專利名稱：抗炎藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于增加非甾體抗炎藥(NSAID)或其衍生物，特別是那些具有選擇性抑制環(huán)氧酶-Ⅱ(COX-Ⅱ)和/或脂氧酶活性的藥物的生物利用度的新型組合物。更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及如尼美舒利、萘丁美酮、tepoxalin和flosulide和/或它們的衍生物的藥物。所述新型組合物的特征在于，在與已知的藥物組合物相比時具有明顯增加的臨床生物利用度。更具體而言，本發(fā)明涉及包含如尼美舒利、萘丁美酮、tepoxalin和flosulide和/或它們的衍生物的非甾體抗炎藥以及胡椒堿、其代謝物、胡椒堿的結(jié)構(gòu)類似物或異構(gòu)體的藥物組合物。本發(fā)明還涉及可用于本發(fā)明方法中的藥物盒。該藥物盒可包含一種或更多種劑量之非甾體抗炎藥以及一種或更多種劑量之胡椒堿、其代謝物、胡椒堿的結(jié)構(gòu)類似物或異構(gòu)體。
生物利用度的增加可使非甾體抗炎藥或其衍生物的劑量降低，并因此降低治療如關(guān)節(jié)炎之疾病時的費用，而關(guān)節(jié)炎需要長期的治療使得藥物上的花費很大。由于治療費用的降低，如尼美舒利的非甾體抗炎藥就可在更新的病癥中更廣泛地使用。增加非甾體抗炎藥的生物利用度還可降低與劑量有關(guān)的副作用。
非甾體抗炎藥的抗炎機理是通過直接抑制環(huán)氧酶(COX)來降低前列腺素的合成。COX以兩種形式存在COX-Ⅰ和COX-Ⅱ(Wallace JL,Cirino G.The development of gastro-intestinal sparingNSAIDs.Trend Pharmacol Sci.,1994,15,405-406.)。COX-Ⅰ在大多數(shù)的組織中都能發(fā)現(xiàn)，而且與前列腺素(PG)的生理形成有關(guān)(MasferrerJL,Zweifel BS,Manning PT等人，Selective inhibition of inducible COX-Ⅱ in vivo is anti-inflammatory and non-ulcerogenic.Proc Natl Acad SciUSA.,1994,91,3228-3232)。在如胃和腎的器官中抑制有益的前列腺素可導(dǎo)致胃腸損害、腎毒性和內(nèi)出血。另一方面，COX-Ⅱ是細胞因子可誘導(dǎo)的，而且只在炎性細胞中表達(Masferrer JL,Zweifel BS,Manning PT等人，Selective inhibition of inducible COX-Ⅱ in vivo is anti-inflammatroy and non-ulcerogenic.Proc Natl Acad Sci USA.,1994,91,3228-3232)。對結(jié)構(gòu)性(COX-Ⅰ)和可誘導(dǎo)的(COX-Ⅱ)酶的鑒別和分離可導(dǎo)致研制出選擇性抑制有害COX-Ⅱ而不會抑制有益COX-Ⅰ酶的新非甾體抗炎藥。這些新非甾體抗炎藥的例子包括尼美舒利、flosulide和萘丁美酮(Insel PA.,鎮(zhèn)痛劑-解熱藥和抗炎藥。InGoodman and Gilmans“The Pharmacological Basis of Therapeutics”Hardman JG,Limbird LE(eds)McGraw-Hill New York,617頁)。這些藥物是作為非致潰瘍性的、GIT節(jié)省的抗炎藥而研制出的。尼美舒利是具有解熱和鎮(zhèn)痛性能的非甾體抗炎藥。該化合物是弱酸性的(pKa=6.5)，而且與其他非甾體抗炎藥的不同之處在于，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)中包含磺酰苯胺基團作為酸性基團(Magni E.Nimesulide an overview.DrugInvest 1991,3 Suppl.2:1-3)。
