專利名稱：制備新的六氫-和八氫-苯并[f]喹啉酮及其光學異構體的方法
本申請是1991年10月21日提交的序號為07/781,039申請的部分繼續(xù)，后者是1991年8月21日提交的序號為07/748,116申請的部分繼續(xù)。
本發(fā)明是關于六氫苯并[f]喹啉酮和八氫苯并[f]喹啉酮，含這些化合物的醫(yī)藥制劑以及它們作為類固醇5α-還原酶抑制劑的應用。
人們都知道，某些不適宜的生理狀態(tài)如良性前列腺增生、雄性斑禿、粉刺粗糙、脂溢、雄性化脫發(fā)、多毛癥和前列腺癌都是由與5α-二氫睪酮(DHT)有關的雄激素而引起的狀態(tài)。
5α-還原酶使睪酮在某一器官內局部轉化為更強的雄激素(DHT)。據(jù)推論，5α-還原酶的抑制劑會阻止DHT的形成，并改善上述不適宜的生理狀態(tài)。最近，Andersson等在Proc.Nat1.Acad.Sci.U.S.A.，87，3640-3644(1990)；和Nature，354，159-161(1991)中指出在人體中存在兩種5α-還原酶的同功酶(定義為類型1和類型2)。除了某些結構上的差異以外，它們在生物化學性能，表達方式，遺傳學和藥理學方面也呈現(xiàn)某些不同，參見Andersson等Nature，354，159-161(1991)；Jenkins，等，Journal of Clinical Investigation，89，293-300(1992)。進一步闡明這兩種5α-還原酶的同功酶在雄激素功能方面所起的作用是當前著重研究的課題。這些同功酶一般被描述為5α-還原酶1或2，或1型或2型5α-還原酶。
已所道的適用于抑制5α-還原酶的化合物一般是類固醇衍生物如氮雜類固醇(參見Rasmusson等，J.Med.Chem.，29，(11)，2298-2315(1986))；和苯甲酰氨基苯氧基—丁酸衍生物如EP0291245中所公開的那些。
某些苯并[f]喹啉酮化合物是已知的。例如，參見Cannon等，Synthesis，6，494-496(1986)；Kiguchi等，Heterocycles，18，(Special Issue)，217-220(1982)；Cannon等，J.Med.Chem.，22，(4)，341-347(1979)；Cannon等，J.Med.Chem.，23，(1)，1-5(1980)；Ninomiya等，J.Med.Chem.Soc.Perkin Trans.1，12，2911-2917(1984)；和Horri等，Chem.Pharm.Bull.，16，(4)，668-671(1968)。這些參考文獻一般著重于其中所公開的化合物的合成與評估。這些參考文獻沒有指出本發(fā)明的新的六氫和八氫苯并[f]喹啉酮(其定義見后面)，也沒有指出這種化合物可望用作類固醇5α-還原酶抑制劑。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供新的六氫和八氫苯并[f]喹啉酮，這些是高選擇性類固醇-5α-還原酶抑制劑，適用于治療良性前列腺增生，雄性斑禿，粉刺粗糙，脂溢，雄性化脫發(fā)，多毛癥和前列腺癌。
本發(fā)明的另一個目的是提供醫(yī)藥組合物，用來治療上述狀態(tài)。
另一個目的是提供治療上述狀態(tài)的方法。
通過下面的說明書和權利要求書，其它的目的，性質和優(yōu)點對于本領域的技術人員來說將是顯而易見的。
本發(fā)明提供了新的六氫和八氫苯并[f]喹啉酮，它們是有效的類固醇5α-還原酶抑制劑。
更具體地說，本發(fā)明是關于如下通式的化合物，
其中R是氫，C1-C4烷基，未取代或取代的苯(C1-C4)烷基；Z和Z1分別選自氫和C1-C4烷基，或者Z或Z1與R5結合、形成碳碳鍵；Y是氫或甲基或與R1結合形成碳碳鍵；R1是氫，或者與Y或R3結合形成碳碳鍵；R2是氫或C1-C4烷基；R3是氫，或者與R1結合形成碳碳鍵；R4是氫，或者與R5結合形成碳碳鍵；R5是氫，或者與Z或Z1結合形成碳碳鍵；n是1或2；X是氫、鹵素，NO2，氰基，CF3，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羧基，C1-6烷氧基羰基，氨基，C1-4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，酰氨基，C1-C4烷基酰氨基，C1-C4二烷基酰氨基，巰基，C1-C6烷基硫基，C1-C6烷基亞磺?；?，C1-C6烷基磺酰基，或-A-R6基，其中A是C1-C6亞烷基、C2-C6亞烯基或C2-C6亞炔基；R6是鹵素，羥基，CF3，C1-C6烷氧基，羧基，C1-C6烷氧基羰基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，酰氨基，C1-C4烷基酰氨基，C1-C4二烷基酰氨基，C1-C4烷基磺酰氨基，氨基磺?；駽1-C4烷基氨基磺酰基；本發(fā)明或者是關于上述通式I化合物的制藥可接受的鹽；條件是(a)至少R1和R5中有一個是氫；(b)當R是氫、甲基、乙基或苯甲基時，X不是氫或甲氧基；和(C)當R是甲基，R2不是甲基。
本發(fā)明還提供了藥物制劑，它包括上面通式I的化合物，或包括其制藥可接受的鹽以及配合使用的制藥可接受的載體，稀釋劑或賦形劑。
本發(fā)明的另一個實施方案是抑制5α-還原酶的方法。更具體說，這些方案是治療在哺乳動物中與5α-還原酶的活性相關連的各種紊亂的方法。這些紊亂包括良性前列腺增生，雄性斑禿，粉刺粗糙，脂溢，雄性化脫發(fā)，多毛癥和前列腺癌。這些方法中采用了通式I化合物或其制藥可接受的鹽。雖然本發(fā)明化合物抑制兩種5α-還原酶的同功酶，但是，所說的化合物更傾向于作為1型5α-還原酶抑制劑。
本發(fā)明的另一個實施方案是用于制備本發(fā)明化合物的一類新的中間體，以及制備本發(fā)明的基本上純光學活性化合物的方法。
這些中間體的通式為
其中X是氫、鹵素，NO2，氰基，CF3，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羧基，C1-C6烷氧基羰基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，酰氨基，C1-C4烷基酰氨基，C1-C4二烷基酰氨基，巰基，C1-C6烷基硫基，C1-C6烷基亞磺?；?，C1-C6烷基磺?；?A-R6基，其中A是C1-C6亞烷基、C2-C6亞烯基或C2-C6亞炔基；R6是鹵素，羥基，CF3，C1-C6烷氧基，羧基，C1-C6烷氧基羰基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，酰氨基，C1-C4烷基酰氨基，C1-C4二烷基酰氨基，C1-C4烷基磺酰氨基，氨基磺酰基或C1-C4烷基氨基磺?；?；n是1或2；或其制藥可接受的鹽。
本發(fā)明采用通式II中間的方法是用來制備具有如下通式的基本上純光學活性的化合物?；蚱渲扑幙山邮艿柠}
其中R是氫，C1-C4烷基，未取代或取代的苯(C1-C4)烷基；Z和Z1分別選自氫和C1-C4烷基；Y是甲基；R2是氫或C1-C4烷基；n是1或2；X是氫、鹵素，NO2，氰基，CF3，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羧基，C1-C6烷氧基羰基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，酰氨基，C1-C4烷基酰氨基，C1-C4二烷基酰氨基，巰基，C1-C6烷基硫基，C1-C6烷基亞磺?；?，C1-C6烷基磺酰基，或-A-R6基，其中A是C1-C6亞烷基或C2-C6亞烯基或C2-C6亞炔基；R6是鹵素，羥基，CF3，C1-C6烷氧基，羧基，C1-C6烷氧基羰基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，酰氨基，C1-C4烷基酰氨基，C1-C4二烷基酰氨基，C1-C4烷基磺酰氨基，氨基磺?；駽1-C4烷基氨基磺酰基；其中包括(a)使1-甲基-2-四氫萘酮與光學活性的胺反應，得到相應的1-甲基烯胺；(b)使上述的1-甲基烯胺與α，β-不飽和羰基化合物反應，得到相應的亞甲基苯并環(huán)辛烷-4-酮；和
(c)使該亞甲基苯并環(huán)辛烷-4-酮與酸性或堿性催化劑反應，得到相應的2，3，4，4a，9，10-六氫-4a-甲基-菲-2-酮；和(d)氧化分裂所說的菲-2-酮，得到相應的3-[1-甲基-1-(2-氧代-1，2，3，4-四氫萘基)]丙酸；和(e)使所說的丙酸與氨或一級胺反應，得到相應的10b-甲基-1，2，3，4，6，10a-六氫苯并[f]喹啉-3-酮；和(f)還原上述六氫苯并[f]喹啉-3-酮，得到如上定義的八氫苯并[f]-喹啉-3-酮。
這里所用的術語“烷基”是指具有所說數(shù)量的碳原子的直鏈或支鏈烷基。這種烷基包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基和，其中所指出的，更高級的同系物和異構體如正戊基，正己基，2-甲基戊基等。
術語“亞烷基”是指具有所說數(shù)量碳原子的二價直鏈烷基，如亞甲基，1，2-乙烷二基，1，3-丙烷二基，1，4-丁烷二基，1，5-戊烷二基，1，6-己烷二基。類似地，“亞烷基”是指具有所說數(shù)量碳原子和單個碳碳雙鍵的二價不飽和直鏈烴基，如亞乙烯基，1-丙烯-1，3-二基，2-丙烯-1，3-二基，2-丁烯-1，4-二基，1-丁烯-1，4-二基，等等。類似地，“亞炔基”是指具有所說數(shù)量碳原子和單個碳碳叁鍵的二價直鏈烴基，如1，2-乙炔二基，1-丙炔-1，3-二基，2-丁炔-1，4-二基等等。
術語“苯(C1-C4)烷基”是指含一至四個碳原子、直鏈或支鏈的、未取代或取代的苯基單個取代的烷基，其中的取代基為相同或不同的鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氨基，C1-C4烷基氨基或C1-C4二烷基氨基。典型的苯(C1-C4)烷基包括苯甲基，2-苯乙-1-基，3-苯丙基-1-基，4-苯丁-1-基，1-苯乙-1-基，2-苯丙-1-基，2-(4-鹵代苯基)乙-1-基，4-鹵代苯甲基，等。
術語“烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基等中的任一種。術語“鹵素”和“鹵代”是指氟代，氯代，溴代和碘代中的任一種。術語“烷硫基”是指甲基硫，乙基硫，正-丙基硫，異丙硫等中的任一種。
術語“酰氨基”是指氨基羰基(-C(O)NH2)。術語“烷基氨基”是指-NH(C1-C4烷基)，術語“烷基酰氨基”是指-C(O)NH(C1-C4烷基)。其中“C1-C4二烷基氨基”(-N(C1-C4烷基)2)或“C1-C4二烷基酰氨基”(-C(O)N(C1-C4烷基)2)取代基被指明，每一個烷基分別具有一至四個碳原子。
術語“烷基亞磺酰基”是指-S(O)(烷基)，其中該烷基具有所說數(shù)量的碳原子。同樣，術語“烷基磺酰基”是指SO2(烷基)，其中該烷基具有所說數(shù)量的碳原子。術語“烷基磺酰氨基”是指-NHSO2(C1-C4烷基)。術語“氨基磺?；笔侵?SO2NH2，術語“烷基氨基磺?；笔侵?SO2NH(C1-C4烷基)。
本發(fā)明的八氫苯并[f]喹啉酮是通式I中的R1，R3，R4和R5為氫時的那些化合物。與此相應，本發(fā)明的六氫苯并[f]喹啉酮是比通式1定義中所述的化合物少兩個質子的那些化合物。
本發(fā)明的化合物至少具有一個不對稱碳原子，在下面的通式Ia中用星號標出。
本發(fā)明的化合物還單獨存在順-d和順-1-立體異構體以及反-d-和反-1-立體異構體，和這類異構體的混合物。這兩種順式構型和兩種反式構型分別示于下式Ib-Ie。
因此，本發(fā)明的化合物不僅包括兩種或多種這類單獨異構體的混合物，還包括單獨的異構體。
此外，變化取代基R2，Z和Z1，還會存在非對映異構體。本發(fā)明的化合物包括兩種或多種非對映異構體的混合物，以及單獨的異構體。
下面的化合物表示了在通式I的范圍內所考慮的化合物順-d1-8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-溴-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-碘-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8，9-二氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8，9-二氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；順-d1-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-4，8-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；順-d1-4，8-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-氟-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；順-d1-8-氟-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；順-d1-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；順-d1-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-氟-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-乙氧基羰基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-乙氧基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-乙氧羰基乙二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-甲氧羰基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-羧基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-叔丁基氨基羰基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-氯-2-(α-甲基)-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-氯-2-(β-甲基)-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-溴-6，6-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-溴-4，6，6-三甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；順-d1-8-溴-4，6，6-三甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-叔丁基--1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-叔丁基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-氟-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；順-d1-8-氟-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-氯-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；順-d1-8-氯-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-氯-10b甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；順-d1-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-9-硝基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；
反-d1-9-硝基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-9-氨基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-9-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-氯-3，4，4a，5，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮；d1-8-氯-2，3，4，4a，5，6-六氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-溴-4-甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-氯-4-甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮；d1-8-氯-4-甲基-2，3，4，4a，5，6，-六氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-氯-2-(α-甲基)-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-叔丁氨基羰基乙二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-苯基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-乙烯基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-乙氧基羰基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；本發(fā)明優(yōu)選的化合物是通式I的這樣一些化合物R是氫或C1-C4烷基；Z和Z1分別為氫和甲基；Y是氫或甲基，并且相對于4a位的氫呈反式構型；R1，R3，R4和R5是氫；R2是氫或甲基；n是1或2；X是鹵素，CF3，C1-C6烷基，C1-C4烷氧基或-A-R6基，其中A是C1-C4亞烷基，R6是C1-C4烷氧基羰基；或其制藥可接受的鹽；條件是(b)R是氫，甲基或乙基，X不是氫或甲氧基；和(c)R是甲基，R2不是甲基。
