專利名稱：抗牙斑口用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗菌抗牙斑口用組合物，以及含有一種新的抗牙斑基本組分的組合物，該組分包含基本為水不溶性的非陽離子抗菌性烷基化苯酚化合物，將在以下對其進行充分描述，并且涉及這些新化合物所選用的組。
牙斑是在牙齒上形成的軟性沉積物，這與牙石不同，牙石是在牙齒上形成的硬性鈣化沉積物。與牙石不同，牙斑可在牙齒表面任意部位形成，特別包括在牙齦邊緣。因此，除那些還未進行研究的疾病外，它還與牙齦炎的發(fā)生有關(guān)。
因此亟需在口用組合物中加入已知能減輕牙斑的抗微生物(抗菌)劑。
經(jīng)大量研究發(fā)現(xiàn)陽離子抗菌材料如洗必太、benzthonium chloride和十六烷基氯化吡啶鎓可用作抗菌抗牙斑劑。但它們通常不能有效地與陰離子材料共用。另一方面，在口用組合物中非陽離子抗菌材料可與陰離子組份相容。
但口用組合物中一般是多種組分的混合物，并且即使是常用的中性材料如保濕劑也會影響這類組合物的特性。
鹵化羥基二苯基醚如三氯生作為抗菌抗牙斑劑能十分有效地用于口用組合物中。但希望能提供更為有效的非鹵化劑，甚至比三氯生更為有效。
苯酚和烷基取代苯酚是熟知的并被廣泛應(yīng)用的抗微生物劑。麝香草酚(2-異丙基-5-甲基苯酚)是商用漱口劑組合物中的活性抗菌劑，但其抗微生物活性較低，并可能不足，例如其活性僅為三氯生的一小部分。迄今還未發(fā)現(xiàn)適用的三氯生替代物，能夠比麝香草酚或單烷基苯酚抗牙斑活性更強，或者可與三氯生媲美，甚至優(yōu)于三氯生。
本發(fā)明的目的是提供一種具有顯著的抗牙斑功效的抗牙斑口用組合物，該組合物包含替代三氯生的非陽離子苯酚口用抗菌抗牙斑劑(AA)。本發(fā)明的另一目的是提供烷基苯酚抗菌抗牙斑劑，其中除含一羥基外，全部是烴，并且它所具有的抗微生物活性高達麝香草酚的100倍或更高，例如可達到或超過三氯生的活性。另一目的是提供這類從天然中如從植物原料等中發(fā)現(xiàn)的抗菌抗牙斑劑。另一目的是提供新的抗菌抗牙斑劑。其它目的和優(yōu)點將會在說明書中進一步顯示出來。
根據(jù)其中某些方面的內(nèi)容，本發(fā)明涉及一種口用抗牙斑組合物，該組合物包含口用允許的載體，以及抗牙斑有效量的至少一種如下式之一所示的基本水不溶性的非陽離子單羥基抗菌抗牙斑劑
或
其中R1是(1)C1-8正烷基，它任意性地部分或全部被C3-6環(huán)烷基或C1-7側(cè)鏈烷基取代，或者(2)C3-6環(huán)烷基，它任意性地部分或全部被C1-7側(cè)鏈烷基或C3-6環(huán)烷基取代；式I中B環(huán)和R6可互換地在式I中A環(huán)的4位和5位上進行取代，并且R6是H或R1；并且(1)R2和R3可互換地在式I中B環(huán)的4′位和5′位上以及式II的4位和5位上進行取代，并且R2是R1，R3是H或R1；或者(2)在B環(huán)中，R3在5′-位上是H，R2在4′-位上是R7，R7在2′位和/或3′位上彼此獨立地為H，或是R1，并且n是2；式II中R4是(1)叔丁基或C3-8正烷基，它任意性地部分或全部被C3-6環(huán)烷基或C1-7側(cè)鏈烷基取代，或者(2)C3-6環(huán)烷基，它任意性地部分或全部被C1-7側(cè)鏈烷基或C3-6環(huán)烷基取代；并且式III中R8在5，6，7位和/或8位上彼此獨立地為H，或者R1，并且m是4；我們還發(fā)現(xiàn)在絕大多數(shù)實例中，上述式中所示的抗菌抗牙斑劑可提供意外的高效抗微生物活性，該抗菌抗牙斑劑中所含的R1和R4至少一個并優(yōu)選兩個(甚至更多)是叔丁基。
本發(fā)明至少部分是基于我們還進一步發(fā)現(xiàn)了1.在未被取代的苯酚的鄰位上進行叔丁基取代能使抗微生物功效增進10倍。
2.在鄰叔丁基取代苯酚(式II)的4位(對位)上引入第2個叔丁基進行取代能使所得化合物的抗微生物功效再增進10倍。
3.在苯基苯酚(式I)的側(cè)苯基上進行叔丁基取代，例如采用2-叔丁基-5-苯基苯酚進行取代得到2-叔丁基-5-(4′-叔丁基苯基)苯酚能同樣使所得化合物的活性再增進10倍。
因此，例如3-苯基苯酚(3-羥基聯(lián)苯)的對于粘節(jié)桿菌(人體牙斑的一般組分)的活性略低于麝香草酚。另一方面，測定出2-叔丁基-5-苯基苯酚(3-羥基-4-叔丁基聯(lián)苯)的活性比麝香草酚的活性高出50倍，并且測定出2-叔丁基-5-(4′-叔丁基苯基)苯酚(3-羥基-4，4′-二叔丁基聯(lián)苯)的活性比麝香草酚的活性高出100倍。
這里所述的其它烷基苯酚抗菌抗牙斑劑對預(yù)防和減緩牙斑形成也具有增進的抗菌功效。根據(jù)以下實施例，這類苯酚的活性至少為麝香草酚的10倍
2-叔丁基-4-(4′-叔丁基苯基)苯酚
2，4-二-叔丁基-5-甲基苯酚
2-叔丁基-4-(1，1，2，2-四甲基丙基)-5-甲基苯酚(4)-(8)
2-叔丁基-4-R10-苯酚(4)R10＝-C(CH3)3(t-butyl)(5)R10＝苯基(6)R10＝-C(CH3)2CH2CH2(1，1-二甲基丙基)(7)R10＝-C(CH3)2CH2CH2CH2(1，1-二甲基丁基)(8)R10＝-C(CH3)2C(CH3)3(1，1，2，2-四甲基丙基)
這類苯酚的活性達麝香草酚的100倍。即達到三氯生的活性水平。
2，4-二叔丁基-5-苯基苯酚 2-叔丁基-4-(1，1-二甲基丙基)-5-苯基苯酚