尼美舒利在化學(xué)上稱為N-(4-硝基，2-苯氧苯基)甲磺酰胺，其具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)
非甾體抗炎藥的治療作用主要是因為它們通過抑制環(huán)氧酶來抑制前列腺素合成的能力。令人遺憾的是，該作用也產(chǎn)生了對胃保護性前列腺素的抑制，這導(dǎo)致胃腸道的不能耐受。在體外時，尼美舒利對前列腺素的合成來說是相對較弱的抑制劑，而且看起來是通過不同的機理來發(fā)揮它的作用(Magni E.The effect of nimesulide on prostanoid formation.Drugs 1993,46 Suppl.1:10-4)。該藥物的作用機理的確要比以前所想象的更為復(fù)雜，而且涉及對除前列腺素以外的介質(zhì)如酶、毒性氧衍生物、細胞因子、血小板激活因子(PAF)和組織胺之產(chǎn)生/作用的干擾。
尼美舒利是一種新型的非甾體抗炎藥，與其他常用的非甾體抗炎藥相比具有更好的胃腸耐受性。它主要是通過選擇性抑制COXⅡ來發(fā)揮作用，雖然還有其他的作用機理。發(fā)現(xiàn)它對癌癥疼痛特別有效，而且在不同的疼痛模型或炎癥模型中要好于如雙氯酚酸或吡羅昔康的其他非甾體抗炎藥。
尼美舒利通過口服和直腸給藥，其在上述給藥途徑中的藥代動力學(xué)研究已有眾多的文獻。我們的研究組證實通過透皮和注射制劑使用尼美舒利。(歐洲專利申請96304460.7和96304461.5，以及美國專利申請08/662,704和08/662,477)。
尼美舒利是一種磺酰苯胺類非甾體抗炎藥，在許多的實驗?zāi)Ｐ秃团R床測試中都表明它具有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱活性。在標(biāo)準(zhǔn)的炎癥動物模型如角叉膠誘導(dǎo)的鼠爪浮腫和發(fā)炎、紫外線誘導(dǎo)的豚鼠紅斑和鼠佐劑關(guān)節(jié)炎中，尼美舒利的效用類似于或大于吲哚美辛、雙氯酚酸、吡羅昔康和布洛芬。
在小鼠的乙酸扭曲測試中，尼美舒利的鎮(zhèn)痛效用類似于布洛芬，但比吲哚美辛低。在酵母誘導(dǎo)的發(fā)燒鼠中，尼美舒利的解熱效用高于吲哚美辛、布洛芬、阿司匹林和對乙酰氨基酚(乙酰氨基酚)。
尼美舒利在體外時是前列腺素合成相對較弱的抑制劑，其似乎是在組織胺釋放、中性嗜髓過氧化酶通道、緩激肽活性、腫瘤壞死因子-a釋放、軟骨退化、金屬蛋白酶合成、Ⅳ型磷酸二酯酶抑制、血小板凝集和血小板激活因子的合成上發(fā)揮作用。動物研究表明，尼美舒利比阿司匹林、吲哚美辛、萘普生、吡羅昔康和布洛芬的致潰瘍性低。尼美舒利似乎對鼠的腎前列腺素合成有較低的作用。
在給健康成年自愿者口服給藥尼美舒利50-200mg后，在1.22-3.17小時內(nèi)達到1.98-9.85mg/L的血清濃度峰值。與口服給藥得到的數(shù)值相比，在直腸給藥尼美舒利100-200mg后，在更慢的時間(3-4.58小時)內(nèi)達到更低的血清濃度峰值(2.14-2.32mg/L)?？诜幬镂战跤谕耆?，而同時進食則可能降低該速率，但對尼美舒利的吸收卻不同。藥物廣泛(99％)結(jié)合在血漿蛋白質(zhì)上，在口服給藥后其估計的表觀分布容積為0.19-0.35L/Kg。