本發(fā)明最優(yōu)選的化合物是通式I的這樣一些化合物R是氫或甲基；Z和Z1都是氫或甲基；Y是氫或甲基，并且相對于4a位的氫呈反式構型；R1，R3，R4和R5是氫；R2是氫或甲基；n是1或2；X是鹵素，CF3，或C1-C4烷基；或其制藥可接受的鹽；條件是(c)R是甲基，R2不是甲基。
如上所述，本發(fā)明包括上式所定義化合物的藥學上的可接受的鹽。雖然一般情況下為中性的，但本發(fā)明特定的化合物可以具有足夠酸性、足夠堿性、或具有這兩種性能的基團，因而可以與任何一種無毒的無機堿和無毒的無機、有機酸進行一種反應，形成制藥可接受的鹽。通常用于形成酸加成鹽的酸是無機酸如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等，和有機酸如對甲苯磺酸、甲磺酸、乙二酸、對溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸等。因此，這種制藥可接受的鹽的實例是硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。優(yōu)選的制藥可接受的酸加成鹽是那些與諸如氫氯酸和氫溴酸這類無機酸所形成的鹽和那些與諸如馬來酸和甲磺酸這類有機酸所形成的鹽。
堿加成的鹽包括那些從無毒的無機堿衍生出的鹽，這些堿的實例是銨或堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等。因此，適于制備本發(fā)明鹽的這類堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鉀，鉀鹽和鈉鹽的形式是特別優(yōu)選的。
可采用本領域的一般技術人員所公知的步驟來制備本發(fā)明的化合物或其前體，對于Y是氫本發(fā)明的那些化合物，最好按下面的方案1來合成。
其中X、n和R的定義如前面的通式I，R-EAA是親電子烷基化劑，Ra和Rb分別選自氫和C1-C4烷基、或與氮原子結合成5-7元雜環(huán)基(其中也可包括一個氧原子)，條件是Ra和Rb不能同時為氫。
如合成方案1中所述Δ4a-10b六氫苯并[f]喹啉酮作為中間體，通過還原其中的雙鍵，可得到本發(fā)明的化合物和/或用來制備本發(fā)明化合物的中間體。
六氫苯并[f]喹啉酮是由未取代的或適當?shù)沫h(huán)上取代的苯乙酰氯制備的。苯乙酰氯可由市場購得或通過本領域技術人員熟知的方法制備。通常是將適當取代的苯乙酸與亞硫酰氯、三氯化磷、草酰氯、或五氯化磷反應，最好與亞硫酰氯反應，得到相應的苯乙酰氯，反應條件是本領域技術人員所公知的。
在一種惰性或基本上惰性溶劑中或其混合溶劑中，在Lewis酸催化劑的存在下，使苯乙酰氯與乙烯進行Friedel-Crafts?；磻?，形成閉環(huán)，得到2-四氫萘酮。適宜的Lewis酸催化劑包括AlBr3，ALCl3，GaCl3，F(xiàn)eCl3，SbCl5，ZrCl4，SnCl4，BCl3，BF3，SbCl3等，優(yōu)選AlCl3。適宜于該反應的溶劑包括二硫化碳，二氯甲烷，硝基甲烷，1，2-二氯乙烷，硝基苯，等，優(yōu)選二氯甲烷。苯乙酰氯與Lewis酸的活化在約-78℃至約25℃的溫度下進行。
加入乙烯會產生放熱作用，通常用標準冷卻方法使溫度在約-78℃至約30℃之間。
然后，在一種惰性或基本上惰性的溶劑中或該溶劑的混合物中，用伯胺或仲胺、優(yōu)選吡咯烷使反應產物2-四氫萘酮胺化，得到相應的烯胺。對于使用伯胺的情況，可能會伴隨產生亞胺互變異構體。通過除水使反應完全，可用適當?shù)娜軇┰诩s80℃-110℃的高溫下共沸除水，或在室溫下使用適當?shù)拿撍畡┤绶肿雍Y或硫酸鎂除水。合適的溶劑是非質子傳遞的有機溶劑，如苯，甲苯，THF，CH2Cl2和乙酸乙酯。
然后，在或不在一種惰性或基本上惰性的溶劑中或該溶劑的混合物中，在酸的存在下，使反應產物烯胺與丙烯酰胺反應，得到六氫-2-(1H)-苯并[f]喹啉酮。用于該反應的酸包括強的有機酸或礦物酸，最好是對甲苯磺酸(pTSA)。雖然反應可以在溶劑中進行，但最好是不用溶劑。反應在約90℃至約130℃的溫度下進行。
然后，六氫-2(1H)-苯并[f]喹啉酮可以被還原成本發(fā)明相應的八氫苯并[f]喹啉酮。然后，將八氫苯并[f]喹啉酮進行N-烷基化，得到本發(fā)明其它一些化合物。
或者可以首先將六氫-2(1H)-苯并[f]-喹啉酮進行N-烷基化，然后還原成本發(fā)明相應的N-烷基-八氫苯并[f]喹啉-(3)-酮。
在一種惰性或基本上惰性的溶劑中、或該溶溶劑的混合物中，使六氫苯并[f]喹啉酮或N-烷基-六氫苯并[f]喹啉酮與適當?shù)倪€原劑反應，進行還原作用。適用的還原劑包括通過金屬催化劑氫化，和氫負離子轉移劑如甲酸銨及金屬催化劑，優(yōu)選三乙基硅烷/三氟乙酸。適用的溶劑包括惰性或基本上惰性的有機溶劑，優(yōu)選二氯甲烷。采用的溫度為約0℃至約60℃，最好為約25℃。
在一種惰性或基本上惰性的溶劑中、或該溶劑的混合物中，在堿的存在下，使六氫苯并[f]喹啉酮或八氫苯并[f]喹啉酮與親電子烷基化劑R-EAA(R的定義同前面的通式I)反應，進行N-烷基化作用。對于該反應，EAA最好是碘。堿一般是金屬氫化物、金屬氨化物或金屬醇鹽，最好是氫化鈉。通常，該反應在約-30℃至約溶劑回流的溫度下進行。
本發(fā)明的其中Y是甲基的那些化合物最好按以下方案2合成。
其中X、n和R如前面通式I的定義，Ra，Rb和R-EAA如前面方案1的定義。
如合成方案2中所述，4a-甲基-六氫苯并[f]喹啉-2(1H)-酮是中間產物，還原后可以得到本發(fā)明的化合物和/或用于制備本發(fā)明化合物的中間物的化合物。
烯胺是按照方案1和2中所描繪的、前面合成方案1中所敘述的步驟制備的。在一種惰性或基本上惰性的溶劑中、或該溶劑的混合物中，使該烯胺與親電子烷基化劑(優(yōu)選碘甲烷)反應，進行烷基化。該反應的溫度一般為約0℃至約60℃。然后，用含水酸，最好是乙酸鈉、乙酸乙酯和乙酸的混合物，將該反應混合物水解。所用的反應溫度為約0℃至約30℃，得到1-甲基-2-四氫萘酮。
然后，按方案2所描繪的步驟，用前面方案1所述的試劑和方法，使1-甲基-2-四氫萘酮進一步反應，得到本發(fā)明的其中Y是甲基的化合物。
基本上按照方案1和方案2的步驟制備本發(fā)明的其中Z，Z1，或兩者都是C1-C4烷基的那些化合物；只是在苯乙酰氯的Friedel-Crafts閉環(huán)反應中使用適當?shù)南N，而不是使用方案1和2中所示的乙烯。適用于該反應的烯烴的實例是丙烯、1-丁烯、2-丁烯、異丁烯、3，3-二甲基-1-丁烯、2-戊烯、4-甲基-2-戊烯、3-甲基-1-丁烯、2-甲基-2-丁烯、2，3-二甲基-2-丁烯等。
通式I中R2為C1-C4烷基的那些化合物是按照下面反應方案3，由方案1和2所得的化合物制備的，其中的R最好是C1-C4烷基、未取代或取代的苯(C1-C4)烷基。
其中Y、X、n、R和R2同前面通式I的定義，只是R不是氫，R2-EAA是親電子烷基化劑，其中的R2如前面方案1的定義。在約-78℃至約25℃的溫度下、于一種惰性或基本上惰性的溶劑中。或于該溶劑的混合物中，使R-(烷基或苯烷基)化合物與堿如金屬氨化物或金屬醇鹽、最好是六甲基二硅疊氮鉀(Potassium hexame thyldisilazide)反應。然后，加入適當?shù)挠H電子烷基化試劑、最好是C1-C4碘代烷，進行烷基化，得到通式I的2-(C1-C4烷基)化合物。
為得到通式I的其中R是H的那些化合物，首先用合適的氨基保護基團如叔丁氧基羰基或芐氧基羰基將4位的氮原子保護起來，然后按照前面的方案3進行反應。完成2位的烷基化之后，將4位的氮原子去保護。保護和去保護反應在這類反應的標準條件下進行。
制備本發(fā)明的其中Y是甲基的那些化合物的另一種方法示于下面的方案4。方案4
其中R、X和n的定義同前面的通式I。
另一方面，本發(fā)明是關于生產本發(fā)明化合物的光學活性異構體的特殊方法。如上面的方案4所描繪的，在一種惰性或基本上惰性的溶劑中，或在該溶劑的混合物中，使1-甲基-2-四氫萘酮與手征性的胺例如最好是1-苯基乙基胺進行反應，得到相應的烯胺。如果使用一級手征性胺，可以經由亞胺互變異構體制得烯胺。該反應可通過除水來進行，可以用合適的溶劑在約80℃至約110℃的溫度下共沸除水，或在室溫下通過使用合適的脫水劑如分子篩或硫酸鎂除水。
然后，使該烯胺與合適的α，β-不飽和羰基化合物、最好是甲基乙烯基酮進行Michael加成反應，隨后用緩和的含水酸進行水解，得到5，6，7，8，9，10-六-8-羥基-5，8-二甲基-5，9-亞甲基苯并環(huán)辛-11-酮。進行該反應的條件是在醚溶劑中如四氫呋喃(THF)，二噁烷等，于惰性氣氛中如氬氣或氮氣，在約10℃至約50℃的溫度下，最好在室溫條件下進行。通常，該反應中α，β-不飽和羰基化合物的用量在化學計算量至過量的范圍內，最好使用過量的α，β-不飽和羰基化合物反應試劑。合適的酸包括有機羧酸和高氯酸，最好是乙酸。
用酸或堿催化劑處理亞甲基苯并環(huán)辛-11-酮，最好是用乙醇鈉或乙醇鉀，在質子溶劑中(最好是乙醇)進行回流，得到2，3，4，4a，9，10-六氫-4a-甲基-菲-2-酮。
在一種惰性或基本上惰性的溶劑中、或該溶劑的混合物中，在約-78℃至100℃、最好在約-10℃至約10℃的溫度下，用合適的氧化劑如臭氧、KMnO4、CrO3或RuO4，最好是四氧化釕，進行氧化分裂該菲-2-酮，得到b-[1-甲基-1-(2-氧-1，2，3，4-四氫萘基)]丙酸。通常，所用的溶劑是一種惰性溶劑或混合溶劑，最好是由2份四氯化碳、3份乙腈和2份水形成的混合物。
在一種惰性或基本上惰性的溶劑中或混合溶劑中、最好是在2-丙醇中，在約95℃至約200℃的溫度下、最好是在約165℃至約180℃的溫度下，使該丙酸與氨或伯胺(NH2R其中R的定義同前面的通式I)反應，得到本發(fā)明的10b-甲基-1，2，3，4，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。最好該反應在基本上沒有氧化劑如空氣的條件下、例如于密閉反應器及類似物中進行。
按照與方案1和2中所述的基本上相同的方法，可將該六氫苯并[f]喹啉酮還原成本發(fā)明的相應的八氫化合物。
按照方案4中描述的及上述的方法，制得本發(fā)明的基本上純光學活性異構體，其中Y是甲基。
通式I單獨的對映體化合物或其前體的優(yōu)選的不對稱合成方法是，將下式的烯胺方案5
與下式的丙烯酰衍生物進行反應
其中Y，X，R2和n同前面通式I的定義；G是離去基團如氯、溴、氟、碘、甲苯磺酸根、甲磺酸根和對稱或不對稱的酸酐；Rc是1-苯乙基。隨后用三氟乙酸將1-苯乙基取代基分離。顯然，丙烯酰衍生物中的-COG基團是-COOH的活化形式，也可以活化為其它形式如活化的酯，混合酸酐等。
進行該優(yōu)選的單獨異構體合成所需的操作條件是極為溫和的。在大多數(shù)情況下，可以在短時間內、接近室溫下得到極高的產率。例如，所用的溫度為約0°至150°，反應大約幾分鐘到最多幾小時即可完全。反應介質最好是由常用的有機溶劑與弱堿的水溶液所形成的雙相混合物。適用的溶劑包括，例如鹵代烷類，醚類包括四氫呋喃，和腈類包括乙腈。優(yōu)選的弱堿是堿金屬的碳酸鹽和碳酸氫鹽；在某些情況下可以使用更強的堿性試劑如堿金屬和堿土金屬的氫氧化物等，但是，碳酸氫鹽是最優(yōu)選的。如果需要，該反應也可以在沒有堿的條件下進行。
該合成反應的產物很容易用常用的方法分離。采用這種方法可以得到特別純的合成產物的單一異構體形式。
顯然，該方法的產物可以直接使用，利用它們在生物活性上的優(yōu)點；也可以用作進一步合成的中間體，制備通式I所包括的活性化合物。
通過加成/消去反應，由相應的八氫苯并[f]喹啉-3-酮制備通式I的具有Δ1或Δ5碳碳雙鍵的那些六氫苯并[f]喹啉-3-酮。在有堿和非質子傳遞溶劑的條件下，使八氫苯并[f]喹啉-3-酮與硫或硒親電子試劑反應。所說的堿一般是金屬氫化物或金屬氨化物，最好是金屬氫化物如氫化鈉。一般對于每當量的八氫苯并[f]喹啉加入一當量的堿。但對于R是氫的那些化合物，再加入一當量的堿。反應的溫度為大約20℃至大約溶劑的回流溫度。加成試劑是硫或硒親電子試劑。反應在約-50℃至約-100℃的溫度下進行。適用的硫親電子試劑基本上與用于親核取代的含硫基團相似，這對于本領域的技術人員是已知的，參見Patai，“The Chemistry of the Thiol Group，”Wiley，New York(1974)；Reid，“Organic Chemistry of Bivalent Sulfur”，Chemical PublishingCompany，New York(1958，1963)；Kharasch，“Organic SulfurCompounds，”Perganon，New York(1961)。
適用的硒化合物包括苯硒酰氯，苯硒酰溴，N-(苯硒基)酞酰亞胺，二苯二硒，苯亞硒酐和氧化硒(Selenoxides)。對于具體的硒試劑的特定條件，本領域的技術人員是熟知的或是很容易確定，參見Clive，Tetrahedron，34，1049-1132(1978)；Aldrichimica Acta、11，43-49(1978)；和Miyoshi；等，Tetrahedron Lett.，23，4813(1982)。
消去反應一般于非質子傳遞溶劑中、在氧化作用的條件下進行，參見March，“Advanced Organic Chemistry”，3rd Ed.，P.912-914，Wiley-Interscience，New York(1985)。
本發(fā)明的Δ10b化合物是由相應的Y是氫的Δ1化合物重排(異構化)而得到。該反應是在非質子傳遞溶劑中、酸或堿催化劑存在下、及本領域技術人員熟知或很容易確定的條件下進行的。
本發(fā)明的Δ4a化合物是作為中間體按照方案4所述的方法制備并分離的，而不是被還原成相應的八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
本發(fā)明的外消旋的的光學活性異構體也被認為是本發(fā)明的一部分。這種光活性異構體可以通過上述方法由它們各自的光活性前體制得，或通過拆分其外消旋混合物而制得。這種拆分可通過用手征性試劑的衍生及隨后的色譜法或重結晶來進行。用常規(guī)方法除去手征性輔助劑，得到本發(fā)明化合物的基本上光學純異構體或其前體。有關拆分的進一步詳細內容可參見Jacques，等，Enantiomers，Racemates，andResolutions，John wiley&Sons，1981。
本發(fā)明的另一個方面是將如下規(guī)定的通式I化合物的外消旋物拆分成其各成份的光學異構體的優(yōu)選方法，其中規(guī)定通式I中的R是氫或C1-C4烷基；Z和Z1分別選自氫和C1-C4烷基；Y是氫；R1，R2，R3，R4和R5都是氫；n是1或2；X是氫、鹵素、NO2、CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、巰基、或C1-C6烷基硫基；
該方法基本上包括下列步驟(a)使外消旋體的甲醇溶液與強酸接觸，得到1-(2-甲氧基羰基乙基)-2-氨基-1，2，3，4-四氫萘；(b)使由(a)得到的四氫萘與光學活性的二-對甲苯甲酰酒石酸的甲醇溶液相接觸，得到相應的四氫萘鹽；和(c)用堿處理由(b)所得的鹽，得到一種光學活性的異構體。
作為本發(fā)明的另一個方面，除了拆分開上面定義的通式I化合物的外消旋混合物的方法之外，還提供了1-(2-甲氧基羰基乙基)-2-(氨基或C1-C4烷基氨基)-1，2，3，4-四氫萘的二-對甲苯甲酰-(D)-和(L)-的酒石酸鹽。
這種拆分是由下述方法完成的；將上面定義的光學活性異構體的外消旋混合物溶于甲醇，使該溶液與強酸接觸，得到1-(2-甲氧基羰基乙基)-2-(氨基或C1-C4烷基氨基)-1，2，3，4-四氫萘中間體。合適的強酸包括無機酸如氫氯酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸等，以及有機酸、如芳香族磺酸等。優(yōu)選無機酸，硫酸是最優(yōu)選的。然后，使四氫萘中間產物與光活性二-對甲苯酰酒石酸的甲醇溶液接觸，得到相應的四氫萘鹽。當希望得到(+)對映體時，使用(-)-二-對甲苯甲酰-L-酒石酸。相應地，當希望得到(-)異構體時，使用(+)-二-對甲苯甲酰-D-酒石酸。
可用常用的方法將所形成的鹽從混合物中分離出來。例如，可以在水介質中用堿處理所分離出的鹽，形成游離的胺，可用與水不混溶的溶劑將形成的胺從水相中萃取出。將該游離胺加熱到約35℃至約120℃進行循環(huán)(這取決于所用的萃取溶劑)，得到所要的八氫苯并[f]喹啉酮。
