專利名稱：一種高分子抗腫瘤導(dǎo)向藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是一種高分子抗腫瘤導(dǎo)向藥物及其制備方法。
目前，高分子材料在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用主要有三個(gè)方面(1)高分子材料本身是抗腫瘤藥物，可以直接應(yīng)用，如NED 137等；(2)高分子材料作為載體，通過反應(yīng)鍵合上小分子抗腫瘤藥物，如DIVEMA等；(3)高分子材料僅作為小分子抗腫瘤藥物的包埋材料，用以藥物的控釋。它們都具有延長藥效，降低毒性的優(yōu)點(diǎn)，但它們都與小分子抗腫瘤藥物一樣，和腫瘤細(xì)胞間沒有特殊的相互作用，因而不能在腫瘤細(xì)胞中富集。
本發(fā)明的目的在于提供一種能在腫瘤細(xì)胞中富集的高分子抗腫瘤導(dǎo)向藥物及其制備方法。
磺胺類化合物是一種傳統(tǒng)的抗菌素藥物，本身不能作為抗腫瘤藥物使用。但是，它和許多其它物質(zhì)如單克隆抗體等，都能夠在腫瘤中有一定程度的富集。本發(fā)明利用磺胺類化合物能夠在腫瘤中富集的特點(diǎn)，將其作為導(dǎo)向基團(tuán)，把它和抗腫瘤藥物通過化學(xué)反應(yīng)接在一定分子量的高聚物兩端，通過高分子結(jié)構(gòu)的多樣性和豐富的鏈構(gòu)象達(dá)到屏蔽和減弱導(dǎo)向基團(tuán)與抗腫瘤藥物之間強(qiáng)烈的相互作用，以及在腫瘤中選擇性富集的目的。
本發(fā)明適用的高聚物是一類無毒、無抗原性、具備良好的生物相容性、在水和有機(jī)溶劑中均有較大溶解度的高聚物。聚氧化乙烯(PEO)就是其中一種較為理想的高聚物材料。其分子量可以是44～44,000，最好在1,000～10,000。
因此，本發(fā)明提供的抗腫瘤導(dǎo)向藥物，即是以磺胺類化合物(A)為導(dǎo)向基團(tuán)，高聚物聚氧化乙烯(PEO)(P)為載體，將抗腫瘤藥物(B)和(A)通過化學(xué)鍵連在高分子鏈(P)的兩端，其通式為A-P-B，其中(1)A通過磺酰胺上的氮與高分子鏈相連，其通式為
這里
等(2)P是分子量為44～44,000的聚氧化乙烯(CH2CH2O)n，n為1～1,000。
(3)B為下述的腫瘤藥物的一種氮芥類、嘌呤類、生物堿類、5-氟脲嘧啶、阿霉素、甲氨喋呤、絡(luò)合有放射性治療藥物的二乙三胺五乙酸(DTPA)、腫瘤壞死因子等。
記本發(fā)明提出的上述抗腫瘤導(dǎo)向藥物為PEO-A本發(fā)明采用二乙三胺五乙酸(DTPA)絡(luò)合放射性物質(zhì)153Sm或99Tc來檢驗(yàn)所制備的高分子抗腫瘤藥物在腫瘤中的富集程度，方法簡單、直觀。
本發(fā)明還提出上述高分子抗腫瘤導(dǎo)向藥物的制備方法，具體如下用兩端分別為磺胺類化合物和羥基的聚氧化乙烯(PEO)為原料，其通式為
當(dāng)R1、R2為氫原子時(shí)，芳伯氨基經(jīng)過保護(hù)、鹵代、胺化、偶聯(lián)、去保護(hù)等化學(xué)反應(yīng)步驟，將抗腫瘤藥物(B)連到聚氧化乙烯的鏈上，制得相應(yīng)的高分子抗腫瘤導(dǎo)向藥物，其通式為
其中n、R1、R2、R3同上。
當(dāng)R1、R2為氫原子時(shí)，其制備的反應(yīng)原理如下所示
將通過上述步驟獲得的抗腫瘤藥物(6)絡(luò)合了153Sm或99Tc后，經(jīng)動物實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果如下表表一注射6小時(shí)后絡(luò)合物在小白鼠體內(nèi)的分布
*在相同條件下四個(gè)小白鼠實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的平均值；**每分鐘的計(jì)數(shù)率；1)純153SmCl2注入小白鼠體內(nèi)，本底計(jì)數(shù)率為954mC/min；
2)純99TcCl注入小白鼠體內(nèi)，本底計(jì)數(shù)率為804mC/min從表中可以看出，除了腎臟以外，PEO-A在腫瘤中的濃度都要高于在器官中的濃度。而空白實(shí)驗(yàn)，即當(dāng)PEO-A不存在時(shí)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在同樣的條件下，除了個(gè)別情況以外，在器官中的放射性劑量一般要大于在腫瘤中的劑量，這和一般小分子抗腫瘤藥物在動物體內(nèi)的分布規(guī)律是一致的，即除個(gè)別特殊情況外，腫瘤組織中藥物的濃度要低于肝臟等器官中的濃度。因此，動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果證實(shí)了帶A端基的PEO確實(shí)能夠在腫瘤組織中富集。


