制功能未受影響。由于兩者均由起源于壓力感受器的傳入沖動所激發(fā)，我們考慮損傷存在于延髓背側(cè)部嘴側(cè)的孤束核，二級神經(jīng)元由此發(fā)出。一束到達疑核影響心臟抑制功能，另一束到達延髓腹外側(cè)嘴側(cè)的交感神經(jīng)元，影響神經(jīng)元的反射抑制。本例患者表現(xiàn)出的選擇性的皮膚血管舒縮功能障礙，這種交感神經(jīng)系統(tǒng)的靶特異性損傷提示損傷部位位于延髓嘴側(cè)。位于延髓該部位的交感神經(jīng)元的空間分布是靶特異性的。本例患者的損傷難以通過傳統(tǒng)的腦影像學檢查發(fā)現(xiàn)。該患者為我們證實心血管系統(tǒng)存在一種源于交感神經(jīng)的0.1Hz的擺動、即邁爾波提供了極為少有的機會。
權(quán)利要求
1.用于測量人或動物患者迷走神經(jīng)張力的裝置，包括a)用于接收從病人身上得到的ECG信號的輸入裝置；b)與所述輸入裝置偶聯(lián)的檢測裝置，用于檢測所述ECG信號中的QRS波形，并產(chǎn)生表示連續(xù)收到的QRS波形之間周期的時間數(shù)據(jù)；c)與所述的檢測裝置偶聯(lián)的頻率解調(diào)裝置，用于基本上實時地解調(diào)所說的時間數(shù)據(jù)，并產(chǎn)生相應(yīng)于所說的ECG信號中的頻率調(diào)制信號的信號，其中，所說產(chǎn)生的信號被用于提供所說的迷走神經(jīng)張力的測量。
2.按照權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，該檢測裝置的工作是這樣安排的，它將收到的ECG信號的部分與儲存的期望的QRS波形(或其部分)相比較，以識別它何時收到了QRS復(fù)合波形。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的裝置，其特征在于，所述時間信號包含了一系列固定長度的脈沖，這些脈沖是在收到一個QRS波形時產(chǎn)生的。
4.按照權(quán)利要求1至3中任何一項所述的裝置，其特征在于，該頻率解調(diào)裝置是一種頻率鑒別器，它包含與一包絡(luò)檢波器串聯(lián)的一差分器。
5.按照權(quán)利要求1至3中任何一項所述的裝置，其特征在于，該頻率解調(diào)裝置是一個其中設(shè)有一個壓控振蕩器(VCO)的鎖相環(huán)(PLL)，該VCO基本上與標稱的恒定心率調(diào)諧。
6.按照權(quán)利要求5所述的裝置，其特征在于，該標稱的心律或VCO頻率是預(yù)先設(shè)定的或通過在一個合適的VCO頻率范圍內(nèi)進行掃描，直至用收到的ECG信號的標稱心律頻率獲得鎖定來進行確定的。
7.按照前述任何一項權(quán)利要求所述的裝置，其特征在于，所述的頻率解調(diào)裝置包含一種與檢測裝置偶聯(lián)的積分器，用于接收所說的固定長度的脈沖，和分別與該積分器偶聯(lián)的高通濾波器和低通濾波器，用于分別接收該積分器的輸出，高通濾波器的輸出通過第二積分器與第一電壓控制振蕩器偶聯(lián)，而低通濾波器的輸出與第二電壓控制振蕩器偶聯(lián)，兩個電壓控制振蕩器的輸出與各個相位比較器的輸入偶聯(lián)，這些相位比較器被設(shè)置成在其輸出中產(chǎn)生一個表示兩個輸入信號之間相位差的信號。
8.按照權(quán)利要求7所述的裝置，其特征在于，所述的第一和第二積分器具有一個介于1.0-2.5秒的時間常數(shù)，從而使第一和第二電壓控制的振蕩器的輸出基本上同相。
9.按照權(quán)利要求7或8所述的裝置，其特征在于，該相位比較器的輸出與第三積分器偶聯(lián)，該第三積分器具有一個在1.0-2.5秒范圍內(nèi)挑選的時間常數(shù)。
10.按照權(quán)利要求9所述的裝置，其特征在于，在第三積分器的輸出上加上一個前置DC偏置，以保證產(chǎn)生的總信號總大于0。
