專利名稱：N－取代的和n,n'－二取代的不對稱環(huán)狀脲類化合物的制備方法
發(fā)明所屬領(lǐng)域本發(fā)明涉及用作HIV蛋白酶抑制劑的不對稱取代的環(huán)狀脲類化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
M.A.Eissenstat和J.D.Weaver(J.Org.Chem.58(12)，3387-3390)，(1993))公開了在乙酸存在下，通過將順-外-2，3-二氨基-5-降冰片烯和原碳酸四乙酯反應(yīng)，由二胺直接形成環(huán)狀異脲的方法。(反應(yīng)路線1)反應(yīng)路線1
H.Kohn等人(J.Org.Chem.42，941，(1977))公開了通過將N-乙?；h(huán)狀脲與三乙基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng)，由環(huán)狀脲生成環(huán)狀異脲的方法。(反應(yīng)路線2)反應(yīng)路線2
如反應(yīng)路線3所示，共同轉(zhuǎn)讓的未決美國專利申請08/230,562(申請日為1994年4月20日)要求保護(hù)帶有所述二醇的較寬范圍的羥基保護(hù)基的對稱或不對稱氮-被二取代或一取代的環(huán)狀脲類化合物的制備方法。在此方法中，需要對未被取代的和N-一取代的環(huán)狀脲進(jìn)行色譜分離。
反應(yīng)路線3
如反應(yīng)路線4所示，共同轉(zhuǎn)讓的未決美國專利申請08/197,630(申請日為1994年2月16日)較寬地要求保護(hù)一種經(jīng)未被取代的(R22和R23是H)、一取代的(R22和R23中的一個是H，而另一個不是氫)或二取代的(R22和R23均不是氫)的直鏈二胺分別環(huán)合成相應(yīng)的環(huán)狀脲來制備具有較寬范圍的羥基保護(hù)基的對稱或不對稱N，N-′二取代的或N-一取代的環(huán)狀脲類化合物的方法。未提供所述N-一或N，N′-二取代的二胺類化合物的環(huán)合詳細(xì)操作。該專利申請還指出，通過將N，N′-未被取代的環(huán)狀脲與低于2當(dāng)量的烷基化劑反應(yīng)，隨后色譜分離含有未被取代的環(huán)狀脲、N-一取代的環(huán)狀脲和對稱的N，N′-二取代的環(huán)狀脲的混合物，可以合成得到不對稱N，N′-二取代的環(huán)狀脲類化合物。在強(qiáng)堿存在下，用烷基化劑進(jìn)行所述N-一取代的環(huán)狀脲的烷基化，可得到不對稱N，N′-二取代的環(huán)狀脲類化合物。
反應(yīng)路線4
USSN 08/197,630還公開了在二氯甲烷中二氨基二醇用CDI保護(hù)的氮-未被取代的丙酮化合物的環(huán)合，盡管產(chǎn)率較低，但通過在回流的四氯乙烷中進(jìn)行反應(yīng)，所述環(huán)合反應(yīng)的產(chǎn)率可得到改善。氮-未被取代的二-Mem保護(hù)的二氨基二醇的環(huán)合反應(yīng)可獲得較高的產(chǎn)率。使用非環(huán)狀二醇保護(hù)基可令產(chǎn)率提高，但會產(chǎn)生所不希望的油狀中間體，此中間體還會在隨后的反應(yīng)中導(dǎo)致產(chǎn)率降低。在該參考文獻(xiàn)中還公開了用光氣將二-Mem保護(hù)的二-一苯肼基二醇(I)環(huán)合，生成相應(yīng)的環(huán)狀脲(II)的方法(如反應(yīng)路線5所示)；但是沒有公開實施方法。
反應(yīng)路線5
盡管用上述方法可以制備不對稱N，N′-二取代的環(huán)狀脲類化合物，但所述產(chǎn)物經(jīng)常含有對稱的N，N′-二取代的脲并且產(chǎn)率通常變化較大，而且較低。其中兩種方法還可得到不同量的未被烷基化的環(huán)狀脲。
由于不對稱N，N′-二取代的環(huán)狀脲類化合物不易結(jié)晶而更易溶解，因此更有利于制成制劑，而且口服生物利用度會大于它們對稱的對應(yīng)物。另外，不對稱N，N′-二取代的環(huán)狀脲類化合物還被證明在耐藥方面具有較高的優(yōu)越性；主要是作為HIV蛋白酶抑制劑方面。顯然，能夠以較高的產(chǎn)率和純度制備此類化合物的方法更具有可觀的商業(yè)價值。
盡管已存在各種不同的制備方法，但是仍然需要一種由容易獲得的原料開始以較高的產(chǎn)率制備此類不對稱N，N′-二取代的和N-一取代的環(huán)狀脲HIV蛋白酶抑制劑化合物的更經(jīng)濟(jì)、更有效的方法。本發(fā)明提供了合成此類化合物的改進(jìn)方法以及合成中所述中間體的合成方法。本發(fā)明可以更高的產(chǎn)率獲得不含對稱副產(chǎn)物或未被烷基化的脲的更純的N-一烷基化或N，N′-不對稱二烷基化的產(chǎn)物。
發(fā)明概述[1]本發(fā)明提供了一種下列式(VIa)和(VIb)化合物或其藥物上可接受的鹽或前藥的制備方法
其中R4和R7相同并且選自下列基團(tuán)被0-3個R11取代的C1-C8烷基；被0-3個R11取代的C2-C8鏈烯基；和被0-3個R11取代的C2-C8炔基；各R11獨立地選自下列基團(tuán)H、氧代、鹵素、氰基、-CH2NR13R14、-NR13R14、-CO2R13、-OC(＝O)R13、-OR13、-S(O)mR13、-NHC(＝NH)NHR13、-C(＝NH)NHR13、-C(＝O)NR13R14、-NR14C(＝O)R13、＝NOR14、-NR14C(＝O)OR14、-OC(＝O)NR13R14、-NR13C(＝O)NR13R14、-NR14SO2NR13R14、-NR14SO2R13、-SO2NR13R14、-OP(O)(OR13)2、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基甲基、苯基、芐基、苯乙基、苯氧基、芐氧基、硝基、C7-C10芳烷基、異羥肟酸、酰肼、硼酸、磺酰胺、甲?；3-C6環(huán)烷氧基、被-NR13R14取代的C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧羰基、吡啶基羰氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、-OCH2CO2H、2-(1-嗎啉代)乙氧基、疊氮基、-C(R14)＝N(OR14)；被0-2個R12取代的C3-C10環(huán)烷基；被0-2個R12取代的C1-C4烷基；被0-2個R12取代的芳基(C1-C3烷基)-；被0-2個R12取代的C2-C6烷氧基烷基；被0-2個R12取代的C1-C4烷基羰氧基；被0-2個R12取代的C6-C10芳基羰氧基；被0-3個R12取代的C5-C14碳環(huán)基；和含有1-4個獨立地選自氧、氮或硫雜原子的5-至10-元雜環(huán)系，所述雜環(huán)系被0-3個R12取代；各R11A獨立地選自下列基團(tuán)H、氧代、鹵素、氰基、-CH2N(R13A)R(14A)、-OR13A、-N(R13A)R(14A)、-CO2H、-OC(＝O)(C1-C3烷基)、-OH、C2-C6烷氧基烷基、-C(＝O)NH2、-OC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH2、-SO2NH2、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、芐基、苯乙基、苯氧基、芐氧基、硝基、C7-C10芳烷基、異羥肟酸、酰肼、硼酸、C3-C6環(huán)烷氧基、被-NH2取代的C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷氧羰氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、-OCH2CO2H、2-(1-嗎啉代)乙氧基、疊氮基、芳基(C1-C3烷基)；被0-2個R12A取代的C3-C10環(huán)烷基，被0-2個R12A取代的C1-C4烷基，被0-2個R12A取代的芳基(C1-C3烷基)-；含有1-4個獨立地選自氧、氮或硫雜原子的5-至10-元雜環(huán)系，所述雜環(huán)系可被0-3個R12A取代；
-SOmR13A、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈炔基、苯基，所述苯基被Cl、F、Br、CN、NO2、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或OH任意取代；和當(dāng)作為相鄰碳上的取代基時，R11A和R16可與它們所連接的碳原子一起形成5-6元碳環(huán)系或雜環(huán)系，所述碳環(huán)系或雜環(huán)系被Cl、F、Br、CN、NO2、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NH2或OH任意取代；作為碳上的取代基，各R12獨立地選自下列基團(tuán)苯基、芐基、苯乙基、苯氧基、芐氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C7-C10芳烷基、C1-C4烷氧基、-CO2H、異羥肟酸、酰肼、硼酸、磺酰胺、甲?；3-C6環(huán)烷氧基、-OR13、-NR13R14、被-NR13R14取代的C1-C4烷基、被-Si(CH3)3任意取代的C2-C6烷氧基烷基、C1-C4羥烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、-S(O)mR13、-S(O)NR13R14、-NHSO2R14、-OCH2CO2R13、2-(1-嗎啉代)乙氧基、-C(R14)＝N(OR14)；含有1-4個獨立地選自氧、氮或硫雜原子的5-或6-元雜環(huán)；或者R12可以是3-或4-碳鏈，它與所述環(huán)上相鄰碳原子相連形成一個稠合的5-或6-元環(huán)，所述5-或6-元環(huán)可在脂族碳上被鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基或-NR13R14任意取代；和當(dāng)R12與飽和碳原子相連時，其可以是＝O或＝S；或者當(dāng)R12與硫原子相連時，其可以是＝O。
