專利名稱：最大限度地減少骨損失的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥理學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域，并提供了減少由于使用某些藥物制劑引起骨損失的方法和藥物組合物。
達(dá)那唑(Danocrine，Sterling)，即孕-2，4-二烯-20-炔[2，3-d]異惡唑-17-醇，是炔孕酮的合成代謝甾類衍生物，而炔孕酮是垂體前葉抑制劑，具有溫和的雄性激素副作用。于是，在作為雌激素產(chǎn)生的優(yōu)異抑制劑的同時，達(dá)那唑能引起男性化。當(dāng)用于治療子宮內(nèi)膜異位和其它內(nèi)分泌紊亂時(見，例如， Drugs，19321-372(1980))，使用達(dá)那唑引起，特別是對經(jīng)期婦女，引起絕經(jīng)狀態(tài)及其并發(fā)疾病，特別是骨損失。
以前，雌激素已被用于治療患自發(fā)或誘發(fā)骨損失的患者。但是，對正使用達(dá)那唑治療子宮內(nèi)膜異位或相關(guān)內(nèi)分泌紊亂的患者來說，雌激素的使用是禁忌的。因此，通過隨后或同時使用其它藥物試劑，既利用達(dá)那唑的明顯活性，同時又最大限度地減少與使用達(dá)那唑有關(guān)的副作用，是非常有價值的。
因此，本發(fā)明提供了最大限度地減小達(dá)那唑引起的骨損失的方法，其中達(dá)那唑是給需要治療的哺乳動物使用的。該方法包括同時或隨后給所述哺乳動物使用有效量的式I的化合物或其藥用鹽
其中每個R1獨立地為氫原子、羥基、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；而R2是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-嗎啉代、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亞甲基亞氨基。
本發(fā)明也提供了通過共同使用(隨后或同時)骨合成試劑，特別是甲狀旁腺激素(PTH)(1-84)或(1-34)，共同使用或不使用式I的化合物減少達(dá)那唑引起的骨損失的方法。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了與藥用載體、稀釋劑或賦形劑結(jié)合的含達(dá)那唑和式I化合物的含或不含骨合成試劑的藥物制劑，及含達(dá)那唑加骨合成試劑的藥物制劑。
達(dá)那唑，即式II的化合物或其藥用鹽，是本領(lǐng)域熟知的并可按照，例如，美國專利No.3135743及Manson等，J.Med.Chem.，61(1963)的方法來制備。
同樣，式I的化合物或其藥用鹽
其中每個R1獨立地為氫原子、羥基、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；而R2是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-嗎啉代、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亞甲基亞氨基，也是本領(lǐng)域熟知的并可按照已有的方法來制備，詳見美國專利No.4133814；4418068和4380635。
式I化合物，特別是雷洛昔芬，其中每個R1均是羥基而R2是1-哌啶基，被當(dāng)作核調(diào)節(jié)分子。具體地講，已表明雷洛昔芬結(jié)合雌激素受體并開始就表明具有抗雌激素活性，因為它阻斷了雌激素激活子宮組織和雌激素依賴性癌癥的能力。在一些細(xì)胞中，雷洛昔芬確實阻斷了雌激素的作用，但是在其它類型的細(xì)胞中，它象雌激素一樣激活了同樣的基因并表現(xiàn)出同樣的藥理學(xué)性質(zhì)。作為II型抗雌激素劑，雷洛昔芬及上述式I化合物限定的其類似物，是組織選擇性抗雌激素劑，具有混合的激動劑-拮抗劑的性質(zhì)。