適用于上述方法的堿一般為弱堿，優(yōu)選鈉或鉀的碳酸鹽或碳酸氫鹽，最優(yōu)選的是碳酸氫鈉。合適的與水不混溶的溶劑包括二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、和乙醚，優(yōu)選二氯甲烷。
本領域的技術人員都知道，從有機溶劑中選擇性結晶出一種非對映體還受濃度的影響。較低的濃度一般提供較高純度的非對映體，但是產量較低；而使用較高濃度外消旋物和拆分劑一般會得到高產量固體，但經常以犧牲光學純?yōu)榇鷥r。
在合成本發(fā)明化合物過程中用作起始原料的化合物是公知的，對于那些買不到的原料，也可以用本領域普通技術人員常用的方法很容易地合成出來。
通常，使本發(fā)明的具有合適的酸性或堿性官能團的八氫苯并[f]喹啉酮與等摩爾或過量酸或堿反應，形成本發(fā)明的制藥可接受的鹽。一般是將反應試制結合到互溶劑中，例如，對于酸加成的鹽采用乙醚或苯，對于堿加成的鹽采用水或醇，這種鹽一般在1小時到10天內從溶液中沉淀出來，可用過濾或其它常用的方法將其分離出。
此外，本發(fā)明的一些化合物可以與水或常用的有機溶劑形成溶劑化物。這種溶劑化物也屬于本發(fā)明的化合物。
下面的實施例進一步說明本發(fā)明的化合物及其合成方法。這些實施例在任何方面都沒有限制本發(fā)明范圍的意思，因而不應該認為是對本發(fā)明的限制。
實施例1制備順-d1和反-d1-8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
A.4-溴苯乙酰氯于250ml配有磁力攪拌器的圓底燒瓶中加入4-溴苯乙酸(100.0g；0.465mol)和100ml的亞硫酰氯(163.1g；1.37mol)。在室溫下攪拌所得漿液22.5小時。在真空下將過量的亞硫酰氯蒸發(fā)，得到108.5g副標題化合物的棕色液體。
B.6-溴-2-四氫萘酮向冷的(-78℃干冰/異丙醇浴)AlCl3(125g；0.94mol)于1400mlCH2Cl2中的懸浮液中加入步驟A所得酰氯(108.5g；0.47mol)的400ml干燥CH2Cl2溶液，攪拌1小時。移去干冰/異丙醇浴，靜置該溶液至其熱至-10℃。然后，通過強烈攪拌于燒瓶中鼓入乙烯氣泡。反應放熱，當熱至20℃時，停止加乙烯。在室溫下將該混合物攪拌3小時，然后冷卻至0℃，加入冰，直到觀察不到進一步放熱。用1升冰水稀釋該反應混合物，攪拌至所有固體溶解。分離所得的相層，用1N HCl洗滌有機相兩次，每次1升，然后用1升飽和的NaHCO4洗滌一次。用Na2SO4干燥有機相，真空濃縮，得到淡黃色結晶固體。
將該6-溴-2-四氫萘酮結晶溶于盡可能少量的醚中，小心地加入己烷，直到該溶液剛剛開始產生絮狀物。將該混合物制冷四小時，過濾，用冷的己烷洗滌，得到75.6g副標題化合物的淡黃色結晶固體(71％產率)，熔點為71-73℃。
C.2-吡咯烷基-6-溴-3，4-二氫萘于250ml圓底燒瓶中加入5.00g(22.21mmol)的上面步驟B得到的6-溴四氫萘酮、70ml干燥的甲苯和3.1g(3.7ml)吡咯烷。該燒瓶配有迪安-斯達克榻分水器，冷凝器，氮氣加入管和磁力攪拌器，反應回流四小時，真空蒸發(fā)溶劑，得到6.02g(97.4％)副標題化合物的棕色結晶，該產品不需進一步提純即可使用。
D.8-溴-l，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
在研缽和研杵中充分混合由步驟C制得的烯胺(2.15g；7.73mmol)，丙烯酰胺(1.10g；15.46mmol)和100mg對甲苯磺酸(pTSA)。將該混合物轉移到250ml配有磁力攪拌器和氮氣入口的圓底燒瓶中。用礦物油浴將該混合物加熱至89℃，在該溫度下，攪拌著的混合物變黑并熔化。在89℃恒溫1.5小時。此后，將溫度升至130℃并維持0.5小時。撤掉油浴，小心地加入60ml水。用刮勺充分混合所得的黑灰色物質，并加入80ml水以促進過濾。過濾后得到棕色結晶(1.02g)。將該晶體溶于CHCl3并加入活性碳。將該混合物攪拌15分鐘，過濾，真空蒸發(fā)。借助于蒸汽浴將所得的剩留物溶于盡可能少量的乙酸乙酯中，然后轉移到配有磁力攪拌棒的愛倫美氏燒瓶中，浸于干冰/丙酮浴中，攪拌，制得小標題化合物的白色結晶固體(熔點215-217分解)。第一次獲得940mg，第二次獲得175mg(55％產率)。
E.8-溴-4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
基本上按照上面所述的方法，制得5.17g的8-溴-1，2，3，4，5，6六氫苯并[f]喹啉-3-酮。在250ml的圓底燒瓶中，將該六氫苯并喹啉酮(5.17g；19.6mmol)溶于60ml干燥的乙醚中。于該溶液中加入1.2g氫化鈉(60％礦物油分散液)。將該燒瓶接上回流冷凝器及攪拌棒，將該混合物回流2小時。然后，使混合物冷至室溫并加入7.35ml碘代甲烷，加完后，反應混合物再回流3小時。冷卻后，小心地加入5ml水，使反應混合物終止反應。真空濃縮該混合物，制得灰白色固體結晶。將其溶于乙酸乙酯/水混合物中，分離所得的相層。用水洗滌兩次有機相，用鹽水洗滌一次，然后用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)，制得5.22g黃色晶體。用丙酮使該晶體重結晶，制得3.55g(62％)小標題化合物的淡黃色固體，熔點為126-128℃。
F.8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
向步驟E中制得的六氫苯并喹啉酮(1.17g；4.0mmol)的10ml干燥二氯甲烷溶液中加入三乙基硅烷(1.37g；11.8mmol)。在室溫下將所得的混合物攪拌10分鐘。在冰浴中將混合物冷卻，加入三氟乙酸(5ml)。在室溫下將所得的混合物攪拌四天。真空濃縮該反應混合物，將所得的油狀剩留物溶于CH2Cl2，用飽和NaHCO3洗滌。用硫酸鈉干燥該有機相，真空濃縮得到橙色油狀物。經SiO2柱閃式色譜后(用0.5％甲醇/CH2Cl2洗脫)，得到1.14g淺棕色油狀物。用質子NMR譜測得反式與順式比為3.2∶1。
G.順-d1和反-d1-8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
用SiO2柱HPLC分離順式和反式異構體(用己烷和乙酸乙酯的混合液洗脫，乙酸乙酯的濃度梯度逐漸增大)。反式異構體(實施例1A)首先被洗出，得到631mg；隨后洗出順式(實施例1B)異構體192mg。用乙醚/己烷將反式異構體重結晶，得到176mg；熔點為103-104.5℃。元素分析C H N反式(1A)計算值57.165.48 4.76實測值57.575.53 4.64順式(1B)計算值57.165.48 4.76實測值57.465.67 4.59實施例2制備反-d1-8-溴-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按照實施例1，步驟A、B、C和D中所述的方法制備化合物8-溴-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]-喹啉-3-酮。
根據(jù)上面實施例1、步驟F中所述的方法制備標題化合物，得84mg白色結晶(29％產率)，隨后用乙酸乙酯重結晶；熔點為252-254℃分解。元素分析C H N計算值55.735.045.00實測值55.475.074.89實施例3制備反-d1-8-碘-4-甲基1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實施例1，步驟A、B、C、D、E、F和G中所述的方法制備化合物反-d1-8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]-喹啉-3-酮。
攪拌下于反式該異構體(475mg；1.614mol)的3.5ml干燥二惡烷溶液中加入六甲基二錫和54mg(3mol％)四(三苯基膦)鈀。將反應混合物回流2.5小時，冷卻至室溫，經硅藻土(Celite)過濾，濃縮，制得淡黃色油狀物。在室溫下，于高真空下進一步濃縮該油狀物得到677mg相應的8-三甲基錫化合物的淡黃色油狀物，該產物無需進一步提純即可用于下面步驟。
于上面制得的8-三甲基錫化合物的5.0ml CH2Cl2冷(-78℃)溶液中，滴加1.6ml 1.0M的氯化碘。將該反應混合物放置1.5小時，使其熱至室溫。用1ml水終止該混合物的反應，過濾，真空蒸發(fā)揮發(fā)份，得到黑色油狀物。使該黑色油狀物經過SiO2柱閃式色譜(用5％異丙醇/CH2Cl2洗脫)，得到黃色結晶物質，再用乙酸乙酯/己烷重結晶，得到141mg(產率為86％)標題化合物的灰白色結晶物；熔點103-104.5℃。元素分析C H N計算值49.28 4.734.11實測值49.48 4.723.96實施例4制備反-d1-8，9-二氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按前面實施例1，步驟A、B、C、D和F中所述的方法，以3，4-二氯苯乙酸為起始原料，制備標題化合物，得到567mg灰白色高度結晶的物質，熔點為267-268℃分解。元素分析C H N計算值57.804.855.18實測值58.225.045.18實施例5制備反-d1-8，9-二氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以3、4-二氯苯乙酸為起始原料，按照前面實施例1、步驟A、B、C、D和F中所述的方法，以及隨后用乙酸乙酯重結晶，制得反-d1-8，9-二氯-1，2，3，4，4a，5，6，10-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實施例1、步驟E所述的方法，由反-d1-8，9-二氯八氫苯并[f]喹啉酮制得標題化合物117mg(產率為35％)，為米色固體。熔點為168-169C。元素分析C H N計算值59.175.324.93實測值59.455.084.83實施例6制備反-d1-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以對氯苯乙酸為起始原料，按實施例1、步驟A、B、C、D、E和F中所述的方法制備標題化合物及順-d1-異構體(實施例7)，按實施例1、步驟G的方法分離，得到500mg標題化合物，熔點為82℃。元素分析C H N計算值67.336.465.61實測值67.606.635.67實施例7制備順-d1-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以對氯苯乙酸為起始原料，按實施例1、步驟A、B、C、D、E和F中所述的方法制備標題化合物及反-d1-異構體(實施例6)，按實施例1、步驟G的方法分離，制得200mg標題化合物的油狀物。元素分析C H N計算值67.336.465.61實測值67.576.825.70
實施例8制備反-d1-4，8-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以對甲苯乙酸為起始原料，按實施例1、步驟A、B、C、D、E和F所述的方法制備標題化合物及順-d1-異構體(實施例9)，按實施例1、步驟G的方法分離，得到400mg標題化合物。熔點為115-116℃。元素分析C H N計算值78.56 8.356.11實測值78.79 8.326.11實施例9制備反-d1-4，8-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以對甲苯乙酸為起始原料，按實施例1、步驟A、B、C、D、E和F中所述的方法，制備標題化合物及反-d1-異構體(實施例8)，按實施例1、步驟G的方法分離，制得290mg標題化合物，熔點為78℃。元素分析C H N計算值78.568.356.11實測值78.268.565.87實施例10制備反-d1-8-氟-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以對氟苯乙酸為起始原料，按實施例1、步驟A、B、C、D、E和F中所述的方法制備標題化合物及順-d1-異構體(實施例11)，按實施例1、步驟G的方法分離，得到244mg標題化合物，熔點為108-109℃。元素分析C H N計算值72.806.916.00實測值72.076.896.09實施例11制備順-d1-8-氟-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以對氟苯乙酸為起始原料，按實施例1、步驟A、B、C、D、E和F中所述的方法制備標題化合物及反-d1-異構體(實施例10)，按實施例1、步驟G的方法分離，制得130mg標題化合物，熔點為136-137℃。元素分析C H N計算值72.086.916.00實測值72.307.046.06實施例12制備反-d1-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以苯乙酸為起始原料，按實施例1步驟A、B、C、D、E和F所述的方法制備標題化合物及順-d1-異構體(實施例13)，按實施例1步驟G的方法分離，制得200mg標題化合物，熔點為128-129℃。元素分析C H N計算值78.107.966.51實測值77.877.856.46實施例13制備順-d1-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以苯乙酸為起始原料，按實施例1、步驟A、B、C、D、E和F中所述方法制備標題化合物以及反-d1-異構體(實施例12)，按實施例1，步驟G的方法分離，制得標題化合物，熔點為129-130℃元素分析C H N計算值78.107.966.51實測值78.327.046.58實施例14制備順-d1-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以苯乙酸為起始原料，按實施例1、步驟A、B、C和D中所述的方法制備化合物1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
于94ml乙酸中加入1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉-3-酮(3g；15mmol)和3g 5％活性炭負載的鈀。在起始氫的壓力為60psi、于室溫下將該混合物靜置三天。過濾除去催化劑。用乙酸乙酯稀釋該濾液，用飽和NaHCO3使其成為堿性。使所得的相層分離，用MgSO4干燥有機相并濃縮，得到1.4g(產率為46％)的標題化合物，熔點為178-179℃。元素分析C H N計算值77.587.516.96實測值77.887.527.05實施例15制備反-d1-8-氟-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以對氟苯乙酸為起始原料，按實施例1、步驟A、B、C、D、F和G的步驟制得14.2mg標題化合物，熔點為262-263℃。元素分析C H N計算值71.216.446.39實測值71.176.486.29
實施例16制備反-d1-8-乙氧基羰基-乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
實施例1、步驟A、B、C、D、E、F和G中所述方法制備化合物反-d1-8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。在配有不粘聚四氟乙烯涂層的磁力攪拌棒的厚壁管中，使該化合物(1.52g；5.17mmol)、乙酸鈀(II)(12mg；0.052mmol)、三-(鄰甲苯基)膦(64mg；0.28mmol)、丙烯酸乙酯(647mg；6.46mmol)和三乙胺(2.8ml)混合。在該密封管中，將反應混合物加熱至100℃、保持過夜。冷卻后，加入1NHCl，用刮勺緩慢攪拌該綠色固體。過濾收集該固體，加熱使其溶于乙醇，該溶液經硅藻土(Celite)過濾，用乙醇洗滌幾遍。減壓蒸發(fā)揮發(fā)成份，得到黃色固體剩留物。用乙酸乙酯/己烷的混合物使該剩留物重結晶，得到1.24g標題化合物的松散的黃色產物(產率88％)，熔點為115.5-116.5℃。高分辨率質譜313.1659 C19H23NO3。
實施例17制備反-d1-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以對氯苯乙酸為起始原料，按實施例1、步驟A、B、C、D、F和G的方法制得標題化合物，熔點為231-232℃。元素分析C H N計算值66.245.975.94實測值66.446.176.06實施例18制備反-d1-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以對甲氧基苯乙酸為起始原料，按實施例1、步驟A、B、C、D和F的方法制備標題化合物，隨后用乙酸乙酯重結晶，得到198mg(38％)灰白色的高度結晶產物，熔點為216-217℃。
實施例19制備反-d1-8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以對甲氧基苯乙酸為起始原料，按實施例1、步驟A、B、C、D、F的方法，用乙酸乙酯重結晶，然后是步驟E的方法，制得38mg黃色粉末，熔點為102-103℃。元素分析C H N計算值72.207.406.05實測值72.617.595.94實施例20制備反-d1-8-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以對甲苯乙酸為起始原料，按實施例1、步驟A、B、C、D、F和G的方法制得標題化合物，熔點為226-227℃。元素分析C H N計算值78.107.966.51實測值78.398.196.27實施例21制備反-d1-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以苯乙酸為起始原料，按實施例1、步驟A、B、C、D和F的方法制得標題化合物，用乙酸乙酯重結晶四次，得到327mg(30％產率)產物，熔點為227-228℃。元素分析C H N計算值77.587.586.96