作為氮上的取代基，各R12獨立地選自下列基團(tuán)苯基、芐基、苯乙基、羥基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、-CH2NR13R14、-NR13R14、C2-C6烷氧基烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧羰基、-CO2H、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷基羰基和-C(R14)＝N(OR14)；作為碳上的取代基，各R12A獨立地選自下列基團(tuán)苯基、芐基、苯乙基、苯氧基、芐氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C7-C10芳烷基、C1-C4烷氧基、-CO2H、異羥肟酸、酰肼、硼酸、磺酰胺、甲?；3-C6環(huán)烷氧基、-OR13A、被-NH2取代的C1-C4烷基、-NH2、-NHMe、被-Si(CH3)3任意取代的C2-C6烷氧基烷基、C1-C4羥烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、-S(O)mMe、-SO2NH2、-NHSO2Me、-OCH2CO2R13A、2-(1-嗎啉代)乙氧基；含有1-4個獨立地選自氧、氮或硫雜原子的5-或6-元雜環(huán)；R12A可以是3-或4-碳鏈，它與所述環(huán)上相鄰碳原子相連形成一個稠合的5-或6-元環(huán)，所述5-或6-元環(huán)可在脂族碳上被鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基或-NH2任意取代；和當(dāng)R12A與飽和碳原子相連時，其可以是＝O或＝S；或者當(dāng)R12A與硫原子相連時，其可以是＝O。
作為氮上的取代基，各R12A獨立地選自下列基團(tuán)苯基、芐基、苯乙基、羥基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C2-C6烷氧基烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧羰基、-CO2H、C1-C4烷基羰氧基和C1-C4烷基羰基；各R13獨立地選自下列基團(tuán)H；被0-3個R11A和0-1個R16取代的雜環(huán)；被0-3個R11A取代的苯基；被0-3個R11A取代的芐基；被0-3個R11A取代的C1-C6烷基；被0-3個R11A取代的C2-C4鏈烯基；被0-3個R11A取代的C1-C6烷基羰基；被0-3個R11A取代的C1-C6烷氧羰基；被0-3個R11A取代的C1-C6烷氨基羰基；被0-3個R11A取代的C3-C6烷氧基烷基；R13與N鍵合時，選自胺保護(hù)基；和R13與O鍵合時，選自羥基保護(hù)基；各R14獨立地選自下列基團(tuán)
氫、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基、苯基、芐基、R14與N鍵合時選自胺保護(hù)基、以及R14與O鍵合時選自羥基或羧基保護(hù)基；和被0-3個選自O(shè)H、C1-C4烷氧基、鹵素的基團(tuán)取代的C1-C6烷基，R13和R14也可以彼此結(jié)合形成-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2CH2N(R15)CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；各R13A和R14A獨立地選自下列基團(tuán)H和C1-C6烷基；R13A和R14A也可以彼此結(jié)合形成-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2CH2N(R15)CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；R15是H或CH3；R16獨立地選自鹵素、-CN、-NO2、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基、C2-C4鏈炔基、C2-C4鏈烯基、苯乙基、苯氧基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C7-C10芳烷基、C2-C6烷氧基烷基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷基羰基、芐氧基、C3-C6環(huán)烷氧基或苯基，所述苯基被Cl、F、Br、CN、NO2、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或OH任意取代；或作為相鄰碳上的取代基，R11A和R16可與它們所連接的碳原子一起形成5-6元碳環(huán)系或雜環(huán)系，所述碳環(huán)系或雜環(huán)系被Cl、F、Br、CN、NO2、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或OH任意取代；m是0、1或2；各R22和R23獨立地選自下列基團(tuán)被0-3個R31取代的C1-C8烷基；被0-3個R31取代的C2-C8鏈烯基；被0-3個R31取代的C2-C8鏈炔基；被0-5個R31和0-5個R32取代的C3-C14碳環(huán)系；和含有1-4個獨立地選自氧、氮或硫的雜原子的5-至10-元雜環(huán)系，所述雜環(huán)系被0-2個R32取代；各R31獨立地選自下列基團(tuán)-OH、C1-C4烷氧基、-CO2R15、-COR15、氧代、鹵素、氰基、-CH2NR13R14、-NR13R14、-CO2R13、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R13、-OR13、C2-C6烷氧基烷基、-S(O)mR13、-NHC(＝NH)NHR13、-C(＝NH)NHR13、-C(＝O)NR13R14、-NR14C(＝O)R13、＝NOR14、-NR14C(＝O)OR14、-OC(＝O)NR13R14、-NR13C(＝O)NR13R14、-NR13C(＝S)NR13R14、-NR14SO2NR13R14、-NR14SO2R13、-SO2NR13R14、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、芐基、苯乙基、苯氧基、芐氧基、硝基、C7-C10芳烷基、異羥肟酸、酰肼、肟、硼酸、磺酰胺、甲?；3-C6環(huán)烷氧基、被-NR13R14取代的C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、-OCH2CO2R13、2-(1-嗎啉代)乙氧基、疊氮基、-C(R14)＝N(OR14)；被0-5個R32取代的C5-C14碳環(huán)基；和含有1-4個獨立地選自氧、氮或硫的雜原子的5-至10-元雜環(huán)系，所述雜環(huán)系被0-2個R32取代；各R32獨立地選自下列基團(tuán)苯乙基、苯氧基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C7-C10芳烷基、酰肼、肟、硼酸、C2-C6烷氧基烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、C1-C4烷基羰氧基、-NHSO2R14、芐氧基、鹵素、2-(1-嗎啉代)乙氧基、-CO2R13、異羥肟酸、 -CONR13NR13R14、氰基、磺酰胺、-CHO、C3-C6環(huán)烷氧基、-NR13R14、-C(R14)＝N(OR14)、-NO2、-OR13、-NR40R41、-S(O)mR13、-SOmNR13R14、-C(＝O)NR13R14、-OC(＝O)NR13R14、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-B(OH)2、-CO2R13、苯基、-C(＝O)NR13-(C1-C4烷基)-NR13R14、-C(＝O)NR40R41、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C2-C4鹵代鏈烯基、C1-C4鹵代鏈炔基；-C(＝O)NR13C(R11)2NR13R14、-C(＝O)NR13C(R11)2NR13CO2R13、-C(＝O)NR13-(C1-C4烷基)-NR13CO2R13、-C(＝O)N(R13)-(C1-C4烷基)-R11、-C(＝O)C(R11)2NR13R14、-C(＝O)C(R11)2NR13CO2R13、-C(＝O)-(C1-C4烷基)-NR13R14、-C(＝O)-(C1-C4烷基)-NR13CO2R13；-(CH2)pOR13、-(CH2)pNHR13、-(CH2)pCONHR13、-(CH2)pSO2NHR13、-(CH2)nNHCOR13、-(CH2)pNHCO2R13、-(CH2)nOCONHR13、-(CH2)pNHCONHR13、-(CH2)pC(＝NH)NHR13、
