專(zhuān)利名稱(chēng)：治療皮膚病的沙苯立克復(fù)合散及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療皮膚病尤其是手、足癬的藥物，本發(fā)明還涉及該藥物的制備方法。
手、足癬在皮膚病中是常見(jiàn)病、多發(fā)病，不僅瘙癢劇烈，使人難于忍受，有時(shí)繼發(fā)感染，導(dǎo)致全身癥狀。此病在我國(guó)南方及東南亞地區(qū)發(fā)病率高，傳染性強(qiáng)，患者較多。目前治療的藥物雖然很多，但往往需要長(zhǎng)時(shí)間多次用藥，且多有刺激性，療效也欠佳。劑性多為濕性劑、液劑、或膏劑。濕性劑的缺點(diǎn)一是外觀上不美觀；二是藥品本身容易板結(jié)，不易溶解；三是藥物穩(wěn)定性差，不易久放；四是各藥物組分不能充分溶解。若采用液劑，勢(shì)必使用醇類(lèi)溶解，會(huì)產(chǎn)生刺激性，給患者帶來(lái)痛苦。采用膏劑，易弄臟鞋襪，使用不方便。
本發(fā)明的目的在于提供一種作用快、療效高、無(wú)刺激、無(wú)毒副作用、使用方便、令患處滑潤(rùn)、舒適的治療皮膚病的沙苯立克復(fù)合散。
本發(fā)明的另一目的是提供該藥物的制備方法。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的它是由下述重量配比的原料制成的藥劑。
水楊酸 5克乳酸6克苯甲酸 5克水楊酸甲酯 0.05毫升硼酸5克水楊酸、苯甲酸、硼酸為散劑，乳酸、水楊酸甲酯為液劑。按處方量取符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的水楊酸、苯甲酸、硼散分別粉碎，過(guò)五號(hào)篩，混勻，分裝即得散劑；按處方量取符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的乳酸加入水楊酸甲酯，混勻、灌裝即得液劑。
本發(fā)明將散劑與液劑分別用塑料袋、塑料瓶包裝，這就是說(shuō)劑型定為復(fù)合散劑。使用時(shí)同時(shí)傾入熱水中溶解浸泡患處，溫?zé)岬乃芤耗艽龠M(jìn)皮膚角質(zhì)軟化，加速藥液滲透，更有利于殺滅寄生在皮膚淺表的真菌。這種使用方法刺激性小，方便易行。用后止癢，患處感到滑潤(rùn)、舒適。液劑中加入1％水楊酸甲酯，用于掩蓋苯甲酸在熱水中散發(fā)的刺激性臭味，增強(qiáng)該藥的芳香性，通過(guò)實(shí)際病例證明此藥治愈率高，各原料藥可充分溶解，具有無(wú)毒副作用、療效高等特點(diǎn)。
為表明本發(fā)明藥物的特點(diǎn)及對(duì)由淺表真菌感染引起的皮膚病的治療效果，本發(fā)明經(jīng)過(guò)下列各項(xiàng)試驗(yàn)。
一、對(duì)該藥穩(wěn)定性的研究劑型確定后，于1988年試制了880918、881024、881105三個(gè)批號(hào)的樣品用塑料袋(瓶)和紙盒包裝，存放在木制的樣品柜中定期進(jìn)行考察，對(duì)貯存長(zhǎng)達(dá)81、80、79個(gè)月，最高溫度39.4℃，最低溫度-2.0℃，相對(duì)濕度41％的制劑，按照擬定的臨床用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全檢，檢測(cè)本品的癥狀、鑒別反應(yīng)、散劑制劑的總酸量及各原料藥的含量、液劑含量檢測(cè)，結(jié)果表明本品在貯存79、80、81個(gè)月中質(zhì)量仍是穩(wěn)定的。
二、臨床前的藥理研究(一)體外抑菌試驗(yàn)本發(fā)明對(duì)紅色毛癬菌、白色念珠菌、絮狀表皮癬菌、石膏樣毛癬菌、羊毛樣小孢子菌及石膏樣小孢子菌等六種常見(jiàn)的皮膚病原性真菌有較強(qiáng)的抑制作用，其最低抑菌濃度在64-256微克/毫升之間。復(fù)方制劑中多種組分對(duì)皮膚真菌的抑菌試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的抗真菌作用大大增強(qiáng)，具有明顯的協(xié)同作用，其對(duì)六種癬菌的平均抑菌濃度為128微克/毫升，而苯甲酸、水楊酸、硼酸、乳酸的平均抑菌濃度分別為362、554、1130、7850微克/毫升。
本發(fā)明和陽(yáng)性對(duì)照藥“足光粉”(成都中藥廠生產(chǎn)，批號(hào)900909)用藥基法和紙片法兩種方法進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果表明，無(wú)論是藥基法還是紙片法，均有明顯的抗真菌作用，從藥基法來(lái)看，本品在64-256微克/毫升時(shí)對(duì)六種常見(jiàn)皮膚致病真菌即可產(chǎn)生抑菌作用；從紙片法來(lái)看，本品的紙片含量在100-400毫克時(shí)，即可對(duì)六種致病真菌產(chǎn)生抑制作用，而陽(yáng)性對(duì)照藥物“足光粉”在400-1600毫克時(shí)具有抑菌作用。表明本品的抗真菌作用明顯高于足光粉。
