專利名稱：滴眼液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有式(I)表示的化合物作為活性成分的滴眼液。
按日本專利公開號(hào)55513/88報(bào)導(dǎo)，已知一些式I所示化合物在治療長(zhǎng)期或氣候變應(yīng)性鼻炎，慢性尋麻診等中作為抗過敏藥和非鎮(zhèn)靜的抗組胺藥。然而，至今為止對(duì)式I化合物抗組胺作用的研究一直限制在口服給藥方面，對(duì)其它給藥途徑產(chǎn)生的作用未給予適當(dāng)研究。特別是，甚至未提到用于眼的液體制劑，不了解有關(guān)滴眼液的效力或適宜組成。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種含有式(I)化合物作為活性成分的滴眼液。在組合物可用作滴眼液前該活性化合物必須以至少有效濃度存在于組合物中。然而，由于式(I)化合物水溶解度低至3ppm，其只是極微略溶于水，所以當(dāng)與普通溶劑混合時(shí)，它不能提供有效濃度的組合物。
另外，滴眼液應(yīng)刺激小，并不引起使用上的不適。因眼睛對(duì)刺激特別敏感，應(yīng)仔細(xì)研究滴眼液的組成以便具有比其它制劑形式更少的刺激。同時(shí)還要求滴眼液高效穩(wěn)定且保存時(shí)間長(zhǎng)。
因此，在配制滴眼液前要解決很多問題，應(yīng)對(duì)不同條件的組合及新因素的加入進(jìn)行研究。然而，沒有單獨(dú)的報(bào)導(dǎo)對(duì)這些主題給予有用的提示，式(I)化合物仍沒有用于滴眼液。
本發(fā)明首先提供了含式(I)化合物的滴眼液。
本發(fā)明公開了含式(I)所示的化合物的滴眼液
其中X代表鹵原子或氫原子；Y代表-COOR1或-SO2R2，其中R1代表取代或未取代烷基，取代或未取代環(huán)烷基，取代或未取代鏈烯基，取代或未取代芳基，或取代或未取代雜環(huán)；R2代表取代或未取代烷基，取代或未取代環(huán)烷基，或取代或未取代芳基。
式(I)化合物包括其光學(xué)異構(gòu)體(即D-或和L-式)及其混合物?？砂船F(xiàn)有技術(shù)方法，例如日本專利公開號(hào)55513/88，美國專利3326924和比利時(shí)專利647,043中公開的方法制備式(I)化合物。
式(I)所示化合物中，優(yōu)選用作滴眼液的是這些其中X代表鹵原子或氫原子；Y代表-COOR1或-SO2R2，其中R1代表含1-12個(gè)碳原子的烷基，其可被-NR3R4(其中R3和R4每個(gè)代表氫原子或低級(jí)烷基)或鹵原子取代，含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，含4-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，含3-12個(gè)碳原子的鏈烯基，可被鹵原子或低級(jí)烷基取代的苯基，在其烷基部分含1-4個(gè)碳原子且其苯基部分可被鹵原子或低級(jí)烷基取代的苯基-低級(jí)烷基，或在其氮原子上可被低級(jí)烷基取代的2-，3-或4-哌啶基；R2代表含1-12個(gè)碳原子的烷基，含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，可被鹵原子或低級(jí)烷基取代的苯基，或在其烷基部分含1-4個(gè)碳原子且在其苯基部分可被鹵原子或低級(jí)烷基取代的苯基-低級(jí)烷基。
其中X為鹵原子或氫原子且Y為-COO-烷基的那些化合物是更優(yōu)選的，其中X為在8位的氯原子且Y為COOC2H5的化合物叫做氯雷他定，活性等于或優(yōu)于氯雷他定的化合物是特別優(yōu)選的。