骨合成試劑是那些本領(lǐng)域已知的通過增加骨基質(zhì)蛋白的合成來生骨的試劑。這樣的合成試劑包括，例如，各種形式的甲狀旁腺激素(PTH)，如天然產(chǎn)生的PTH(1-84)、PTH(1-34)，其類似物等，它們可以通過熟知的方法制備。
在本文中，“骨損失”指網(wǎng)狀骨質(zhì)的骨礦物質(zhì)密度的降低，這常常是給哺乳動物使用達(dá)那唑的副作用；而術(shù)語“減少”或類似的說法指部分或完全抑制和/或修復(fù)達(dá)那唑引起的骨損失。
本發(fā)明的方法可以用來對抗由達(dá)那唑引起的骨損失。例如，當(dāng)開始使用達(dá)那唑時，特別是作為緊急治療，優(yōu)選共同使用式I的化合物，來對抗?jié)撛诘墓菗p失。當(dāng)使用達(dá)那唑來治療慢性病時(如子宮內(nèi)膜異位)，在開始用達(dá)那唑治療時并在整個療程中可共同使用式I的化合物(優(yōu)選鹽酸雷洛昔芬)和某種骨合成試劑(特別是PTH(1-84)或PTH(1-34))。然而，如果使用達(dá)那唑治療慢性病時不共同使用式I的化合物，那么在達(dá)那唑治療多個療程時，應(yīng)同時或隨后使用骨合成試劑。因此，本發(fā)明的最佳減少達(dá)那唑引起的骨損失的特別方法是由達(dá)那唑的療程決定的，并且要在達(dá)那唑治療的開始，就使用式I的化合物和/或骨合成試劑。實際上，主治醫(yī)師最適合于決定是否應(yīng)使用式I的化合物和/或骨合成試劑，并且決定這些試劑的使用是否應(yīng)在使用達(dá)那唑的同時或隨后。
當(dāng)隨后使用時，達(dá)那唑、式I的化合物及骨合成試劑的藥物制劑可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法來制備。
當(dāng)同時使用時，達(dá)那唑、式I的化合物及骨合成試劑可以通過上述已知的方法制成藥物制劑，并分別使用?；蛘?，它們可以摻混成本發(fā)明的藥物組合物，該組合物含有與藥用載體、稀釋劑或賦形劑混用的達(dá)那唑或其藥用鹽、式I的化合物或其藥用鹽及任選地含的某種骨合成試劑。
本發(fā)明也提供了與藥用載體、稀釋劑或賦形劑合用的含達(dá)那唑或其藥用鹽及骨合成試劑的藥物組合物。
用于本發(fā)明的藥物組合物中的優(yōu)選的式I化合物及骨合成試劑與本發(fā)明的方法中所使用的優(yōu)選的那些物質(zhì)相同。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過常規(guī)和熟知的技術(shù)制備成經(jīng)非腸道、透皮、直腸、鼻、靜脈或口服給藥的單劑量形式。組合物中所需的每種活性成分均與載體混合，或被載體稀釋，或者被載體包封成膠囊、小藥囊、紙囊或其它包封物的形式。當(dāng)載體用作稀釋劑時，它可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，它可作為活性成分的載體、賦形劑或基質(zhì)。因此，本發(fā)明的組合物可以是片劑、丸劑、散劑、錠劑、小藥囊、軟和硬明膠膠囊、滅菌注射液及滅菌包裝的粉劑。在本文中，術(shù)語“活性成分”指用于本發(fā)明藥物組合物的達(dá)那唑或其藥用鹽、式I的化合物或其藥用鹽及某種骨合成試劑。
此外，本發(fā)明組合物的藥物試劑非常適于制備緩釋等劑型的制劑。也可將此組合物制備成只在或優(yōu)先在特定的生理部位釋放活性成分，優(yōu)選在長時間內(nèi)釋放。可以制備包衣或保護(hù)基質(zhì)，例如用聚合物或蠟。
更具體地講，本發(fā)明的藥物組合物可以制成埋植裝置，該組合物隨后釋放，如有效量的達(dá)那唑，然后釋放有效量的式I化合物和/或某種骨合成試劑。這樣的埋植裝置外層含可快速降解的聚合物，如低分子量的蠟，其中包含達(dá)那唑。埋植物的內(nèi)核由緩慢降解的聚合物制成，如高分子量的蠟，其中包含式I的化合物和/或骨合成試劑。
本發(fā)明的范圍也包括將用于本文描述的方法中的藥物試劑透皮給藥的藥物組合物。這樣的組合物的制備是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
