專利名稱：生物粘著固體劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物粘著組合物和由其制成的固體劑型，它們對局部作用組分或者也對全身作用藥物具有定期和延長釋放模式，并且它們適于口內(nèi)、鼻內(nèi)、直腸內(nèi)和陰道內(nèi)給藥。
例如在GB-2042888(Teijin)中已描述了已知的生物粘著固體劑型。那些劑型包含活性組分，50至95％纖維素醚和50至5％高分子量交聯(lián)聚丙烯酸(羧乙烯聚合物，Carbomer，Corbopol)。市售生物粘著劑型通常是具有一層粘著層和至少一層非粘著層的兩層(多層)制劑(例如Teiji的Aftach，曲安奈德膠接片(Triamcinolone AcetonidePlastering Tablet))。
在EP-0 451 433和歐洲臨床藥理學(xué)雜志(Eur.J.Clin.Pharmacol.)(1992)43137-140中已公開了含5％聚丙烯酸(Carbopol 934)和預(yù)膠質(zhì)化淀粉(轉(zhuǎn)鼓烘干的蠟狀玉米)混合物的改進生物粘著固體劑形。它的主要優(yōu)點是極好的生物粘著性能和完全不存在組織刺激。但證明使用這些公開的資料工業(yè)規(guī)模開發(fā)頰含片是行不通的，因為不可能獲得工業(yè)意義量的微粉狀(即有很高的比表面)苯甲酸鈉潤滑劑。制備具有非微粉化潤滑劑或無潤滑劑的頰含片的一切努力都失敗了。潤滑劑是從顆粒壓片的基礎(chǔ)物質(zhì)。沒有它則藥片會粘到所用的沖頭和模具上。非微粒化潤滑劑的缺點是它需要以不能接受的大用量使用，并且由此影響其生物可用性，釋放特征，味道和口感等性質(zhì)。
因此，需要具有可接受性質(zhì)的不同潤滑劑。首先，業(yè)已發(fā)現(xiàn)若限制所用潤滑劑為水溶性潤滑劑，便可以解決味道和口感兩個問題。難溶于水的潤滑劑，如硬脂酸鎂，與生物粘著載體結(jié)合時，在口中留下類似肥皂的味道。通過使用水溶性堿金屬C16-22烷基富馬酸鹽，特別是硬脂酰富馬酸鈉作潤滑劑，可以滿意地解決全部問題。令人驚奇的發(fā)現(xiàn)是潤滑劑不會引起任何生物粘著性損失，并且不含對藥片的釋放特性產(chǎn)生不好的影響。當(dāng)進一步擴大迄今所用的從新的生物粘著組合物制備片劑的濕成粒方法時，還遇到了另一個問題，即顆粒在干燥時(例如流動床干燥器中)會崩解。通過在壓片前將一些組分干壓，這一問題現(xiàn)已得到解決。
本發(fā)明涉及一種生物粘著藥物組合物，它含有藥物有效量的活性組分，和80％至98.8％(w/w)的預(yù)膠質(zhì)化淀粉混合物，1％至10％(w/w)形成親水基質(zhì)的聚合物，其特征在于該組合物還含有0.2％至5％(w/w)堿金屬C16-22烷基富馬酸鹽作潤滑劑。
潤滑劑的含量低于0.2％不起作用，而其用量超過5％不再改善壓片過程，反而賦予制劑不期望的性質(zhì)。用量大約2％被認(rèn)為是最合適的。優(yōu)選所說的潤滑劑是硬脂酰富馬酸鈉，它可以微粉狀(Pruv)從市場得到，此外它是水溶性的，并且實際上無味。
本發(fā)明的生物粘著組合物中形成親水基質(zhì)的聚合物的量，通常在2.5％至7.5％(w/w)范圍內(nèi)，而最優(yōu)選為約5％(w/w)。形成親水基質(zhì)的聚合物的實例是聚丙烯酸(Carbomer)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇，和其混合物聚丙烯酸，特別是Carbomer 974P在確保從生物粘著組合物制備的劑型具有活性組分定時和延長釋放模式的方面是有用的。從而本發(fā)明生物粘著組合物中它是優(yōu)選的生成親水基質(zhì)的聚合物。