2-叔丁基-5-(4′-叔丁基 2-叔丁基-3-羥基-10，10-二甲基苯基)苯酚-9， 10-二氫菲以上抗菌抗牙斑化合物(1)-(13)屬于式I，II和III的抗菌抗牙斑劑的范圍內(nèi)，并且應(yīng)理解的是，適宜的用作抗菌抗牙斑劑的活性化合物包含對R1-R4和R6-R8的定義、數(shù)目和位置進行了不同限定的各種變化方式，例如2-甲基-5-(4′-環(huán)丙基苯基)苯酚2-辛基-5-(4′-環(huán)己基苯基)苯酚2-環(huán)己基-5-(4′-異丙基苯基)苯酚2，4-二異丙基-5-苯基苯酚2，4-二環(huán)丙基-5-苯基苯酚2，4-二甲基-5-苯基苯酚2-叔丁基-5(4′-異丙基苯基)苯酚2-叔丁基-4(4′-環(huán)己基苯基)苯酚2-叔丁基-4-(1，1-二甲基辛基)5-苯基苯酚2-(1-環(huán)丙基丁基)-4-叔丁基-5-苯基苯酚2，4-二異己基苯酚2，4-二環(huán)丙基苯酚2-異丙基-4-苯基苯酚2-環(huán)丁基-4-苯基苯酚2-乙基-4-苯基苯酚2-異辛基-5-苯基苯酚2-環(huán)丙基-5-苯基苯酚2-甲基-5-苯基苯酚2-(1-叔丁基己基)-5-苯基苯酚2，4-二叔丁基-5-異丙基苯酚2-叔丁基-4-異丙基-5-乙基苯酚2-異丙基-4-叔丁基-5-丁基苯酚2-(4′-叔丁基環(huán)己基)4-甲基-5-戊基苯酚2-(1，1-二甲基丙基)-4-叔丁基苯酚2-(1-環(huán)丁基己基)-4-辛基苯酚2-叔丁基-3-羥基-10，10-二-叔丁基-9，10-二氫菲2-(1，1-二甲基丙基)-3-羥基-10，1 0-二環(huán)己基-9，10-二氫菲盡管2-叔丁基-5-苯基苯酚(3-羥基-4-叔丁基聯(lián)苯)是已知的，但相信在文獻中并未報道過將其用作抗菌劑的用途。上述任一式(例如式I和式II)中的許多其它化合物也有類似用途。如上所述，也有許多抗菌抗牙斑劑是新的。
本發(fā)明對抗菌活性的改進主要包括采用支鏈替代直鏈、選擇取代基的取代位置、增加取代基數(shù)目和/或烷基取代基的碳原子量。對抗菌活性的改進是意外的，尤其是該意見與現(xiàn)有技術(shù)的意見相反。例如C.M.Suter，化學(xué)綜述(Chem.Rev.)，28 269-299(1941)中在討論烷基苯酚對傷寒牙孢桿菌和金黃色葡萄球菌的苯酚系數(shù)時述及(a)“烷基位無作用”，以及(b)“鄰-和對-仲丁基苯酚的苯酚系數(shù)為28，側(cè)碳鏈的支化形式，例如叔丁基苯酚會將功效降低到約20”(272頁)，以及(c)“概述了直鏈伯烷基苯酚比其異構(gòu)體更為有效”(273頁)，“(d)結(jié)論是，異丁基化合物比其正丁基異構(gòu)體的作用低”，以及(e)“烷基苯酚中，碳鏈的支化降低了功效”(275頁)。以上所采用的微生物并不是那些口腔中常見的微生物。
Evans等人在J.Periodontol，48，156-162(1977)中題為“抗菌性苯酚在體外試驗中的抗牙斑作用”的文章中斷定“發(fā)現(xiàn)3，5，4’-三溴水楊酰苯胺可有效地用于粘節(jié)桿菌、內(nèi)氏放線菌、變異鏈球菌和血鏈球菌形成的牙斑和其生長，發(fā)現(xiàn)雙溴水楊酰對粘節(jié)桿菌有效。其它苯酚(己基間苯二酚、麝香草酚、苯基苯酚和苯酚磺酸鋅)在體外試驗中不能抑制牙斑的形成或生長”。
應(yīng)理解的是，上述適用于本發(fā)明口用組合物的式I，II和III的抗菌抗牙斑劑中，C1-7和C1-8側(cè)鏈和正烷基為甲基到庚基和辛基，并且C3-6環(huán)烷基為環(huán)丙基到環(huán)己基。這些抗菌抗牙斑劑的分子量(M.W.)一般約為175-500，優(yōu)選約為190-350，更優(yōu)選約為210-310。用于本發(fā)明口用組合物的抗菌抗牙斑劑的用量應(yīng)是無毒、抗菌有效量的，一般約為0.003-5％，優(yōu)選約為0.005-3％，更優(yōu)選約為0.02-1％。本發(fā)明的口用組合物的pH可約為4.0至9.0。
為增加直接性并增進抗菌抗牙斑劑的抗菌活性，可在口用組合物中加入抗菌增效劑(AEA)。將抗菌增效劑與水不溶性非陽離子抗菌化合物相結(jié)合的用途在本領(lǐng)域中是已知的，例如美國專利5188821和5192531?？咕鲂┦呛修D(zhuǎn)移增效基團和保留增效基團的有機材料。這里采用的轉(zhuǎn)移增效基團是指能將抗菌增效劑(帶有抗菌抗牙斑劑)連接或經(jīng)直接、粘結(jié)、粘附而結(jié)合在口腔表面(例如，牙齒和粘膜表面)的基團，從而將化合物“轉(zhuǎn)移”到這些表面上。有機保留增效基團一般是疏水性的，將抗菌抗牙斑劑連接或經(jīng)其它方式結(jié)合在抗菌增效劑上，從而促使抗菌抗牙斑劑保留在抗菌增效劑上，并間接保留在口腔表面上。增進抗菌抗牙斑劑在口腔表面的保留可以使減緩口腔表面牙斑的生長的作用得到改善。
優(yōu)選抗菌增效劑是陰離子聚合物，所含的鏈或主鏈包含重復(fù)單元，每單元優(yōu)選含有至少一個碳原子，并優(yōu)選含有至少一個直接或間接相連的單價轉(zhuǎn)移增效基團和至少一個直接或間接相連的單價保留增效基團，它們成對并以鄰位或其它方式連接在鏈原子(優(yōu)選是碳原子)上。
抗菌增效劑可以是簡單化合物，優(yōu)選是可聚合單體，更優(yōu)選是聚合物，包括例如低聚物、均聚物、兩種單體或多種單體的共聚物、離聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物、交聯(lián)聚合物和共聚物等?？咕鲂┛梢允翘烊坏幕蚝铣傻?，并且是水不溶性的，或優(yōu)選是水(唾液)溶性的或可溶脹的(可水合，可形成水凝膠)，重均分子量約為100-5000000，優(yōu)選約為1000-1000000，更優(yōu)選約為25000-500000。
如果需要，為將抗菌增效劑中的抗菌抗牙斑劑向口腔表面的轉(zhuǎn)移和保留增至最大，聚合物鏈或主鏈上的重復(fù)單元可包含酸性轉(zhuǎn)移增效基團，其含量占聚合物重量的至少約10％，優(yōu)選至少約50％，更優(yōu)選至少約80％-95％或100％。