式(I)所示化合物以產(chǎn)生有效抗組胺活性的量，通常為0.01-100mg/ml，用于滴眼液。
本發(fā)明滴眼液可含增溶劑，穩(wěn)定劑，防腐劑，等滲劑和pH調(diào)節(jié)劑。有用的增溶劑包括多乙氧基醚，丙二醇，聚乙烯吡咯烷酮K30和泊洛沙姆188。其中多乙氧基醚80是優(yōu)選的，這是因?yàn)槠錁O好的溶解能力及保持滴眼液在適當(dāng)滲透壓的能力，這將在此后的試驗(yàn)實(shí)施例3中得到證實(shí)。有用的穩(wěn)定劑包括亞硫酸氫鈉，甘油，乙二胺四乙酸鈉，檸檬酸鈉和丁基化羥基苯甲醚。其中乙二胺四乙酸鈉是優(yōu)選的，這是因?yàn)槠鋵?duì)變色有極好的抑制作用，能穩(wěn)定保持規(guī)定的pH并保持活性化合物的高活性的能力，這將在試驗(yàn)實(shí)施例4中得到證實(shí)。氯化芐烷銨濃度越高，滴眼液的pH和活性越穩(wěn)定。因此，氯化芐烷銨優(yōu)選以藥品添加劑確定目錄中所述的最大濃度(0.127％)作為防腐劑。有用的等滲劑包括氯化鈉，D-甘露糖醇，葡萄糖和甘油。D-甘露糖醇是優(yōu)選的，這是因?yàn)槠鋵?duì)變色極好的抑制作用，能穩(wěn)定保持規(guī)定的pH及保持活性化合物的高活性的能力，這將在試驗(yàn)實(shí)施例5中證實(shí)。沒有觀測(cè)D-甘露糖醇的這些活性的濃度依賴情況，D-甘露糖醇優(yōu)選以使滴眼液等滲于生理鹽水的濃度(1.53％)使用。有用的pH調(diào)節(jié)劑包括磷酸鹽化合物，例如磷酸一元鈉(磷酸二氫鈉)和磷酸二元鈉(磷酸氫二鈉)，氫氧化鈉和鹽酸。為了緩解給藥刺激，優(yōu)選磷酸鹽濃度不高于0.01M，如果可能，并建議使用除磷鹽酸外的pH調(diào)節(jié)劑，這將在試驗(yàn)實(shí)施例8中描述。盡管滴眼液pH可為約4-8，但為了保持活性化合物的穩(wěn)定性pH最好為約4-5。
本發(fā)明滴眼液顯示了極好的抗過敏活性且對(duì)結(jié)膜炎、杜草熱、春季結(jié)膜炎等有效。特別是本發(fā)明公開的氯雷他寧制劑已被證實(shí)是常用作抗過敏滴眼液ELICSTM或INTALTM活性的約40倍，這將在試驗(yàn)實(shí)施例1中說明。另外，滴入眼睛時(shí)對(duì)角膜、虹膜或結(jié)膜沒有可察覺的擾亂，證明本發(fā)明制劑的高度安全性，見試驗(yàn)實(shí)施例2所述。
用于本發(fā)明的滴眼液優(yōu)選貯存且用在聚丙烯容器內(nèi)。在聚丙烯容器內(nèi)貯存具有極好的穩(wěn)定性，因此與用其它材料制成的容器相比，使用聚丙烯容器是有利的。
雖然不受限制，但本發(fā)明滴眼液根據(jù)情況一般每天1-4次，每次1-12-滴給藥。
實(shí)施例現(xiàn)在參考實(shí)施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明實(shí)施例1-3在蒸餾水中溶解23g多乙氧基醚80，制備大約300ml溶液。在該溶液中按順序溶解0.5g氯雷他定，1.0ml 10％氯化芐烷銨，1.27g乙二胺四乙酸鈉和15.3g D-甘露糖醇。向該溶液中加入600ml蒸餾水，將溶液進(jìn)行下面步驟(i)-(iii)中任一個(gè)以制備滴眼液1-3。(i)向該溶液中加入15.6g磷酸二氫鈉，用0.1M磷酸氫二鈉將pH調(diào)至5.0，向其中加蒸餾水至1000ml，制備滴眼液1。(ii)向該溶液中加入1.56g磷酸二氫鈉，用0.1M磷酸氫二鈉將pH調(diào)至5.0。