為了防止在壓片時顆粒磨損，本發(fā)明組合物進一步含有助流劑是有益的。這種助流劑的例子是膠態(tài)無水硅石。助流劑的量可在0％至約1％(w/w)范圍，優(yōu)選約0.2％。
本發(fā)明的優(yōu)選組合物含以組合物總重量為基礎(chǔ)的如下成分含量0.001％至10％活性組分；80％至98.8％預(yù)膠質(zhì)化淀粉；1％至10％生成親水基質(zhì)的聚合物；0.2％至5％硬脂酰富馬酸鈉；0％至1％助流劑。
合適的活性組分是發(fā)揮局部生理作用的，以及發(fā)揮全身作用的，或者隨后刺激粘膜或者(在口服情況下)然后隨唾液進入腸胃道的成分。從本發(fā)明組合物制備的生物粘著劑型對于在延長時間期間發(fā)揮其活性的活性成分特別合適。其實例是鎮(zhèn)痛和抗炎藥(NSAIDs，乙酰水楊酸、雙氯酚酸鈉、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯滅酸鈉、甲芬那酸、萘普生鈉、對乙酰氨基酚、吡咯昔康、甲苯酰吡酸鈉)；抗心律不齊藥(鹽酸普魯卡因、硫酸奎尼丁、鹽酸維拉帕米)；抗菌藥(阿莫西林、氨芐西林、芐星青霉素、青霉素G、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、氯霉素、環(huán)丙氯哌酸、克拉維酸、鹽酸氯林可霉素、鹽酸多西環(huán)素、紅霉素、氟氯西林鈉、硫酸芐那霉素、鹽酸林可霉素、鹽酸二甲胺四環(huán)素、萘夫西林、萘啶酸、新霉素、諾氟沙星、氧氟沙星、苯唑西林、青霉素V)；抗凝血劑(法華林)；抗抑郁藥(鹽酸阿米替林、阿莫沙平、鹽酸丁替林、鹽酸氯米帕林、鹽酸地昔帕明、鹽酸度硫平、鹽酸多塞平、氟西丁、吉吡隆、米帕明、碳酸鋰、鹽酸米安色林、milnacipran、鹽酸去甲替林、鹽酸帕羅西丁)；抗糖尿病藥(格列木脲)；抗真菌藥(兩性霉素、克霉唑、益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黃霉素、伊曲康唑、酮康唑、硝酸雙氯苯咪唑、nystatin)；抗組氨藥(阿司咪唑、桂利嗪、鹽酸賽庚啶、氟桂利嗪、奧沙米特、異丙嗪、特非拉定)；抗高血壓藥(卡托普利、依那普利、酮色林、賴諾普利、米諾地爾、鹽酸哌唑嗪、雷米普利、利血平)；抗蕈毒堿劑(硫酸阿托品、東莨菪堿)；抗病毒藥(阿昔洛韋、AZT、ddC、ddI、更昔洛韋、loviride、tivirapine、3TC、delavirdine、indinavir、nelfinavir、ritonavir、saquinavir)；鎮(zhèn)靜藥(阿普唑侖、鹽酸丁螺環(huán)酮、chlordiazepoxide HCl、氯丙嗪、氯氮平、地西泮、鹽酸三氟噻噸、氟奮乃靜、氟西泮、勞拉西泮、mazapertine、olanzapine、奧沙西泮、匹莫齊特、匹泮哌隆、吡拉西坦、丙嗪、利螺環(huán)酮、selfotel、seroquel、舒必利、替馬西泮、替沃噻噸、三唑侖、三氟哌多、ziprasidone)；抗中風(fēng)藥(lubeluzole、lubeluzoleoxide、riluzole、aptiganel、eliprodil、立馬醋胺)；抗偏頭痛藥(alniditan