尼美舒利大部分(只有1-3％的劑量未經(jīng)變化即被排泄出去)被代謝成幾種代謝物，這些代謝物主要是通過尿(約70％)或糞便(約20％)排泄。藥物幾乎完全生物轉(zhuǎn)化為游離或結(jié)合形式的4-羥基-尼美舒利，該代謝物似乎對化合物的抗炎活性有作用。在給健康成年自愿者口服給藥4-羥基-尼美舒利50-200mg后，在2.61-5.33小時內(nèi)4-羥基-尼美舒利達到0.84-3.03mg/L的血清濃度峰值。4-羥基-尼美舒利的消除半衰期在2.89-4.75小時之間，與其母藥(1.65-4.59小時)基本上類似或略高一些。
尼美舒利的藥代動力學(xué)類型在兒童、老人和中度腎功能損傷的患者中沒有明顯的改變(肌苷清除為1.8-4.8L/h(ml/min))。在中度腎損傷的患者中注意到4-羥基-尼美舒利的輕微積累，但是尚不知這種發(fā)現(xiàn)的臨床顯著性。
在治療包括那些與骨性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的各種疼痛性炎癥，腫瘤疾病，手術(shù)后創(chuàng)傷，運動損傷，耳、鼻和喉疾病，牙科手術(shù)，粘液囊炎/腱炎，血栓性心室炎，上呼吸道炎癥和婦科疾病時，臨床研究已經(jīng)證明口服(多為200mg/天)或直腸(400mg/天)給藥尼美舒利具有鎮(zhèn)痛、抗炎和解熱作用。在這些病癥中，尼美舒利比安慰劑更有效，并至少是與治療劑量的其他非甾體抗炎藥一樣有效，所述的非甾體抗炎藥包括吡羅昔康、酮洛芬、萘普生、依托度酸、甲酚那酸、雙氯酚酸、influmic acid、芬替酸、非普拉宗和氟比洛芬。在研究中，尼美舒利治療是以快速產(chǎn)生鎮(zhèn)痛和癥狀緩解作用為特征，并觀察到在活性治療之間在臨床效用上有顯著的差異。
已有報道各種提高尼美舒利溶解度和生物利用度的方法。PirotteBernard等人(WO95/34533)已報道形成尼美舒利的水溶性L-賴氨酸鹽。該鹽可進一步與環(huán)糊精復(fù)合。該水溶性高的形式可用于需要溶解度的劑型中。對于固體劑型來說，該水溶性更高的形式可認為具有更好的生物利用度。
Filippo Drago的美國專利5,283,261公開了使用二甲基亞砜以在治療白內(nèi)障時增加尼美舒利的溶解度。該方法只局限于局部或眼部給藥時使用。
許多文獻報道通過共研磨、捏合或噴霧干燥技術(shù)，使尼美舒利與各種的環(huán)糊精形成內(nèi)含化合物，由此提高尼美舒利的溶解度和生物利用度，如澳大利亞專利7866591、法國專利2662360、國際專利申請WO91/17774和WO94/28031。
SF Chang等人(Abstract No.74 from proceedings of the Academy ofPharmaceutical Sciences.Atlanta Georgia 1975b)已報道在狗和人自愿者中微粉化和未微粉化的片劑之間在生物利用度上的比較。他們發(fā)現(xiàn)微粉化制劑明顯地具有更大的AUC值(約2倍)和更高的血漿濃度峰值。
文獻調(diào)查表明，在公元6世紀(jì)和公元前3世紀(jì)時，在印醫(yī)中就已使用某些草藥如畢撥和Piper nigrum作為輔劑(Charaka等人，CharakSamhita第3版，Nimaya Sagar Press Bombay,1991(in Sanskrit)；Kaviraj,K.B.Sushruta Samhita,第2版,Chowk hamba Sanskrit Series,第3卷,Varanasi,India 1953；Vagbmat,Ashtang Hridaya,ChowkhambaSanskrit Series,Varanasi,India,1 962(in Sanskrit))。