適宜的載體、賦形劑和稀釋劑的一些例子包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、黃蓍膠、明膠、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石、硬脂酸鎂、水和礦物油。此外，組合物可以含有潤滑劑、濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、防腐劑、甜味劑或矯味劑。通過本領(lǐng)域熟知的方法，此組合物可以制成給患者使用后速釋、緩釋或延遲釋放活性成分(一種或多種)的形式。對于口服，化合物(任選包括第二種組份化合物)可以與載體和稀釋劑混合制成片劑或明膠膠囊。或者此混合物可溶解在液體如10％葡萄糖水溶液、等滲鹽水、滅菌水等中，并通過靜脈輸液或注射給藥。
此組合物優(yōu)選制成單位劑量形式，每個劑型中含有約1至約500mg，更優(yōu)選約5至約300mg的活性成分(一種或多種)。術(shù)語“單位劑量形式”指適于病人以單位劑量使用的完整單位劑型，每個單位劑型含有可產(chǎn)生所需療效的確定量的活性成分，并與所需的藥用載體結(jié)合?！八幱谩敝篙d體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑中的其它成分相容并對使用者無害。
下面的制劑和組合物的實施例僅用來說明而不是要限制本發(fā)明的范圍。
制劑/組合物制劑1明膠膠囊硬明膠膠囊制備如下成分 量(mg/膠囊)達(dá)那唑 100-400淀粉，NF 0-650可流動淀粉 0-650硅酮流體，350厘泊0-15制劑2雷洛昔芬膠囊成分 量(mg/膠囊)鹽酸雷洛昔芬 10淀粉，NF 103可流動淀粉 225.3硅酮流體，350厘泊1.7
制劑3雷洛昔芬膠囊成分 量(mg/膠囊)鹽酸雷洛昔芬 50淀粉，NF 150可流動淀粉 397硅酮流體，350厘泊 3.0上述特定的制劑可以根據(jù)依從因素作合理的變化。
用下列成分制備片劑制劑制劑4片劑成分 量(mg/片)達(dá)那唑 100-400微晶纖維素 200-650二氧化硅，烘制 10-650硬脂酸 5-15將這些成分混合并壓成片劑。
或者，每片含100-400mg達(dá)那唑的片劑按照如下方法來制備制劑5片劑成分 量(mg/片)達(dá)那唑 25-1000淀粉 45微晶纖維素 35聚乙烯吡咯烷酮(10％水 4溶液)羧甲基纖維素鈉 4.5硬脂酸鎂 0.5滑石 1將達(dá)那唑、淀粉和纖維素過美國45號篩并徹底混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得粉末混合，然后過美國14號篩。這樣制備的顆粒在50-60℃干燥并過美國18號篩。然后將已用美國60號篩過篩的羧甲基淀粉素鈉、硬脂酸鎂和滑石加到顆粒中，混合后在制片機(jī)上壓成片劑。
每5ml含100-400mg藥物的混懸劑制備如下
制劑6混懸劑成分 量(mg/5ml)達(dá)那唑 100-400mg羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿 1.25mg苯甲酸溶液 0.10ml矯味劑 適量著色劑 適量純水 5ml將藥物經(jīng)美國45號篩過篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合成潤滑的糊。加入用一些水稀釋的苯甲酸溶液、矯味劑和著色劑并攪拌。然后加入足夠的水到所需的量。
組合物1膠囊成分 量(mg/膠囊)達(dá)那唑 250式II化合物 50微晶纖維素pH10150淀粉1500 117.50硅油 2吐溫80 0.50亞微觀硅 0.25組合物2膠囊成分 量(mg/膠囊)達(dá)那唑 250PT(1-84)或(1-34) 0.1-1000微晶纖維素pH10182.50淀粉1500 90硅油 2吐溫80 0.50亞微觀硅石 0.25組合物3膠囊成分 量(mg/膠囊)
達(dá)那唑 250式II化合物 50PT(1-84)或(1-34) 0.1-1000微晶纖維素pH10150淀粉1500 117.50硅油 2吐溫80 0.50亞微觀硅 0.25本發(fā)明減少達(dá)那唑引起的骨損失所需的式I化合物(特別是雷洛昔芬)的特定劑量[與或不與骨合成試劑(特別是PTH(1-84)或(1-34))共同使用]，依病情的嚴(yán)重程度、給藥途徑及由主治醫(yī)師確定的相關(guān)因素而定。