、舒馬坦)；β-腎上腺素能受體阻滯劑(阿替洛爾、卡維地洛、美托洛爾、奈必洛爾、萘心安)；強心劑(洋地黃毒甙、地高辛、米力農(nóng))；皮質(zhì)甾類(二丙酸氯地米松、倍他米松、地塞米松、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松龍、強的松、曲安西農(nóng))；消毒劑(氯己定)；利尿藥(乙酰唑胺、呋噻米、氫氮噻嗪、異山梨醇)；抗帕金森病藥(甲磺酸溴麥角環(huán)肽、左旋多巴、鹽酸司來吉蘭)；酶；香料油(茴香醚、茴香油、
蒿、小豆蔻、桂皮油、桉素腦、肉桂油、丁香油、蕪荽油、薄荷油、蒔蘿油、桉葉油、丁香酚、姜油、檸檬油、芥子油、橙花油、肉豆蔻油、橙油、胡椒薄荷、洋蘇葉、留蘭香、萜品醇、麝香草)；胃腸藥(西米替丁、西沙必利、氯波必利、鹽酸地芬諾酯、多潘立酮、法莫替丁、蘭索拉唑、鹽酸洛哌丁胺、氧洛哌丁胺、美沙拉嗪、鹽酸甲氧氯普胺、mosapride、奧沙拉嗪、奧美拉唑、雷尼替丁、rabeprazole、ridogrel、柳氮磺胺吡啶)；止血藥(氨基己酸)；降血脂藥(洛伐他丁、普代他汀、普洛布考、西伐他仃)；局部麻醉藥(苯佐卡因、利多卡因)；鴉片鎮(zhèn)痛藥(鹽酸丁丙諾啡、可待因、右嗎拉胺、雙氫可待因)；抗膽堿藥(加蘭他敏、新斯的明、physostymine、他克林、donepezil、ENA 713(exelon)、xanomeline)；血管擴張藥(氨氯地平、丁咯地爾、亞硝酸異戊酯、地爾硫、雙嘧達(dá)莫、硝酸甘油、硝酸異山梨酯、利多氟嗪、嗎多明、尼卡地平、硝苯地平、己酮可可堿、戊四硝酯)。
本發(fā)明的組合物最好以適于口內(nèi)、鼻內(nèi)、直腸內(nèi)或陰道內(nèi)給藥的劑型存在。為此目的將它們制成片劑，優(yōu)選具有足夠表面積以確保有效生物粘著于粘膜。扁平的，碟形片劑特別優(yōu)選。
為口內(nèi)施用，開發(fā)了一些頰含片。模仿在歐洲臨床藥理學(xué)雜志(1992)43137-140中所述的咪康唑片劑，用硬脂酰富馬酸鈉鹽制成了類似咪康唑的片劑，但如下所述現(xiàn)已在工業(yè)規(guī)模制備。所說片劑含有以該片劑總重量為基礎(chǔ)的如下成分含量10％硝酸雙氯苯咪唑微粉；82.8％轉(zhuǎn)鼓烘干的蠟狀玉米淀粉；2％硬脂酰富馬酸鈉；5％Carbomer 974P；和0.2％膠態(tài)無水硅石。
此外，也制備了分別含1％和5％活性組分硝酸雙氯苯咪唑，91.8％和87.8％轉(zhuǎn)鼓烘干的蠟狀玉米淀粉的兩種片劑。
也制備了含曲安西龍的頰含片(模仿Teijin’s Aftach)這種頰含片含有以該片總重量為基礎(chǔ)的下述成分含量1％曲安西龍微粉；91.8％轉(zhuǎn)鼓烘干的蠟狀玉米淀粉；2％硬脂酰富馬酸鈉；5％Carbomer 974P；和0.2％膠態(tài)無水硅石。
本發(fā)明組合物能在小規(guī)模用濕成粒法制備，包括下述步驟-將活性組分，預(yù)膠質(zhì)化淀粉，和任意地與生成親水基質(zhì)的聚合物緊密混合，直至在合適的混合器中形成均一混合物；-將這樣得到的混合物用藥學(xué)可接受的非水溶劑潤濕；-將濕混合物壓過篩孔為1至1.8mm的篩；干燥所得顆粒；并且-將干燥的顆粒與硬脂酰富馬酸鈉鹽混合并任意地與助流劑一起混合。為制得片劑，所述方法接著再進行下述步驟-將顆粒與潤滑劑和任選的助流劑一起壓成片。
然而，此方法在大規(guī)模生產(chǎn)中不成功，因為在干燥(例如流動床干燥器中)過程中顆粒會崩解。