Bose(Bose K.G.Pharmacopoeia Indica,Bose Laboratories,Calcutta,India 1982)提到長胡椒具有增加Vasaka抗哮喘的正性作用。
在研究科學(xué)使用上述草藥中，一研究組(Usha Zutshi和J.L.Koul,Indian Drugs,19(12),476-479,1982)觀察到Trikatu(一種包括w/w等比例的Piper nigrum、畢撥和Zingiber officinalis的組合物)在整體上對鴨嘴花堿的作用，其導(dǎo)致該藥物的生物利用度(以及活性)大幅度地增加。畢撥和Piper nigrum幾乎是等效的，但是姜(Zingiber officinalis)單獨沒有明顯增強的效果。
在最近的美國專利5,439,891中，畢撥和piper nigrum的活性成分胡椒堿顯示出可以增加某些抗結(jié)核和抗麻風(fēng)藥物如利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和氨苯砜的生物利用度。與不含胡椒堿的組合物相比，在制劑包含胡椒堿作為組合物的一部分時，藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)分析表明，利福平的平均AUC增加為37.6％，異煙肼是131％，吡嗪酰胺是36％。在美國專利4,439,891中所描述的發(fā)明僅限于表明胡椒堿用作利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和氨苯砜治療中的生物利用度增強劑。該文獻已具體指出，胡椒堿對藥物的增效作用不是均一的，而且似乎是選擇性的。這是基于本發(fā)明之發(fā)明者的發(fā)現(xiàn)，即胡椒堿對增加抗糖尿病藥物如甲苯磺丁脲的生物利用度沒有效果。
美國專利5,439,891沒有表明胡椒堿可用作利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和氨苯砜的生物利用度增強劑。所有這些都是低分子量的藥物，而且這些藥物中沒有一個具有如非甾體抗炎藥，特別是尼美舒利所表現(xiàn)出的那么差的生物利用度。
Patel,Modi等人的EPO申請94116731.4和歐洲專利公開EP0709098A1描述了使用胡椒堿作為幾類較廣藥物的生物利用度增強劑。在此也提及到了非甾體抗炎藥。但是，該EP申請沒有測試胡椒堿在新的非甾體抗炎藥如本發(fā)明所公開的那些藥物中的應(yīng)用。令人驚奇的是，Modi Patel等人報道，在此歐洲專利中的人自愿者數(shù)據(jù)以前沒有公開或參考以前此類實驗的動物數(shù)據(jù)。在嚴(yán)格檢查其說明書時，本發(fā)明的發(fā)明者注意到，從人類的努力和此類實驗所需的時間上看，已報道的用于增加生物利用度的藥物的數(shù)量似乎是不合理的。
根據(jù)本發(fā)明，公開了一種胡椒堿、其代謝物、結(jié)構(gòu)類似物或異構(gòu)體與至少一種非甾體抗炎藥的組合物，該組合物增強非甾體抗炎藥或其衍生物的生物利用度。
附圖簡要說明

圖1是胡椒堿及其代謝物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。