(二)一般藥理試驗(yàn)1、對(duì)小鼠自發(fā)活動(dòng)的影響試驗(yàn)證明，沙苯立克復(fù)合散灌胃給藥(給藥組以2％灌胃0.2毫升/10克體重，對(duì)照組以等容量蒸鎦水灌胃，給藥前測(cè)定各鼠15分鐘內(nèi)落砂量，給藥后30分鐘用同樣方法再測(cè)算一次)后的落砂量與對(duì)照組比較，差異無(wú)顯著意義。故認(rèn)為本品對(duì)小鼠自發(fā)活動(dòng)無(wú)影響。
2、對(duì)貓血壓、呼吸及心電圖的影響試驗(yàn)結(jié)果表明，給藥后30分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘的血壓、呼吸、心率和T波幅度的變化與給藥前比較，差異無(wú)顯著性意義，故可認(rèn)為治療濃度的沙苯立史復(fù)合散對(duì)貓的心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)無(wú)明顯影響。
三、臨床前的毒理學(xué)研究(一)急性毒性試驗(yàn)采用小白鼠一次灌胃給藥測(cè)定LD50，用簡(jiǎn)化機(jī)率法計(jì)算，其結(jié)果為沙苯立克復(fù)合散LD50＝2.26克/千克，其95％可信限＝1.94-2.53克/千克，沙苯立克復(fù)合散的主要成分苯甲酸的LD50＝2.73克/千克，其95％可信限＝2.40-3.06克/千克，主要成分水楊酸的LD50＝1.18克/千克，其95％可信限＝0.94-1.42克/千克。
(二)亞急性毒性試驗(yàn)試驗(yàn)結(jié)果表明，各主要臟器均無(wú)異常，心、肝、腎組織切片未發(fā)現(xiàn)與藥物毒性有關(guān)的相應(yīng)病理改變。
(三)局部用藥毒性試驗(yàn)1、小白鼠浸尾試驗(yàn)觀察沙苯立克復(fù)合散對(duì)完整和破損皮膚的局部吸收毒性，采用完整鼠尾和小白鼠先剪去尾尖部，造成皮膚破損，均在30±1℃的恒溫藥液中浸泡2小時(shí)后，連續(xù)觀察一周，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，動(dòng)物均未出現(xiàn)中毒癥狀和死亡。
2、大白兔浸腳試驗(yàn)取健康大白兔15只，隨機(jī)分為五組，供試藥物設(shè)三個(gè)劑量組，即2％、10％和20％，模擬臨床溫度和浸泡方法，試驗(yàn)前將各組動(dòng)物的兩后腳去毛，然后將各組浸泡到相應(yīng)的藥液中，以足背全部浸泡為度，每天浸泡2小時(shí)，連續(xù)浸泡14天，在此期間每隔兩天換一次藥液，在浸泡好第7天和第14天各組動(dòng)物稱(chēng)重及作血常規(guī)和肝、腎功能檢查。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明整個(gè)試驗(yàn)期間所有動(dòng)物活動(dòng)、食欲正常，血常規(guī)及肝、腎功能各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)在正常值范圍內(nèi)。在試驗(yàn)過(guò)程中，高劑量組和中劑量組的動(dòng)物在浸泡時(shí)，腳背出現(xiàn)不同程度的充血和水腫，但停藥24小時(shí)后便恢復(fù)正常，低劑量組即2％治療濃度則無(wú)反應(yīng)。
3、皮膚刺激試驗(yàn)采用兔耳法和兔背法。試驗(yàn)結(jié)果表明沙苯立克復(fù)合散在治療濃度2％時(shí)以及深度增加到10％時(shí)，對(duì)皮膚均無(wú)刺激作用，而深度再提高到20％時(shí)，則局部皮膚出現(xiàn)充血、水腫反應(yīng)，但停藥后兩天皮膚即恢復(fù)正常。
4、皮膚致敏試驗(yàn)取健康成年豚鼠6只，背部去毛，用2％的沙苯立克復(fù)合散每日致敏性涂藥一次，共涂10次，兩周后再涂藥一次，試驗(yàn)結(jié)果各動(dòng)物均未出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，故可認(rèn)定沙苯立克復(fù)合散無(wú)致敏作用。
四、II期臨床研究II期臨床研究共作病例503例，其中應(yīng)用本品作實(shí)驗(yàn)組134例，擴(kuò)大實(shí)驗(yàn)組231例，計(jì)365例，另以抗真菌的已知有效藥物“克霉唑癬藥水”作對(duì)照組138例，廣州何濟(jì)公制藥廠，生產(chǎn)批號(hào)901210。
1、實(shí)驗(yàn)組和擴(kuò)大實(shí)驗(yàn)組共365例，治愈297例，治愈率81.37％。
2、真菌學(xué)療效在365病例中培養(yǎng)白色念珠菌、石膏樣毛癬菌、紅色毛癬菌、絮狀表癬菌陽(yáng)性菌株296株，陰轉(zhuǎn)237株，陰轉(zhuǎn)率80.70％。四菌株中尤以紅色毛癬菌效果最好，陰轉(zhuǎn)率達(dá)84.06％(174/207)。