被0-4個選自下列的基團(tuán)取代的C1-C4烷氧基，所述基團(tuán)是R11、C3-C6環(huán)烷基、-CO2R13、-C(＝O)NR13R14、-NR13R14或OH；被0-4個選自下列的基團(tuán)取代的C1-C4烷基，所述基團(tuán)是R11、＝NR14、＝NNR13C(＝O)NR13R14、＝NNR13C(＝O)OR13或-NR13R14；被0-4個R11取代的C2-C4鏈烯基；被0-4個R11取代的C2-C4鏈炔基；含有1-4個獨立地選自氧、氮或硫的雜原子的5-或6-元雜環(huán)系，其被0-2個R12取代；R32可以是3-或4-碳鏈，它與所述環(huán)上相鄰碳原子相連形成一個稠合的5-或6-元環(huán)，所述5-或6-元環(huán)可在脂族碳上被鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基或-NR13R14任意取代；當(dāng)R32與飽和碳原子相連時，其可以是＝O、＝S、＝NOH；和當(dāng)R32與硫原子相連時，其可以是＝O。
p是0、1或2；n是1或2；作為氮上的取代基，各R32獨立地選自下列基團(tuán)苯基、芐基、苯乙基、羥基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、-CH2NR13R14、-NR13R14、C2-C6烷氧基烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷基羰基和C(R14)＝N(OR14)；R40選自H或C1-C3烷基；和R41選自-C(＝O)NR13R14；-C(＝O)NR13NR13R14；-C(＝O)C(R11)2NR13R14；-C(＝O)C(R11)2NR13NR13R14；-C(＝O)C(R11)2NR13CO2R13；-C(＝O)H；-C(＝O)R11；-C(＝O)-(C1-C4烷基)-NR13R14；-C(＝O)-(C1-C4烷基)-NR13CO2R13；或經(jīng)酰胺鍵鍵合的并且經(jīng)羧酸末端與氮原子鍵合的1-3個氨基酸；和可與此方法中化學(xué)物質(zhì)反應(yīng)的所有功能基例如胺、羧基、酮、醛、肼、胍、異羥肟酸、醇、肟和硫醇均被保護(hù)成所述保護(hù)基可被保留或者脫除的形式；所述方法包括下述步驟步驟(1a)直接生成異脲在酸存在下，于溶劑中，在適宜的溫度下，將下列式(X)化合物與過量的原碳酸四烷基酯((R1-O)4C，其中R1是甲基或乙基)反應(yīng)一段時間，
其中R5和R6相同并且選自下列基團(tuán)被0-3個R11取代的C1-C6烷基；被0-3個R11取代的C3-C6烷氧基烷基；被0-3個R11取代的C1-C6烷基羰基；被0-3個R11取代的C1-C6烷氧羰基；被0-3個R11取代的C1-C6烷氨基羰基；被0-3個R12取代的苯甲?；?；被0-3個R12取代的苯氧羰基；被0-3個R12取代的苯氨基羰基；羥基保護(hù)基；或當(dāng)給哺乳動物施用時，任何能夠裂解形成游離羥基的基團(tuán)；或者R5和R6也可與它們所連接的氧原子一起形成選自下列的基團(tuán)-O-C(-CH2CH2CH2CH2CH2-)-O-，-O-C(CH2CH3)2-O-，-O-C(CH3)(CH2CH3)-O-，-O-C(CH2CH2CH2CH3)2-O-，-O-C(CH3)(CH2CH(CH3)CH3)-O-，-O-CH(苯基)-O-，-OCH2SCH2O-，-OCH2OCH2O-，-OS(＝O)2O-，-OC(＝O)O-，-OCH2O-，-OC(＝S)O-，-OS(＝O)O-，-OC(＝O)C(＝O)O-，OC(CH3)2O-，和-OC(OCH3)(CH2CH2CH3)O-；并且其中所有的其他取代基如上定義；以足以形成下列式(II)化合物
其可以任意地被分離；或者步驟(1b)生成脲，然后生成異脲在非質(zhì)子傳遞溶劑中，任意地在受阻胺堿的存在下，于環(huán)境溫度至溶劑的回流溫度下，以適宜的反應(yīng)速度，將式(X)化合物與至少1摩爾當(dāng)量的環(huán)合劑反應(yīng)一段時間，以足以生成下列式(I)化合物
其中所有取代基如上定義，其可以任意地被分離；并且在非質(zhì)子傳遞溶劑中，將式(I)化合物與1-2摩爾當(dāng)量的氧烷基化劑((R1-Y)，其中R1如上定義并且Y是-OSO2CF3、-OSO2-芳基、-(CH3CH2)2OBF4或-(CH3)2OBF4)反應(yīng)一段時間，以足以生成式(II)化合物，其可以任意地被分離；和步驟(2)異脲的烷基化于非質(zhì)子傳遞溶劑中，將式(II)化合物與至少一摩爾當(dāng)量的強(qiáng)堿和至少一摩爾當(dāng)量的氮烷基化劑R22-Z(其中R22如式(VIa)和(VIb)化合物中所定義并且Z是離去基團(tuán)例如鹵素或磺酸酯基)反應(yīng)一段時間，以足以生成下列式(III)化合物
其中R22如上定義，其可以任意地分離；和步驟(3a)一烷基化的異脲的烷基化于非質(zhì)子傳遞溶劑中，將式(III)化合物與至少一摩爾當(dāng)量的氮烷基化劑R23-Z反應(yīng)一段時間，以足以生成下列式(IV)化合物
其可以任意地被分離；或者在步驟(2)后還可以步驟(3b)將一烷基化的異脲脫保護(hù)并轉(zhuǎn)變成脲將式(III)化合物與一種試劑或條件或者幾種試劑和/或條件的組合形式反應(yīng)一段時間，以足以脫除R5、R6和R1并且形成下列式(VIa)化合物
其被分離；或者在步驟(2)還可以步驟(3c)一烷基化的異脲轉(zhuǎn)變成一烷基化的脲于溶劑中，將式(III)化合物與至少2摩爾當(dāng)量的異脲氧脫烷基化劑反應(yīng)一段時間，以足以生成下列式(V)化合物
其可任地被分離；和在步驟(3c)后還可以步驟(4c)一烷基化脲的烷基化于非質(zhì)子傳遞溶劑中，將式(V)化合物與至少一摩爾當(dāng)量的強(qiáng)堿和至少一摩爾當(dāng)量的氮烷基化劑R23-Z反應(yīng)一段時間，以足以生成式(IV)化合物，其可以任意地被分離；或者在步驟(3c)后還可以步驟(4d)一烷基化的脲的脫保護(hù)將式(V)化合物與一種試劑或條件或者幾種試劑和/或條件的組合形式反應(yīng)一段時間，以足以脫除R5和R6并且形成式(VIa)化合物，其被分離；并且在步驟(3a)和(4c)之后步驟(5)二烷基化的脲的脫保護(hù)將式(IV)化合物與一種試劑或條件或者幾種試劑和/或條件的組合形式反應(yīng)一段時間，以足以脫除R5、R6及任何保護(hù)基和/或?qū)⒐δ芑D(zhuǎn)變成所需的形式，以形成式(VIb)化合物，其被分離。
通過下列所述反應(yīng)路線6可以更進(jìn)一步理解本發(fā)明的范圍。
反應(yīng)路線6
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及由直鏈二氨基二醇類化合物(式(X))制備N-一烷基化的(式(VIa))和不對稱N，N′-二烷基化的(式(VIb))環(huán)狀脲類化合物的方法。本發(fā)明的第一步是將直鏈二胺(式(X))直接或間接地環(huán)合成異脲(式(II))。直接地制備化合物(II)的方法是通過將化合物(X)用原碳酸四烷基酯處理來完成(步驟(1a))。間接地制備化合物(II)的方法是通過將化合物(X)用環(huán)合劑處理生成環(huán)狀脲(I)，然后將其用氧烷基化劑處理生成所需的化合物來完成(步驟(1b))。用氮烷基化劑處理化合物(II)可得到化合物(III)(步驟(2))。通過用能夠脫除R5和R6試劑和/或條件的結(jié)合形式處理以及異脲的O-脫烷基化作用經(jīng)步驟(3b)，可將化合物(III)轉(zhuǎn)變成化合物(VIa)。首先通過用試劑進(jìn)行處理以脫除R1，生成化合物(V)(步驟3c)，然后用能夠脫除R5和R6的試劑和/或條件的結(jié)合形式處理(V)也可以將化合物(III)轉(zhuǎn)變成化合物(VIa)(步驟4d)。另外，通過用第二個氮烷基化劑處理可將化合物(III)轉(zhuǎn)變成化合物(IV)(步驟3a)。另一種制備化合物(IV)的方法是將化合物(V)用氮烷基化劑處理。最后，通過用能夠脫除R5、R6和任何其他保護(hù)基并且任意地將功能基轉(zhuǎn)變成所需形式的試劑和/或條件處理，可將化合物(IV)轉(zhuǎn)變成所需的最終產(chǎn)物不對稱N，N′-二取代的環(huán)狀脲(VIb)。下文中更詳細(xì)地說明了本發(fā)明所述方法。
步驟(1a)異脲的直接形成此步驟涉及直鏈二胺游離堿或其鹽環(huán)合成環(huán)狀異脲的反應(yīng)。在至少1摩爾當(dāng)量的受阻胺堿存在下，在酸存在下，于溶劑中，50℃至溶劑的回流溫度下，將化合物(X)或者可供選擇的是其鹽與至少1摩爾當(dāng)量的原碳酸四烷基酯反應(yīng)5-72小時，以生成化合物(II)，其可任意地被分離。