總之，可接受的并有效的式I化合物的每日劑量為約0.1mg至約1000mg/天，并更優(yōu)選約50mg至約250mg/天。這樣的劑量每天將給需要治療的哺乳動物使用一次或約三次，或者需要更頻繁給藥以有效地治療存在的癥狀。通常優(yōu)選以酸加成鹽的形式使用式II的化合物，特別是通過口服途徑時。
達(dá)那唑和骨合成試劑優(yōu)選的劑量、給藥途徑和給藥頻率已很完善，并且對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的。
實驗方法骨損失I文獻(xiàn)中已建立了卵巢切除的鼠模型是研究骨損失，特別是雌激素缺乏狀態(tài)觀察到的骨質(zhì)減少如絕經(jīng)疏松的理想模型[見，例如，Wronski，T.J.等，Cells Mater.Supp，169-74(1991)]。因為在此模型中觀察到的骨損失反映了與使用達(dá)那唑引起的骨損失相近，使用式I化合物，使用或不使用骨合成試劑，或者共同使用骨合成試劑而不使用式I化合物顯示了所使用化合物減少與達(dá)那唑有關(guān)的骨損失的效果。
骨損失II在與骨損失I同樣的骨損失模型中，使用改變了的達(dá)那唑給藥方案，接著使用式I化合物，將顯示相對于連續(xù)使用達(dá)那唑來說對骨質(zhì)的保護(hù)作用。特別是，卵巢切除的鼠每天以5mg/kg口服達(dá)那唑21天。然后實驗組口服1-5mg/kg雷洛昔芬14天。此后，再用達(dá)那唑然后用雷洛昔芬處理動物。此循環(huán)治療總共連續(xù)進(jìn)行6個月。
骨損失III選擇50名確診患子宮內(nèi)膜異位的婦女進(jìn)行此研究。這些婦女總體上健康狀況良好。以任何原因接受激素(雌激素、孕激素或GnRH)治療的婦女不能進(jìn)行本實驗。
因為子宮內(nèi)膜異位是isosyncratic，故對每個病人的診斷是仔細(xì)的，并評價了多種參數(shù)。對這些個體參數(shù)的分別分析，從病人開始參與此實驗至她們最終離開此實驗，都仔細(xì)記錄以便能對臨床實驗的結(jié)果準(zhǔn)確解釋。列出的參數(shù)不都是必須的，但是必須至少有幾個限定的因素?？蓹z測的子宮內(nèi)膜異位的參數(shù)包括，例如，骨盆疼痛，骨盆區(qū)的CT、MRI或超聲波掃描、CA125的血液濃度和/或腹腔檢查。
同樣，副作用，特別是骨損失也在整個實驗中對每個個體進(jìn)行監(jiān)控。骨損失(骨質(zhì)疏松)可以通過DEXA(雙能X射線分析)和測量尿排泄的羥基脯氨酸、pyridinoline cross-links、鈣和/或肌酸酐來監(jiān)控。
每天給病人兩次口服200mg的達(dá)那唑。這將持續(xù)一年。在此療程中，每月監(jiān)控子宮內(nèi)膜異位和副作用的參數(shù)。副作用發(fā)生的第一個跡象(通常定義為10-20％的骨密度損失)一出現(xiàn)，病人就停止使用達(dá)那唑并開始每天口服50-150mg雷洛昔芬和/或標(biāo)準(zhǔn)劑量的骨合成試劑，以進(jìn)行剩余的實驗。
骨損失IV此臨床用藥與上述骨損失III中的方法相似但此實驗是預(yù)防實驗，而上述方法是治療實驗。
在此實驗中的病人每天口服兩次200mg達(dá)那唑，隔月使用。在另外月份中，這些病人每天口服雷洛昔芬50-250mg，適當(dāng)使用或不使用某種骨合成試劑。實驗時間為一年。
權(quán)利要求
1.一種最大限度地減少式II化合物或其藥用鹽的骨損失作用的方法，其中上述式II化合物是給需要治療的哺乳動物使用，
該方法包括同時或隨后給所述哺乳動物使用有效量的式I化合物或其藥用鹽