實測值77.297.746.99實施例22制備反-d1-8-乙氧基羰基乙二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實施例16的方法制得化合物反-d1-8-乙氧基羰基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。在室溫、起始壓力為60P.S.i的條件下，在密封反應器中使該化合物(424mg；1.35mmol)與50mg 5％負載于活性炭上的鈀混合于50ml乙醇中，四小時后，過濾除去催化劑。減壓濃縮該濾液，剩留物經過SiO2柱閃式色譜(用5％甲醇/CH2Cl2洗脫)，制得308mg(72％)標題化合物的淡黃色油狀物，該產物靜置后結晶，熔點為86-88℃。高分辨率質譜315.1840 C19H25NO3。
實施例23制備反-d1-8-甲氧基羰基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實施例16所述的方法制備標題化合物。只是其中使用丙烯酸甲酯代替丙烯酸乙酯，制得1.18g(產率為94％)產物，熔點為172-174℃。元素分析C H N計算值72.227.074.68實測值71.977.874.72實施例24制備反-d1-8-羧基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實施例16所述的方法制備化合物反-d1-8-乙氧基羰基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉3-酮。向KOH(436mg；7.77mmol)于3∶1(V∶V)甲醇和水的混合物的溶液中加入該乙基酯(1.22g；3.89mmol)。將該反應混合物加熱回流攪拌一小時，減壓除去甲醇，用5N HCl酸化所剩留的混合物。過濾收集所得的白色沉淀，用水洗滌。用乙醇重結晶，制得741mg(67％的產率)標題化合物的白色結晶，熔點為311℃分解。元素分析C H N計算值71.566.714.91實測值71.826.574.88實施例25制備反-d1-8-叔丁氨基羰基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
A.反-d1-8-(2-硫代吡啶基羰基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實施例24所述的方法制備化合物反-d1-8-羧基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。在室溫下，將該酸(1.99g；6.97mmol)，三苯基膦(3.66g，13.95mmol)和2，2′-二硫代二吡啶(3.07g，13.95mmol)于30ml無水甲苯中所形成的懸浮液攪拌過夜。將反應混合物過濾、用100ml乙醚洗滌沉淀，干燥，制得2.2g副標題化合物的蒼黃色固體(81℃)。
B.反-d1-8-叔丁氨基羰基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
在攪拌下，向上面步驟A制得的硫代吡啶基酯(440mg；1.13mmol)于干燥THF(11.0ml)中的懸浮液中加入叔丁胺(0.95ml；9.04mmol)。在室溫下將該反應混合物攪抖24小時。過濾該混合物，用己烷洗滌該固體，制得256mg(產率為66.5％)標題化合物，熔點為243-245℃分解。元素分析C H N計算值74.08 8.29 8.23實測值74.21 8.39 8.11實施例26
制備反-d1-8-氯-2-(α和β)-甲基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實施例6所述的方法制備化合物反-d1-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
在攪拌下，向冷的(-78℃；干冰/異丙醇浴)反-d1-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯[f]喹啉-3-酮(759mg；2.88mol)的45ml干燥THF的溶液中滴加17.6ml 0.5M六甲基二硅疊氮鉀(1.1當量；8.81mmol)的甲苯溶液。加完后，將該反應混合物在該冷卻條件下再攪拌45分鐘。于該反應混合物中加入過量的(5.0當量)碘代甲烷(2.5ml)。移去冷浴，使反應混合物靜置2小時，使其熱至室溫。小心地加入水，使反應停止，將該混合物移入分液漏斗中，向其中加入乙酸乙酯和1N HCl，分離相層。用1N HCl洗滌有機相，用飽和NaHCO3洗滌一次，然后用鹽水洗滌。用MgSO4干燥該有機物，減壓蒸發(fā)，得2.11g標題化合物的黃色固體。
用硅膠柱HPLC分離α和β異構體，用0-75％乙酸乙酯/甲苯(V∶V)梯度溶劑洗脫，得414mgα-異構體(實施例26A；熔點166-167℃)的白色固體和199mgβ異構體(實施例26B，熔點82-83℃)的無色固體。元素分析α-異構體 C H N計算值68.306.885.31實測值68.096.935.20元素分析β-異構體 C H N計算值68.306.885.31實測值68.056.685.55實施例27
制備反-d1-8-溴-6，6-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實施例1、步驟A和B的方法制備4，4-二甲基-6-溴-2-四氫萘酮，只是在步驟B不用乙烯而是用異丁烯，以0-7.5％乙酸乙酯/己烷(V∶V)梯度溶劑為洗脫劑，用硅膠柱HPLC分離所得的4，4-二甲基和3，3-二甲基區(qū)域異構四氫萘酮的1∶1混合物，制得所需要的4，4-二甲基-6-溴-2-四氫萘酮。按照實施例1、步驟C、D和F所述的方法，由該四氫萘酮制得標題化合物，然后，用乙酸乙酯重結晶，制得109.3mg白色固體，熔點為281-282℃。元素分析C H N計算值58.455.89 4.54實測值58.685.77 4.44實施例28制備反-d1-8-溴-4，6，6-三甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
將反-d1-8-溴-6，6-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮(實施例27)用乙酸乙酯重結晶，將所得濾液濃縮，制得反和順-d1-8-溴-6，6-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮的混合物。以該混合物為原料，按實施例1、步驟E和G的方法制得標題化合物及順-d1-異構體(實施例29)，得67.2mg白色固體，熔點為133-136℃。元素分析C H N計算值59.646.26 4.35實測值59.506.21 4.55實施例29制備順-d1-8-溴-4，6，6-三甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
濃縮用乙酸乙酯重結晶反-d1-8-溴-6，6-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯[f]喹啉-3-酮(實施例27)所得的濾液，制得反和順-d1-8-溴-6，6-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮的混合物。以該混合物為原料，按實施例1、步驟E和G的方法制得標題化合物及反-d1-異構體(實施例28)，制得67.2mg白色固體，熔點為177-180℃。元素分析C H N計算值59.646.26 4.35實測值59.856.16 4.28實施例30制備反-d1-8-叔丁基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
A.6-叔丁基-2-萘酚于2升圓底燒瓶中加入新制備的氯化鋅(45.0g)，β-萘酚(150.0g；1.04mol)和己(450ml)。強烈攪拌該混合物。同時在30分鐘內滴加氯代叔丁烷(150.0g；1.62mol)。當反應混合物逐漸熱至回流狀態(tài)時，則不再成為溶液。將該混合物冷至室溫，加入100ml CH2Cl2。將該混合物回流過夜、冷卻和減壓濃縮，制得白色固體。用1800ml的10％NaOH回流該固體、過濾，冷卻。過濾收集沉淀的白色鈉鹽。將過濾收集的固體與過量的5.0m HCl一起攪拌，過濾收集所得的酚，用2升水洗滌。用庚烷重結晶，制得30.67g該副標題化合物的白色固體。
B.6-叔丁基-2-甲氧基萘于2升圓底燒瓶中加入6-叔丁基-2-萘酚(30.67g；0.153mmol)和550ml 15％的KOH水溶液。在攪拌下，于30分鐘內向該溶液滴加硫酸二甲酯(6.0當量)。加完后，攪拌該混合物2小時。將固體收集在濾器上，用水洗滌，得28.97g(產率為88％)的副標題化合物。
C.6-叔丁基-2-四氫萘酮在攪拌下，于6-叔丁基-2-甲氧基萘(28.97；0.135mmol)的350ml無水乙醇溶液中加入鈉球(36g；11.5當量)，加入的時間為2小時，加入速度應保持溶液和緩地回流。攪拌粘稠的反應混合物，直至所有的鈉溶解。將混合物冷卻，小心地加入140ml水。加入濃HCl(275ml)，回流該混合物30分鐘。冷卻后，過濾反應混合物，用甲苯萃取水相三次。減壓蒸發(fā)揮發(fā)份，制得28.1g紅色粘稠油狀物。將該油狀物溶于300ml乙醚，與50ml飽和NaHSO3水溶液一起攪拌過夜，過濾收集所得的白色沉淀，用己烷洗滌數(shù)次。使該產物部分溶于500ml H2O，加入200ml乙醚。強烈攪拌該混合物，加入300ml飽和的Na2CO3水溶液。攪拌該混合物一小時，分離相層，用乙醚萃取水相3次。將收集的有機相合在一起，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，減壓濃縮，得到5.74g副標題化合物的橙色油狀物，靜置后慢慢結晶。
D.6-叔丁基-2-吡咯烷基-3，4-二氫萘在攪拌下，向6-叔丁基-2-四氫萘酮(5.74g；28.37mmol)的100ml甲苯溶液中加入1.5當量的吡咯烷(3.56ml；42.56mmol)。加入100mg對甲苯磺酸，回流該混合物。用迪安-斯達克榻分水器收集反應期間除去的水?；亓?.5小時后，減壓濃縮，得7.31g副標題化合物的紫色固體。
E.8-叔丁基-1，2，3，4，5，6，-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
向6-叔丁基-2-吡咯烷基-3，4-二氫萘(7.25g；28.37mmol)中加3.0當量丙烯酰胺(6.05g；85.11mol)。在89℃下，將反應混合物攪拌過夜。然后使溫度升至130℃、保持20分鐘。小心加入水(100ml)，使反應混合冷至室溫。使所得固體與水研磨，收集在過濾器上，得到棕色固體。用二甲基甲酰胺/水重結晶該固體兩次，制得副標題化合物，熔點為265-268℃分解。
F.反-d1-8-叔丁基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
在攪拌下，向冷的(0℃)8-叔丁基-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉-3-酮(4.00g；15.66mmol)與三乙基硅烷的(7.29g；62.66mmol)在90mlCH2Cl2中形成的溶液中加入45ml三氟乙酸。移去冷卻浴，在室溫下攪拌該混合物24小時。將反應混合物小心地倒入飽和NaHCO3中，搖動，分離相層。用NaHCO3洗滌有機相一次，用Na2SO4干燥，減壓濃縮，制得5.86g棕色固體。用乙酸乙酯重結晶，得到副標題化合物(2.5g；產率為62％)的米色結晶物，熔點大于280℃。元素分析C H N計算值79.339.015.44實測值79.369.165.49實施例31制備反-d1-8-叔丁基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實施例30、步驟A、B、C、D、E和F的方法進行，然后按實施例1、步驟E的方法，以1，2-二甲氧基乙烷作為溶劑進行N-甲基化，制得1.14g(73％的產率)標題化合物的褐色固體，熔點為183-184℃。元素分析C H N計算值79.669.295.16實測值80.089.314.99實施例32制備反-d1-8-氟-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
A.6-氟-2-吡咯烷基-3，4-二氫萘。
以對氟苯乙酸為起始原料，按實施例1、步驟A、B和C所述的方法制備該副標題化合物。
B.6-氟-1-甲基-2-吡咯烷基-3，4-二氫萘。
向6-氟-2-吡咯烷基-3，4-二氫萘(13g；60.8mmol)的200ml干燥四氫呋喃(THF)溶液中加入碘代甲烷(30ml；482mmol)，回流該混合物2小時。將反應混合物攪拌冷卻、此時產生結晶。過濾收集固體，得副標題化合物。
C.6-氟-1-甲基-2-四氫萘酮。
向上面步驟B制得的6-氟-1-甲基-2-吡咯烷基-3，4-二氫萘的1700ml乙酸乙溶液中加入乙酸鈉(10.2g；124.4mmol)，乙酸(10.2ml；178.2mmol)和102ml水。在室溫下攪拌該反應混合物4小時，分離相層，用鹽水、5％NaHCO3和鹽水洗滌有機相。用MgSO4干燥有機相，濃縮，得到7.9g副標題化合物的暗橙紅色油狀物(產率為60％)。
D.8-氟-10b-甲基-1，2，3，4，6，10b-六氟苯并[f]喹啉-3-酮。
在圓底燒瓶中，向6-氟-1-甲基-2-四氫萘酮(7.06g；39.6mmol)中加入對甲苯磺酸(1.23g；6.5mmol)，在室溫、氮氣中攪拌該混合物15分鐘，加入丙烯酰胺(5.62g；79.2mmol)，在氮氣中，于88-90℃加熱該反應混合物三天。用乙酸乙酯和水稀釋該混合物，在室溫下攪拌1小時。分離所得的相層，用水洗滌有機相三次，用MgSO4干燥并濃縮得粘稠油狀物。用乙酸乙酯重結晶粗產物，得1.59g(產率為17％)副標題化合物，熔點為202℃。元素分析C H N計算值72.716.106.06實測值72.456.146.03E.8-氟-4，10b-二甲基-1，2，3，4，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
將8-氟-10b-甲基-1，2，3，4，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮(1.38g；6mmol)加到NaH(475mg；20mmol)的甘醇二甲醚(15ml)懸浮液中?；亓髟摶旌衔?.5小時，迅速冷至室溫。加入碘代甲烷(15ml)回流4小時，然后冷至室溫。加水后，將混合物濃縮至接近干燥。使該剩留物于乙酸乙酯和水之間分配，用水洗滌有機相三次，用MgSO4干燥、減壓濃縮。用己烷重結晶，得737mg(產率為56％)的副標題化合物，熔點為110-111℃。元素分析C H N計算值73.456.575.71實測值73.726.845.86F.8-氟-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
在室溫下，將三乙基硅烷(1ml；6.12mmol)加入到8-氟-4，10b-二甲基-1，2，3，4，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮(500mg；2.04mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液中。使反應混合物冷卻至0℃，加入三氟乙酸(2.6ml)，在室溫下攪拌四天，用CH2Cl2稀釋該反應混合物，用飽和NaHCO3處理。分離所得的相層，用飽和NaHCO3洗滌有機相，用MgSO4干燥，減壓濃縮，得黃色油狀物。
G.反-d1-8-氟-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
用SiO2柱色譜(用乙酸乙酯/己烷9∶1(V∶V)洗脫)分離上面步驟F所得的混合物。將含有所需產物中合適的洗出部分蒸發(fā)至接近干燥，用己烷稀釋，過濾收集所得晶體，得到190mg副標題化合物，熔點為130-131℃。元素分析C H N計算值72.857.345.66實測值72.717.485.73實施例33制備順-d1-8-氟-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實施例32、步驟A-F所述方法制備標題化合物及反-d1-異構體。
用SiO2柱色譜(用乙酸乙酯/己烷9∶1(V∶V)洗脫)分離實施例32、步驟F所得的混合物。將含有所面產物的合適洗出部分蒸發(fā)至接近干燥，用己烷稀釋，過濾收集所得晶體，得到標題化合物。
實施例34制備反-d1-8-氯-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以對氯苯乙酸為起始原料，按實施例32、步驟A、B、C、D、E和F所述的方法制備標題化合物及順-d1-異構體(實施例35)。按實施例32、步驟G的方法進行柱色譜分離，得到523mg標題化合物，熔點為94℃。元素分析C H N計算值68.306.885.31實測值68.516.675.36實施例35制備順-d1-8-氯-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以對氯苯乙酸為起始原料，按實施例32、步驟A、B、C、D、E和F所述的方法制備標題化合物及其反-d1-異構體(實施例34)。按實施例32、步驟G進行柱色譜分離，得到145mg標題化合物。元素分析C H N計算值68.306.885.31實測值68.096.765.11實施例36制備反-d1-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