此步反應(yīng)中適宜的酸包括，例如但不僅限于，(±)樟腦磺酸及相關(guān)立體異構(gòu)體和對甲苯磺酸。所述酸的酸催化劑摩爾數(shù)范圍可以是0.05-1.0摩爾當(dāng)量。
本文所用術(shù)語“原碳酸四烷基酯”是指式(R1-O)4C(其中R1是甲基或乙基)試劑。
應(yīng)當(dāng)理解，由直鏈二胺直接生成異脲的反應(yīng)涉及至少下列兩種未分離的反應(yīng)中間體。
反應(yīng)溶劑可以是原碳酸四烷基酯本身。此步反應(yīng)中其他適宜的非質(zhì)子傳遞溶劑包括，例如而不僅限于二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、苯、環(huán)己烷、戊烷、己烷、環(huán)庚烷、甲基環(huán)己烷、庚烷、乙基苯、間、鄰或?qū)?二甲苯、辛烷、1，2-二氫化茚、壬烷、萘、1，3-二噁烷、1，4-二氧雜環(huán)己烷、呋喃、四氯化碳、六氟代苯、1，2，4三氯代苯、鄰-二氯代苯、氯代苯或氟代苯。
本文所用術(shù)語“羥基保護(hù)基試劑”(或“O-保護(hù)的”)是指有機(jī)合成領(lǐng)域公知的用于保護(hù)羥基的任何試劑，其可與羥基反應(yīng)從而使羥基用羥基保護(hù)基保護(hù)。此類保護(hù)基包括作為本文參考文獻(xiàn)的Greene和Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley&Sons，NewYork(1991)中所述保護(hù)基。所述羥基保護(hù)基是對堿穩(wěn)定的保護(hù)基并且包括，但不僅限于，?；?、芳族氨基甲酸酯類、醚類和烷基類。實例有甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基、芐氧基甲基、叔丁氧基甲基、2-甲氧乙氧基甲基(MEM)、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)、四氫吡喃基、四氫呋喃基、叔丁基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、新戊酸酯或N-苯基氨基甲酸酯。
適宜的羥基保護(hù)基還可包括下列醚類保護(hù)基芐基、烯丙基、對甲氧基芐氧基甲基、三氯乙氧基甲基、對甲氧基芐基、叔丁基、鄰硝基芐基、三苯甲基、氧聯(lián)二甲基-1，3-二基、對甲氧基苯基二苯基甲基、對硝基芐基和三異丙基甲硅烷基。
脫除四氫吡喃基、三苯甲基、四氫呋喃基、甲氧基甲基、芐氧基甲基、對甲氧基芐氧基甲基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁氧基甲基、甲硫基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、三氯乙氧基甲基、叔丁基、對-甲氧基苯基二苯基甲基的條件可包括(a)于無水或含水甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二噁烷或乙醚中用1-4M HCl；(b)于無水或含水甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二噁烷或乙醚中用1-4MH2SO4；(c)于無水或含水甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二噁烷或乙醚中用聚苯乙烯磺酸樹脂；(d)于二氯甲烷中用10-100％三氟乙酸；或者(e)于無水或含水甲醇、乙醇、異丙醇中用對甲苯磺酸或樟腦磺酸。
脫除芐基、芐氧基甲基、對-甲氧基芐氧基甲基、對-甲氧基芐基、鄰-硝基芐基、對硝基芐基的條件是在1-17％鈀/碳或鈀黑存在下氫解。脫除鄰-硝基芐基的條件包括在波長320nm下照射所述化合物5-60分鐘。
脫除2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基的條件可包括用四丁基氯化銨處理所述化合物；或者于THF、DMF或二甲基亞丙基脲中用氟化氫吡啶復(fù)合物。
脫除烯丙基的條件可包括于四氫呋喃、乙醚或二噁烷中用[Ir(COD)(Ph2MeP)2]PF6或(Ph3P)3RhCl將所述烯丙基醚異構(gòu)化，隨后用HgCl2水溶液進(jìn)行水解。
本發(fā)明所述化合物可含有環(huán)狀縮醛或縮酮羥基保護(hù)基-OC(CH3)2O-或-OCH2OCH2O-或其他此類基團(tuán)。本文所用術(shù)語“環(huán)狀縮醛保護(hù)基”包括有機(jī)合成領(lǐng)域中公知的通過形成環(huán)狀縮醛或縮酮基團(tuán)保護(hù)1，2-二醇的任何保護(hù)基。此類保護(hù)基包括，但不僅限于，作為本文參考文獻(xiàn)的Greene和Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley&Sons，New York(1991)中所列舉的保護(hù)基。此類環(huán)狀縮醛或縮酮1，2-二醇保護(hù)基的實例有亞甲基縮醛、亞乙基縮醛、2，2，2-三氯亞乙基縮醛、丙酮化合物、亞環(huán)庚基縮酮、亞環(huán)戊基縮酮、亞環(huán)己基縮酮、亞芐基縮醛、亞菲基、甲氧基甲基縮醛，以及取代的或未被取代的碳環(huán)二醚(例如氧聯(lián)二甲基-1，3-二基)、二硫醚、混合醚、烯醇醚或酮。
步驟(1b)異脲的間接形成此步驟包括將直鏈二胺游離堿或鹽環(huán)合成環(huán)狀脲，隨后進(jìn)行氧烷基化，形成所述異脲。因此，此步驟的第一步是在惰性氣氛-20℃-30℃下，任意地在0-2摩爾當(dāng)量受阻胺堿存在下，于非質(zhì)子傳遞溶劑中將化合物(X)與至少1摩爾當(dāng)量適宜的環(huán)合劑反應(yīng)10分鐘至3天，可供選擇的是在低于反應(yīng)溫度的條件下加入所述環(huán)合劑，形成化合物(I)，其可任意地被分離。
“環(huán)合劑”是指能夠?qū)⑹?II)二胺形成環(huán)狀脲的試劑或條件或者幾種試劑或條件的組合。適宜的環(huán)合劑的實例包括，但不僅限于，氯甲酸苯酯、四唑基甲酸苯酯、光氣、雙光氣、三光氣、草酰氯、C1-C4二烷基碳酸酯、N，N′-二(琥珀酰亞氨基)碳酸酯、氯甲酸三氯甲酯、1，1-羰基二咪唑、碳酸亞乙酯、碳酸亞乙烯酯和2(S)，3-吡啶二基碳酸酯。
本文采用術(shù)語“受阻胺堿”試圖包括大量含氮堿中的任何一種，其中所述氮原子被空間需要的基團(tuán)所包圍，使得所述氮原子容易接近的程度降低。用于本發(fā)明的受阻胺堿的實例包括，例如但不僅限于，芳族和脂族胺、烷基取代的吡啶化合物、1，8-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、吡啶、4-吡咯烷子基吡啶、4-哌啶子基吡啶、N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)、三烷基胺、三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺、N，N-二乙基環(huán)己基胺、N，N-二甲基環(huán)己基胺、N，N，N′-三亞乙基二胺、N，N-二甲基辛基胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或四甲基亞乙基二胺(TMEDA)。
此步驟中的第二步是在非質(zhì)子傳遞溶劑中，0-120℃溫度下，將化合物(I)與1-2摩爾氧烷基化劑(R1-Y)反應(yīng)1-24小時，形成式(II)化合物，其可以任意地被分離。
本文所用術(shù)語“氧烷基化劑”是指式R1-Y(其中R1是甲基或乙基并且Y是離去基團(tuán)例如磺酸酯或由三烷基氧鎓硼酸鹽衍生的二烷基醚)試劑。此類試劑的實例包括，例如但不僅限于，三氟甲磺酸甲酯、甲苯磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、三甲基氧鎓四氟硼酸鹽和三乙基氧鎓四氟硼酸鹽。
此步反應(yīng)中適宜的非質(zhì)子傳遞溶劑包括，例如但不僅限于，二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氫呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、1，1，2，2-四氯乙烷、苯、環(huán)己烷、戊烷、己烷、環(huán)庚烷、甲基環(huán)己烷、庚烷、乙基苯、間-、鄰-或?qū)Χ妆?、辛烷?，2-二氫化茚、壬烷、萘、四甲基脲、硝基苯、1，3-二噁烷、1，4-二氧雜環(huán)己烷、呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二甲醚、四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、溴仿、氯仿、二溴甲烷、氯丁烷、三氯乙烯、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1-二氯乙烷、2-氯丙烷、六氟代苯、1，2，4-三氯代苯、鄰二氯代苯、氯代苯或氟代苯。
步驟(2)異脲的烷基化此步驟涉及用氮烷基化劑將所述異脲一烷基化。即，于非質(zhì)子傳遞溶劑中，在0-30℃下，將化合物(II)與至少1摩爾當(dāng)量強(qiáng)堿和至少1摩爾當(dāng)量氮烷基化劑(R22-Z)反應(yīng)6-24小時，形成式(III)化合物。