然而通過包括下述步驟的干法加工可制得該片劑-將活性組分，預(yù)膠質(zhì)化淀粉和形成親水基質(zhì)的聚合物在干燥狀態(tài)下緊密混合；-將這樣得到的混合物壓實成薄片；-將該薄片破碎成顆粒；-將該顆粒過篩；-將該顆粒與潤滑劑和任意地加有助流劑一起混合；并且-將該混合物壓成片。
在此方法中，混合步驟可在現(xiàn)有技術(shù)已知的行星式混合器中方便地完成。同樣地，干壓過程在現(xiàn)有技術(shù)已知的壓制機中，以4至15kN，優(yōu)選6至8kN壓力下方便地完成。最后的加壓步驟可以在1500至3000kg·cm-2，特別在1600至2000kg·cm-2壓力范圍內(nèi)完成。
本發(fā)明之意義可以加以延伸，并且包括用前述方法所得的產(chǎn)品。
本發(fā)明也涉及使用0.2％至5％(w/w)硬脂酰苯甲酸鈉作潤滑劑和80％至98.8％(w/w)預(yù)膠質(zhì)化淀粉，1至10％生成親水基質(zhì)的聚合物，來生產(chǎn)生物粘著劑型。
本發(fā)明的頰含片可如下施用。將含片置于齦上，優(yōu)選在上犬牙部位，通過在面頰上輕輕加壓1分鐘來固定。然后優(yōu)選將該藥片用舌潤濕以防止藥片粘到面頰上。
由于有長的粘著時間(約9小時)和緩慢的從口腔中的清除速度，牙齦被認(rèn)為是最好的位置或施用點。
試驗部分實施例1硝酸雙氯苯咪唑10mg緩釋頰含片?，F(xiàn)有技術(shù)配方(歐洲臨床藥理學(xué)雜志(1992)43137-140)硝酸雙氯苯咪唑 10mg轉(zhuǎn)鼓烘干的蠟狀玉米 82.8mgCarbopol 9345mg二氧化硅0.2mg苯甲酸鈉2mg將粉末在Turbula混合器中混合10分鐘，并直接壓成總重量為100mg的片。改進的配方硝酸雙氯苯咪唑(微粉)10mg轉(zhuǎn)鼓烘干的蠟狀玉米 82.8mgCarbopol 974P 5mg膠態(tài)無水硅石0.2mg硬脂酰富馬酸鈉 2mg乙醇*適量*乙醇僅在濕成粒制片法中使用，并且不存在于最終產(chǎn)品中(每克干燥的最終制劑中使用大約0.1克乙醇)。濕成粒法(小規(guī)模)將硝酸雙氯苯咪唑和轉(zhuǎn)鼓干燥的蠟狀玉米和Carbopol 974P，在行星式混合器中進行混合直至均勻，然后用乙醇潤濕。將類似生面團的膏加壓過篩(篩孔1.8mm)，并于環(huán)境溫度和常壓下干燥。當(dāng)干燥時，將顆粒與膠態(tài)無水硅石和潤滑劑一起混合至均勻。然后在裝有6.5mm扁平?jīng)_頭的Korsch壓制機上將上述顆粒壓成總重量為100mg的片。干壓(工業(yè)規(guī)模)在行星式混合器中，將1公斤硝酸雙氯苯咪唑(微粉)，8.28公斤轉(zhuǎn)鼓烘干的蠟狀玉米和0.5公斤玻璃纖維增強劑聚碳酸酯(Carbopol974P)混合至均勻。將混合物移至滾筒壓力機并壓緊成薄片。將所得薄片破碎并在振動篩(篩孔1mm)上過篩標(biāo)定。然后收集這樣得到的顆粒并和20克膠態(tài)無水硅石(Aerosil 200)和200克硬脂酰富馬酸鈉混合至均勻。在裝有6.5mm扁平?jīng)_頭的Korsch壓制機上將該混合物壓成標(biāo)定重量為100mg的100000個扁平片。實施例2遵循實施例1的濕成粒方法，制得了具有下述配方的另外兩種硝酸雙氯苯咪唑緩釋頰含片。