A.10b-甲基-1，2，3，4，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實施例32、步驟A、B、C和D所述方法，只是用苯乙酸作為起始原料，以及用SiO2柱色譜、而不用乙酸乙酯重結晶提純，制得副標題化合物的白色結晶體，熔點為123-124℃。元素分析C H N計算值78.847.096.57實測值78.826.956.58B.反-d1-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
向10b-甲基-1，2，3，4，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮(500mg；2.3mmol)的50ml乙酸溶液中加入500mg 5％負載于碳上的鈀。在室溫、起始氫壓力為60P.S.i的條件下，將該反應混合物攪拌過夜。過濾該混合物，濃縮至干燥，用乙酸乙酯和水分配該剩留物。用飽和NaHCO3洗滌有機相兩次，用水洗，然后用MgSO4干燥，減壓濃縮。使剩留物與醚研磨，制得180mg(產率36％)副標題化合物，熔點為178-179℃，元素分析C H N計算值78.107.966.51實測值78.388.026.36實施例37制備反-d1-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實施例36所述方法制備反-d1-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。于4ml甘醇二甲醚中加入NaH(31mg；1.26mmol)和反-d1-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮(130mg；0.6mmol)?；亓髟摲磻旌衔?.5小時。冷卻至室溫后，加入10ml碘代甲烷，回流該反應混合物3小時。加入水，將混合物濃縮至接近干燥，使該剩留物于乙酸乙酯/水之間分配。用水洗滌有機相三次，用MgSO4干燥，減壓濃縮。使剩留物與石油醚研磨，得60mg(產率為44％)的標題化合物，熔點為93℃。元素分析C H N計算值78.56 8.356.11實測值78.29 8.166.03實施例38制備反-d1-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實施例32、步驟A、B、C、D和F所述的方法制備(除了以對氯苯乙酸為起始原料之外)，制備化合物反8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮的順和反式異構體的混合物。
用HPLC提純該混合物(反相，CN)，用THF異辛烷(48％體積的THF)洗脫，得到32mg標題化合物。元素分析C H N計算值67.336.465.61實測值67.536.355.73實施例39制備順-d1-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實施例38的方法制備標題化合物及其反-d1-異構體(實施例38)。按實施例38所述方法用HPLC提純，隨后用乙醚研磨，還可制得其順-d1-異構體。
實施例40制備反和順-R(-)8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
A.6-氯-1-甲基-2-四氫萘酮。
按實施例32、步驟A、B和C所述方法(除了以對氯苯乙酸為起始原料之外)，制備副標題化合物。
B.1-甲基-2-(α-甲基苯甲氨基)-6-氯-1，2-二脫氫四氫化萘。
于500ml甲苯中加入6-氯-甲基-2-四氫萘酮(50.0g；0.256mol)和(R)-(+)-1-苯乙胺(35ml；0.27mol)。將該混合的加熱回流4小時，共沸除水。減壓除去溶劑，得到79g副標題混合物的黃色油狀物，及其亞胺互變異構體，該產物不需進一步提純即可使用。
C.(5S)-5，6，7，8，9，10-六氫-8-羥基-2-氯-5，8-二甲-5，9-亞甲基苯并環(huán)辛烯-11酮。
在攪拌下，向1-甲基-2-(α-甲基苯甲氨)-6-氯-1，2-二脫氫四氫化萘(79g；0.25mol)的500ml THF溶液中加入甲基乙烯基酮(23ml；0.28mol)。在室溫下、氬氣中、于暗處攪拌該溶液96小時。加入乙酸水溶液(20％，500ml)，攪拌該混合物2小時。于乙酸乙酯和水之間分配該反應混合物。用飽和Na2CO3洗滌有機相，用Na2SO4干燥，減壓除去溶劑，制得82g副標題化合物的棕色油狀物，該產物不需進一步提純即可使用。
D.(R)(+)8-氯-10b-甲基-1，2，3，5，6，10b-六氫菲-3-酮。
在攪拌下，將步驟C制備的副標題化合物(82g)加入到由鈉(6.5g)溶于乙醇(500ml)中而制得的乙醇鈉溶液中。在氮氣氛中將該溶液于50℃加熱3小時。將該溶液冷卻至室溫，于乙醚和水之間分配。用鹽水洗滌有機相，用Na2SO4干燥，減壓濃縮。用SiO2柱色譜提純該剩留物(用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫)制得34g副標題化合物的棕色油狀物，靜置后固化。
E.(R)3-[1-(1-甲基-6-氯-2-四氫萘酮)]丙酸。
在攪拌下，向RuCl3·nH2O(620mg，2.99mmol)與200ml混合溶劑(2份四氯化碳，3份乙腈和2份水)形成的混合物中加入高碘酸(20.45g；89.7mmol)。將該混合物冷至0℃，并攪拌15分鐘。向該混合物中緩慢地加入步驟D制得的副標題化合物(3.7g；14.95mmol)的乙腈溶液，在0℃攪拌該混合物3小時。加入2-丙醇(20ml)，攪拌混合物1小時。用乙酸乙酯和水分配該反應混合物，用乙到乙酯萃取水相三次。經硅藻土過濾收集的有機相，用乙酸乙酯洗滌濾餅。減壓濃縮該溶液，得1.74g副標題化合物，該產物無需進一步提純即可使用。
F.(R)(+)-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
攪拌下，向步驟E的副標題化合物(1.74g；6.457mmol)r 15ml 2-丙醇中加入氨水(1ml)，密封該管式反應器。在180℃將反應混合物加熱15分鐘。使混合物冷至室溫，減壓濃縮，制得棕色玻璃狀固體。將該固體溶于乙酸乙酯，經SiO2過濾，用乙酸乙酯洗脫，制得副標題化合物的灰白色固體。用乙醚/己烷重結晶一份試樣，制得219mg副標題化合物。熔點為61-63℃。元素分析C H N計算值67.885.705.65實測值67.545.655.44旋光度589nm＝-40.32°(C＝1，甲醇)365nm＝-185.48°G.8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
在攪拌、0℃溫度下，向步驟F的副標題化合物(776mg；3.1mmol)和三乙基硅烷(4.95ml；31mmol)于CH2Cl2中形成的溶液中加入三氟乙酸(4.82ml；6.26mmol)。使該溶液緩慢熱至室溫，攪拌48小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物、用Na2CO3中和，用乙酸乙酯萃取，減壓濃縮，制得790mg包括副標題化合物的粗產物。
H.反-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10a-八氫苯[f]喹啉-3-酮。
SiO2柱色譜(乙酸乙酯為洗脫劑)分離提純步驟G的粗產物，制得341mg的副標題化合物，熔點為135-137℃。元素分析C H N計算值67.336.465.61實測值67.416.555.36旋光度 589nm＝+113.86°(C＝1，CHCl3)365nm＝+371.29°實施例41制備順-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實施例40，步驟A-G中所述的方法制備標題化合物及其反-異構體(實施例40)。用SiO2柱色譜(乙酸乙酯作為洗脫劑)提純實施例40、步驟G的粗產物，制得91mg的標題化合物，熔點為178-181℃。元素分析C H N計算值67.336.465.61實測值66.736.735.36旋光度 589nm＝+199.10°(C＝1，CHCl3)365nm＝+660.63°實施例42制備反-4-乙基-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實施例40、步驟A、B、C、D、E和F所述的方法，用苯乙酸作為起始原料，在步驟F中，用乙胺代替氨水，用二甘醇二甲醚代替乙二醇，制備化合物4-乙基-10b-甲是-1，2，3，4，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。用實施例22所述方法氫化該六氫苯并[f]喹啉-3-酮(除了該反應在70℃進行7小時之外)，制得粗的反應混合物。過濾該反應混合物，減壓蒸發(fā)溶劑，制得玻璃狀固體剩留物。用SiO2柱色譜提純該粗產物(從100％己烷至100％CHCl3進行梯度洗脫)，制得92mg標題化合物的無色油狀物。元素分析C H N計算值78.978.705.76實測值79.078.905.56
實施例43制備反-4-正丁基-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實施例40、步驟A、B、C、D、E和F所述的方法，以苯乙酸作為起始原料，在步驟F中用正丁胺代替氨水，二甲氧基乙烷代替乙二醇，制備化合物4-正丁基-10b-甲基-1，2，3，4，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。按實施例22所述方法(除了該反應在60℃進行7小時之外)氫化該六氫苯并[f]喹啉-3-酮，按實施例42所述的方法處理，制得61mg標題化合物的無色油狀物。元素分析C H N計算值77.109.355.00實測值77.449.284.95實施例44制備反-4-(4-甲氧基苯甲基)-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
A.(R)3-[1-(1-甲基-6-氯-2-四氫萘酮)]丙酸。
以對氯苯乙酸為起始原料，按實施例40、步驟A、B、C、D和E所述方法制得化合物3-[1-(1-甲基-6-氯-2-四氫萘酮)丙酸。
B.4-(4-甲氧基苯甲基)-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
在密封的管式反應器中，向40ml二甲氧基乙烷中加入3-[1-(1-甲基-6-氯-2-四氫萘酮)]丙酸(2g)和對甲氧基苯甲胺(5ml)。在120℃加熱過夜。反應混合物冷至室溫后，減壓除去溶劑。將該剩留物溶于CHCl3，依次用1N HCl、水、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥有機相，減壓濃縮。用SiO2柱色譜提純該剩留物(從100％己烷至100％乙酸乙酯進行梯度洗脫)，制得394mg副標題化合物的油狀物。
C.反-4-(4-甲氧基苯甲基)-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
在攪拌下，氮氣中，向步驟B(693mg)的副標題化合物的CH2Cl2(2.5ml)溶液中加入三乙基硅烷(1.4ml)。攪拌該反應混合物15分鐘。向該溶液中加入1.5ml的三氟乙酸，在室溫下將該反應混合物攪拌過夜。用CHCl3和飽和NaHCO3分配該反應混合物。用Na2SO4干燥有機相，減壓除去溶劑。用SiO2柱色譜(25％乙酸乙酯己烷溶液為洗脫劑)提純該剩留物。減壓蒸發(fā)含產物的洗脫部分，制得459mg副標題化合物的泡沫體。熔點為55-60℃元素分析C H N計算值(+1/2mol H2O)69.746.653.70實測值 70.276.493.68實施例45制備反-4-甲基-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實施例40、步驟A、B、C、D、E和F所述的方法，以苯乙酸為起始原料，在步驟F中用甲胺代替氨水、二甘醇二甲醚代替1，2-二醇，制備化合物4-甲基-10b-甲基-1，2，3，4，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。按實施例22所述的方法氫化該六氫苯并的[f]喹啉-3-酮，只是該反應在60℃進行7小時。過濾該反應混合物，減壓蒸發(fā)溶劑。用SiO2柱色譜(CHCl3作為洗脫劑)提純該剩留物，隨后用乙酸乙酯/己烷重結晶，制得154mg副標題化合物，熔點為111-113℃。元素分析C H N計算值78.568.356.11實測值78.338.626.14實施例46制備反-d1-9-硝基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實施例21所述方法制備化合物反-d1-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。在0℃向該化合物(8.0g；39.75mmol)的320ml 1∶1(V∶V)冰醋酸與濃硫酸混合物的溶液中加入1.4當量的90％發(fā)煙硝酸，加入的速度保證溫度不會升高到10℃以上，在0℃攪拌該混合物30分鐘，然后倒入冰中。過濾收集所得固體，用DMF/水混合物重結晶，得5.40g(55％)標題化合物的黃色固體，熔點＞300℃。元素分析C H N計算值63.405.7311.38實測值63.615.9711.39實施例47制備反-d1-9-硝基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實施例12所述的步驟制備化合物反-d1-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。以反-d1-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮為起始原料，按實施例46所述的方法制備標題化合物，只是用水終止反應，用乙酸乙酯/己烷重結晶該產物，熔點為172-172.5℃。元素分析C H N計算值64.606.2010.76實測值64.806.3410.85實施例48制備反-d1-9-氨基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實施例47所述的方法制備化合物反-d1-9-硝基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。將該化合物(700mg，2.69mmol)溶于100ml乙醇，并加入100mg 10％負載于碳上的鈀。在42PSi的氫壓力下氫化該反應混合物1小時。過濾該混合物，減壓濃縮該濾液，得到淡褐色固體，經乙酸乙酯/己烷重結晶后得到308mg標題化合物的白色固體，熔點為213-214.5℃。元素分析C H N計算值73.017.8812.16實測值73.228.0212.20實施例49制備反-d1-9-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實施例48所述方法制備化合物反-d1-9-氨基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。向0℃的該化合物(74mg；0.321mmol)的0.31ml濃HCl溶液中加入硝酸鈉(23mg，0.324mmol)的0.15ml水溶液。在0℃攪拌該反應混合物30分鐘，然后加入到0℃的氯化亞銅(I)(35mg，0.353mmol)的0.2ml濃HCl的溶液中。在2.5小時內，使該反應混合物逐漸熱至室溫，然后在60℃加熱30分鐘。冷卻后、用CHCl3和飽和NaCl溶液分配該混合物。用Na2SO4干燥有機相，減壓濃縮得到65mg固體，經過SiO2柱閃式色譜后(10％異丙醇/乙酸乙酯)得到標題化合物的白色固體(59mg)。熔點為228-230℃。元素分析C H N計算值67.336.465.61實測值67.196.575.53實施例50制備反-d1-8-氯-3，4，4a，5，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮和反-d1-8-氯-2，3，4，4a，5，6-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
A.反-d1-4-叔丁氧基羰基-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實施例17所述方法制備化合物反-d1-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。向該化合物(1.56g，6.62mmol)的40ml無水1，2-二甲氧基乙烷(1，2-DME)溶液中加入380mg氫化鈉的60％礦物油分散液。在氮氣氛中回流該混合物1小時，然后冷卻至室溫。將二叔丁基碳酸氫酯(1.74g，7.94mmol)的10ml無水1，2-DME溶液加入其中，回流該混合物1小時。冷卻該混合物，小心地加入水，隨后是乙醚。分離相層，用乙醚萃取水相。用飽和NaCl洗滌收集得到的有機相，用Na2SO4干燥，濃縮，得到橙色半固體狀物，經過柱色譜提純(SiO21∶1乙酸乙酯/己烷)，得到1.2g(54％)副標題化合物的白色固體。