本文所用術(shù)語“氮烷基化劑”是指式R22-Z或R23-Z(其中R22和R23如上定義，并且Z是離去基團(tuán)例如氮烷基化領(lǐng)域常用的那些基團(tuán))試劑。適宜的Z基團(tuán)可包括鹵化物和磺酸酯，例如但不僅限于，Br、Cl、I和R3-SO3-。在此，R3是通常與磺酸或酯連接的任何基團(tuán)，其中所述試劑被用作烷基化劑。
本文所用術(shù)語“強(qiáng)堿”是指能夠由異脲被質(zhì)子化的氮原子上除去H的堿。適宜的堿包括，例如但不僅限于，無機(jī)堿如金屬鏈烷醇鹽、磷酸鹽、碳酸鹽和氫化物。此類堿的實例包括，例如但不僅限于，氫化鈉、叔丁醇鉀、氫化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫。
此步反應(yīng)中適宜的非質(zhì)子傳遞溶劑包括，例如但不僅限于，二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、苯、甲苯和N-甲基吡咯烷酮。
步驟(3a)一烷基化的異脲的烷基化此步驟涉及所述異脲的第二個氮原子被烷基化，形成不對稱N，N-二烷基化的環(huán)狀脲。此步反應(yīng)中，氮烷基化與所述異脲轉(zhuǎn)變成脲的反應(yīng)相伴發(fā)生。即在45-90℃溫度下，將化合物(III)用氮烷基化劑(如上定義的R23-Z)處理12-24小時，形成化合物(IV)，其可以任意地被分離。
步驟(3b)一烷基化的異脲脫保護(hù)并轉(zhuǎn)變成脲此步驟同時涉及所述二醇基團(tuán)的脫保護(hù)以及所述異脲轉(zhuǎn)變成脲，從而生成N-一烷基化的環(huán)狀脲。當(dāng)所需產(chǎn)物為N-一取代的而不是N，N′-二取代的環(huán)狀脲時，可用此步驟代替步驟(3a)。另外，此步還可以與步驟(3c)和(4d)組合，其產(chǎn)物同樣是N-一取代的二醇保護(hù)的環(huán)狀脲。即，將化合物(III)用幾種試劑和/或條件組合形式處理一段時間，以脫除R1、R5、R6和任何其他保護(hù)基，生成化合物(VIa)。此類同時轉(zhuǎn)變反應(yīng)的實例是在水中用無機(jī)酸例如鹽酸，或者在溶劑中用有機(jī)酸如三氟乙酸或者在水中用(H+)形式的Dowex 50陽離子交換樹脂處理化合物(III)(其中R1、R5和6是酸不穩(wěn)定基團(tuán))，形成化合物(VIa)。其他適宜的溶劑還包括甲醇、乙醇和四氫呋喃。
步驟(3c)一烷基化的異脲轉(zhuǎn)變成一烷基化的脲此步驟涉及將所述異脲選擇性地轉(zhuǎn)變成脲，而同時保留所述二醇保護(hù)基R5和R6不變。此步產(chǎn)物(V)可通過步驟(4d)轉(zhuǎn)變成化合物(VIa)或者通過步驟(4c)轉(zhuǎn)變成化合物(IV)。即，凈剩溶劑中，在30-250℃溫度下，將化合物(III)用異脲氧脫烷基化劑處理0.5-120小時，形成化合物(V)，其可以任意地被分離。
本文所用術(shù)語“異脲氧脫烷基化劑”是指可脫除R1的任何試劑或幾種試劑和/或條件或組合。此類試劑的實例是肼。因此，當(dāng)R5和R6是肼穩(wěn)定基團(tuán)例如丙酮化合物或氧聯(lián)二甲基-1，3-二基并且R1是甲基時，用肼處理化合物(III)，可得到化合物(V)。當(dāng)R5和R6是堿穩(wěn)定基團(tuán)時，可以在醇或水或者其他適宜溶劑中用氫氧化鈉(1N)或甲醇鈉脫除R1。
步驟4(c)一烷基化的脲的烷基化此步驟涉及N-一取代的環(huán)狀脲的未被取代氮原子的烷基化，以形成不對稱N，N'-二取代的環(huán)狀脲。此步驟是第二個組合步驟(與步驟(3c)組合)，其可提供另一種制備化合物(IV)的方法。即，于非質(zhì)子傳遞溶劑中，在0-30℃溫度下，將化合物(V)與至少1摩爾當(dāng)量強(qiáng)堿和至少1摩爾當(dāng)量氮烷基化劑，R23-Z，反應(yīng)0.5-24小時，以形成化合物(IV)。
優(yōu)選的強(qiáng)堿是氫化鈉或叔丁醇鉀。
此步反應(yīng)中優(yōu)選的非質(zhì)子傳遞溶劑包括，例如但不僅限于，二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、苯、甲苯和N-甲基吡咯烷酮。
步驟(4d)一烷基化的脲的脫保護(hù)此步驟涉及由所述被保護(hù)的N-一取代的環(huán)狀脲上脫除所述保護(hù)基，以形成脫保護(hù)的N-一取代的環(huán)狀脲。即，于溶劑中，將化合物(V)與幾種試劑和/或條件的組合形式反應(yīng)一段時間，以足以形成化合物(VIa)。此類組合的實例是當(dāng)它們是酸不穩(wěn)定基團(tuán)時，用溫?zé)岬柠}酸水溶液脫除R5和R6。
此步反應(yīng)中適宜的溶劑將根據(jù)所進(jìn)行的特定的轉(zhuǎn)變反應(yīng)而定。此類適宜的溶劑應(yīng)對所述反應(yīng)條件和試劑呈惰性，但其本身可以參與脫保護(hù)反應(yīng)。
步驟(5)N，N′-二取代的環(huán)狀脲的脫保護(hù)此步驟涉及化合物(IV)的脫保護(hù)，以形成化合物(VIb)。此步驟還包括脫除一個以上的保護(hù)基和/或?qū)4、R7、R22和R23上的功能基轉(zhuǎn)變成所需形式的步驟。此步驟的一個實例是，于溶劑中，將化合物(IV)(其中R5和R6一起形成-OC(CH3)2O-)與無機(jī)酸例如鹽酸反應(yīng)一段時間，以足以形成化合物(VIb)。
此步反應(yīng)中對溶劑的選擇可根據(jù)所進(jìn)行的特定轉(zhuǎn)變反應(yīng)而定。
如上所述，根據(jù)反應(yīng)路線7可以更進(jìn)一步理解本發(fā)明方法。此反應(yīng)路線對本發(fā)明保護(hù)范圍不起任何限定作用，只是用于舉例說明本發(fā)明的其中一種實施方案。
反應(yīng)路線7
本文所述化合物可含有不對稱中心。所有手性、非對映體和外消旋體均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。在本發(fā)明化合物中，還可存在有烯烴、C＝N雙鍵等的許多幾何異構(gòu)體，而所有這些穩(wěn)定的異構(gòu)體也都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)?？梢岳斫獾氖牵景l(fā)明某些化合物可含有不對稱取代的碳原子并且可以以光學(xué)活性形式或外消旋形式分離出來。如何制備光學(xué)活性體是本領(lǐng)域公知的，例如可通過拆分外消旋體或者由光學(xué)活性原料進(jìn)行合成。另外，可以理解的是，本發(fā)明所述化合物可存在順式和反式幾何異構(gòu)體并且它們可以以異構(gòu)體混合物或單獨的異構(gòu)體形式分離出來。除非對具體的立體化學(xué)或異構(gòu)體形式作出具體說明，所述結(jié)構(gòu)包括所有的手性、非對映體、外消旋體以及所有的幾何異構(gòu)體。
本文所有術(shù)語“胺保護(hù)基”(或“N-保護(hù)的”)是指有機(jī)合成領(lǐng)域公知的任何用于保護(hù)胺基的基團(tuán)。本文所用術(shù)語“胺保護(hù)基試劑”是指有機(jī)合成領(lǐng)域公知的可以與胺反應(yīng)，使得胺被胺保護(hù)基保護(hù)的任何保護(hù)胺基的試劑。此類胺保護(hù)基包括作為本文參考文獻(xiàn)的Greene和Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”John Wiley & Sons，NewYork(1991)和“The PeptidesAnalysis，Synthesis，Biology，Vol.3，AcademicPress，New York(1981)中所述保護(hù)基。胺保護(hù)基的實例包括，但不僅限于，1)?；惱缂柞；?、三氟乙?；?、鄰苯二甲?；蛯妆交酋；?；2)芳族氨基甲酸酯類例如芐氧羰基(Cbz)和取代的芐氧羰基、1-(對-聯(lián)苯基)-1-甲基乙氧羰基和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；3)脂族氨基甲酸酯類例如叔丁氧羰基(Boc)、乙氧羰基、二異丙基甲氧羰基和烯丙氧羰基；4)環(huán)烷基氨基甲酸酯類例如環(huán)戊氧羰基和金剛烷基氧羰基；5)烷基類例如三苯甲基和芐基；6)三烷基甲硅烷類例如三甲基甲硅烷；和7)含硫醇型例如苯基硫代羰基和二硫代琥珀?；?。
胺保護(hù)基可包括，但不僅限于，2，7-二-叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氫硫代-呫噸基)]甲氧羰基；2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基；2-苯基乙氧羰基；1，1-二甲基-2，2-二溴乙氧羰基；1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基)乙氧羰基；芐氧羰基；對-硝基芐氧羰基；2-(對-甲苯基磺?；?乙氧羰基；間-氯-對-酰氧基芐氧羰基；5-芐基異噁唑基甲氧羰基；對(二羥基硼基)芐氧羰基；間-硝基苯氧羰基；鄰-硝基芐氧羰基；3，5-二甲氧基芐氧羰基；3，4-二甲氧基-6-硝基芐氧羰基；N′-對-甲苯磺?；被驶?；叔戊氧羰基；對-癸氧基芐氧羰基；二異丙基甲氧羰基；2，2-二甲氧羰基乙烯氧羰基；二(2-吡啶基)甲氧羰基；2-呋喃基甲氧羰基；鄰苯二甲酰亞胺；二硫代琥珀酰亞胺；2，5-二甲基吡咯；芐基；5-二芐基環(huán)庚基；三苯甲基；亞芐基；二苯基亞甲基或甲磺酰胺。