向其中加蒸餾水至1000ml，制備滴眼液2。(iii)用鹽酸和1N氫氧化鈉將溶液pH調(diào)至5.0，加蒸餾水至1000ml，制備滴眼液3。實(shí)施例4在蒸餾水中溶解23g乙氧基醚80，制備大約300ml溶液。在該溶液中按順序溶解0.5g氯雷他定，1.0ml 10％氯化芐烷銨，1.27g乙二胺四乙酸鈉和2.6g氯化鈉。向該溶液中加600ml蒸餾水，用磷酸二氫鈉和0.1M磷酸氫二鈉調(diào)節(jié)pH至5.0。再向其中加蒸餾水至1000ml，制備滴眼液4。實(shí)施例5在蒸餾水中溶解46g多乙氧芐醚80，制備大約300ml溶液。在溶液中按順序溶解1.0g氯雷他定，1.0ml 10％氯化芐烷銨，1.27g乙二胺四乙酸鈉和2.6g氯化鈉。向該溶液中加600ml蒸餾水，用磷酸二氫鈉和0.1M磷酸氫二鈉將pH調(diào)至5.0。再加蒸餾水至1000ml，制備滴眼液5。
試驗(yàn)實(shí)施例1按如下檢測(cè)前面制備的滴眼液1，4和5，滴眼液1的安慰劑，ELICSTM(活性成分氨氯地平)和INTALTM(活性成分色甘酸)的抗結(jié)膜炎活性。
豚鼠抗卵白蛋白血清制備如下。通過腹內(nèi)注射卵白蛋白在1ml生理鹽水中的1mg/ml溶液和1ml百日咳-白喉-破傷風(fēng)疫苗(2×1010細(xì)胞/ml)致敏體重200-300g的豚鼠。四周后，將動(dòng)物斷頭，取血。室溫保持30分鐘及4℃或更低溫度保持4-5小時(shí)后，以3000rpm將血離心，得到抗血清。
給重300-500g雄性Hartley豚鼠上眼皮結(jié)膜皮內(nèi)注射上面制備的豚鼠抗卵白蛋白血清(在PCA反應(yīng)中抗體滴定1.32)(0.05ml)以進(jìn)行被動(dòng)致敏。致敏7天后，為了觀察對(duì)同種IgE抗體反應(yīng)往后肢的后靜脈注射1ml 1％卵白蛋白和1％Evans’Blue的1∶1混合物以便在結(jié)膜上誘發(fā)同種PCA。誘發(fā)反應(yīng)30分鐘后，將動(dòng)物斷頭，分割并切碎染料滲出的結(jié)締組織。用丙酮和0.5％硫酸鈉的7∶3混合物萃取染料過夜，用分光光度計(jì)(波長(zhǎng)625nm)測(cè)量滲出染料的量。在誘發(fā)PCA反應(yīng)前0.5小時(shí)及PCA誘發(fā)后立即向動(dòng)物3，2，1的雙眼內(nèi)滴1滴滴眼液。
所得結(jié)果示于下表1。表中，滲出染料的量表示成平均值(n＝8)±標(biāo)準(zhǔn)偏差，基于生理鹽水組的結(jié)果計(jì)算抑制百分?jǐn)?shù)表1
>以上述相同方式檢查滴眼液2，其安慰劑，ZADITENTM(活性成分甲哌噻庚酮富馬酸鹽)，和INTALTM的抗炎活性。所得結(jié)果示于下表2。
表2
試驗(yàn)實(shí)施例2用前面實(shí)施例制備的滴眼液1，4和5進(jìn)行對(duì)眼粘膜的刺激試驗(yàn)。
每個(gè)樣品每組使用眼睛未發(fā)現(xiàn)異常的4只日本白兔。分別以每30分鐘2滴的劑量在左右眼內(nèi)滴每個(gè)樣品和生理鹽水。滴入后1小時(shí)，1，2，5和7天觀察眼睛，并按Draize方法判斷。結(jié)果，對(duì)每個(gè)樣品未發(fā)現(xiàn)角膜，虹膜或結(jié)膜異常，證明短期滴入對(duì)眼睛無刺激問題。試驗(yàn)實(shí)施例3用不同增溶劑進(jìn)行增溶性試驗(yàn)。