抗菌增效劑一般包含至少一個轉(zhuǎn)移增效基團，優(yōu)選是酸性的，如硫酸、次膦酸、或更優(yōu)選膦酸或羧酸或其鹽，例如堿金屬鹽或銨鹽，并且一般至少包含一個有機保留增效基團，典型的基團如式-(X)n-R所示，其中X是O，N，S，SO，SO2，P，PO或Si等，R是疏水性烷基，烯基，?；蓟?，烷芳基，芳烷基，雜環(huán)或其惰性取代衍生物，并且n是0或1或更高。上述的“惰性取代衍生物”中所包含的R上的取代基一般為非親水性并且對所需的抗菌增效劑的作用(例如增進抗菌抗牙斑劑在口腔表面的轉(zhuǎn)移和保留的作用)沒有明顯影響，如鹵素，例如氯、溴，碘和羰基(carbo)等。保留增效基團的說明性實例列于下表中。nX-(X)nR0 —甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)己基、烯丙基、芐基、苯基、氯苯基、二甲苯基、吡啶基、呋喃基、乙?；⒈郊柞；?、丁酰基、對苯二?；? O 乙氧基、芐氧基、硫代乙酰氧基、苯氧基、羰基(carbo)乙氧基、羰基芐氧基N 乙氨基、二乙氨基、丙酰氨基、芐氨基、苯甲酰氨基、苯乙酰氨基S 硫代丁基、硫代異丁基、硫代烯丙基、硫代芐基、硫代苯基、硫代丙?；⒈交虼阴；?、硫代苯甲酰基SO丁基硫氧基、烯丙基硫氧基、芐基硫氧基、苯基硫氧基SO2丁基硫酰基、烯丙基硫?；?、芐基硫?；?、苯基硫?；鵓 二乙基膦基、乙基·乙烯基膦基、乙基烯丙基膦基、乙基芐基膦基、乙基苯基膦基PO二乙基膦氧基、乙基·乙烯基膦氧基、甲基烯丙基膦氧基、甲基芐基膦氧基、甲基苯基膦氧基Si三甲基水楊?；⒍谆』畻铛；?、二甲基芐基水楊?；?、二甲基乙烯基水楊酰基、二甲基烯丙基水楊?；鶅?yōu)選的抗菌增效劑是天然的或合成的陰離子聚羧酸酯，其分子量約為1000-5000000，優(yōu)選約為30000-500000。
適用的合成陰離子聚羧酸酯通常是采用其游離酸或優(yōu)選經(jīng)部分或更優(yōu)選經(jīng)全部中和得到的水溶性堿金屬(例如鉀和優(yōu)選鈉)鹽或銨鹽的形式。優(yōu)選是馬來酸酐或馬來酸與另一種可聚合的烯不飽和單體的1∶4-4∶1共聚物，優(yōu)選是甲基·乙烯基醚/馬來酸酐共聚物，其分子量(M.W.)約為30000-1000000，最優(yōu)選約為30000-500000。這些共聚物是可商購的，例如購自GAF Corporation的Gantrez，例如AN 139(M.W.500000)，ANll9(M.W.250000)；以及優(yōu)選S-97藥用等級(M.W.70000)。
在實施本發(fā)明時，含有或經(jīng)改性而含有保留增效基團的其它聚羧酸酯包括馬來酸酐與乙基丙烯酸酯、羥乙基甲基丙烯酸酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮，或乙烯的1∶1共聚物，后者是可商購的，例如Monsanto EMA1103號，M.W.10000和61品級，以及丙烯酸和甲基或羥乙基甲基丙烯酸酯、甲基或乙基丙烯酸酯、甲基丙烯酸異丁基酯、異丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1∶1共聚物。
含有或經(jīng)改性而含有保留增效基團的其它可實施的聚羧酸酯包括馬來酸酐與苯乙烯、異丁烯、或乙基·乙烯基醚、聚丙烯酸、聚衣康酸和聚馬來酸的共聚物，以及分子量低為1000的磺基丙烯酸低聚物，可商購的有UniroyalND-2。
適用于實施本發(fā)明進行聚合的烯屬不飽和羧酸包含活化的碳-碳烯烴雙鍵，易于進行聚合反應(yīng)，這是因為該雙鍵在單體分子中位于羧酸基團的α-，β-位，或者是端位亞甲基的一部分。這些酸的說明性實例包括丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯丙烯酸、丁烯酸、β-丙烯酰基丙酸、山梨酸、α-氯代山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘康酸、衣康酸、檸康酸、中康酸、戊烯二酸、阿康酸、α-苯基丙烯酸、2-芐基丙烯酸、2-環(huán)己基丙烯酸、當歸酸、2，4-二羥基肉桂酸、富馬酸、馬來酸及其酸酐。其它不同的可與這些羧酸單體進行共聚的烯單體包括乙酸乙烯基酯、氯乙烯、馬來酸二甲基酯等。共聚物中包含足量的水溶性羧酸鹽基團。
稱為羧乙烯基聚合物的材料也適用于實施本發(fā)明。它們是可商購的，例如由B.F.Goodrich出品的商標名為Carbopol934，940和941的產(chǎn)品，這些產(chǎn)品包含膠態(tài)水溶性聚丙烯酸交聯(lián)聚合物，其中采用約0.75％-2.0％的聚烯丙基蔗糖或聚烯丙基季戊四醇用作交聯(lián)劑，該交聯(lián)聚合物的分子量達4000000-5000000或更高。
含有次膦酸和/或磺酸轉(zhuǎn)移增效基團的抗菌增效劑的說明性實例是那些含有由乙烯基或烯丙基次膦酸和/或磺酸經(jīng)聚合得到的單元或部分的聚合物和共聚物，其中按照需要，有機保留增效基團在1或2或3位碳原子上進行取代，例如如以上式-(X)nR所示。這些單體的混合物，及其同一種或多種惰性可聚合烯不飽和單體的共聚物，例如上述可行的合成陰離子聚羧酸酯也都適用。
含有重復(fù)單元的聚合物實例中，與聚合物鏈上一個或多個碳原子相連的一個或多個次膦酸轉(zhuǎn)移增效基團是聚(乙烯次膦酸)，它包含下式的單元A.
雖然其中不含保留增效基團，但它可以仍可用作抗菌增效劑。保留增效基團可存在于聚(1-膦酰基丙烯)，其中包含下式的單元B.
優(yōu)選適用于此的含膦酸的聚合物是聚(β-苯乙烯膦酸)，它包含下式所示的單元C.
其中Ph是苯基，膦酸轉(zhuǎn)移增效基團和苯基保留增效基團與碳鏈上相鄰的碳原子相連，或者優(yōu)選的聚合物也可以是β-苯乙烯膦酸和乙烯基膦酰氯的共聚物，其中所含的式C所示的單元交替或隨機地與以上式I所示的單元相連，或者優(yōu)選的聚合物也可以是聚(α-苯乙烯膦酸)，其中包含下式所示的單元D.
其中轉(zhuǎn)移和保留增效基團與鏈端相連。
這些苯乙烯膦酸聚合物以及它們與其它惰性烯不飽和單體的共聚物分子量一般約為2000-30000，優(yōu)選約為2500-10000。
其它含膦酸的聚合物包括，例如膦酸化乙烯，它包含下式所示的單元E.-[CH2)14CHPO3H2]n-其中n例如可以是一整數(shù)或者是使聚合物分子量達到例如約3000的某一數(shù)值；這些含膦酸的聚合物還可以是聚(丁烯-4，4-二膦酸)鈉，它包含下式所示的單元
這些含膦酸的聚合物還可以是聚(烯丙基二(膦酰乙基)胺)，它包含下式所示的單元F.