將胡椒堿、其代謝物或其結(jié)構(gòu)類似物或異構(gòu)體與非甾體抗炎藥，特別是尼美舒利或其衍生物摻混在一起，可產(chǎn)生一種增效組合物，該組合物可意想不到地增加非甾體抗炎藥，特別是尼美舒利及其衍生物的生物利用度。因此，本發(fā)明不是涉及組份的簡單混合。還注意到，胡椒堿或其結(jié)構(gòu)類似物或異構(gòu)體并不具有藥理活性，但當(dāng)與非甾體抗炎藥，特別是尼美舒利或其衍生物混合時，可對所述的非甾體抗炎藥，特別是尼美舒利產(chǎn)生增效作用，使其活性和生物利用度增加。
胡椒堿，(E,E)1-[5-(1,3-亞甲二氧-5-基)-1-氧-2,4-戊二烯基]哌啶，是許多胡椒品種的主要成分。它大多數(shù)是得自于畢撥(3-5％)或Piper nigrum(3-9％)，這兩種植物可商業(yè)性種植。
胡椒堿具有以下通式
胡椒堿及其代謝物如圖1所示。作為母分子的胡椒堿和/或其一種或多種代謝物和/或類似物可起到增加藥物之生物利用度的作用。胡椒堿類似物的例子有其中哌啶環(huán)被例如氨基取代的衍生物，或者是包含羥基之代謝物的酯(如C1-6烷基酯)。
胡椒堿自乙醇中形成為單斜棱晶，熔點為130℃。在開始時它是無味的，但在幾秒鐘后發(fā)出燒焦的味道。它對石蕊是中性的(pKa12.22)。它可溶解于苯、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、醇、乙酸中，但不溶于水和石油醚中。
在堿性水解中，它形成哌啶堿和酸即胡椒酸，其熔點為216℃。它可通過適當(dāng)條件下縮合上述兩種成分來合成。
它具有以下光譜特征UV(甲醇)最大340mu(32000)
IR(KBr):1633、1610、1580、1510、1440、1250、1190、1130、1030、995、930、842cm-1。
胡椒堿可市售得到。另外，胡椒堿可從Piper nigrum(黑胡椒)或畢撥(長胡椒)的含油樹脂中分離。在室溫、攪拌下，用二氯甲烷提取植物(Piper nigrum)的粉末狀果實12小時。過濾提取液，真空濃縮，殘留物在氧化鋁柱中進行純制。純胡椒堿還可通過石油醚/乙酸乙酯餾份或二氯甲烷得到，產(chǎn)生粗胡椒堿。純胡椒堿可通過乙醇結(jié)晶來得到。胡椒堿也可通過醇中的萃取、過濾和后繼的結(jié)晶直接由較少量的粗殘留物中得到。胡椒堿代謝物、類似物和異構(gòu)體可合成制得。
在組合物中，非甾體抗炎藥如尼美舒利的量為0.1mg/kg體重-6.0mg/kg體重，而胡椒堿的量為0.01mg/kg體重-10.0mg/kg體重。
優(yōu)選的是，萘丁美酮在組合物中的量為0.1mg/kg體重-50.0mg/kg體重，而胡椒堿為0.01mg/kg體重-10.0mg/kg體重。實驗1為證實新型組合物的作用，在鼠上進行實驗，其中使用包含預(yù)定劑量之尼美舒利和胡椒堿的組合物。該實驗的結(jié)果見表1。在向?qū)嶒瀯游锝o藥本發(fā)明之組合物的期間，發(fā)現(xiàn)生物利用度的增加使劑量和長期治療之疾病如關(guān)節(jié)炎的治療費用減少。同時可預(yù)期與劑量相關(guān)的副作用的減少。
為證明胡椒堿對組合物中尼美舒利之生物利用度的作用，選取體重在200g±10g的雄、雌兩性的白鼠。每個籠子內(nèi)飼養(yǎng)5只鼠，并可自由攝取飼料和水。
在實驗的那一天，將鼠隨機分為10批，每批5只。形成4組。組1由5只鼠組成，它們作為對照，不接受藥物治療。組Ⅱ由4批鼠，每批5只組成。該組給藥只包含尼美舒利的組合物，劑量為1.8mg/Kg體重，劑型為微粉化藥物在蒸餾水中的懸浮劑。在治療后的60分鐘時，組Ⅱ的第1批鼠用氯仿麻醉，并處死。第2、3和4批分別在治療后的120分鐘、240分鐘和360分鐘時也類似地處死。由心室采集鼠的血樣，并放入裝有肝素的試管內(nèi)。