B.反-d1-4-叔丁氧基羰基-2-苯硒基-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
在-78℃，向步驟A制得的保護內酰胺(1.2g，3.58mmol)的20ml無水THF溶液中滴加0.5M六甲基二硅疊氮化鉀(14.3ml，7.16mmol)甲苯溶液。在-78℃，1小時后，加入苯硒酰氯(755mg，3.94mmol)的5ml無水THF溶液。使該反應混合物熱至室溫，攪拌2小時，然后用5ml飽和NH4Cl終止反應。用飽和NH4Cl和乙酸乙酯分配該混合物。用Na2SO4干燥有機相，減壓濃縮，得到2.197g副標題化合物的橙色油狀物。
C.反-d1-4-叔丁氧基羰基-8-氯-3，4，4a，5，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮和反-d1-4-叔丁氧基羰基-8-氯-2，3，4，4a，5，6-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
在0℃，將步驟B制得的硒化物(2.197g，4.48mmol)溶于20ml THF中，用過量的固體NaHCO3緩沖，然后加入1.2當量的30％過氧化氫(610mg)的4ml THF溶液。30分鐘后，用水和乙酸乙酯分配該反應混合物。用飽和NaHCO3洗滌有機相，用Na2SO4干燥，減壓濃縮，得到645mg的烯烴混合物。用SiO2柱色譜、2∶1的己烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑，使Δ1，2烯烴與Δ10b，1烯烴分離。制得293mgΔ1，2烯烴的白色固體(實施例50A)。制得149mg較強極性的Δ10b，1烯烴異構體的白色固體(實施例50B)。
D.反-d1-8-氯-3，4，4a，5，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮和d1-8-氯-2，3，4，4a，5，6-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
向步驟C制得的保護的Δ1，2烯烴(290mg，0.869mmol)的20mlCH2Cl2溶液中加入三氟乙酸(0.14ml，1.74mmol)。在室溫下攪拌反應混合物一小時，然后用CH2Cl2和飽和NaHCO3分配。用Na2SO4干燥有機相，減壓濃縮。用乙酸乙酯重結晶所得的粗產物，得到142mg(70％)白色結晶反-d1-8-氯-3，4，4a，5，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮(實施例50A)。熔點為227-228℃。元素分析C H N計算值66.815.185.99實測值67.095.186.22用與上面處理保護的Δ1，2烯烴相似的方法處理保護的Δ1，10b烯烴(149mg，0.446mmol)，只是用SiO2柱色譜(5％異丙醇/CHCl3)提純該粗產品，得到65mg(62％)d1-8-氯-2，3，4，4a，5，6，-六氫苯并[f]喹啉-3-酮(實施例50B)的白色固體，熔點為241-243℃。元素分析C H N計算值66.815.185.99實測值67.065.355.93實施例51制備反-d1-8-溴-4-甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實施例1所述的方法制備反-d1-8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮，按實施例50、步驟B和C所述的方法，隨后用乙酸乙酯/己烷重結晶，使該化合物轉變成標題化合物，熔點為136-138℃。元素分析C HN
計算值57.55 4.83 4.79實測值57.81 4.74 4.81實施例52制備反-d1-8-氯-4-甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實施例6所述的步驟制備反-d1-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮，按實施例50、步驟B和C所述的方法及隨后用SiO2柱色譜(乙酸乙酯)，將該化合物轉變成標題化合物，熔點為124-125℃。元素分析C H N計算值67.885.705.65實測值67.775.775.38實施例53制備d1-8-氯-4-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
反-d1-8-氯-4-甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氫苯[f]喹啉-3-酮可由實施例52的方法制得，向該化合物(250mg，1mmol)的30ml無水THF溶液中加入800mg(6.8mmol)的鹽酸吡啶，在室溫下攪拌反應混合物七天，然后用乙酸乙酯和1N HCl分配。用1H HCl洗滌有機相，隨后用水，然后用MgSO4干燥，減壓濃縮，得10ml產物。由該溶液結晶出標題化合物，過濾收集，熔點為99℃。元素分析C H N計算值68.165.315.67實測值67.955.485.64實施例53制備反-d1-8-氯-2-a-甲基-4-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實施例26所述的方法制備反-d1-8-氯-2-(a和b)-甲基-4-甲基-1，2，3，4，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。將該混合物(759mg，2.88mmol)溶于15ml無水THF中，并加入2.0當量的六甲基磷酰三胺(HMPA)，然后，在-78℃、加入11.6ml 0.5M六甲基二硅疊氮化鉀(5.76mmol)的甲苯溶液。在-78℃將該反應混合物攪拌90分鐘，然后加入苯硒酰氯(607mg，3.17mmol)的5ml無水THF溶液。使該溶液在2小時內熱至室溫，用飽和NH4Cl溶液終止反應，用乙酸乙酯萃取該混合物。用飽和NH4Cl洗滌收集到的有機相，用Na2SO4干燥，減壓濃縮，得到1.42棕色油狀物。用SiO2柱色譜(乙酸乙酯)提純該粗產物，得252mg二-(6-苯基)硒。于該硒化合物的10ml THF溶液中加入100mg NaHCO3和大約1.1當量的3-氯過氧化苯甲酸(m-CPBA)(142mg 80-85％含量的m-CPBA，658-700mmol)。15分鐘后，用乙酸乙酯和水分配該反應混合物。用乙酸乙酯萃取水相，用飽和NaHCO3溶液洗滌收集的有機相，用Na2SO4干燥，減壓濃縮。用SiO2柱閃式色譜(70％乙酸乙酯/己烷)提純所得的油狀物粗產品，得到114mg標題化合物的白色固體。1H-NMR分析表明形成了Δ5，6烯烴，2-甲基處于α取向。熔點130-132℃。元素分析C H N計算值68.836.165.35實測值68.356.154.92實施例55制備反-d1-8-叔丁基氨基羰基乙二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實施例25所述的方法制備化合物反-d1-8-叔丁基氨基羰基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。向該化合物(122mg，0.358mmol)的150ml無水乙醇溶液中加入15mg 10％負載于碳上的鈀。在起始氫壓為40P.S.i的條件下使該混合物在室溫下氫化6小時。通過硅藻土(Celite R)過濾除去催化劑，濃縮濾液，得白色固體。質子NMR譜表明反應不完全，因此，使原料在同樣的反應條件下再進行6小時反應。用SiO2柱色譜(20％異丙醇/乙酸乙酯)提純所得的固體，得到標題化合物的白色固體，熔點178-179℃。元素分析C H N計算值73.65 8.838.18實測值73.21 8.698.32實施例56制備反-d1-8-苯基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實施例1所述的方法制備化合物反-d1-8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。在氮氣氛中，向該化合物(160mg，0.54mmol)和四(三苯基磷)化鈀(0)(19mg，0.02mmol)在1.2ml甲苯中的混合物中加入0.6ml 2M Na2CO3水溶液，隨后加入苯基硼酸(80mg，0.653mmol)。在80℃加熱該反應混合物18小時。使其冷卻，然后用75ml CH2Cl2(75ml)和25ml 2 M Na2CO3水溶液(加有2ml濃NH4OH)分配。用MgSO4干燥有機相，濃縮得到褐色固體。經過SiO2柱閃式色譜(5％異丙醇/CHCl3)后得到標題化合物(106mg，67％)的白色結晶，用己烷研磨該產品，熔點為186.5-187.5℃。元素分析C H N計算值82.447.264.81實測值82.387.125.08實施例57制備反-d1-8-乙烯基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實施例1所述的方法制備化合物反-d1-8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。于一個可密封的試管中加入8-溴苯并喹啉酮(1.00g，3.4mmol)、乙酸鈀(II)(7.6mg，0.034mmol)、三-鄰甲苯基膦(41mg，0.136mmol)、乙烯基三丁基錫(1.24ml，4.25mmol)和5ml無水二惡烷。向該混合物中鼓氬氣泡15分鐘，密封反應試管，在100℃攪拌18小時。冷卻該反應混合物，經硅藻土Celite過濾。減壓濃縮該濾液，用毛細管氣相色譜(G.C.)分析所得產物，表明該產物為4.7比1的所需產品與起始原料的混合物。用SiO2柱色譜(7％甲醇/CHCL3)分離提純該混合物，得到標題化合物的212mg白色固體，熔點89-90℃。元素分析C H N計算值79.637.945.80實測值79.397.985.56實施例58制備反-d1-8-乙氧基羰基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實施例3所述的步驟制備化合物反-d1-8-碘-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。向該碘化物(1.0034g，2.94mmol)的280ml乙醇溶液中加入四(三苯基膦)氯化鈀(II)(160mg)和1.0ml三乙胺。用氮氣清洗該混合物30分鐘，隨后用一氧化碳清洗。使該反應混合物與CO氣球相連，回流48小時。經硅藻土Celite過濾后，減壓濃縮濾液，得到橙色粘稠油狀物。質子NMR譜表明該反應不完全。在上述條件下使該油狀物再反應48小時。毛細管氣相色譜(G.C)測得反應完成85％。用SiO2柱色譜(10％甲醇/CHCL3)提純所得產物，隨后用反相CN柱HPLC提純，得122mg標題化合物。熔點為140-140.5℃。元素分析C H N計算值71.067.374.87實測值70.977.174.60
實施例59制備(R)(+)-反-4-甲基-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以對氯苯乙酸為起始原料，按實施例40、步驟A、B、C、D、E和F所述方法，并且在步驟F中用甲胺代替氨水、2-丙醇代替1，2-乙二醇，制備化合物(R)(+)-4-甲基-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。按實施例40、步驟G所述方法還原該六氫苯并[f]喹啉-3-酮。用SiO2柱色譜(乙酸乙酯為洗脫劑)提純該粗產物，得到5.6g標題化合物的灰白色油狀物，靜置后固化。熔點為60-61℃。元素分析C H N計算值68.306.885.31實測值68.146.945.27旋光度589nm＝+76.16°(C＝1，CHCl3)實施例60制備(R)(+)-反-4-甲基-8-氯-10b甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實施例59所述的方法，制備化合物(R)(+)-反-4-甲基-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮與其順式異構體的混合物(4∶1反式∶順式)。攪拌下，用六甲基二硅疊氮化鉀(12.2ml；6.12mmol)的甲苯溶液處理該混合物(1.4g；5.56mmol)的THF(25ml)冷(-78℃)溶液。攪拌該溶液30分鐘，用苯硒酰氯(1.17g；6.117mmol)的5mlTHF溶液處理。在1小時內將該溶液熱至室溫，然后用20ml的飽和NH4Cl溶液終止反應。用乙酸乙酯和水分配該混合物，用Na2SO4干燥有機相，濃縮，得到苯硒化合物的非對映體混合物。將該苯硒化合物的粗產物溶于10ml乙酸乙酯，冷至0℃。于該溶液中加入飽和NaHCO3溶液(2ml)，隨后加入0.4ml的30％H2O2。將該混合物熱至室溫，攪拌2小時。用乙酸乙酯萃取該混合物，SiO2柱色譜(乙酸乙酯為洗脫劑)分離剩留物，得到611mg標題化合物的蠟狀固體，熔點為45-48℃。元素分析C H N計算值68.836.165.35實測值69.266.485.08旋光度589nm＝+87.38°(C＝1，CHCl3)實施例61制備(R)(+)-反-8-氯-10b-甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實施例40，步驟A、B、C、D、E、F和G所述方法，制備化合物(R)(+)-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10-八氫苯并[f]喹啉-3-酮的反式和順式異構體的混合物(4∶1)。將該混合物(1.02g；4.07mmol)溶于15ml二惡烷中，用二氯二氰基苯醌(1.02g；4.45mmol)處理，隨后用二(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(4.8ml；17.9mmol)處理。在室溫下攪拌該溶液4小時，然后在100℃加熱14小時。將反應混合物冷至室溫，用乙酸乙酯和水分配。減壓濃縮有機相。SiO2柱色譜(乙酸乙酯為洗脫劑)分離剩留物，得到670mg標題化合物的油狀物。用乙醚重結晶一份試樣，得60mg標題化合物的灰白色固體。熔點為151-154℃。元素分析C H N計算值(+1/2mol H2O)65.505.895.46實測值 65.676.065.40旋光度589nm＝+51.33°(C＝1，CHCl3)365nm＝-85.55°實施例62制備反-d1-8-三氟甲基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實施例1所述的方法制備反-d1-8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。在氬氣中、180℃下，將于25ml N-甲基-2-吡咯烷酮中的上述溴化物(1.2g，4.1mmol)，三氟乙酸鈉(2.22g，16.3mmol)和碘化亞銅(1.55g，8.1mmol)的混合物加熱18小時，冷卻后，該混合物經硅膠過濾，用乙酸乙酯洗滌該硅膠插塞物。用水洗滌收集的有機相兩次，用鹽水洗滌一次，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)，得到1.14g黑色油狀物，靜置后結晶。用硅膠柱閃式色譜(乙酸乙酯)提純該粗產物，隨后用反相色譜(1∶1水/乙腈)提純，得到312mg白色固體(27％的產率)。高分辨率質譜，C15H13F3NO的計算值為(283.118480)；實測值為283.119620。
實施例63制備(+)-(4aR)-(10bR)-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
A.(S)-(-)-8-氯-4-(α-甲基苯甲基)1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
在攪拌下，向6-氯-2-四氫萘酮(1.0當量，100.0mmol，18.06g)的甲苯(300ml)溶液中加入(S)-(-)-α-甲基苯甲胺(1.0當量，100.0mmol，12.9ml)。加熱回流該混合物3小時，共沸除水(迪安-斯達克)。減壓濃縮冷卻后的反應混合物，得到烯胺，(S)-6-氯-2-(α-甲基苯甲基)-3，4-二氫萘，為紅紫色油狀物。將該油狀物溶于氯仿(150ml)，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(150ml)。強烈攪拌下，在5分鐘內滴加丙烯酰氯(1.05當量，105.0mmol，8.5ml)，處理該混合物。在室溫下攪拌該反應混合物20分鐘，然后用氯仿稀釋，分離相層。用氯仿萃取水相(1X)。用鹽水洗滌收集的有機相(1X)，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得到37.9g黑色油狀物。用硅膠柱HPLC(梯度洗脫劑，由己烷增加至25％乙酸乙酯/己烷)提純該油狀粗產物，得到19.03g紅紫色油狀物，進一步用硅膠柱閃式色譜(20％乙酸乙酯/己烷洗脫)提純，得17.96g標題化合物棕色玻璃狀物，產率為53％，HPLC分析(反相，C18，流動相60％乙腈/0.5％乙酸銨水溶液緩沖劑)、薄層色譜(硅膠，Rf＝～0.5，用40％乙酸乙酯/己烷展開)，和300MHz1HNMR分析表明產物是均一的。FDMSm/e＝337。α[D]589＝-24.75(c＝1.0，CHCl3)。