3、365病例中對(duì)手癬治愈率為78.57％(55/70)，足癬治愈率82.03％(242/295)，對(duì)足癬的治療效果略?xún)?yōu)于手癬。
4、對(duì)皮損類(lèi)型的研究表明鱗屑角化型治愈率78.67％(118/150)；水皰型89.58％(86/96)；擦爛型78.15％(93/119)。對(duì)水皰型的治療效果最佳。
5、對(duì)皮損程度的研究表明沙苯立克復(fù)合散治療手、足癬不受皮損部位、皮損類(lèi)型、皮損程度的影響，均能取得較好療效。
6、臨床研究365例，在治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能(GPT)、腎功能(BUV)化驗(yàn)結(jié)果均在正常值范圍內(nèi)，未發(fā)現(xiàn)全身不良反應(yīng)。
7、隨機(jī)分層對(duì)照試驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組134例，對(duì)照組138例，兩組間在性別、病程、皮損部位、皮損程度、皮損類(lèi)型等方面齊同可比。研究結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組總治愈率79.10％、真菌陰轉(zhuǎn)率80.03％明顯高于對(duì)照組總治愈率為61.59％，真菌陰轉(zhuǎn)率61.47％。
8、對(duì)照組中19例患者，用克霉唑癬藥水按實(shí)驗(yàn)要求治療，連續(xù)觀察四周，真菌檢查所為陽(yáng)性者，停用克霉唑癬藥水28天后，改用沙苯立克復(fù)合散治療，治愈17例治愈率達(dá)89.47％。說(shuō)明用其他癬藥，治療無(wú)效者，用本品仍具有較好的療效。
9、不良反應(yīng)365例中有2例足癬病人局部出現(xiàn)接能性皮炎，3例皸裂，22例局部干燥，占總病例的7.4％。未經(jīng)任何處理，在一周內(nèi)均自然消失。
10、注意事項(xiàng)(1)用本品浸泡時(shí)，一定要水溫適當(dāng)，約45℃左右，過(guò)高易造成局部損傷，過(guò)低易影響療效。
(2)浸泡次數(shù)不易多，一次性治愈。個(gè)別特別嚴(yán)重者，第二天可復(fù)用一次。
(3)浸泡后24小時(shí)內(nèi)勿用肥皂擦洗。
綜上所述，沙苯立克復(fù)合散治療手、足癬，用藥次數(shù)少，療程短，療效高，無(wú)毒副作用，方便易行，是一種較理想的抗淺表真菌感染的復(fù)方外用新藥。
實(shí)施例按下述配比稱(chēng)取原料及方法生產(chǎn)。
水楊酸1000克，苯甲酸5000克，硼酸5000克，原料藥均符合藥用標(biāo)準(zhǔn)，分別粉碎，過(guò)五號(hào)篩，混勻分裝成1000袋。
乳酸6000克，冬綠油50毫升；原料藥符合藥用標(biāo)準(zhǔn)，在乳酸中加入乳酸重量的1％的冬綠油即0.05毫升，其中冬綠油由市場(chǎng)購(gòu)得，濃度95％混勻、灌裝可得1000瓶液劑。
每袋散劑配一瓶液劑組成沙苯立克復(fù)合散。
本發(fā)明制作過(guò)程采用常規(guī)工藝在常溫常壓下制得。
權(quán)利要求
1.一種治療皮膚病的沙苯立克復(fù)合散，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的藥劑水楊酸 5克乳酸6克苯甲酸 5克水楊酸甲酯 0.05毫升硼酸5克
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療皮膚病的沙苯立克復(fù)合散，其特征在于水楊酸、苯甲酸、硼酸為散劑，乳酸、水楊酸甲酯為液劑。
3.權(quán)利要求2所述治療皮膚病的沙苯立克復(fù)合散，其特征在于按處方量取符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的水楊酸、苯甲酸、硼散分別粉碎，過(guò)五號(hào)篩，混勻，分裝即得散劑；按處方量取符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的乳酸加入水楊酸甲酯，混勻、灌裝即得液劑。
全文摘要
一種治療皮膚病的沙苯立克復(fù)合散,它由水楊酸、苯甲酸、硼酸各5克粉碎混勻得到的散劑和乳酸6克、水楊酸甲酯0.05毫升混勻得到的液劑組成。具有作用快、療效高、無(wú)刺激性、無(wú)毒副作用、使用方便、使患者患處滑潤(rùn)、舒適等特點(diǎn),適用于治療由淺表真菌感染而引起的各型手、足癬。
文檔編號(hào)A61K33/22GK1174033SQ9710920
公開(kāi)日1998年2月25日 申請(qǐng)日期1997年8月15日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月15日
發(fā)明者胡世東, 姜榮祥, 劉昭聚 申請(qǐng)人:長(zhǎng)陽(yáng)制藥廠