其它膦酸化聚合物包括例如聚(烯丙基膦?；宜狨?、膦酸化聚甲基丙烯酸酯等，并且在歐洲專利公開0321233中述及的雙二膦酸酯聚合物也適用于實施本發(fā)明，優(yōu)選其條件是其中含有或經(jīng)改性而含有所述的有機保留增效基團。
含有或經(jīng)改性而含有轉(zhuǎn)移增效側(cè)基和保留增效側(cè)基的聚硅氧烷也適用于實施本發(fā)明，如液體硅油，例如二苯基或二(C1-C4)-烷基聚硅氧烷和特定的二甲基聚硅氧烷。
含有或經(jīng)改性而含有轉(zhuǎn)移增效基團和保留增效基團的離聚體在本發(fā)明中也是有效的。在Kirk Othmer化學(xué)技術(shù)大全(Encyclopedia ofChemical Technology)(John Wiley&Sons，Inc版權(quán)所有1984)第3版增補卷546-573頁中描述了離聚體，其所述內(nèi)容結(jié)合在本發(fā)明中作為參考。含有或經(jīng)改性而含有保留增效基團的聚酯、聚氨酯和合成及天然聚酰胺在本發(fā)明中也是有效的，其中包括蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)原料如膠原、聚精氨酸和其它聚合氨基酸。
抗菌增效劑在本發(fā)明組合物中的用量約為0.05-5％(重量)，優(yōu)選約為0.1-3％(重量)。
可任選地采用經(jīng)分子內(nèi)脫水的直鏈多磷酸鹽作為抗牙石劑。它們是已知的，通常采用其經(jīng)全部或部分中和的水溶性堿金屬(例如鉀，或優(yōu)選鈉)鹽或銨鹽的形式，及其混合物。典型實例包括六偏磷酸鈉、三聚磷酸鈉、三磷酸單鈉、二磷酸二鈉、單磷酸三鈉以及焦磷酸四鈉，以及相應(yīng)的鉀鹽等。它們在本發(fā)明口用組合物中的用量約為0.1-3％(重量)，具體為1-2.5％(重量)，更具體為1.5-2％(重量)，尤其約為2％。
特別希望的抗牙石劑是焦磷酸四堿金屬鹽，如焦磷酸四鈉和焦磷酸四鉀及其混合物。
口用組合物中抗菌增效劑和多磷酸鹽共存時，抗菌增效劑和多磷酸鹽離子的重量比一般約為1.6∶1至2.7∶1，優(yōu)選約為1.7∶1至2.3∶1，更優(yōu)選約為1.9∶1至2∶1。
可按需要在本發(fā)明口用組合物中加入氟離子，用以提供抗齲齒或堅固牙齒的多種作用，并且在應(yīng)用時可選擇性地與抗菌增效劑相結(jié)合，用于抑制唾液酶對多磷酸抗牙石劑的分解作用。
氟離子源或含氟組分的用量應(yīng)能提供約25ppm-5000ppm的氟離子。
這些化合物可微溶于水，或者也可全溶于水。其特征在于能在水中釋放出氟離子，并且基本不會與口用組合物中的其它組分發(fā)生不利的反應(yīng)。這些材料包括無機氟鹽，如可溶性堿金屬氟鹽、堿土金屬氟鹽，例如氟化鈉、氟化鉀、氟化銨、氟化鈣、氟化亞銅、氟化鋅、氟化鋇、單氟磷酸鈉、單氟磷酸鋁和雙氟磷酸鋁，以及鈣氟磷酸鈉。優(yōu)選堿金屬氟化物和氟化錫，如氟化鈉和氟化亞錫，單氟磷酸鈉(MFP)及其混合物。
含氟化合物的用量視化合物的類型、其溶解性、口用組合物的種類而定，但應(yīng)為無毒劑量，一般在制劑中約為0.0005-3.0％?？刹捎迷摶衔镞m宜的最低劑量，但優(yōu)選采用足量的化合物以釋放出約300-2000ppm、更優(yōu)選約800-1500ppm的氟離子。
通常采用堿金屬氟化物，該組分的用量約占組合物重量的2％，并且對于氟化鈉，優(yōu)選其用量約為0.05-1％，更優(yōu)選約為0.2-0.35％。采用單氟磷酸鈉時，化合物的用量約為0.1-3％，更優(yōu)選約為0.76％(重量)。
本發(fā)明的口用組合物可以是各組分的溶液形式，如漱口劑，或者可以是半固體形式，如牙膏或潔齒凝膠，其中可包含0-75％的磨料，或者可以是香口膠或固體錠劑等。
口用凝膠制劑可包含含硅磨料，其中包括顆粒尺寸可達約為5微米的晶體二氧化硅、硅膠、膠態(tài)二氧化硅或配合物非晶堿金屬硅酸鋁。
采用外觀透明的凝膠時，特別適于采用膠態(tài)二氧化硅作為磨料，例如市售的商標為Sylox的Silox 15，或商標為Syloid的Syloid 72和Syloid 74，或商標為Santocel的Santocel 100，或商標為Zeodent的Zeodent 113或堿金屬硅酸鋁配合物(即，含鋁二氧化硅與其基質(zhì)相結(jié)合)等產(chǎn)品，這是因為它們與凝膠狀結(jié)構(gòu)一致，并且折光率與護齒用品中常用的成膠劑-液體(包括水和/或保溫劑)體系的折光率近似。
當本發(fā)明的口用組合物是凝膠或牙膏時，其中包含口用載體，包括含保溫劑的水相，保溫劑優(yōu)選是甘油或山梨醇，或者亞烷基二醇，如聚乙二醇或聚丙二醇，其中水的含量一般約為15-40％(重量)，并且甘油、山梨醇和/或亞烷基二醇(優(yōu)選丙二醇)的總量一般約占口用組合物的20-75％，更優(yōu)選約為25-60％。
當口用組合物基本是半固體或膏狀形式如牙膏時，口用載體中包含口用磨料，如碳酸氫鈉，或水不溶性磨料，如偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、磷酸三鈣、二水合磷酸二鈣、無水磷酸二鈣、焦磷酸鈣、碳酸鈣、硅酸鋁、水合氧化鋁、二氧化硅、膨潤土及各組分的混合物，或者少量硬磨料，如經(jīng)煅燒的硅酸鋁和硅酸鋯。優(yōu)選磨料包括二氧化硅、不溶性偏磷酸鈉、磷酸二鈣、焦磷酸鈣和水合氧化鋁，以及碳酸氫鈉。
磨料在凝膠、牙膏組合物中的用量一般約為10-75％(重量)，優(yōu)選在凝膠中約為10-30％，在牙膏中約為25-75％。
牙膏或潔齒凝膠中一般包含天然或合成的增稠劑或成膠劑，其用量約為0.1-10％，優(yōu)選約為0.5-5％。
適用的增稠劑或成膠劑包括愛爾蘭苔、iota-角叉菜膠、kappa-角叉菜膠、黃蓍膠、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基丙基纖維素、羥丁基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素和羧甲基纖維素鈉。
當口用組合物基本是液體形式如漱口劑時，載體一般是水-醇混合物。水和醇的重量比一般約為3∶1-10∶1，優(yōu)選約為4∶1-6∶1。醇是無毒醇，如乙醇或異丙醇。保濕劑如甘油、山梨醇或亞烷基二醇如聚乙二醇或優(yōu)選的丙二醇的用量約為10-30％(重量)。漱口劑一般約含50-85％的水，約0-20％(重量)的無毒醇和約10-40％(重量)的保溫劑。
在本發(fā)明組合物采用有機表面活性劑以達到改進的預(yù)防作用，有助于使抗菌抗牙斑劑充分擴散于整個口腔，并且能使該組合物具有更好的美容適用性。有機表面活性劑材料優(yōu)選陰離子、非離子或兩性表面活性劑，并且優(yōu)選所采用的表面活性劑是洗滌性材料，能使組合物具有洗滌特性和發(fā)泡性。適用的陰離子表面活性劑的實例有水溶性高級脂肪酸鹽單硫酸單甘酯，如氫化椰油脂肪酸鈉單硫酸化單甘油酯，高級烷基硫酸鹽如月桂基硫酸鈉，烷芳基磺酸鹽如十二烷基苯磺酸鈉，高級烷基磺基乙酸酯、1，2-二羥基丙磺酸鹽高級脂肪酸酯，以及低級脂肪胺羧酸化合物形成的基本飽和高級脂肪酰胺，如在其中的脂肪酸中、烷基或?；泻?2-16個碳原子的化合物，以及烷?；；撬猁}等。其中后邊述及的酰胺和?；撬猁}的實例有N-月桂酰基肌氨酸鹽，以及N-月桂?；?、N-十四烷?；騈-十六烷?；“彼岬拟c鹽、鉀鹽和乙醇胺鹽，其中基本不含皂或類似的高級脂肪酸材料以及N-甲基-N-椰油?；?或油?；蚴轷；??；撬?。在本發(fā)明的口用組合物中采用這些肌氨酸鹽化合物通常是有利的，因為這些材料除能降低牙釉質(zhì)在酸溶液中的溶解度之外，還在抑制口腔中因碳水化合物分解造成的酸的形成方面具有長效和顯著的作用。