B.(-)-(4aR)-(10bR)-8-氯-4-(S-α-甲基苯甲基)-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
用固體氰基氫硼化鈉(Sodium Cyanoboro hydride)攪拌處理步驟A產物(12.0g；35.4mmol)的96％甲酸(175ml)溶液，每小時處理一次(2.0當量，70.98mmol，4.46g)，共5小時(共計10當量，354.9mmol，22.3g)。在室溫下將該混合物攪拌過夜(進行14小時)。減壓濃縮，得到淡黃色膏狀物，將其溶于二氯甲烷，用1N氫氧化鈉洗滌一次。再用二氯甲烷萃取水相(2X)。用鹽水洗滌收集到的有機相(1X)，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得12.0g無色泡沫體。用硅膠柱制備色譜(梯度洗脫劑，二氯甲烷-1％乙酸乙酯/二氯甲烷)提純剩留物，收集非對映體純度達90％以上的洗出份，得1.63g標題化合物的結晶(HPLC分析反相，C18，230nm，流動相60％乙腈/40％0.5％乙酸銨緩沖液)。用乙酸乙酯重結晶該產物，得到非對映體純的標題化合物的無色針狀物(HPLC分析，大于99∶1非對映體純度)。收集富有標題化合物的洗出份，減壓濃縮，得3.0g無色泡沫。用乙酸乙酯分級結晶該產物(3次結晶)，再得870mg純的標題化合物，共計得2.50g，產率為21％，mp 176-177°。FDMSM/e＝339。α[D]589＝-126.63(C＝1.0，CHCl3)。通過單晶X-射線衍射分析，闡明標題化合物的絕對構型。
理論值 實測值C 74.2174.07H 6.52 6.59N 4.12 4.04C.(+)-(4aR)-(10bR)-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
在一個圓底燒瓶中，使步驟B的產物(1.0當量，4.09mmol，1.39g)與三氟乙酸(35ml)混合。在攪拌下，加熱回流該混合物2小時。減壓濃縮冷卻后的反應混合物。然后溶于二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌一次。分離相層，水相再用二氯甲烷萃取(1X)。用鹽水洗滌收集的有機相(1X)，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得白色固體。用乙酸乙酯重結晶，得到0.81g(產率為84％)的標題化合物的無色針狀物。mp241.5-242°。FDMSm/e＝235。α[D]589＝32.61(C＝1.0，THF)。
理論值 實測值C66.2466.35H5.99 6.10N5.94 5.83
實施例64(-)-(4aR)-(10bR)-8-氯-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
在攪拌下，向實施63、步驟C產物(1.0當量，0.288mmol，98mg)的干燥1，2-二甲氧基乙烷(5ml)溶液中加入60％(W/W)氫化鈉(26mg)油分散液。在氮氣中、攪拌下，加熱回流該混合物1小時，冷卻，用碘代甲烷處理(5.0當量，1.44mmol，0.09ml)。再回流該混合物1.5小時。用水(1ml)終止冷卻的反應混合物，用二氯甲烷萃取(3X)。用鹽水洗滌收集的有機相一次，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得到橙色油狀物。用硅膠制備薄層色譜(2mm板，用乙酸乙酯展開)提純，得50mg(產率為69％)無色固體。mp 71.5-73°。α[D]589＝-74.80(C＝1.0，CHCl3)。HRMS(FAB+)C14H17NOCl的計算值250.1003，測得值250.0999。
實施例65制備(+)-(4aS)-(10bS)-8-氯-4-(甲基)-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
A.(+)-(4aS)-(10bS)-8-氯-4-(S-α-甲基苯甲基)-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
在室溫下。8小時內，分批用氰基硼氫化鈉(30當量，88.8mmol，5.58g)攪拌處理實施例63、步驟A產物的96％甲酸(20ml)溶液。然后，在50℃加熱該混合物2小時。減壓濃縮冷卻的反應混合物，得無色泡沫體。將該剩留物溶于二氯甲烷，用水洗滌(1X)。再用二氯甲烷萃取水相(2X)。用1N氫氧化鈉(1X)、鹽水(1X)洗滌收集的有機相，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得無色泡沫體。用硅膠中壓液相色譜(用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫)提純，得201mg實施例63、步驟B的產物。進一步洗脫，得129mg標題化合物的無色固體、產率為13％。HPLC分析該產物(反相，C18，230nm，60％乙腈/40％0.5％乙酸銨水溶液緩沖劑)表明其非對映體純度大于99％。
B.(+)-(4aS)-(10bS)-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
在攪拌下，將步驟A產物(1.0當量，0.359mmol，122mg)的三氟乙酸(6ml)溶液加熱回流1.5小時。減壓濃縮冷卻的反應混合物，得到黃色固體，將其溶于二氯甲烷，用飽和碳酸鈉溶液洗滌(1X)。用二氯甲烷萃取水相(1X)。用鹽水洗滌收集的有機相(1X)，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮得(-)-(4aS)-(10bS)-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮的淡黃色固體。將該剩留物溶于干燥的1，2-二甲氧基乙烷(5ml)中，用氫化鈉(19ml，60％礦物油分散液，用戊烷洗三次)處理。加熱回流該混合物1.5小時，冷卻，用碘代甲烷處理(5.0當量，1.80mmol，0.2ml)。再加熱此反應混合物1.5小時，用水終止冷卻的反應混合物，用二氯甲烷萃取(3X)。用鹽水洗滌收集的有機相(1X)，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得橙色油狀物。用硅膠制備薄層色譜(2mm板，用乙酸乙酯展開)提純，得標題化合物(56mg，產率為62％)的無色固體。mp 71.5-73°。α[D]589＝+79.00(C＝1.0，CHCl3)。HRMS(FAB+)C14H17NOCl的計算值250.0999，實測值250.1002。
在實施例66至69中使用下列縮略語“HPLC SYSTEM A”40％乙腈水溶液和0.5％乙酸銨，在WaterS Nova-Pak C-8上，220nm，2.00ml/分鐘，25℃。
“HPLC SYSTEM B”50％乙腈水溶液和0.5％乙酸銨，在DuPont ZorbaxC-18上，220nm，2.00ml/分鐘，25℃。
“HPLC SYSTEMC”10％異丙醇的己烷溶液，在ChiralcelOD上，254nm，1.00ml/分鐘和25℃。
“HPLC SYSTEM D”10％異丙醇的己烷溶液，在ChiralcelOD上，220nm，2.00ml/分鐘和40℃。
實施例66制備(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
A.1-(2-甲氧基羰基乙基)-2-(甲氨基)-6-氯-1，2，3，4-四氫萘的二-對甲苯甲酰酒石酸鹽。
基本上按實施例6的方法制備(d，1)-4-甲基-8-氯-1，2，3，4，，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮(1.5g)，將其溶于含有濃硫酸(3.5g)的甲醇(30ml)，回流144小時。濃縮該溶液至大約20ml，用醚(50ml)，水(100ml)和飽和碳酸氫鈉(20ml，PH＝9)稀釋。分離相層，水相進一步用乙酸乙酯(100ml)和二氯甲烷(100ml)萃取。用4-A分子篩干燥收集的有機相，然后將其加入到(-)-對甲苯甲酰-L-酒石酸(DTTA)-水合物(2.00g)的甲醇(10ml)溶液中。減壓除去所有的易揮發(fā)份，將所得的泡沫體溶于約40ml甲醇。過濾所得固體，干燥，得到1.01g(理論產率為50％)上述的鹽與6.3％未水解的反-d1-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮的混合物。m.p.126-130℃TLC(硅膠，用7∶4∶1∶4的甲苯-乙酸乙酯-乙酸-甲醇)∶Rf＝0.34(磷鉬酸顯色)。HPLC(SYSTEM A)tr(分鐘)0.48(43％，DTTA)，tr＝1.33(53％，游離氨基酯)，tr＝3.36(3.15％，外消旋物)。HPLC(SYSTEM B)tr(分鐘)1.06(48.1％DTTA)，277(1.2％，未知)，3.73(46.1％，游離氨基酯)，5.54(4.5％，標題化合物)。1H NMR(CDCl3)S5.43(S，2H)，3.57(S，3H)，2.38(S，6H)。UV(甲醇)λ(ε)276(30，100)。IR(CHCl3)1723cm-1B.(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮于上述DTTA鹽(100mg)的溶液中攪拌加入甲苯(5ml)，水(10ml)和碳酸氫鈉(50ml)，在25℃攪拌20分鐘。分離甲苯層，干燥(硫酸鈉)，加熱(90-100℃，18小時)，蒸發(fā)，得到標題化合物。1H NMR(苯-d6)6.99(dxd，1H)，6.83(d，1H)，6.57(d，1H)，2.67(3H，S)，2.40(dxt，2H)。1H NMR(苯-d6與2當量的R-(-)-2，2，2-三氟-1-(9-蒽基)乙醇(TFAE)d2.14(3H，S)，在高磁場2.10出現(xiàn)甲基單峰，表明有5-6％(-)對映體。HPLC(SYSTEM A)tr(分鐘)3.36(標題化合物)。HPLC(SYSTEM B)tr(分鐘)5.68(標題化合物)。HPLC(SYSTEM D)tr(分鐘)13.85(92％，標題化合物)，15.8(8％，(-)對映體)。1H NMR(CDCl3)3.07(3H，S)。
實施例67
制備(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
A.1-(2-甲氧基羰基乙基)-2-(甲氨基)-6-氯-1，2，3，4-四氫萘將反-d，1-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮(2.3g)溶于0.85N氫氯酸的甲醇溶液，回流168小時，然后，加入濃硫酸(3.00ml)和甲醇(100ml)。96小時后，濃縮該混合物，用固體碳酸氫鈉(20g)處理。用乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)分配含有1-(2-甲氧基羰基乙基)-2-(甲氨基)-6-氯-1，2，3，4，-四氫萘的上述混合物。分離相層，用250ml的二氯甲烷萃取水相。收集有機相，用3-A分子篩(15g)過濾，加入到(-)-對甲苯甲酰-L-酒石酸-水合物(5.9g)的甲醇溶液中。減壓除去所有的揮發(fā)份，真空干燥所得的白色泡沫體30小時，得到所說的非對映體鹽(6.1g，99％，含5.0％未水解的反-d1-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮)m.p.126-130℃。
將上述泡沫體(DTTA鹽)(5.69g)溶于甲醇(43℃，32ml)，使所得溶液冷至25℃。過濾該混合物，真空干燥，得2.92gDTTA鹽。用30ml甲醇重結晶該鹽(2.28g)，得2.12g成份純凈的鹽(47％，94％理論產率)。
HPLC(SYSTEM A)；0.48(46％，DTTA)，1.28(54％，氨基酯)，未檢測到其它雜質。
B.(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮于上述的鹽(1.50g)中攪拌(25℃，10分鐘)加入甲苯(30ml)，飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)和水(40ml)。分離相層，干燥甲苯相(3-A分子篩)。加熱所得的溶液(16小時，92℃)，蒸發(fā)，得0.55g(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮與5-7％對映體(-)-(4aR)-(10bR)-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。HPLC(SYSTEM A)3.36(97.9％，標題化合物)。HPLC(SYSTEM B)5.76(99.9％，標題化合物)。HPLC(SYSTEM C)93％標題化合物和7％(-)對映體。UV(甲醇204)(24100)。
實施例68制備(-)-(4aR)-(10bR)-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
A.1-(2-甲氧基羰基乙基)-2-(甲氨基)-6-氯-1，2，3，4，-四氫萘的二-對甲苯甲酰酒石酸鹽基本上按照實施例6所述的方法制備反-d1-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮(HPLC分析，純度約為95％)，在氮氣中，將90.0克此化合物的無水甲醇(4升)與硫酸(98％，200.0ml)的溶液攪拌回流160小時(HPLC分析，反-d1-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，，4a，5，6，10b-八氫苯[f]喹啉-3-酮的剩留部分＜1.5％)。減壓濃縮該溶液，在10-15℃，用二氯甲烷、碳酸氫鈉(700g)、和水(2升)萃取。用(+)-對甲苯甲酰-D-酒石酸(DTTA)-水合物(由非天然的酒石酸(S，S異構體)衍生出，132.9g)的甲醇(700ml)溶液處理有機萃取物，重結晶三次，得到48.2g純凈的鹽(m.p.125-130℃，適用作分析標準物)HPLC(SYSTEM A)；0.48(DTTA)，1.28(氨基酯)。
UV(甲醇)204(51200)，239(31400)，270(2500)。
B.(-)-(4aR)-(10bR)-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
向上述DTTA鹽(500mg)中攪拌加入10ml甲苯，5ml水，和5ml飽和碳酸氫鈉水溶液(25℃)。分離水相，再用甲苯(5ml)萃取。用飽和碳酸氫鈉(5ml)洗滌收集的甲苯萃取物一次，干燥(4-A分子篩)，在95-105℃加熱(18小時)。在40℃、氮氣流下除去甲苯，使所得的油狀物與己烷-乙醚研磨，得到副標題化合物。TLC(硅膠，用7∶4∶1的甲苯-乙酸乙酯-乙酸)Rf＝0.68。HPLC(SYSTEM A)3.25分鐘(＞99％，標題化合物)。HPLC(SYSTEM C)31.12分鐘(＞99％，標題化合物)，28分鐘(＜1％(+)對映體)。1H NMR(CDCl3)3.22(dxd)IR(CHCl3)1620cm-1UV(甲醇)205(20800)。
實施例69制備1-(2-甲氧基羰基乙基)-2-(甲氨基)-6-氯-1，2，3，4-四氫萘的二-對甲苯甲酰酒石酸鹽
合并前面實施例68中的起始拆分濾液和首次重結晶所得母液，于25℃減壓蒸發(fā)，得白色泡沫體(190.4g)。如實施例68所述，用冷的二氯甲烷、水、碳酸氫鈉萃取該鹽(180.4g)。用(-)-對甲苯甲酰-L-酒石酸-水合物(92.7g)的甲醇(450ml)溶液處理該萃取液，三次重結晶，得到純的DTTA鹽(57.0g)。(mp126-130℃)。HPLC(SYSTEM A)0.48分鐘(47％，DTTA)，1.28(53％，氨基酯)。IR(CHCl3)1720cm-1UV(甲醇)204(46200)，239(28000)，270(4200)。
本領域的技術人員可以基本上按照上述的方法制備通式I的化合物。
如上所述，本發(fā)明的化合物適用抵制睪酮轉化為5α-二氫睪酮(DHT)、具體地說，是抑制睪酮轉化為1型同功酶。因此，本發(fā)明的另一個方面是抑制5α-還原酶的方法，即對需要抑制5α-還原酶的哺乳動物使用可抑制5α-還原酶的劑量(有效量)的通式I化合物或其醫(yī)藥可接受的鹽。本發(fā)明的化合物可單獨使用，或與其它5α-還原酶抑制劑、特別是2型同功酶抑制劑結合使用，例如，參見Holt等，J.Med.Chem.，33，943-950(1990)中所述的finasteride，3-羧基類固醇，以及EP 0291245中所述的化合物。
此處所用的術語“有效量”是指能夠抑制睪酮轉化為5α-二氫睪酮的本發(fā)明化合物的用量(這種轉化由5α-還原酶催化)，特別是抑制5α-還原酶、更特別的是抑制1型同功酶。本發(fā)明方法所關注的5α-還原酶抑制作用包括醫(yī)藥治療和/或適當?shù)念A防治療。為了獲得治療和預防效果，使用本發(fā)明化合物的具體劑量當然取決于與病例有關的特殊情況，包括例如所使用的化合物，用藥方法以及待治療的病情。典型的每日劑量包含約0.01mg/kg體重至約50mg/kg體重的本發(fā)明活性化合物的無毒用量范圍，優(yōu)選的每日劑量一般為約0.05至約20mg/kg，理想的劑量為約0.1至1.0mg/kg。