規(guī)定量的下表3所示增溶劑溶于蒸餾水，制備大約300ml溶液。向該溶液中按順序加入0.5g氯雷他定和1.0ml 10％氯化芐烷銨，隨后攪拌。再向混合物中加600ml蒸餾水，然后再加入5.6g磷酸二氫鈉和2.8g磷酸氫二鈉。最后加蒸餾水至1000ml，觀測(cè)混合物的情況(pH6.3-6.6)表3樣品號(hào) 增溶劑1 多乙氧基醚80(23g)2 多乙氧基醚80(4g)+丙二醇(50g)3 多乙氧基醚80(23g)+丙二醇(50g)4 聚乙烯吡咯烷酮K30(3g)+丙二醇(50g)5 聚乙烯吡咯烷酮K30(10g)6 聚乙烯吡咯烷酮K30(50g)7 聚乙烯吡咯烷酮K30(100g)8 泊洛沙姆188(PluronicTMF68)(50g)9 泊洛沙姆188(PluronicTMF68)(200g)10 泊洛沙姆235(PluronicTMF85)(50g)11 泊洛沙姆235(PluronicTMF85)(200g)觀察結(jié)果示于下表4表4
注釋*取生理鹽水滲透壓為1試驗(yàn)實(shí)施例4用不同穩(wěn)定劑進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。
在蒸餾水中溶解23g多乙氧基醚80，制備大約300ml溶液。向溶液中按順序加入0.5g氯雷他定和下表5所示濃度的穩(wěn)定劑(藥品添加劑確定目錄中的最大濃度)，隨后攪拌。加蒸餾水至1000ml，于60℃保存所得溶液。在保存開始及保存1，2和5周后檢測(cè)APHA號(hào)，pH和氯雷他定保留值(用HPLC測(cè)量)。
表5樣品號(hào) 穩(wěn)定劑1 亞硫酸氫鈉(5g)2 甘油(200g)3 氯化芐烷銨(1.0ml)4 乙二胺四乙酸鈉(1.27g)5 檸檬酸鈉(20g)6 丁基化羥基苯甲醚(2g)7 無8 無*注釋*不含氯雷他定所得結(jié)果示于下表6。
表6
試驗(yàn)實(shí)施例5用不同的等滲劑進(jìn)行檢測(cè)。在蒸餾水中溶解23g多乙氧基醚80，制備大約300ml溶液。在該溶液中按順序溶解0.5g氯雷他定，1.0ml 10％氯化芐烷銨和1.27g乙二胺四乙酸鈉。下面所示等滲劑以所示量加入溶液，構(gòu)成與生理鹽水等滲的溶液。
樣品1 氯化鈉(2.6g)樣品2 D-甘露糖醇(15.3g)樣品3 葡萄糖(14.5g)樣品4 甘油(7.5g)向該溶液中加600ml蒸餾水，用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉將溶液pH調(diào)至5.0。再加蒸餾水至1000ml。于40℃保存每個(gè)樣品，在保存開始及保存2，4和6個(gè)月后以與試驗(yàn)實(shí)施例3相同的方式測(cè)量APHA號(hào)，pH和氯雷他定保留值。也進(jìn)行60℃下的保存試驗(yàn)，保存1，2和5周及2月后測(cè)量。所得結(jié)果示于下表7和8。
表740℃保存樣品號(hào) 試驗(yàn)項(xiàng)目 初始值2個(gè)月4個(gè)月6個(gè)月1 APHA號(hào) 2330 26 29pH 4.98 4.94 4.89 4.87氯雷他定保留值(％) 100 97.7 95.3 94.52 APHA號(hào) 2228 27 29pH 4.98 4.95 4.93 4.90-氯雷他定保留值(％) 100 98.0 96.8 97.03 APHA號(hào) 1930 27 28pH 4.97 4.95 4.90 4.88氯雷他定保留值(％) 100 97.9 96.3 95.54 APHA號(hào) 2530 29 27pH 4.98 4.96 4.90 4.89氯雷他定保留值(％) 100 98.4 93.8 95.5