在任一化合物結(jié)構(gòu)式或分子式中存在多于一個任何可變基團(tuán)(例如R11、R12、R13、R14、m等)時，每種情況下其定義各自獨立于其他情況。例如，在某一基團(tuán)是被0-3個R11取代的基團(tuán)時，所述基團(tuán)可以被至多3個R11任意取代并且每種情況下R11可獨立地選自所列舉的可能的R11定義。另外，只有當(dāng)取代基和/或可變基團(tuán)的組合所得化合物是穩(wěn)定的化合物時，這種組合才是容許的。所述穩(wěn)定的化合物或穩(wěn)定結(jié)構(gòu)在本文是指化合物可由反應(yīng)混合物中分離出來，達(dá)到其純度可以應(yīng)用的程度。同樣，例如，對于基團(tuán)-C(R11)2-，對于C上的兩個R11取代基中的任一個，其可以獨立地選自所列舉的可能的R11定義。
在環(huán)中，當(dāng)用一個與取代基鍵合的鍵表示通過所述鍵連接兩個原子時，此取代基可以與所述環(huán)上的任何原子鍵合。如果一個取代基沒有指明此取代基可與所述分子式化合物的其他原子相鍵合時，則此取代基可以經(jīng)此取代基中的任何一個原子鍵合。例如，當(dāng)當(dāng)所述取代基是哌嗪基、哌啶基或四唑基時，除非另有說明，所述哌嗪基、哌啶基、四唑基基團(tuán)可以經(jīng)此哌嗪基、哌啶基、四唑基基團(tuán)中的任何一個原子與所述分子式化合物中余下的原子鍵合。
只有當(dāng)取代基和/或可變基團(tuán)的組合所得化合物是穩(wěn)定的化合物時，這種組合才是容許的。所述穩(wěn)定的化合物或穩(wěn)定結(jié)構(gòu)在本文是指化合物可由反應(yīng)混合物中分離出來，達(dá)到其純度可以應(yīng)用的程度，并且可配制成有效的治療劑。
本文所用術(shù)語“烷基”包括具有特定碳原子數(shù)的支鏈和直鏈飽和脂族烴基；“鹵代烷基”包括被1個或多個鹵素(例如-CvFw，其中v＝1-3和w＝1-(2v+1))取代的，具有特定碳原子數(shù)的支鏈和直鏈飽和脂族烴基；“烷氧基”表示經(jīng)氧橋連接的具有指定碳原子數(shù)的烷基；“環(huán)烷基”包括飽和環(huán)基團(tuán)，包括一-、二-或多環(huán)系，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基和環(huán)辛基；并且“雙環(huán)烷基”包括飽和雙環(huán)基團(tuán)，例如[3.3.0]雙環(huán)辛烷、[4.3.0]雙環(huán)壬烷、[4.4.0]雙環(huán)癸烷(萘烷)、[2 2 2]雙環(huán)辛烷等。“鏈烯基”包括直鏈或支鏈構(gòu)型的并且沿所述碳鏈任何穩(wěn)定位置上可存在一個或多個不飽和碳-碳鍵的烴鏈，例如乙烯基、丙烯基等；和“鏈烯基”包括直鏈或支鏈構(gòu)型的并且沿所述碳鏈任何穩(wěn)定位置上可存在一個或多個碳-碳三鍵的烴鏈，例如乙炔基、丙炔基等。
術(shù)語“-(烷基)-”、“-(鏈烯基)-”、“-(苯基)-”等分別是指通過兩個鍵與其他結(jié)構(gòu)相連的烷基、鏈烯基和苯基。此類基團(tuán)可以用另一種方式并且同樣地分別表示為“亞烷基”、“亞鏈烯基”、“亞苯基”等。
“烷基羰基”包括在所指定的位置上經(jīng)羰基與所述化合物的其余部分相連的具有所述碳原子數(shù)的烷基?！巴榛驶被卑ń?jīng)羰基與氨基橋相連的具有所述碳原子數(shù)的烷基，其中所述氨基橋在所指定的位置上與所述化合物的其余部分相連?！巴榛恃趸卑ń?jīng)羰基相連的具有所述碳原子數(shù)的烷基，其中所述羰基在所指定的位置上經(jīng)氧原子與所述化合物的其余部分相連。
本文所述“鹵代”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘；而所述“抗衡離子”表示小的負(fù)電荷例如氯、溴、羥基、乙酸根、硫酸根等。
本文所述“芳基”或“芳族殘基”是指苯基或萘基；術(shù)語“芳烷基”表示經(jīng)烷基橋連接的芳基。例如術(shù)語“C7-C10芳烷基”是指經(jīng)C1-C4烷基橋與所述化合物的其余部分相連的芳基；術(shù)語“(C1-C3烷基)芳基”是指經(jīng)芳基環(huán)與所述化合物的其余部分相連的C1-C3烷基；術(shù)語“芳基(C1-C3烷基)”是指經(jīng)C1-C3烷基與所述化合物的其余部分相連的芳基。
本文所述“碳環(huán)”或“碳環(huán)基”是指穩(wěn)定的3-至7-元單環(huán)或雙環(huán)或7-至14-元雙環(huán)或三環(huán)或者至多26-元多環(huán)碳環(huán)，其中每個環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或芳族環(huán)。此類碳環(huán)的實例包括，但不僅限于，環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、聯(lián)苯基、萘基、金剛烷基或四氫萘基(四氫化萘)。
本文所用術(shù)語“雜環(huán)”是指可以是飽和的或不飽和的穩(wěn)定的5-至7 元單環(huán)或雙環(huán)或7-至10-元雙環(huán)雜環(huán)，并且其可以含有碳原子和1-4個獨立地選自N、O和S雜原子的并且所述氮和硫雜原子被任意氧化，且所述氮原子被任意季銨化，并且所包括的任何雙環(huán)基中的任何如上定義的雜環(huán)可與苯環(huán)稠合。所述雜環(huán)可以在任何雜原子或碳原子上與其側(cè)基相連，形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。若所得化合物是穩(wěn)定的，本文所述雜環(huán)上可在碳上或氮原子上被取代。此類雜環(huán)的實例包括，但不僅限于，1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4αH-咔唑、4H喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、1，2-二氮雜萘基、十氫喹啉基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、1，5-二氮雜萘基、八氫異喹啉基、噁唑烷基、噁唑基、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、吩氧硫雜環(huán)己二烯基、2，3-二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、咔啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩基、三嗪基、呫噸基。另外還包括含有例如上述雜環(huán)的稠環(huán)和螺環(huán)化合物。
本文所用術(shù)語“取代的”是指在所述原子上的任何一個或多個氫被選自所述的基團(tuán)取代，條件是，所述原子的價鍵不超過正常價鍵并且被取代后得到穩(wěn)定化合物。當(dāng)取代基是氧代(即＝O)時，則所述原子上的兩個氫被取代。
本文所用術(shù)語“氨基酸”是指同時含有堿性氨基基團(tuán)和酸性羧基基團(tuán)的有機(jī)化合物。其中包括天然氨基酸、被修飾的和不常見的氨基酸以及已知存在于生物領(lǐng)域但通常不存在于蛋白質(zhì)中的游離或結(jié)合形式的氨基酸。其中包括被修飾的和不常見氨基酸例如如本文參考文獻(xiàn)Roberts和Vellaccio(1983)The Peptides，5342-429中所述的氨基酸。實際上可用于本發(fā)明的被修飾或不常見氨基酸包括，但不僅限于，D-氨基酸，羥賴氨酸，4-羥脯氨酸，N-Cbz-保護(hù)的氨基酸，鳥氨酸，2，4-二氨基丁酸，高精氨酸，正亮氨酸，N-甲氨基丁酸，萘丙氨酸，苯基甘氨酸，β-苯基脯氨酸，叔亮氨酸，4氨基環(huán)己基丙氨酸，N-甲基-正亮氨酸，3，4-脫水脯氨酸，N，N-二甲氨基甘氨酸，N-甲氨基甘氨酸，4-氨基哌啶-4-羧酸，6-氨基己酸，反-4-(氨甲基)苯甲酸，1-氨基環(huán)戊烷羧酸，1-氨基環(huán)丙烷羧酸和2-芐基5-氨基戊酸。
本文所用術(shù)語“氨基殘基”是指存在于肽中的氨基酸(如本文所定義)部分。
本文所用術(shù)語“肽”是指經(jīng)肽鍵鍵合的由兩個或多個氨基酸(如本文所定義)構(gòu)成的化合物。所述術(shù)語“肽”還包括同時含有肽和非肽成分例如假肽或肽模擬殘基或其他非-氨基酸成分的化合物。此類同時含有肽和非肽成分的化合物還可指“肽類似物”。
術(shù)語“肽鍵”是指一個氨基酸的羧基和第二個氨基酸的氨基之間脫去一分子水所形成的共價酰胺鍵。