1mg片5mg片硝酸雙氯苯咪唑(微粉) 1mg 5mg轉(zhuǎn)鼓干燥的蠟狀玉米淀粉91.8mg 87.8mgCarbopol 974P 5mg 5mg膠態(tài)無水硅石 0.2mg0.2mg硬脂酰富馬酸鈉2mg 2mg乙醇*適量 適量*乙醇不出現(xiàn)在最終產(chǎn)品中(對每克最終干制劑使用大約0.1克乙醇)。實施例3曲安西龍1mg緩釋頰含片微粉曲安西龍 1mg轉(zhuǎn)鼓干燥的蠟狀玉米淀粉 91.8mg硬脂酰富馬酸鈉 2mgCarbomer 974P 5mg膠態(tài)無水硅石 0.2mg遵循小規(guī)模濕成粒方法和前面實施例中所述的工業(yè)干燥加壓法，制備若干批曲安西龍1mg緩釋頰含片。實施例4一次和多次口服施藥后在健康志愿者的唾液中咪康唑的濃度(μl/ml)
治療A10mg硝酸雙氯苯咪唑(用濕成粒法制備的實施例1的改進配方)作為生物粘著頰含片每日一次共8天。治療B60mg咪康唑制成3g口服制劑給藥(20mg/g)，每日四次，8天NQ用GC方法不能定量(＜1.0μg/ml)實施例5以實施例1的改進片劑進行體外溶解研究。介質(zhì)是在37℃，在Apparatus 2(USP 23，<711>Dissolution，pp.1791 1793)(葉片，每分鐘50轉(zhuǎn))中的600ml 2-丙醇/水(60/40)的混合物。在每次溶解試驗中使用3片10mg(給的總劑量30mg)硝酸雙氯苯咪唑；于規(guī)律的時間間隔從溶解介質(zhì)中取出3ml樣品，并測定在UV 260-300mm波長范圍處的吸收來確定溶于其中的咪康唑的濃度。在下表中，溶于介質(zhì)中的咪康唑的量以總劑量的(％w/w)表示。A.濕成粒法制得的片劑
B.干壓法制得的片劑
應(yīng)該指出，上述溶解數(shù)據(jù)是在不常用的介質(zhì)2-丙醇/水(60/40)中獲得的，目的是為了加速溶解速率。改變所加的壓力和壓實的力量也得到比上表中顯示的數(shù)據(jù)或慢或快的溶解速率。簡言之，上面的數(shù)據(jù)達(dá)到了證明按本發(fā)明制備的片劑的緩釋性能的目的，但是，自然不能用來顯示濕成粒法和干壓實法之間的任何可識別的確切的特征。實施例6體外測定生物粘著力按照前述的方法(S.Bouckaert，J.P.Remon，緩釋咪康唑頰含片的體外粘著力，藥品藥理學(xué)雜志(J.Pharm.Pharmacol.)45504-507(1993))評價含片的生物粘著力。分離力和粘著功，由該力對拉伸長度作圖的曲線高和曲線下的面積來決定。儀器由裝有20N負(fù)載傳感測力器的拉力試驗機(型號L1000R，Lloyd Instruments，Segenworth，F(xiàn)areham，UK)組成。豬齦從屠宰場獲得，屠宰后直接切出來。將粘膜(±100mm2)于-20℃貯存于pH7.4的等滲緩沖鹽水中(將2.38gNa2HPO4H2O，0.19g KH2PO4，8.0g NaCl用脫礦物質(zhì)水加至1000ml)。
將豬齦組織用氰基丙烯酸酯膠液(Loctite，Belgium)附著在下面的特氟隆支撐上，同時將藥片附著在上面的鋁沖頭上。用15μl等滲磷酸鹽緩沖鹽水水合粘膜后，施加0.5N力5分鐘使藥片固定在粘膜上。初次接觸后，用125ml pH7.4的等滲緩沖鹽水充滿燒杯。然后，用5mm/分速度將藥片和粘膜拉開，直至藥片-粘膜連結(jié)完全斷開。
其結(jié)果以個體值和平均值(±SD)形式列于下表中。A10mg咪康唑片(用濕成粒法制備的實施例1的改進配方)。B10mg咪康唑片(用干壓法制備的實施例1的改進配方)。C實施例3的1mg曲安西龍片，用濕成粒法制備。