表860℃下保存樣品號(hào) 試驗(yàn)項(xiàng)目 1周2周5周2月1 APHA號(hào) 35 27 49 71pH 4.91 4.93 4.80 4.31氯雷他定保留值(％) 98.7 94.5 87.1 68.72 APHA號(hào) 31 31 40 56pH 4.92 4.94 4.88 4.60氯雷他定保留值(％) 98.2 97.1 94.2 80.53 APHA號(hào) 40 31 46 59pH 4.92 4.92 4.80 4.50氯雷他定保留值(％) 98.6 97.5 91.0 78.54 APHA號(hào) 35 26 46 58pH 4.91 4.92 4.81 4.44氯雷他定保留值(％) 97.8 96.6 90.7 74.3試驗(yàn)實(shí)施例6用不同pH的滴眼液進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)在蒸餾水中溶解23g多乙氧基醚80，制備大約300ml溶液。在該溶液中按順序溶解0.5g氯雷他定，1.0ml 10％氯化芐烷銨，1.27g乙二胺四乙酸鈉和2.6g氯化鈉。
向該溶液中加600ml蒸餾水，用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉將溶液pH調(diào)至4，5，6，7或8。再加蒸餾水至1000ml。于40℃保存所得樣品，在保存開始及保存2，4和6個(gè)月后以與試驗(yàn)實(shí)施例3上同的方式測(cè)量APHA號(hào)，pH和氯雷他定保留值。也進(jìn)行60℃下的保存試驗(yàn)，保存1，2和5周后測(cè)量。所得結(jié)果示于下表9和10。
表940℃下保存pH試驗(yàn)項(xiàng)目開始2個(gè)月 4個(gè)月 6個(gè)月4 APHA號(hào) 26 29 19 27pH 4.044.04 4.043.98
氯雷他定保留值(％) 10099.199.095.15APHA號(hào) 25 40 17 28pH 5.03 5.004.984.95氯雷他定保留值(％) 10098.898.194.26APHA號(hào) 25 38 28 46pH 6.03 5.995.985.92氯雷他定保留值(％) 10096.585.264.67APHA號(hào) 25 40 62 80pH 7.00 6.986.956.92氯雷他定保留值(％) 10080.867.456.38APHA號(hào) 24 50 54 82pH 7.98 7.827.687.57氯雷他定保留值(％) 10079.764.654.8表1060℃下保存pH 試驗(yàn)項(xiàng)目 1周 2周 5周4 APHA號(hào) 584044pH 4.00 4.04 3.96氯雷他定保留值(％) 99.0 97.2 91.35 APHA號(hào) 494148pH 4.97 5.02 4.78氯雷他定保留值(％) 98.8 97.8 87.16 APHA號(hào) 5640100pH 5.97 6.02 5.87氯雷他定保留值(％) 97.2 90.5 59.77 APHA號(hào) 6372136pH 1.95 6.98 6.95氯雷他定保留值(％) 92.2 76.6 63.58 APHA號(hào) 4654171pH 7.87 7.77 7.56
氯雷他定保留值(％) 96.3 83.163.7試驗(yàn)實(shí)施例7除用15.3g D-甘露糖醇替換2.6g氯化鈉外，以與試驗(yàn)實(shí)施例6相同方式制備具有不同pH值的滴眼液，并使用與試驗(yàn)實(shí)施例6相同的試驗(yàn)。于40℃穩(wěn)定試驗(yàn)中，保存2個(gè)月進(jìn)行測(cè)量，于60℃試驗(yàn)中，保存1，2和5周及2個(gè)月進(jìn)行測(cè)量，所得結(jié)果示于下表11和12。