水溶性非離子表面活性劑的實例是環(huán)氧乙烷與各種帶有疏水性長鏈(例如約含12-20個碳原子的脂肪鏈)的含活潑氫化合物反應(yīng)縮合產(chǎn)物，該縮合產(chǎn)物(“聚氧乙烯產(chǎn)物”)包含親水聚氧化乙烯部分，其實例有聚環(huán)氧乙烷與脂肪酸、脂肪醇、脂肪酰胺、多元醇(例如脫水山梨醇單硬脂酸酯)的縮合產(chǎn)物以及聚環(huán)氧丙烷(例如Pluronic材料)。
適用于實施本發(fā)明的聚氧化烯的實例包括聚氧乙烯和聚氧化丙烯的嵌段共聚物，其平均分子量約為3000-5000，優(yōu)選平均分子量約為3500-4000，并且含約占該嵌段共聚物10-80％(重量)的親水性聚氧化乙烯基團。優(yōu)選適用于實施本發(fā)明的聚氧化烯是Pluronic F127(商標)產(chǎn)品，它是聚氧化乙烯和聚氧化丙烯的嵌段共聚物，分子量約為4000。
也可采用適宜的香精或甜味劑。適宜的香精的實例包括香精油，例如留蘭香精油、椒樣薄荷香精油、冬青油、黃樟油、丁子香油、鼠尾草油、桉樹油、肉桂油、檸檬油、和柑橘油，以及水楊酸甲酯。適宜的甜味劑包括蔗糖、乳糖、麥芽糖、木糖醇、環(huán)己烷氨基磺酸鈉、紫蘇亭、天冬氨酰基苯基丙氨酸甲酯、糖精等。適宜的香精和甜味劑可單獨使用或共用，在制劑中的含量約為0.1-5％或更多。
在本發(fā)明口用組合物中也可加入用以降低牙齒過敏的成分，如氯化鍶、硝酸鉀和檸檬酸鉀，其含量約為0.1-10％(重量)。
在本發(fā)明口用組合物中還可加入其它各種成分，包括增白劑如過氧化脲和過氧化氫，防腐劑如苯甲酸鈉，葉綠素化合物和/或含胺成分，如脲、磷酸二銨及其混合物。這些輔料在組合物中的用量應(yīng)以其基本不影響組合物所需特性為準。
可將各組分經(jīng)適當混合而制備出本發(fā)明的口用組合物。例如，制備漱口劑時，可將抗菌抗牙斑劑分散于含各組分例如醇、保溫劑、表面活性劑和抗菌增效劑以及鹽如氟化鈉和磷酸鉀的混合物中，然后加入香精并混合。然后在真空下將各組分混合約15-30分鐘。將所得的漱口劑進行包裝?？砂搭愃品椒ㄖ苽溲栏啵渲性谧詈笠徊交蛟诘箶?shù)第二步中加入增稠劑和磨料。
在本發(fā)明口用組合物的優(yōu)選實施方式中優(yōu)選規(guī)律性地經(jīng)刷抹將組合物涂敷于牙釉質(zhì)上，每隔兩天或三天或優(yōu)選每日1-3次，其pH約為4.5-10，一般約為5.5-9，優(yōu)選6-8達至少2-8周或更多直至終生使用。一般在每次涂敷后用水清洗除去牙膏。漱口劑是按照類似次序經(jīng)含漱使用的。
本發(fā)明組合物可加入錠劑或香口膠或其它產(chǎn)品中，例如經(jīng)攪拌加入熱膠基中，或者在外表面包覆一層膠基，膠基的說明性實例有節(jié)路頓膠、膠乳、vinylite樹脂等，按需要可加入常規(guī)的增塑劑或軟化劑，糖或其它甜味劑或碳水化合物，如葡萄糖、山梨醇等。
片劑或錠劑中的賦形劑或載體是非致齲固體水溶性多元醇，如甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽酚、氫化淀粉水解物、甜菜堿、氫化葡萄糖、氫化二糖或氫化多糖，其含量約占組合物總量的90-98％(重量)?？刹捎霉腆w鹽全部或部分替代多元醇載體，例如碳酸氫鈉、氯化鈉、碳酸氫鉀或氯化鉀。
可在片劑或錠劑組合物中加入約為0.1-5％(重量)的少量片劑用潤滑劑，以利于片劑和錠劑的制備。適用的潤滑劑包括植物油，如椰子油、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、滑石粉、淀粉和Carbowax。
錠劑組合物中約含用作涂層劑(barrier agent)的2％膠質(zhì)，使其具有不同于片劑的光滑表面的一層滑亮的外表面。適用的非致齲膠質(zhì)包括kappa角叉菜膠、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、Gantrez等。
可任選地采用包衣材料對錠劑或片劑進行包衣，這些材料有蠟、紫膠、羧甲基纖維素、聚乙烯/馬來酸酐共聚物，或kappa-角叉菜膠以增加服用片劑或錠劑后其在口腔中的溶解時間。未包衣的片劑或錠劑溶解緩慢，活性成分的緩釋速率約為3-5分鐘。因此本發(fā)明固體片劑和錠劑組合物中的活性成分能在口腔中與牙齒接觸較長時間。
在說明性實施例9后的表I中列舉了抗菌抗牙斑劑。所列的第I類抗菌抗牙斑劑證明比麝香草酚的活性高出100倍或更高。即它們的抗牙斑活性可與三氯生媲美，甚至更高。所列的第II類抗菌抗牙斑劑活性略低，例如比麝香草酚的活性高出10-50倍。
本發(fā)明的另一方面是涉及第I類化合物，其特征在于其下式之一所示
其中R1是(1)C1-8正烷基，部分或全部被C3-6環(huán)烷基或C1-7側(cè)鏈烷基取代，或者(2)C3-6環(huán)烷基，它任選地部分或全部被C1-7側(cè)鏈烷基或C3-6環(huán)烷基取代；并且各R3彼此獨立地為H或R1，條件是當式IV的A環(huán)中的R3是H時，B環(huán)上至少一個R3是R1。
式III的優(yōu)選化合物是2-步丁基3-羥基-10，10-二甲基-9，10-二氫菲。式IV的優(yōu)選化合物是2-叔丁基-5(4′-叔丁基苯基)苯酚2，4-二叔丁基-5-苯基苯酚；和2-叔丁基-4-(1，1-二甲基丙基)-5-苯基苯酚適用于本發(fā)明的烷基化苯酚抗菌劑的一般合成步驟某些天然存在的本發(fā)明的抗菌抗牙斑劑可經(jīng)合成有機化學(xué)常用方法中的Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)進行合成。因此，可以在適宜的Friedel-Crafts催化劑例如氯化鋁或氯化鐵存在下，在凈相或在適宜的溶劑中，經(jīng)RX處理酚類化合物(例如苯酚，3-苯基苯酚，4-苯基苯酚，或9，10-二氫-3-羥基-10，10-二甲基菲)，其中R是烷基部分，X是鹵素或其它合適的離去基團，適宜的溶劑例如有二氯甲烷、二硫化碳或硝基苯。采用一當量RX處理酚類化合物主要得到鄰酚羥基單烷基取代苯酚。采用二當量或二當量以上RX處理酚類化合物會得到二烷基或多烷基苯酚。還可逐步進行多步烷基化反應(yīng)?？捎?-烷基苯酚為起始原料制得非對稱取代聚烷基苯酚。值得注意的是，在采用大體積烷基(例如叔丁基)對聯(lián)苯基苯酚進行二烷基化反應(yīng)時，第一個烷基引入羥基的鄰位，第二個烷基在苯基側(cè)基上進行取代。通過2-叔丁基-5-苯基苯酚和2-叔丁基-5-(4-叔丁基苯基)苯酚的合成來對這些方法進行說明，分別見以下實施例1和實施例2。
為得到2，4-二叔丁基-5-苯基苯酚，根據(jù)上述方法，采用2mol叔丁基氯使3-硝基苯基苯酚進行烷基化反應(yīng)。經(jīng)催化氫化除去所得的2，4-二叔丁基-5-硝基苯基苯酚上的硝基，然后進行重氮化反應(yīng)，以及苯胺重氮鹽的還原反應(yīng)*。*見N.Porowska，W.Polaczkowa和S.Kwiatkowska，Rocz.Chem.，44(2)，375(1970).