本文所述“藥物上可接受的鹽”是指所述化合物的衍生物，其中母體化合物被制成其酸或堿鹽。藥物上可接受的鹽的實例包括，但不僅限于，堿性殘基如胺的無機(jī)或有機(jī)酸鹽；酸性殘基如羧酸等的堿鹽或有機(jī)鹽。所述藥物上可接受的鹽包括例如由無毒的無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的所述母體化合物的常規(guī)無毒的鹽或季銨鹽。例如，此類常規(guī)無毒的鹽包括由無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等衍生的鹽；以及由下列有機(jī)酸形成的鹽，所述酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸等。
本發(fā)明藥物上可接受的鹽可由含有堿性或酸性基團(tuán)的母體化合物經(jīng)常規(guī)化學(xué)方法合成。通常，在水或有機(jī)溶劑或兩者的混合物中，通常優(yōu)選的是非含水介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈中，通過將所述化合物的游離酸或堿與化學(xué)計算量的適宜的堿或酸反應(yīng)可制得所述鹽。所述的鹽如本文參考文獻(xiàn)Remington的Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，p.1418中所述。
本文所用術(shù)語“藥物上可接受的”是指在醫(yī)學(xué)上判斷，適于與人和動物組織相接觸，而不會產(chǎn)生太大的毒性、刺激性、過敏反應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥，具有合理的利益/風(fēng)險比的化合物、產(chǎn)物、組合物和/或藥劑。
優(yōu)選條件步驟(1a)優(yōu)選的羥基保護(hù)基是其中R5和R6不相連的羥基保護(hù)基。
優(yōu)選的原碳酸四烷基酯是原碳酸四乙基酯。
步驟(1b)優(yōu)選的羥基保護(hù)基是丙酮化合物或氧聯(lián)二甲基-1，3-二基。當(dāng)保護(hù)基是丙酮化合物時，優(yōu)選的脫保護(hù)條件是在2-50摩爾當(dāng)量醇存在下，于甲苯或氯代苯中，將帶有此基團(tuán)的化合物用2-10摩爾當(dāng)量適宜酸處理1-4小時，形成脫保護(hù)化合物，其被分離出。
當(dāng)R5和R6相連形成-OC(CH3)2-O-時，優(yōu)選的環(huán)合劑是光氣或三光氣。環(huán)合劑的優(yōu)選摩爾當(dāng)量數(shù)是1.0-2.5摩爾當(dāng)量光氣和0.4-0.6摩爾當(dāng)量三光氣。
當(dāng)R5和R6不相連時，優(yōu)選的環(huán)合劑是羰基二咪唑(CDI)。優(yōu)選的是，加入1.1當(dāng)量CDI。
優(yōu)選的反應(yīng)溶劑包括甲苯、乙腈、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、1，1，2，2-四氯乙烷和二氯甲烷。更優(yōu)選的溶劑是乙腈。
如果反應(yīng)中使用的是二胺的鹽形式，則優(yōu)選的是向反應(yīng)中加入受阻胺堿。
在與CDI進(jìn)行的反應(yīng)中，優(yōu)選的受阻胺堿是三乙胺。優(yōu)選的是，加入1.1摩爾當(dāng)量受阻胺堿。
在與光氣進(jìn)行的反應(yīng)中，優(yōu)選的受阻胺堿是二異丙基乙基胺。所述受阻胺堿的優(yōu)選摩爾當(dāng)量數(shù)為2.0-4.0。
優(yōu)選的反應(yīng)溫度是0℃。優(yōu)選的是，在溫度低于0℃下加入所述環(huán)合劑，隨后將反應(yīng)溫?zé)嶂?0-25℃。
優(yōu)選的氧烷基化劑是三氟甲磺酸甲酯。
優(yōu)選的是，在反應(yīng)過程中分批加入所述環(huán)合劑。
步驟(2)；優(yōu)選的強(qiáng)堿是金屬氫化物。所述優(yōu)選的金屬氫化物是氫化鈉。
方法中產(chǎn)物的范圍本發(fā)明優(yōu)選的是式(VIa)和(VIb)化合物的制備方法其中各R4和R7獨立地選自下列基團(tuán)被0-3個R11取代的C1-C8烷基；和被0-3個R11取代的C2-C8鏈烯基；各R11獨立地選自下列基團(tuán)H、氧代、鹵素、氰基、-CH2NR13R14、-NR13R14、-CO2R13、-OC(＝O)R13、-OR13、-S(O)mR13、C2-C4鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基甲基、被0-2個R12取代的C3-C10環(huán)烷基、被0-2個R12取代的C1-C4烷基、被0-2個R12取代的芳基(C1-C3烷基)-、被0-3個R12取代的C5-C14碳環(huán)基；和含有1-4個獨立地選自氧、氮或硫雜原子的5-至10-元雜環(huán)系，所述雜環(huán)系被0-3個R12取代；
各R11A獨立地選自下列基團(tuán)H、氧代、鹵素、氰基、-CH2N(R13A)R(14A)、-OR13A、-N(R13A)R(14A)、C2-C4鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基甲基、被0-2個R12A取代的C3-C10環(huán)烷基、被0-2個R12A取代的C1-C4烷基、被0-2個R12A取代的芳基(C1-C3烷基)-；NO2、C1-C6烷基或苯基，所述苯基被Cl、F、Br、CN、NO2、CF3、OCH3或OH任意取代；和含有1-4個獨立地選自氧、氮或硫雜原子的5-至10-元雜環(huán)系，所述雜環(huán)系被0-3個R12A取代；作為碳上的取代基，各R12獨立地選自下列基團(tuán)苯基、芐基、苯乙基、芐氧基、鹵素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C7-C10芳烷基、C1-C4烷氧基、甲?；3-C6環(huán)烷氧基、-OR13、被-Si(CH3)3任意取代的C2-C6烷氧基烷基、C1-C4羥烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、-S(O)mR13、CF3、2-(1-嗎啉代)乙氧基、-CO2H、異羥肟酸、酰肼、-C(R14)＝N(OR14)、磺酰胺；和含有1-4個獨立地選自氧、氮或硫雜原子的5-或6-元雜環(huán)；作為氮上的取代基，各R12獨立地選自下列基團(tuán)芐基和甲基；作為碳上的取代基，各R12A獨立地選自下列基團(tuán)苯基、芐基、苯乙基、芐氧基、鹵素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C7-C10芳烷基、C1-C4烷氧基、甲?；?、C3-C6環(huán)烷氧基、-OR13A、被-Si(CH3)3任意取代的C2-C6烷氧基烷基、-S(O)mMe；和含有1-4個獨立地選自氧、氮或硫雜原子的5-或6-元雜環(huán)；作為氮上的取代基，各R12A獨立地選自下列基團(tuán)苯基、芐基、苯乙基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C2-C6烷氧基烷基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷基羰基、CF3、2-(1-嗎啉代)乙氧基、-CO2H、異羥肟酸、酰肼、-C(R14A)＝N(OR14A)和磺酰胺；各R13獨立地選自下列基團(tuán)選自下列的雜環(huán)
和
所述雜環(huán)被0-3個R11A和0-1個R16取代；H；被0-3個R11A取代的C1-C6烷基；被0-3個R11A取代的C3-C6烷氧基烷基；被0-3個R11A取代的C2-C4鏈烯基；被0-3個R11A取代的芐基；R13與N鍵合時，選自胺保護(hù)基；和R13與O鍵合時，選自羥基或羧基保護(hù)基；各R14獨立地選自下列基團(tuán)氫、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基、芐基、R14與N鍵合時選自胺保護(hù)基以及R14與O鍵合時選自羥基或羧基保護(hù)基；和
R13和R14也可以彼此結(jié)合形成-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2CH2N(R15)CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；各R13A和R14A獨立地選自下列基團(tuán)H和C1-C6烷基；R13A和R14A也可以彼此結(jié)合形成-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2CH2N(R15)CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；R15是H或CH3；各R16獨立地選自下列基團(tuán)鹵素、NO2、CN、C1-C6烷基和苯基，所述苯基被Cl、F、Br、CN、NO2、CF3、OCH3或OH任意取代；各R22和R23獨立地選自下列基團(tuán)被0-3個R31取代的C1-C8烷基；被0-3個R31取代的C2-C8鏈烯基；被0-3個R21取代的C2-C4鏈炔基；被0-3個R31和0-3個R32取代的C6-C10芳基；和選自下列的雜環(huán)噻唑、吲唑、噻吩并[2，3-c]吡唑和噻吩并[3，2-c]吡唑，所述雜環(huán)被0-2個R31取代；各R31獨立地選自下列基團(tuán)-OH、C1-C4烷氧基、氰基、硝基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