許多生理功能與產生過量的5α-二氫睪酮有關，因此，本發(fā)明化合物被認為具有治療哺乳動物各種與5α-二氫睪酮有關的失調的作用，包括良性前列腺增生(或肥大)，雄性斑禿，粉刺粗糙，脂溢，雄性化脫發(fā)，多毛癥和前列腺癌。因此，本發(fā)明還提供了在上面所列的抑制5α-還原酶催化睪酮向5α-二氫睪酮的轉化速度下，治療上述失調的方法。本發(fā)明化合物可單獨用于這些治療方法中，或與其它5α-還原酶抑制劑特別是2型同功酶抑制劑如finasteride、3-羧基類固醇和Ep 0 291 245中的化合物相結合，用于這些治療方法。
該化合物可采取各種用藥途徑使用，包括用于口服、直腸、經皮、皮下、靜脈內、肌肉內、鼻內以及對于雄性斑禿、粉刺粗糙和多毛癥采用局部用藥。最好在使用前配制本發(fā)明化合物。因此，本發(fā)明另一個方面是關于包括有效量的通式I化合物或其制藥可接受的鹽及其所用的制藥可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物制劑。
在這種制劑中，活性組份的含量占該制劑重量的0.1％至99.9％?！爸扑幙山邮艿摹敝篙d體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑中的其它成份相容，且對于制劑接受者無害。
本發(fā)明的藥物制劑可通過已知的方法、用公知的和易獲得的成份制備。在制備本發(fā)明組合物的過程中，活性成份一般與載體相混合、或用載體稀釋、或包裹到載體中(這種載體可以是膠囊，小藥囊，膠紙或其它包裹物)。當載體作為稀釋劑時，它可以是固體、半固體或液體材料，作為活性成份的載運體、賦形劑或媒介物。因此，該組合物的形式可以是片、丸、粉末、錠劑、小藥囊、扁囊、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠，(固體或在液體介質中)，在軟或硬膠囊，栓劑，無菌的可注射溶液，無菌包裝的粉末等。為局部用藥設計的典型的制劑是軟膏，乳劑，膠體，和洗液例如包含可多達10％重量的活性化合物。
以下的制劑實例僅用于說明，決沒有限制本發(fā)明范圍的意思?！盎钚猿煞荨碑斎皇侵竿ㄊ絀的化合物或其制藥可接受的鹽。
制劑1用下列成份制備硬膠囊數(shù)量(mg/膠囊)活性成份250淀粉，干燥的200硬脂酸鎂10總計460mg
制劑2用下列成份制備硬膠囊數(shù)量(mg/膠囊)活性成份250纖維素，微晶400二氧化硅，烘制的10硬脂酸 5總計665mg混合這些組份，壓縮成片，每片重665mg。
制劑3制備含下列組份的氣溶膠溶液重量活性成份 0.25乙醇 25.75噴霧劑22(氯代二氟甲烷)70.00總計 100.00使活性化合物與乙醇混合，于所得的混合物中加入一部分噴霧劑22，冷至-30℃，轉移到填充裝置中。然后，于不銹鋼容器中加入所需的數(shù)量，用剩余的噴霧劑稀釋，然后于該容器上配置閥門。
制劑4按下述方法制備藥片，每片含60mg活性成份活性成份60mg淀粉45mg微晶纖維素 35mg聚乙烯基吡咯烷酮(10％水溶液)4mg羧基甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂0.5mg滑石粉 1mg
總計 150mg使活性成份，淀粉和纖維素通過45目U.S.篩，充分混合。使含有聚乙烯基吡咯烷酮的水溶液與所得粉末相混合，然后，使該混合物通過14目U.S.篩。將所得的顆粒在50℃干燥，然后通過18目U.S.篩。先使羧基甲基淀粉鈉，硬脂酸鎂和滑石粉通過60目U.S.篩，然后加入上述顆粒中，混合后，在壓片機上壓縮成片，每片重150mg。
制劑5按下列方法制備膠囊，每個含80mg活性成份活性成份 80mg淀粉 59mg微晶纖維素59mg硬脂酸鎂 2mg總計 200mg將活性成份，纖維素，淀粉和硬脂酸鎂混合，經過45目U.S.篩，將200mg該藥粉加到硬膠囊中。
制劑6按下列方法制備栓劑，每個含225mg活性成份活性成份225mg飽和脂肪酸甘油脂2,000mg總計2,225mg使活性成份通過60目U.S.篩，懸浮于飽和指肪酸甘油酯中該甘油預先經盡可能少的熱量使之熔化。然后將該混合物例入2g標稱容量的栓劑模中，冷卻制劑7按下述方法制備懸浮液，該懸浮液每5ml劑量50mg活性成份。
活性成份50mg羧基甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25ml
苯甲酸溶液0.10ml香料 適量著色劑適量凈化的水，加至總量5ml將活性成份經過45目U.S.篩，與羧基甲基纖維素鈉和糖漿混合，形成光滑的軟膏。用一部分水稀釋苯甲酸溶液并沖淡，香料和著色劑，攪拌下加入上述軟膏中。然后加入足夠的水份，以得到所需的體積。
制劑8按下述方法制備靜脈注射制劑活性成份 100mg等滲鹽水 1,000ml通常，上述成份的溶液以每分鐘1ml的速度靜脈注入到治療對象體內。
通常，用(1)含油基質，即固定油或烴類，如白凡士林或礦物油，或用(2)吸收劑基質，即無水物質或能夠吸水的物質，如無水羊毛脂，來制備藥膏。一般，基質形成后，無論其為油性或吸水性，加入一定量的活性成份以得到所需要的濃度。
乳劑為油/水乳液。它由油相(內相)，包括常用的固定油、烴類等如蠟、凡士林、礦物油等，和水相(連續(xù)相)，包括水和任何水溶性的物質如加入的鹽所構成。這兩相用乳化劑穩(wěn)定，例如，表面活性劑如十二烷基硫酸鈉；親水膠體如阿拉伯膠、膠態(tài)白土、硅酸鎂鋁等。形成乳液后，加入一定量的活性成份以達到所需要的濃度。
藥膠包括選自油基質、水，或懸浮一乳液基質的一個基質，例如前面所述的基質。于該基質中加入膠凝劑，它在基質中形成一個母體，增加基質的粘度。膠凝劑的實例是羥丙基纖維素、丙烯酸聚合物等。通常，在加入膠凝劑之前于制劑中加入所需濃度的活性成份。
加入到本發(fā)明制劑中的活性成份的量并不嚴格；該濃度范圍應足以使制劑以一定的量方便地施用到用藥部位，并釋放出所需數(shù)量的活性成份。
以下進行的實驗用來表明本發(fā)明化合物抑制5α-還原酶的功能。
細胞培養(yǎng)用Hs68人體生殖器皮膚的成纖維細胞來測量5α-還原酶的活性，該細胞最初由American Type Culture Collection(Rockville，MD)購得。該細胞是生長在加有10％補充有兩性霉素B(0.25mg/ml)和慶大霉素(25.0mg/ml)(GIBCO，Grand Island，NY)的提取過的胎兒牛血清的Dulbecco’s Modified Eagle’s介質(DMEM)中。該血清在加到該介質之前，與右旋糖酐涂敷的活性炭一起培育，提取出內源類固醇。將該細胞在95％空氣、5％CO2的氣氛中，保持在37℃。每7-10天經胰蛋白酶-乙二胺四乙酸溶液(0.025％胰蛋白酶，0.265mM EDTA)處理。在檢測之前，收集上述的Hs68細胞，分布到福爾肯(Falcon)六井板上(Becton Dickinson Labware，Lincoln Park，NJ)，密度為每井6×104個細胞。使該細胞生長4-5天，或直到約它的80％達到融合。
檢測方法I將末標記的睪酮(Sigma Chemical Co.，st.Louis，MO)溶于無水乙醇，隨后加入[7-3H(N)]-睪酮(23.3居里/毫摩爾，New England Nuclear，Boston，MA)制備基質。在氮氣流下將該類固醇溶液干燥，然后于介質中再生。
檢測方法II用于該方法的基質是[14C]-睪酮(50毫居里/毫摩爾)(New EnglandNuclear，Boston，MA)。在氮氣流下將可分量的基質干燥。加入30微升的乙醇，然后將該睪酮溶于適當體積的介質中。
樣品的制備在無水乙醇中溶解待測試的化合物，以獲得所需要的濃度。隨后用介質稀釋該待測化合物，這一過程由Biomek 1000 AutomatedLaboratory Workstation(Beckman Instruments，Palo Alto，CA)完成。將留在樣品井中的介質抽吸掉，換上新鮮的介質。然后將待測化合物加到該井中，隨后加入0.5ml基質。將該培養(yǎng)混合物的體積保持在2.0ml。最后基質的濃度為12μm。待測化合物的濃度為0.001-150μm。為了說明該基質的無酶催化的代謝作用，還包括另外三個含介質和基質但沒有細胞的井(本底)。將這此板放回培養(yǎng)器中培養(yǎng)四個小時。
培養(yǎng)完后，收集該介質，將其轉移到含5ml-乙醇(9∶1)的萃取管中，每個管內已加入20-250μg未標記的載體類固醇(雌三醇，雌二醇，雌酮，5α-雄甾烯-3α，17β-二酮，5α-雄甾烷-3β，17β-二酮，4-雄甾烯-3，17-二酮，5α-雄甾烷-3，17二酮，睪酮，和5α-二氫睪酮)(Steroloids，Inc.，Wilton，NH)。在檢測方法I中，萃取管還分別含有1,000和10,000dpm的[4-14C]-二氫睪酮(50-60毫居里/毫摩爾)和[4-14C]-睪酮(50毫居里/毫摩爾)(New England Nuclear，Boston，MA)。這些[14C]-類固醇包括作為回收標準，用來確定過程中所損失的量。在萃取管中還加入少量Nacl以防止發(fā)泡。將樣品旋轉大約30秒，然后，在500×g離心旋轉10分鐘。收集有機相，干燥樣品，再溶于二氯甲烷-甲醇(9∶1)中，用下面所述方法的一種進行薄層色譜分析。
色譜分析方法I(兩維的)將萃取的樣品涂到0.25mm厚的硅膠60F254薄層色譜板上(EM Science，Cincinnati，OH)。將該板在第一維方向上用含二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-乙酸(160∶38∶1.5∶0.5，Mallinckrodt Inc.，Paris，KY)的溶劑體系展開。將該板從溶劑池中移出，干燥，然后，于含有二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(180∶19∶1，Mallinckrodt Inc.，Paris，KY)的溶劑體系中進行第二維方向上的展開。
色譜分析方法II(一維的)將萃取的樣品涂到0.25mm厚的硅膠60F254薄層色譜板上(EM Science，Cincinnati，OH)。使該板在含有環(huán)己烷-乙酸乙酯(1∶1，Mallinckrodt Inc.，Paris，KY)、或者氯仿-乙酸乙酯(3∶1，Mallinckrodt Inc.，Paris，KY)的溶劑體系中展開。這兩種溶劑體系都能產生適當?shù)姆蛛x，并且，與上述兩維體系相比，能獲得更高產率。
在254mm UV光下檢查這些板，有可見的斑點顯出。然后，按照Wright，R.S.，“A reagent for the non-destructive localization of steroidsand some other lipophilic materials on silica gel thin-layerchromatograms，”J.Chromatogr.59；220-221(1971)中所述方法，用櫻草靈(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)(0.001％的丙酮-水(4∶1)噴涂這些板，這種方法可在365mmUV光下檢別出其它的類固醇。直接用Ambis Radioanalytic Imaging System(Ambis Systems，Inc.，San Diego，CA)分析用檢測方法II制得的樣品。對于用檢測方法I的樣品實驗，用塞有玻璃絨的巴斯德吸管將斑點從板上刮下，該吸管與真空系統(tǒng)相連。通過加入0.2ml二氯甲烷、隨后用2.0ml甲醇洗兩次，將該類固醇直接洗脫到閃爍管中。蒸發(fā)有機溶劑，加入10.0ml閃爍液體(ReadyOrganic，Beckman Instruments，Inc.Fullerton，CA)。用液體閃爍色譜分析樣品。
在除去萃取介質的過程之后，用經磷酸鹽緩沖過的鹽水(PBS，PH7.4)洗滌細胞，然后經胰蛋白酶-乙二胺四乙酸(EDTA)溶液(0.025％胰蛋白酶，0.265mM EDTA)收集該細胞。集中這些細胞，在1400×g條件下離心旋轉5分鐘。傾析上層液體，將該細胞重新懸浮于PBS中。在Coulter Counter Model ZM(Coulter Electronics，Ltd.，Luton Beds，England)中將可分量的細胞懸浮液計數(shù)。剩余的細胞經超聲波處理，按Bradford，M.M.，“A rapid and sensitive method for protein quantitationof microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dyebinding” Anal.Biochem，72；248-254(1976)所述的方法確定蛋白質數(shù)量。對于過程中損失量作了校正，數(shù)據(jù)用百分抑制表示，以類固醇的濃度計，單位是皮摩爾/mg蛋白質或皮摩爾/105細胞。
評價結果列于表1。所用的百分抑制從0％至100％，其中0％等于沒有活性，100％等于完全抑制。
表I實施例濃度μM％抑制1A 1.00 97.981B 1.00 92.7021.00 10030.316 10040.316 82.0651.00 10061.00 10071.00 10081.00 10091.00 10010 1.00 10011 1.00 59.1612 1.00 78.7013 1.00 31.9614 15.00 31.6615 3.16 10016 0.316 80.0017 1.00 10018 1.00 69.7719 1.00 93.2420 1.00 86.6021 1.00 10022 0.316 40.6923 0.316 76.4924 0.316 4.9625 0.316 35.9026A 0.316 82.5626B 0.316 76.3627 0.316 44.7028 0.316 78.0329 0.316 56.1330 0.316 38.4531 0.316 82.12
表II實施例 濃度μM ％抑制321.00 81.60341.00 94.23351.00 76.1936150.00 43.89371.00 39.98381.00 34.00400.31625.634115.0058.38420.31610.90430.31611.87440.3165.70453.16 72.164615.0069.90470.31649.68480.3164.36490.31665.7450A 0.31683.2850B 0.31683.99511.00 95.14521.00 71.85530.31674.78540.31673.78550.31617.33560.31674.78570.31666.60580.31665.72590.31671.90600.31686.70610.31661.46640.31691.50650.31695.60
顯然，本說明書和實施例是用來說明，而不是限定，在不脫離權利要求書所限定的本發(fā)明的精神和范圍的條件下，可以作出各種改進和變化。
權利要求
1.式1化合物在制備作為類固醇5α-還原酶抑制劑的醫(yī)藥制劑中的應用，包括使下式化合物或其藥物可接受的鹽與一種或多種制藥可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合，
其中R是氫、C1-C4烷基、末取代或取代的苯(C1-C4)烷基；Z和Z1分別或同時選自氫和C1-C4烷基，或Z或Z1的其中之一與R5結合、形成碳碳鍵；Y是氫或甲基、或與R1結合、形成碳碳鍵；R1是氫、或與Y或R3的其中之一相結合、形成碳碳鍵；R2是氫或C1-C4烷基；R3是氫、或與R1結合，形成碳碳鍵；R4是氫、或與R5結合，形成碳碳鍵；R5是氫、或與Z或Z1的其中之一結合，形成碳碳鍵；n是1或2；X是氫、鹵素、NO2、CF3、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基羰基，氨基或基團-A-R6，其中A是C1-C6亞烷基或C2-C6亞烯基；R6是羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C4烷基氨基、酰氨基或C1-C4烷基酰氨基；條件是(a)至少R1和R5中有一個是氫；(b)當R是氫、甲基、乙基或苯甲基，X不是氫或甲氧基；和(c)當R是甲基，R2不是甲基。
2.權利要求1的用途，其中所說的化合物選自反-d1-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮或其制藥可接受的鹽；反-d1-4，8-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮或其制藥可接受的鹽；反-d1-8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮或其制藥可接受的鹽；(-)-(4aR)-(10bR)-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮或其制藥可接受的鹽；(+)-(4aS)-(10bS)-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮或其制藥可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明關于六氫和八氫苯并[f]喹啉－3－酮、含這些化合物的藥物制劑及其作為類固醇5α－還原酶抑制劑的使用方法。
文檔編號A61K31/47GK1186662SQ97104940
公開日1998年7月8日 申請日期1997年3月25日 優(yōu)先權日1997年3月25日
發(fā)明者J·E·奧迪亞, K·S·赫希, C·D·瓊斯, D·E·勞霍恩, L·A·麥奎德, L·O·魏格爾 申請人:伊萊利利公司