表1140℃下保存pH試驗(yàn)項(xiàng)目 初始 2月4 APHA號(hào) 2926pH 4.00 3.95氯雷他定保留值(％) 100 99.15 APHA號(hào) 2525pH 5.01 4.99氯雷他定保留值(％) 100 98.86 APHA號(hào) 2423pH 5.99 5.99氯雷他定保留值(％) 100 96.97 APHA號(hào) 2724pH 6.97 6.95氯雷他定保留值(％) 100 89.18APHA號(hào) 2727pH 7.95 7.80氯雷他定保留值(％) 100 98.7表1260℃下保存pH試驗(yàn)項(xiàng)目 1周 2周 5周 2月4 APHA號(hào) 2927 33 46pH 4.03 3.97 3.873.84氯雷他定保留值(％) 100.5 98.1 93.086.15 APHA號(hào) 25 25 33 49pH 5.035.054.88 4.67氯雷他定保留值(％) 99.698.091.0 80.96 APHA號(hào) 30 28 58 110pH 6.016.025.89 5.76氯雷他定保留值(％) 97.896.268.8 50.07 APHA號(hào) 30 33 106197pH 7.006.976.87 6.81氯雷他定保留值(％) 97.086.860.4 51.78 APHA號(hào) 28 30 116211pH 7.939.827.49 7.36氯雷他定保留值(％) 101.392.464.9 57.2試驗(yàn)實(shí)施例8檢查滴眼液對(duì)眼睛的刺激。
以與實(shí)施例1相同方式制備磷酸鹽緩沖液濃度為0.1M，0.05M，0.02M，0.01M和0.005M的滴眼液(指定為樣品1-5)。在患者一只眼中滴兩滴樣品1-5的每一種樣品、實(shí)施例3制備的滴眼液3、INTALTM和ZADITENTM，滴定10分鐘后按下面打分系統(tǒng)評(píng)價(jià)眼痛。
0…無痛1…微弱痛2…弱痛3…中等痛4…強(qiáng)痛5…極強(qiáng)痛5個(gè)患者的平均分?jǐn)?shù)示于下表13表13滴眼液平均分?jǐn)?shù) 評(píng)價(jià)樣品1(0.1M*) 4強(qiáng)痛樣品2(0.05M*)3中等痛樣品3(0.02M*)2弱痛樣品4(0.01M*) 2弱痛樣品5(0.005M*) 2弱痛滴眼液3 1微弱痛INTAL 1微弱痛ZADITEN 2弱痛試驗(yàn)實(shí)施例9試驗(yàn)在不同容器內(nèi)貯存穩(wěn)定性。
在低密度聚乙烯容器(LDPE)，聚乙烯對(duì)苯二酸酯容器(PET)，聚丙烯容器(PP)和帶丁基橡膠塞的5ml玻璃瓶容器(VIAL)中貯存按實(shí)施例1-3所述方法制備的滴眼液1-3。于25℃貯存3和6個(gè)月后及在40℃貯存1，3和6個(gè)月后，稱重容器和溶液的重量，用HPLC測(cè)定溶液中氯雷他定濃度。當(dāng)使用LDPE時(shí)，容器和溶液重量無明顯改變，但氯雷他定濃度最大損失為20.0％。這表明當(dāng)LDPE用作容器時(shí)，氯雷他定吸附在LDPE中。當(dāng)使用PET時(shí)，容器和溶液的最大重量損失為15.2％，氯雷他定濃度最大增加為17.0％。這表明PET用作容器時(shí)，貯存過程中水從容器中揮發(fā)，濃縮了氯雷他定。當(dāng)使用VIAL時(shí)，氯雷他定濃度的最大損失為7.6％，這表明當(dāng)VIAL用作容器時(shí)，氯雷他定吸附在丁基橡膠塞中。另一方面，當(dāng)PP用作容器時(shí)，未觀察到容器和溶液的重量改變及氯雷他定濃度方面的問題。