組Ⅲ由1批5只鼠組成，其只接受胡椒堿，劑量為1.0mg/Kg體重。在治療后的160分鐘時，動物用氯仿麻醉，并處死。由心室采集鼠的血樣，并放入裝有肝素的試管內(nèi)。
組Ⅳ由4批鼠組成，每批5只。該組給藥包含1.8mg/kg體重之劑量水平的尼美舒利和1.0mg/kg體重之劑量水平的胡椒堿的組合物，劑型為微粉化藥物在蒸餾水中的懸浮劑。在治療后的60分鐘時，組Ⅱ的第1批鼠用氯仿麻醉，并處死。第2、3和4批分別在治療后的120分鐘、240分鐘和360分鐘時也類似地處死。由心室采集鼠的血樣，并放入裝有肝素的試管內(nèi)。
血樣在3700rpm下離心，分離血漿。在1ml血漿中添加0.5ml的鹽酸，然后用2ml苯萃取。在水浴中于95℃下蒸發(fā)萃取苯，用100μl流動相進行再生，并將10μl注射至HPLC中。
裝有C18μBondapack的Waters HPLC與WatersUV-Vis檢測儀(254nm)一起使用。使用50％乙腈和50％磷酸二氫銨(0.01M)之雙倍蒸餾、過濾(0.22μ)水溶液作為流動相。
尼美舒利的保留時間為4.26分鐘。對數(shù)據(jù)進行Unpaired student T檢驗。顯著水平固定在p＜0.05。
在組Ⅰ的動物中，未見到相應(yīng)于尼美舒利之保留時間的峰。在組Ⅱ的動物中，其中只給藥包含尼美舒利的組合物，藥物在給藥60分鐘后可以檢測到。血漿濃度在此時間處達到5.8±1.7(S.D.)mg/ml血漿。數(shù)理統(tǒng)計上的顯著水平(P＜0.05)保持在治療后120分鐘時，此時藥物血漿濃度為7.9±2.3mg/ml。藥物濃度在240分鐘和360分鐘時分別為4.6±1.4mg/ml和2.2±1.1mg/ml。
本實驗表明，尼美舒利的顯著量在口服給藥只包含尼美舒利的組合物60分鐘時到達系統(tǒng)循環(huán)，而且藥物水平在治療后360分鐘時仍可見到。該研究還證實，在給藥包含尼美舒利和胡椒堿的組合物時，平均血漿濃度在治療后60分鐘時為43％，在治療后120分鐘時為95％，在治療后240分鐘時為113％，在治療后360分鐘時為272％，都高于給藥只包含尼美舒利的組合物時得到的血漿濃度。
在此提供的數(shù)據(jù)明確地說明了本發(fā)明者的以下發(fā)現(xiàn)在尼美舒利中添加胡椒堿可明顯增加尼美舒利的生物利用度。
表Ⅰ
實驗2在鼠中進行另一項實驗中，以亞閾值劑量水平只給藥尼美舒利以及與胡椒堿復(fù)合給藥，然后與閾值濃度時的鎮(zhèn)痛活性相比，其中通過乙酸誘導(dǎo)的扭曲技術(shù)來監(jiān)測。還在鼠中進行了藥代動力學(xué)研究。本實驗的目的是表明在與胡椒堿一起給藥低劑量的尼美舒利時是否會產(chǎn)生明顯的藥代動力學(xué)應(yīng)答。
乙酸誘導(dǎo)的鼠扭曲的研究如下進行表Ⅱ
在兩組鼠中進行了單一測試點的研究。組Ⅰ只接受口服給藥的劑量為10mg/kg的尼美舒利。組Ⅱ接受口服給藥的尼美舒利(10mg/kg)和胡椒堿(10mg/kg)。在治療后90分鐘時將鼠處死，血樣用HPLC分析。
乙酸誘導(dǎo)之扭曲的結(jié)果產(chǎn)生非常令人驚奇的結(jié)果。劑量大于6.5mg/kg的尼美舒利不具有鎮(zhèn)痛活性；在與胡椒堿一起給藥時則產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)痛作用。該實驗的結(jié)果見下表。
表Ⅲ對乙酸誘導(dǎo)的扭曲組(n=8)的保護