優(yōu)選采用以下步驟制得鄰，間和對單正烷基取代苯酚。烷基鹵R′X與鎂反應(yīng)得到相應(yīng)的Grignard R′MgX，其中R′是比所需烷基鏈R短的亞甲基。將R′MgX與鄰，間或?qū)钕闳┓磻?yīng)得到2-羥基烷基苯甲醚。在環(huán)己烯回流條件下，在披鈀炭上經(jīng)氫解反應(yīng)除去羥基，得到正烷基取代苯甲醚。經(jīng)三溴化硼處理，除去苯甲醚上的甲基，得到所需的正烷基取代苯酚°?！?J.Weinstock等人，醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，30，1166(1987)。
可采用適用的烯烴對上述的RX進行取代完成類似的烷基化反應(yīng)。
采用短時殺菌試驗(SIKT)評估在模擬抗牙斑漱口劑條件下實施例化合物在短時間(例如2分鐘)內(nèi)的殺菌活性。該試驗可參見美國專利5275805，第11欄，10-28行，所描述的內(nèi)容加入本發(fā)明中作為參考，其中將對照實施例和被測實施例的聚合物與經(jīng)預(yù)先測定的血鏈球菌、變異鏈球菌和粘節(jié)桿菌接種物(106-107菌落形成單元cfu/ml)混合，接觸時間為2分鐘，然后中和該體系，抑制額外的抗菌活性，采用培養(yǎng)皿計數(shù)法計算出細菌成活率。將與水對照組相比的菌落形成單元(cfu)數(shù)的減少值作為被測成分抗菌活性的基礎(chǔ)值，即與適用的對照組相比時的殺菌百分比。
實施例的MIC(最低抑菌濃度)試驗可測定出抗菌抗牙斑劑完全抑制細菌(相同的3份牙斑樣品，其中含有短時殺菌試驗中采用的菌種)時的最低濃度(單位是ppm或mM)。被測的抗菌抗牙斑劑的MIC越低，其抗菌活性越高。MIC試驗也可參見美國專利5275805第11欄，54-68行，其中所描述的內(nèi)容加入本發(fā)明中作為參考。
采用以下實施例進一步證明本發(fā)明的特征，但應(yīng)理解本發(fā)明不限于此。除非特別指出，本說明書和權(quán)利要求書中所有含量和比例均以重量計。實施例12-叔丁基-5-苯基苯酚(3-羥基-4-丁基-聯(lián)苯)在5-15℃、無水氮氣環(huán)境下，向溶于50ml無水二氯甲烷的0.8氯化鋁懸浮液中攪拌滴加溶于50ml無水二氯甲烷的17克3-苯基苯酚和24ml叔丁基氯溶液。攪拌所得混合物2小時，然后在室溫下保存12小時。將反應(yīng)混合物倒入150克冰/水中并振搖。分離出有機相，水相剩余物采用50ml二氯甲烷提取兩次。該混合有機溶液用50ml水，50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌2次，用硫酸鈉干燥，過濾并經(jīng)真空蒸發(fā)。剩余物倒入約150ml己烷中。溫度保持在室溫，3-羥基-4-叔丁基聯(lián)苯結(jié)晶從溶液中析出。經(jīng)過濾分離，采用100ml戊烷逐步進行重結(jié)晶，直至其熔點恒定。所得產(chǎn)品為白色結(jié)晶化合物，產(chǎn)率為6.8克，熔點為86-87℃。由最初的己烷濾液還能產(chǎn)生另一部分結(jié)晶，采用戊烷經(jīng)數(shù)次重結(jié)晶，得到1.1克2-叔丁基-5(4′-叔丁基苯基)苯酚，熔點143-145℃。母液剩余物經(jīng)色譜法純化又得到1.12克該產(chǎn)品。實施例22-叔丁基-5-(4′-叔丁基苯基)苯酚在無水氮氣環(huán)境下攪拌并略加熱溶于100ml叔丁基氯的25克3-(苯基)苯酚(3PP)混合物?；旌衔锷越?jīng)冷卻，同時加入1.0克無水氯化鋁。1.5小時后，加入15ml叔丁基氯，然后加入0.8克氯化鋁?；旌衔镌诨亓鳁l件下攪拌45分鐘，然后加入200ml氯仿。將溶液倒入200ml水中并振搖該混合物。分離出有機層，并用100ml氯仿提取水層。分別采用6N鹽酸(2倍)，水，5％碳酸氫鈉水溶液，水和飽和氯化鈉水溶液100ml逐次洗滌混合有機層(300ml)。采用硫酸鈉干燥該有機溶液，過濾并經(jīng)真空蒸發(fā)。剩余物倒入150ml沸騰己烷中。將溶液冷卻至產(chǎn)品完全結(jié)晶。過濾混合物，粗產(chǎn)品用冷卻己烷洗滌，吹干得到29克白色固體。粗產(chǎn)品再經(jīng)己烷重結(jié)晶得到22.3克分析純的2-叔丁基-5-(4′-叔丁基苯基)苯酚，為白色結(jié)晶固體，熔點為145-147℃。元素分析計算值，C，85.06％，H，9.28％，實測值，C，84.74％，H，9.55％。紅外分析，碳和氫核磁共振證明了預(yù)測的結(jié)構(gòu)。實施例3和實施例4液體潔齒組合物組分 對照組(g)實施例3(g)實施例4(g)甘油(99.7％基液) 20.000 20.00020.000山梨醇(70％基液) 20.000 20.00020.000丙二醇0.5000.500 0.500月桂基硫酸鈉 1.5001.500 1.500Gantarez(13.2％基液)S97 15.150 15.15015.150三氯生 0.3002，4-二叔丁基苯酚 0.300氟化鈉0.2430.243 0.243水 18.300 18.00018.000香料 1.0001.000 1.000pH 7.00液體潔齒用品最低抑菌濃廢試驗結(jié)果菌種(最低抑菌濃度單位為ppm)粘節(jié)桿菌 血鏈球菌 變異鏈球菌對照組 7.80 7.80 3.90三氯生(實施例4) 3.90 3.90 3.902，4-二叔丁基苯酚(實施 7.80 3.90 3.90例3)在最低抑菌濃度試驗中，實施例3的本發(fā)明組合物對血鏈球菌和變異鏈球菌的抗菌活性與三氯生(實施例4)相當，并且對血鏈球菌的抗菌活性是對照組的2倍。
液體潔齒用品短時殺菌試驗結(jié)果短時殺菌試驗(殺菌百分比)三氯生(實施例4) 922，4-二叔丁基苯酚(實施例3)80對照組(水)中，細菌量為104個/毫升。與此相對照，殺滅10-15個即認為殺菌達100％。該短時殺菌試驗表明實施例3的本發(fā)明組合物的殺菌活性達到100％基本與實施例4含三氯生的組合物類似。實施例5含3-羥基-4，4′-二叔丁基聯(lián)苯(2-叔丁基-5(4′-叔丁基苯基)苯酚)的口用組合物組分 ％山梨醇(70％) 10.00甘油(99.7％) 10.00乙醇(95％)15.00丙二醇15.00月桂基硫酸鈉 0.50牛磺醇(tauranol)(97％)*0.25Pluronic F127**0.25薄荷香料 0.103-羥基-4，4′-二叔丁基聯(lián)苯0.30水48.60總量 100.00*甲基椰油?；；撬徕c，商標名。**聚氧丙烯/聚氧乙烯嵌段共聚物，分子量為4000，商標名。實施例6含3-羥基-4，4′-二叔丁基聯(lián)苯的牙膏組分 ％3°-羥基-4，4′-二叔丁基聯(lián)苯 0.30單氟磷酸鈉0.19丙二醇30.00甘油(99.7％) 10.00Zeodent 115*20.00山梨醇(70％) 25.00水7.61Sylodent 15**2.00月桂基硫酸鈉 0.50Pluronic F127 0.50?；谴?tauranol)(97％)0.50香料 1.00K2HPO40.50羧甲基纖維素鈉0.80二氧化鈦 0.50Iota-角叉菜膠***0.30糖精鈉0.30總量 100.00*二氧化硅磨料，商標名。**二氧化硅增稠劑，商標名。***增稠劑，穩(wěn)定劑。