11.按照前述權(quán)利要求中任何一項所述的裝置，其特征在于，還包括一個濾波器，它與頻率解調(diào)器偶聯(lián)，以從頻率調(diào)制信號中濾除噪音或其他無關(guān)信號成分。
12.按照前述權(quán)利要求中任何一項所述的裝置，其特征在于，該裝置包括信號處理裝置，從而將調(diào)制信號轉(zhuǎn)變成為線性迷走神經(jīng)等級(LVS)。
13.按照上述本發(fā)明第一方面的從ECG測量迷走神經(jīng)張力的裝置與ECG記錄設(shè)備的組合，所說的裝置具有一個與ECG記錄設(shè)備的輸出偶聯(lián)的輸入設(shè)備。
14.按照權(quán)利要求13所述的裝置，其特征在于，該ECG記錄設(shè)備包括附于病人身上的電極和用于前置放大記錄的ECG的放大器，使放大的信號饋送至所說的輸入設(shè)備。
15.一種從人或動物患者身上記錄的ECG測定迷走神經(jīng)張力的方法，該方法包括以下步驟檢測出QRS波形在ECG信號中的出現(xiàn)；產(chǎn)生一種表示在連續(xù)收到的QRS波形之間的時間間隔的時間信號；對所述的時間信號進行實時頻率解調(diào)以獲得頻率調(diào)制信號，其中，所述調(diào)制信號被用于提供所述迷走神經(jīng)張力的測量。
16.按照權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，該方法還包括對ECG，時間信號或調(diào)制信號濾波的步驟，以除去低頻的成分。
17.按照權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，頻率解調(diào)步驟包含對產(chǎn)生的脈沖序列的積分和對該積分信號平行地分別進行高通和低通濾波，然后將所說的高通濾波過的信號進行積分，并將所產(chǎn)生的積分的信號用于頻率調(diào)制一個第一載波信號，并將所說的低通濾波信號分開用于頻率調(diào)制一個第二載波信號，將該第一和第二調(diào)制的載波信號之間的相位差用于產(chǎn)生一個與所說的輸入信號之間的相位差成比例的輸出信號。
18.按照權(quán)利要求1至14中任何一項所述的裝置在人類或動物患者中診斷海綿體腦病中的應(yīng)用。
19.按照權(quán)利要求1至14中任何一項所述的裝置在診斷牛海綿體腦病中的應(yīng)用。
20.一種促進在牛中診斷牛海綿狀腦病(BSE)的方法，該方法包括使用本發(fā)明第三方面的方法測定被試牛的迷走神經(jīng)張力；將測得的迷走神經(jīng)張力和與期望的健康牛的迷走神經(jīng)張力進行比較；提供這兩種張力的差別的指征，從而協(xié)助BSE的診斷。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種用于測量迷走神經(jīng)張力的裝置,它具有一個檢波器(10)用于檢測ECG中的QRS波形并產(chǎn)生一個通過積分器(11)積分的脈沖信號。將積分器輸出(11a)平行通過高通濾波器(12)和低通濾波器(13)。將濾波器輸出通過各個電壓控制的振蕩器(VCO)(15,16)。將VCO(15,16)的輸出在一個相位比較器(17)中組合,產(chǎn)生一輸出脈沖鏈,脈沖期間與輸入信號的相位差成正比。將相位比較器的輸出信號積分并與一DC信號組合,以除去恒定心律的任何偏移。將組合的信號施用于迷走神經(jīng)張力計(20),它將該輸出與一個標準線性迷走神經(jīng)張力刻度相連。該裝置具有各種臨床應(yīng)用,特別是應(yīng)用于診斷人類和動物自主性功能障礙疾病。
文檔編號A61B5/0472GK1244780SQ9718133
公開日2000年2月16日 申請日期1997年11月21日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月22日
發(fā)明者皮特·奧克塔-奧尼葉特·朱盧 申請人:格拉斯哥大學校董事會