***=p＜0.001,**=p＜0.01；(#=組Ⅷ與組Ⅱ相比時p＜0.01)藥代動力學(xué)研究的結(jié)果與胡椒堿使尼美舒利生物利用度增加相符合。尼美舒利的血漿濃度在與胡椒堿一起給藥時要高于只給藥尼美舒利時，這也與組合物之治療性鎮(zhèn)痛作用相一致。
表Ⅳ鼠中的藥代動力學(xué)研究
以下將參考實施例對本發(fā)明進一步地說明。
實施例Ⅰ tepoxalin和胡椒堿膠囊的不同組合物
實施例Ⅱ 萘丁美酮片劑的不同組合物<
實施例Ⅲ 用于藥盒的包含尼美舒利和胡椒堿片劑的不同組合物組份1
組份2
實施例Ⅳ 尼美舒利和胡椒堿片劑(經(jīng)包衣的)的不同組合物
實施例Ⅴ 尼美舒利和胡椒堿膠囊的不同組合物
實施例Ⅵ 尼美舒利和胡椒堿片劑(經(jīng)包衣的)的不同組合物
*加工時丟失實施例Ⅶ 尼美舒利和胡椒堿懸浮劑的不同組合物
以上所給的制劑實施例不應(yīng)解釋為對本發(fā)明范圍的限制。事實上，根據(jù)這些實施例，還可制備任何合適的或者是所需要的包含非甾體抗炎藥特別是尼美舒利的藥物組合物。
本發(fā)明的組合物可以采用任何常規(guī)的給藥劑型，例如飲料溶液、在使用前稀釋的濃縮飲料溶液、包含在軟明膠膠囊中的溶液、吸附在合適吸附劑上的溶液包括片劑、膠囊劑和顆粒劑、用于口服的凍干溶液、局部使用的溶液或可注射的溶液等等。
根據(jù)本發(fā)明的組合物可配制成適合于局部、口服、直腸、陰道、非胃腸道、吸入或其他常規(guī)方式給藥的劑型。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他藥物劑型如泡騰片、快速溶解產(chǎn)物、緩釋/控釋/零級釋放的產(chǎn)物等等也可使用。本發(fā)明的其他實施方案是包括一種或多種藥物可接受劑量之非甾體抗炎藥或其衍生物或其混合物以及一種或多種藥物劑量之胡椒堿、其代謝物、結(jié)構(gòu)類似物、異構(gòu)體或它們的混合物的藥物盒。
權(quán)利要求
1.一種可成倍增加治療效用的藥物組合物，該組合物包括至少一種非甾體抗炎藥或其衍生物作為活性成分以及胡椒堿、或代謝物、其結(jié)構(gòu)類似物或異構(gòu)體。
2.如權(quán)利要求1的藥物組合物，其中，所述非甾體抗炎藥選自尼美舒利、萘丁美酮、tepoxalin和flosulide。
3.如權(quán)利要求1的組合物，其包括非甾體抗炎藥或其衍生物以及胡椒堿，所述胡椒堿具有以下通式
4.一種藥物盒，包括一種或多種藥物可接受劑量的非甾體抗炎藥或其衍生物以及一種或多種藥物可接受劑量的胡椒堿、其代謝物、結(jié)構(gòu)類似物或異構(gòu)體或它們的混合物。
5.如權(quán)利要求4的藥物盒，其中，所述的非甾體抗炎藥選自尼美舒利、萘丁美酮、tepoxalin和flosulide。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型的用于增加非甾體抗炎藥,特別是那些具有選擇性抑制環(huán)氧酶－Ⅱ(COX－Ⅱ)和/或脂氧酶活性的藥物的生物利用度的組合物。所述新型組合物的特征在于,在與已知的藥物組合物相比時具有明顯增加的臨床生物利用度。該組合物包括非甾體抗炎藥或其衍生物以及胡椒堿、其結(jié)構(gòu)類似物或異構(gòu)體。生物利用度的增加可使非甾體抗炎藥或其衍生物的劑量降低,并因此降低治療如關(guān)節(jié)炎之疾病時的費用,還可降低與劑量有關(guān)的副作用。
文檔編號A61K45/00GK1219392SQ9712171
公開日1999年6月16日 申請日期1997年12月12日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月12日
發(fā)明者阿馬爾吉特·辛格, 拉杰什·賈殷 申請人:潘納西亞生物技術(shù)有限公司