可用碳酸氫鈉、不溶性偏磷酸鈉、磷酸二鈣、焦磷酸鈣、水合氧化鋁及其混合物替代其中某些或全部Zeodent 115二氧化硅磨料和Sylodent 15二氧化硅增稠劑對上述制劑改性。
在以下實施例7、8和9中，采用抗菌抗牙斑劑的98.5％乙醇凈相溶液進行試驗，其中在被測濃度下，乙醇無抗菌特性。實施例7最低抑菌濃度試驗結(jié)果菌種(最低抑菌濃度單位為ppm)粘節(jié)桿菌 血鏈球菌 變異鏈球菌2，4-二叔丁基苯酚 1.95 1.95 0.98麝香草酚 15.60 15.60 31.25三氯生 0.50 0.98 1.95該試驗中，發(fā)現(xiàn)2，4-二叔丁基苯酚的抗菌活性比麝香草酚高出許多倍，對變異鏈球菌的抗菌活性明顯高于三氯生，而對粘節(jié)桿菌和血鏈球菌的抗菌活性比三氯生略低。實施例8經(jīng)體外試驗測定2-叔丁基-5-苯基苯酚和2-叔丁基-5-(4′-叔丁基苯基)苯酚對人體牙斑中常見的某些菌株的抗菌活性。實驗結(jié)果如下最低抑菌濃度試驗結(jié)果菌種(最低抑菌濃度單位為ppm)粘節(jié)桿菌 血鏈球菌 變異鏈球菌(1)2-叔丁基-5-(4′-叔丁基苯0.061 0.0305 0.122基)苯酚(2)2-叔丁基-5-苯基苯酚 0.976 0.976 0.976麝香草酚 31.25 62.5 31.25三氯生 0.976 1.95 1.92該試驗表明，組分(1)基本比其它組分的活性都高，組分(2)對血鏈球菌和變異鏈球菌的活性明顯高于三氯生，并且對三種菌株的活性均比麝香草酚高出許多倍。實施例93-羥基-4，4′-二叔丁基聯(lián)苯(＝2-叔丁基-5-(4′-叔丁基苯基)苯酚)的凈相溶液對粘節(jié)桿菌的短時殺菌試驗。組分與對照組相比的殺菌百分比0.03％三氯生 21.00.03％3-羥基-4，4′-二叔丁 58.5基聯(lián)苯各抗菌抗牙斑劑均配制成98.5％乙醇溶液。在最終被測溶液的濃度下，乙醇本身無抗菌性能。對照組是不含活性成分的組合物，例如僅含乙醇。這些試驗表明本申請的抗菌抗牙斑劑對粘節(jié)桿菌的抗菌活性比三氯生高出兩倍。
下表I列出了本發(fā)明優(yōu)選的兩種抗菌抗牙斑劑。列出了它們的最低抑菌濃度(以mM計)的預(yù)測值和實測值。另外還列出了麝香草酚和三氯生的最低抑菌濃度。
預(yù)測值是基于我們的上述發(fā)現(xiàn)和其它依據(jù)，其中包括對化合物中取代基的類型、大小、數(shù)目和位置，其結(jié)構(gòu)(直鏈，支鏈，環(huán)烷基)等。所列的第I類是上述式III和IV的新化合物，其抗菌活性預(yù)測值是麝香草酚的100倍，并且其最低抑菌濃度低于約0.4mM。所列的第II類化合物中某些是已知的，其抗菌活性預(yù)測值是麝香草酚的10-50倍，并且其最低抑菌濃度高于約0.04mM。第I類中一種抗菌抗牙斑劑和第II類中兩種抗菌抗牙斑劑的最低抑菌濃度試驗值(“實測值”)證明與較有保留的預(yù)測值相當或相對更低(例如，第I類中實測值和預(yù)測值是0.0022和0.038，并且第II類中是0.043和0.12)，因此對粘節(jié)桿菌的抗菌活性比預(yù)測值更高。表中還表明所有列出的抗菌抗牙斑劑最低抑菌濃度的預(yù)測值和實測值均低于麝香草酚，第II類抗菌抗牙斑劑的2-叔丁基-4(4′-叔丁基苯基)苯酚化合物的最低抑菌濃度實測值約為三氯生的十分之一，并且2，4-二叔丁基-5-苯基苯酚和2-叔丁基-4-(1，1-二甲基丙基)-5-苯基苯酚的最低抑菌濃度預(yù)測值甚至比2-叔丁基-4(4′-叔丁基苯基)苯酚還低，可以與三氯生媲美。
表I苯酚 對粘節(jié)桿菌的最低抑菌濃度(mM)預(yù)測值實測值麝香草酚 1.7 2.0三氯生--0.02第I類(預(yù)測值為麝香草酚的100倍)2-叔丁基-5-(4′-叔丁基苯基) 0.038 0.00222，4-二叔丁基-5-苯基 0.0252-叔丁基-4-(1，1-二甲基丙基)-5-苯 0.031基2-叔丁基-3-羥基-10，10-二甲基-0.0389，10-二氫菲第II類(預(yù)測值為麝香草酚的10-50倍)2，4-二叔丁基 0.19 0.202-叔丁基-4-(4′叔丁基苯基) 0.162-叔丁基-4-苯基0.122-叔丁基-5-苯基0.120.0432，4-二叔丁基-5-甲基 0.172-叔丁基-4-(1，1-二甲基丙基) 0.0992-叔丁基-4-(1，-二甲基丁基)0.0982-叔丁基-4-(1，1，2，2-四甲基丙基) 0.112-叔丁基-4-(1，1，2，2-四甲基丙基)-0.105-甲基通過優(yōu)選實施方案描述了本發(fā)明，應(yīng)理解的是，那些對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說屬于顯而易見的變化和改進仍屬于本申請和權(quán)利要求書的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種口用組合物，該組合物中含有口用載體，以及抗牙斑有效量的至少一種如下式所示的水不溶性的非陽離子抗菌劑
或
其中R1是(1)C1-8正烷基，它任選地部分或全部被C3-6環(huán)烷基或C1-7側(cè)鏈烷基取代，或者(2)C3-6環(huán)烷基，它任選地部分或全部被C1-7側(cè)鏈烷基或C3-6環(huán)烷基取代；式I中B環(huán)和R6可互換地在式I中A環(huán)的4位和5位上進行取代，并且R6是H或R1；并且(1)R2和R3可互換地在式I中B環(huán)的4′位和5′位上以及式II的4位和5位上進行取代，并且R2是R1，并且R3是H或R1；或者(2)在B環(huán)中，R3在5′-位上是H，R2在4′-位上是R7，R7在2′位和/或3′位上彼此獨立地為H，或者R1，并且n是2；式II中R4是(1)叔丁基或C3-8正烷基，它任選地部分或全部被C3-6環(huán)烷基或C1-7側(cè)鏈烷基取代，或者(2)C3-6環(huán)烷基，它任選地部分或全部被C1-7側(cè)鏈烷基或C3-6環(huán)烷基取代；并且式III中R8在5，6，7位和/或8位上彼此獨立地為H，或者R1，并且m是4。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中式II中抗菌劑的R4是叔丁基。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中R2和R3之一是叔丁基，另一是H。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中抗菌劑包括2，4-二叔丁基苯酚。
5.權(quán)利要求2的組合物，其中抗菌劑包括2，4-二叔丁基-5-甲基苯酚。