權(quán)利要求
1.生物粘著藥物組合物，含有藥物有效量活性組分，80％至98.8％(w/w)預(yù)膠質(zhì)化淀粉，和1％至10％(w/w)生成親水基質(zhì)的聚合物，其特征在于該組合物還含0.2％至5％(w/w)堿金屬C16-22烷基富馬酸鹽作為潤滑劑。
2.按照權(quán)利要求1的組合物，其中潤滑劑是微粉化硬脂酰富馬酸鈉。
3.按照權(quán)利要求1的組合物，含2.5至7.5％(w/w)生成親水基質(zhì)的聚合物。
4.按照權(quán)利要求3的組合物，其中聚合物是聚丙烯酸(Carbomer)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇或其混合物。
5.按照權(quán)利要求1的組合物還含有助流劑。
6.按照權(quán)利要求5的組合物，其中助流劑是膠態(tài)無水硅石。
7.按照權(quán)利要求1的組合物，含有以總重量為基礎(chǔ)的0.001％至10％活性組分；80％至99.8％預(yù)膠質(zhì)化淀粉；1％至10％生成親水基質(zhì)的聚合物；0.2％至5％硬脂酰富馬酸鈉；和0％至1％助流劑。
8.適于口內(nèi)、鼻內(nèi)、直腸內(nèi)或陰道內(nèi)給藥的劑型，含有權(quán)利要求1至7之任一的組合物并且它被成形為片劑。
9.按照權(quán)利要求8的頰含片，含有以該片總重量為基礎(chǔ)的10％微粉硝酸雙氯苯咪唑；82.8％轉(zhuǎn)鼓干燥的蠟狀玉米淀粉；2％硬脂酰富馬酸鈉；5％Carbomer 974P；和0.2％膠態(tài)無水硅石。
10.按照權(quán)利要求8的頰含片，含有以該片總重量為基礎(chǔ)的1％微粉曲安西龍；91.8％轉(zhuǎn)鼓干燥的蠟狀玉米淀粉；2％硬脂酰富馬酸鈉；5％Carbomer 974P；和0.2％膠態(tài)無水硅石。
11.制備片劑或膠囊的干制法，包括下述步驟-將活性組分，預(yù)膠質(zhì)化淀粉和生成親水基質(zhì)的聚合物在干燥狀態(tài)緊密混合；-將這樣得到的混合物壓實為薄片；-將該片破碎為顆粒；-將該顆粒與潤滑劑和任意地與助流劑一起混合；并且-將該混合物壓成片。
12.按照權(quán)利要求11的方法得到的產(chǎn)品。
13.使用0.2％至5％(w/w)硬脂酰富馬酸鈉作潤滑劑和80％至98.8％(w/w)預(yù)膠質(zhì)化淀粉和1％至10％生成親水基質(zhì)的聚合物制備生物粘著劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及生成粘著藥物組合物,含有藥物有效量活性組分,80%至98.8%(w/w)預(yù)膠質(zhì)化淀粉和1%至10%(w/w)生成親水基質(zhì)的聚合物,其特征在于該組合物進一步含有0.2%至5%(w/w)堿金屬烷基富馬酸鹽作為潤滑劑;固體劑型例如片劑,適于口內(nèi)、鼻內(nèi)、直腸和陰道內(nèi)給藥;還涉及制備這些組合物和固體劑型的方法。
文檔編號A61K9/20GK1200667SQ96197878
公開日1998年12月2日 申請日期1996年12月20日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月27日
發(fā)明者P·M·V·吉利斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司