其中每個R1獨立地為氫原子、羥基、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；而R2是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-嗎啉代、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亞甲基亞氨基。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中每個R1是羥基，而R2是1-哌啶基或其可藥用鹽。
3.權(quán)利要求2所述的方法，其中所述需要式I化合物治療的哺乳動物是女人。
4.權(quán)利要求3所述的方法，其中所述女人患子宮內(nèi)膜異位。
5.一種減少骨損失的方法，包括權(quán)利要求1的方法并進(jìn)一步包括給所述哺乳動物有效量的骨合成試劑。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中每個R1是羥基，R2是1-哌啶基或其藥用鹽，且所述骨合成試劑是甲狀旁腺激素(1-84)或(1-34)。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中所述需要式I化合物治療的哺乳動物是女人。
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中所述女人患子宮內(nèi)膜異位。
9.一種減少式II化合物或其藥用鹽的骨損失作用的方法，其中上述式II化合物是給需要治療的哺乳動物使用，
該方法包括同時或隨后給所述哺乳動物使用有效量的某種骨合成試劑。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其中所述需要式I化合物治療的哺乳動物是女人。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中所述女人患子宮內(nèi)膜異位。
12.一種藥物組合物，其中含有與藥用載體、稀釋劑或賦形劑結(jié)合的式II的化合物或其藥用鹽，
式I的化合物或其藥用鹽，
其中每個R1獨立地為氫原子、羥基、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；而R2是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-嗎啉代、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亞甲基亞氨基，及任選的一種骨合成試劑。
13.權(quán)利要求12所述的組合物，其中R1是羥基，而R2是1-哌啶基，或其藥用鹽。
14.權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述任選的骨合成試劑是甲狀旁腺激素(1-84)或(1-34)。
15.權(quán)利要求13所述的組合物，其中該組合物用來減少由于使用所述式II化合物引起的骨損失。
16.權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述組合物用來減少由于使用所述式II化合物引起的骨損失。
17.一種藥物組合物，其中含有與藥用載體、稀釋劑或賦形劑結(jié)合的式II的化合物或其藥用鹽及骨合成試劑。
18.權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述骨合成試劑是甲狀旁腺激素(1-84)或(1-34)。
19.權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述組合物用于減少由于使用式II化合物引起的骨損失。
全文摘要
本發(fā)明提供了最大限度地減少式(Ⅱ)化合物或其藥用鹽引起的骨損失的方法,其中所述式(Ⅱ)化合物是給需要治療的哺乳動物使用,該方法包括同時或隨后給所述哺乳動物使用有效量的式(Ⅰ)的化合物或其藥用鹽,其中每個R
文檔編號A61K31/381GK1192145SQ96195975
公開日1998年9月2日 申請日期1996年6月5日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月6日
發(fā)明者G·J·庫利南, S·A·芳塔那 申請人:伊萊利利公司