6.權(quán)利要求2的組合物，其中抗菌劑包括2-叔丁基-4-(1，1-二甲基丙基)苯酚，2-叔丁基-4-(1，1-二甲基丁基)苯酚，2-叔丁基-4-(1，1，2，2-四甲基丙基)苯酚，或者2-叔丁基-4-(1，1，2，2-四甲基丙基)-5-甲基苯酚。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中式I的抗菌劑中R1是叔丁基。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中R2和R3之一是R1，并且其它是H。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中抗菌劑包括2-叔丁基-5-苯基苯酚。
10.權(quán)利要求8的組合物，其中抗菌劑包括2-叔丁基-4-苯基苯酚。
11.權(quán)利要求8的組合物，其中抗菌劑包括2-叔丁基-5-(4′-叔丁基苯基)苯酚。
12.權(quán)利要求8的組合物，其中抗菌劑包括2-叔丁基-4-(4′-叔丁基苯基)苯酚。
13.權(quán)利要求8的組合物，其中抗菌劑包括2，4-二叔丁基-5-苯基苯酚。
14.權(quán)利要求8的組合物，其中抗菌劑包括2-叔丁基-4-(1，1-二甲基丙基)-5-苯基苯酚。
15.權(quán)利要求1的組合物，其中抗菌劑如式III所示，并且2-位的R1是叔丁基。
16.權(quán)利要求15的組合物，其中10-位的R1是C1-6低級烷基。
17.權(quán)利要求16的組合物，其中抗菌劑包括2-叔丁基-3-羥基-10，10-二甲基-9，10-二氫菲。
18.權(quán)利要求1的組合物，其中R1和R4在OH的鄰位，并且式I中B環(huán)上4′位的R2是叔丁基。
19.權(quán)利要求1的組合物，其中還含有約0.05-5％抗菌增效劑(AEA)。
20.權(quán)利要求19的組合物，其中所述的抗菌增效劑的平均分子量(M.W.)約為100-5000000。
21.權(quán)利要求20的組合物，其中所述的抗菌增效劑包含至少一個酸性轉(zhuǎn)移增效基團和至少一個有機保留增效基團。
22.權(quán)利要求21的組合物，其中所述的轉(zhuǎn)移增效基團包括羧酸、膦酸、次膦酸和/或磺酸和其鹽，以及它們的混合物，并且所述的有機保留增效基團如式-(X)n-R所示，其中X是O，N，S，SO，SO2，P，PO或Si，R是疏水性烷基，烯基，酰基，芳基，烷芳基，芳烷基，雜環(huán)或其惰性取代衍生物，并且n是1或0。
23.權(quán)利要求22的組合物，其中所述的抗菌增效劑是含有多個轉(zhuǎn)移增效基團和保留增效基團的陰離子聚合物。
24.權(quán)利要求23的組合物，其中所述的轉(zhuǎn)移增效基團包括羧酸或其鹽。
25.權(quán)利要求24的組合物，其中所述的抗菌增效劑是馬來酸或馬來酸酐與另一種可聚合的烯不飽和單體的共聚物。
26.權(quán)利要求25的組合物，其中所述的其它單體是甲基乙烯基醚，它與馬來酸或馬來酸酐的摩爾比為4∶1-1∶4，并且所述的共聚物的平均分子量約為70000-250000，并且它在組合物中的含量約為0.05-3％。
27.權(quán)利要求23的組合物，其中所述的轉(zhuǎn)移增效基團包括膦酸或其鹽。
28.權(quán)利要求27的組合物，其中所述的抗菌增效劑包括聚β-苯乙烯膦酸或聚(α-苯乙烯膦酸)或者苯乙烯膦酸與另一烯不飽和單體的共聚物。
29.權(quán)利要求1的組合物，其中還含有抗牙石有效量的至少一種經(jīng)分子內(nèi)脫水的直鏈聚磷酸鹽抗牙石劑。
30.權(quán)利要求29的組合物，其中約含0.1-3％所述的聚磷酸鹽，并且所述的抗菌增效劑與聚磷酸鹽離子的重量比約為1.6∶1-2.7∶1。
31.權(quán)利要求30的組合物，其中所述的聚磷酸鹽包含焦磷酸四鈉或焦磷酸四鉀或它們的混合物。
32.權(quán)利要求19的組合物，其中還含有抗牙石有效量的至少一種經(jīng)分子內(nèi)脫水的直鏈聚磷酸鹽抗牙石劑。
33.權(quán)利要求22的組合物，其中還含有抗牙石有效量的至少一種經(jīng)分子內(nèi)脫水的直鏈聚磷酸鹽抗牙石劑。
34.權(quán)利要求1的組合物，其中還含有約25-5000ppm氟離子。
35.權(quán)利要求19的組合物，其中還含有約25-5000ppm氟離子。
36.權(quán)利要求32的組合物，其中還含有約25-5000ppm氟離子。
37.權(quán)利要求1的組合物，其中抗菌劑的分子量約為175-500。
38.權(quán)利要求1的組合物，其中抗菌劑的分子量約為210-310。
39.權(quán)利要求1的組合物，該組合物中含有約10-75％(重量)的潔齒用磨料。
40.權(quán)利要求39的組合物，其中所述的磨料是二氧化硅。
41.一種抑制牙斑的方法，該方法包括在牙齒上涂敷抗牙斑有效量的如權(quán)利要求1-40所述的口用組合物。
42.一種化合物，其特征在于其如下式之一所示
或
其中R1是(1)C1-8正烷基，它部分或全部被C3-6環(huán)烷基或C1-7側(cè)鏈烷基取代，或者(2)C3-6環(huán)烷基，它任選地部分或全部被C1-7側(cè)鏈烷基或C3 -6環(huán)烷基取代；并且各R3彼此獨立地為H或R1，條件是當式IV的A環(huán)中的R3是H時，B環(huán)上至少一個R3是R1。
43.權(quán)利要求45的化合物，它如式IV所示。
44.權(quán)利要求46的化合物，其中R1是叔丁基。
45.權(quán)利要求47的化合物，其中所述的化合物是2-叔丁基-5(4′-叔丁基苯基)苯酚。
46.權(quán)利要求47的化合物，其中所述的化合物是2，4-二叔丁基-5-苯基苯酚。
47.權(quán)利要求47的化合物，其中所述的化合物是2-叔丁基-4-(1，1-二甲基丙基)-5-苯基苯酚。
48.權(quán)利要求45的化合物，它如式III所示。
49.權(quán)利要求51的化合物，其中2-位上的R1是叔丁基。
50.權(quán)利要求52的化合物，其中所述的化合物是2-叔丁基-3-羥基-10，10-二甲基-9，10-二氫菲。
全文摘要
一種抗牙斑組合物以及采用該組合物護理牙齒的方法,其中主要的抗牙斑劑是基本為水不溶性的非陽離子抗菌性苯酚,其中含有羥基,烷基或環(huán)烷基,優(yōu)選2－位上的叔丁基,和4－位及5－位上的一個或兩個取代基,其中之一可以是苯基或者是在2′,3′和/或4′位取代的烷基或環(huán)烷基苯基,優(yōu)選4′－叔丁基苯基,或者其中一個或兩個4－或5－位取代基可以是烷基或環(huán)烷基,優(yōu)選其中之一是叔丁基,該抗牙斑劑還可以是菲,其中含有2－或3－位羥基取代基以及烷基或環(huán)烷基,優(yōu)選叔丁基,還可含有2－和3－位以外的取代基,以及在至少一個其它環(huán)上的取代基。烷基化苯酚還是新抗菌劑。
文檔編號A61K31/05GK1200025SQ96197795
公開日1998年11月25日 申請日期1996年9月18日 優(yōu)先權(quán)日1995年9月22日
發(fā)明者O·D·斯特林格, J·C·比拉姆斯, M·素拉曼尼安, E·E·克利 申請人:科爾加特·帕爾莫利弗公司