權(quán)利要求
1.一種含有式(I)所示化合物的滴眼液
其中X代表鹵原子或氫原子；Y代表-COOR1或-SO2R2，其中R1代表取代或未取代烷基，取代或未取代環(huán)烷基，取代或未取代鏈烯基，取代或未取代芳基，或取代或未取代雜環(huán)；R2代表取代或未取代烷基，取代或未取代環(huán)烷基，或取代或未取代芳基。
2.一種含有式(I)所示化合物的滴眼液
其中X代表鹵原子或氫原子；Y代表-COOR1或-SO2R2，其中R1代表含1-12個(gè)碳原子的烷基，其可被-NR3R4(其中R3和R4每個(gè)代表氫-原子或低級(jí)烷基9或鹵原子取代，含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，含4-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，含3-12個(gè)碳原子的鏈烯基，可被鹵原子或低級(jí)烷基取代的苯基，在其烷基部分含1-4個(gè)碳原子且其苯基部分可被鹵原子或低級(jí)烷基取代的苯基-低級(jí)烷基，或在其氮原子上可被低級(jí)烷基取代的2-，3-或4-哌啶基；R2代表含1-12個(gè)碳原子的烷基，含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，可被鹵原子或低級(jí)烷基取代的苯基，或在其烷基部分含1-4個(gè)碳原子且在其苯基部分可被鹵原子或低級(jí)烷基取代的苯基-低級(jí)烷基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物在滴眼液中的應(yīng)用。
4.權(quán)利要求1或2的滴眼液，其中所述滴眼液還含有多乙氧基醚80或相當(dāng)于或優(yōu)于它的化合物作為增溶劑。
5.權(quán)利要求1或2的滴眼液，其中所述滴眼液還含有乙二胺四乙酸鈉或相當(dāng)于或優(yōu)于它的化合物作為穩(wěn)定劑。
6.權(quán)利要求1或2的滴眼液，其中所述滴眼液還含有氯化芐烷銨或相當(dāng)于或優(yōu)于它的化合物作為防腐劑。
7.權(quán)利要求1或2的滴眼液，其中所述滴眼液還含有D-甘露糖醇或相當(dāng)于或優(yōu)于它的化合物作為等滲劑。
8.權(quán)利要求1或2的滴眼液，其中所述滴眼液含的磷酸鹽濃度不高于0.01M。
9.權(quán)利要求1或2的滴眼液，其中所述滴眼液pH為4-5。
10.權(quán)利要求1或2的滴眼液，其中所述滴眼液還含有多乙氧基醚80或相當(dāng)于或優(yōu)于它的增溶劑，乙二胺四乙酸鈉或相當(dāng)于或優(yōu)于它的穩(wěn)定劑，氯化芐烷銨或相當(dāng)于或優(yōu)于它的防腐劑，和D-甘露糖醇或相當(dāng)于或優(yōu)于它的等滲劑，且磷酸鹽濃度不高于0.01M，pH為4-5。
11.一種滴眼液產(chǎn)品，其在聚丙烯容器中含有權(quán)利要求1，2和4-10中任一項(xiàng)的滴眼液。
全文摘要
公開了含有式(Ⅰ)所示化合物的滴眼液,其中X表示鹵原子或氫原子;Y表示－COOR
文檔編號(hào)A61K31/4545GK1200673SQ96197851
公開日1998年12月2日 申請(qǐng)日期1996年10月28日 優(yōu)先權(quán)日1995年10月27日
發(fā)明者藤本尚, 岡崎公哉, 上洋司, 加瀨公一郎, 吉澤英子, 柴原健 申請(qǐng)人:舍林普勞株式會(huì)社