圖1為注射后48小時(shí)內(nèi)，小白鼠的腫瘤、肝臟、骨中放射量計(jì)數(shù)曲線圖。從附圖中也可以看出藥物在腫瘤中的濃度要比在肝臟和骨中的濃度高得多，具有明顯的靶向效果，即有選擇性地富集于腫瘤組織。實(shí)施例1.500mL三口瓶中加有溶有10mL苯甲醛的250mL甲醇，氮?dú)鈿夥占皵嚢柘碌渭?5g磺胺嘧啶聚氧化乙烯((1)分子量為1,800)溶于150mL甲醇的溶液，常溫?cái)嚢璺磻?yīng)24小時(shí)，加入20g無水硫酸鈉，靜置后濾去無機(jī)鹽，濃縮后，乙醚沉淀出產(chǎn)物(2)，產(chǎn)率為76％。
2.500mL三口瓶中加入溶有33.3g(2)的200mL氯仿和3mL三乙胺，在室溫和氮?dú)鈿夥占皵嚢柘碌渭尤苡?mL三溴化磷的50mL氯仿，50℃油浴中加熱反應(yīng)1小時(shí)后濾去無機(jī)鹽，濃縮后用乙醚沉淀出聚合物(3)，產(chǎn)率65％。
3.250mL三口瓶中加入溶有17g聚合物(3)的150mL無水乙醇及11.6g 1，6-己二胺，在氮?dú)鈿夥蘸蛿嚢柘掠?0℃油浴上加熱反應(yīng)18小時(shí)。濃縮后用乙醚沉淀出聚合物(4)，產(chǎn)率71％。
4.250mL三口瓶中加入21.5g DTPA酸酐、75mL95％乙醇及6g三乙胺，回流下，滴加22.5g聚合物(4)溶于50mL95％乙醇的溶液，回流反應(yīng)15小時(shí)。濃縮后用乙醚沉淀出聚合物(5)，產(chǎn)率70％。
5.150mL燒瓶中加入溶有11.5g聚合物(5)的40mL甲醇及40mL醋酸，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24小時(shí)，用乙醚沉淀出聚合物(6)，產(chǎn)率85％。
6.將0.2g聚合物(6)溶于10mL去離子水，注入1mL含放射性同位素氯化锝(99TcCl)或二氯化釤(153SmCl2)的水溶液，用0.1N的NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH值到7～8，標(biāo)記率為153Sm95.7％；99Tc95.0％。
7.分別將3mL和2mL絡(luò)合了153Sm和99Tc的聚合物(6)注入接種了Sarcoma-180腫瘤的昆明種小白鼠的腹腔中，隔不同時(shí)間將小白鼠處死，取出各部分臟器稱重，并用γ-計(jì)數(shù)器計(jì)量其放射性強(qiáng)度，換算成單位重量單位時(shí)間內(nèi)的計(jì)數(shù)率，腫瘤中及各器官中計(jì)數(shù)率之比即顯示該高分子抗腫瘤導(dǎo)向藥物導(dǎo)向作用的大小，結(jié)果見前表和附圖1。
權(quán)利要求
1.一種高分子抗腫瘤導(dǎo)向藥物，以磺胺類化合物A為導(dǎo)向基團(tuán)，聚氧化乙烯為載體，其特征在于將抗腫瘤藥物B和A通過化學(xué)鍵連在高分子鏈P的兩端，其通式為A-P-B，其中(1)A通過磺酰胺上的氮與高分子鏈相連，其通式為
這里
等(2)P是分子量為44～44,000的聚氧化乙烯(CH2CH2O)n，n為1～1,000。(3)B為氮芥類、嘌呤類、生物堿類、5-氟脲嘧啶、阿霉素、甲氨喋呤、絡(luò)合有放射性治療藥物的二乙三胺五乙酸(DTPA)、腫瘤壞死因子等中的任一種。
2.一種高分子抗腫瘤導(dǎo)向藥物的制備方法，其特征在于用兩端分別為磺胺類化合物和羥基的聚氧化乙烯為原料，其通式為
當(dāng)R1、R2是氫原子時(shí)，芳伯氨基可以通過保護(hù)、鹵代、胺化、偶聯(lián)、去保護(hù)等化學(xué)反應(yīng)步驟，將抗腫瘤藥物B連到聚氧化乙烯的鏈上，制得相應(yīng)的高分子抗腫瘤導(dǎo)向藥物，其通式為
其中芳伯氨基可以通過希夫堿、酰胺等方法保護(hù)，胺化用二元胺，去保護(hù)用冰醋酸脫除希夫堿。n、R1、R2、R3同權(quán)利要求。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的高分子抗腫瘤藥物的制備方法，其特征在于胺化用的二元胺為1，2-乙二胺、1，4-丁二胺、1，6-己二胺之一種。
全文摘要
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,是一種高分子抗腫瘤導(dǎo)向藥物及其制備方法。傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物由于其具有較大的毒副作用和對腫瘤細(xì)胞的殺滅缺乏選擇性,而使腫瘤的化療受到極大的限制。本發(fā)明用一定分子量的聚氧化乙烯作為載體,兩端通過化學(xué)鍵分別連接具有導(dǎo)向作用的磺胺類化合物和抗腫瘤藥物。用本發(fā)明制得的高分子抗腫瘤導(dǎo)向藥物能夠選擇性地富集在腫瘤細(xì)胞中,從而達(dá)到使腫瘤細(xì)胞選擇性死亡的目的。
文檔編號A61K38/19GK1180570SQ9710670
公開日1998年5月6日 申請日期1997年11月7日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月7日
發(fā)明者黃駿廉, 陳 勝, 黃兆華 申請人:復(fù)旦大學(xué)