、-CO2R15、-COR15、氧代、鹵素、-CH2NR13R14、-NR13R14、-OR13、C2-C6烷氧基烷基、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C10環(huán)烷基、-CO2R13、-S(O)mR13；被0-5個R32取代的C5-C14碳環(huán)基；和含有1-4個獨立地選自氧、氮或硫的雜原子的5-至10-元雜環(huán)系，所述雜環(huán)系被0-2個R32取代；作為碳上的取代基，各R32獨立地選自下列基團(tuán)苯乙基、苯氧基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C7-C10芳烷基、C2-C6烷氧基烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、C1-C4烷基羰氧基、-NHSO2R14、芐氧基、鹵素、2-(1-嗎啉代)乙氧基、-CO2R13、-CONR13NR13R14、氰基、磺酰胺、-CHO、C3-C6環(huán)烷氧基、-NR13R14、-NO2、-OR13、-NR40R41、-SOmR13、-SOmNR13R14、-C(＝O)NR13R14、-OC(＝O)NR13R14、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-OCO2R13、苯基、-C(＝O)NR13-(C1-C4烷基)-NR13R14、-C(＝O)NR40R41、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C2-C4鹵代鏈烯基、C1-C4鹵代鏈炔基；-(CH2)pOR13、-(CH2)pNHR13、-(CH2)pCONHR13、-(CH2)pSO2NHR13、-(CH2)nOCONHR13、-(CH2)pNHCONHR13、-(CH2)pC(＝NH)NHR13；-C(＝O)C(R11)2NR13R14、-C(＝O)C(R11)2NR13CO2R13、-C(＝O)C(R11)2NR13CO2R13、-C(＝O)-(C1-C4烷基)-NR13R14、-C(＝O)-(C1-C4烷基)-NR13CO2R13；被0-4個選自下列的基團(tuán)取代的C1-C4烷氧基，所述基團(tuán)是R11、C3-C6環(huán)烷基、-CO2R13、-C(＝O)NR13R14或-NR13R14；被0-4個選自的下列的基團(tuán)取代的C1-C4烷基，所述基團(tuán)是R11、＝NR14、＝NNR13C(＝O)NR13R14或-NR13R14；被0-4個R11取代的C2-C4鏈烯基；被0-3個R11取代的C2-C4鏈炔基；和含有1-4個獨立地選自氧、氮或硫的雜原子的5-或6-元雜環(huán)系，其被0-2個R12取代；作為氮上的取代基，各R32獨立地選自下列基團(tuán)苯基、芐基、苯乙基、羥基、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、-CH2NR13R14、-NR13R14、C2-C6烷氧基烷基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰氧基和C1-C4烷基羰基。
本發(fā)明更優(yōu)選的是涉及上述方法，其中各R4和R7獨立地選自被0-2個R11取代的C1-C8烷基；各R11獨立地選自下列基團(tuán)H、鹵素、 -OR13、被0-2個R12取代的C3-C10環(huán)烷基、被0-2個R12取代的C1-C4烷基、被0-2個R12取代的芳基(C1-C3烷基)-、被0-2個R12取代的芳基；和選自下列的雜環(huán)系比啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、噁唑烷基，所述雜環(huán)系被0-2個R12取代；
各R11A獨立地選自下列基團(tuán)H、鹵素、-OR13A、被0-2個R12A取代的C3-C10環(huán)烷基、被0-2個R12A取代的C1-C4烷基、被0-2個R12取代的芳基(C1-C3烷基)-、被0-2個R12A取代的芳基；NO2、氰基、C1-C6烷基或苯基，所述苯基被Cl、F、Br、CN、NO2、CF3、OCH3或OH任意取代；和選自下列的雜環(huán)系吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、噁唑烷基，所述雜環(huán)系被0-2個R12A取代；作為碳上的取代基，各R12獨立地選自下列基團(tuán)芐氧基、鹵素、甲基、硝基、氰基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C7-C10芳烷基、C1-C4烷氧基、甲酰基、C3-C6環(huán)烷氧基、-OR13、被-Si(CH3)3任意取代的C2-C6烷氧基烷基、-S(O)mMe、CF3、2-(1-嗎啉代)乙氧基、異羥肟酸、酰肼、-C(R14)＝N(OR14)和磺酰胺；作為氮上的取代基，各R12是甲基；作為碳上的取代基，各R12A獨立地選自下列基團(tuán)芐氧基、鹵素、甲基、硝基、氰基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C7-C10芳烷基、C1-C4烷氧基、甲?；?、C3-C6環(huán)烷氧基、-OR13A、被-Si(CH3)3任意取代的C2-C6烷氧基烷基、-S(O)mMe、CF3、2-(1-嗎啉代)乙氧基、-CO2H、異羥肟酸、酰肼、-C(R14A)＝N(OR14A)和磺酰胺；作為氮上的取代基，各R12A獨立地選自下列基團(tuán)芐基和甲基；各R13獨立地選自下列基團(tuán)選自下列的雜環(huán)
和
所述雜環(huán)被0-1個R11A和0-1個R16取代；H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、芐基、R13與N鍵合時選自胺保護(hù)基以及R13與O鍵合時選自羥基或羧基保護(hù)基；各R14獨立地選自下列基團(tuán)氫、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯基、芐基、R14與N鍵合時選自胺保護(hù)基以及R14與O鍵合時選自羥基或羧基保護(hù)基；R13和R14也可以彼此結(jié)合形成-(CH2)4、-(CH2)5-、CH2CH2N(R15)CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；R13A和R14A獨立地選自H、C1-C6烷基；R13A和R14A也可以彼此結(jié)合形成-(CH2)4-、-(CH2)5-、CH2CH2N(R15)CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；R15是H或CH3；各R22和R23獨立地選自下列基團(tuán)被0-2個R31取代的C1-C8烷基；被0-2個R31取代的C2-C6鏈烯基；被0-2個R31和0-2個R32代的苯基；和選自下列的雜環(huán)噻唑、吲唑、噻吩并[2，3-c]吡唑和噻吩并[3，2-c]吡唑，所述雜環(huán)被0-2個R31取代；各R31獨立地選自下列基團(tuán)-OH、-OCH3、氰基、硝基、CF3、C1-C4鹵代烷氧基、-CO2R15、-COR15、鹵素、-OR13、C1-C4烷基、C3-C10環(huán)烷基、-CO2R13、-S(O)mR13；被0-3個R32取代的芳基；和選自下列的雜環(huán)系吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、噁唑烷基、苯并咪唑基、苯并三唑基、引唑基、苯并噁唑啉基、苯并噁唑基，所述雜環(huán)被0-2個R32取代；作為碳上的取代基，各R32獨立地選自下列基團(tuán)-(CH2)POR13，-(CH2)PCONHR13，-(CH2)nOCONHR1，-(CH2)PNHCONHR13；-CONH2，-CO2H，-CHO，-CH2NHOH，-CH2NR13R14，-NR13R14，羥基，羥甲基，-C(R14)＝N＝(OR14)，鹵素、甲氧基、甲基、硝基、氰基、烯丙氧基，-CO2CH3，-NHCHO，-NHCOCH3，-OCO2CH3，-CH＝NCH2CH2OH，-OCONHCH2C6H5，-OCONHCH3，噁唑烷基，-C≡C-CH2OH，-COCH3，羥乙基、C1-C3烷基(所述烷基被0-4個鹵素或OH取代)，四唑基，-OCH2CONH2，-CONHNH2，-CH＝NNHCONH2，-CONHOCH3，-CH2CH(OH)CH2OH，金剛酰胺基，羥乙氧基，二羥乙基，-C(NH2)＝NH，-CONHCH3，-B(OH)2，芐氧基，-CONHCH2CH3，-CON(CH2CH3)2甲硫基，-SO2CH3，-NHCONH2，-NHCONHCH3，-NHCOCH2N(CH3)2，-NHCOCH2NHCH3，-NHCOCH2NHCO2CH2C6H5，-NHCOCH2NH2，-NHCOCH(CH3)NHCO2CH2C6H5，-NHCOCH(CH2C6H5)NHCO2CH2C6H5，-NHCOCH(CH3)NH2，-NHCOCH(CH2C6H5)NH2、-CO2CH2CH3，-CONHCH2CH2CH3，-CONHCH(CH3)2，-CH2-咪唑，-COC(CH3)3，-CH(OH)CF3，-CO-咪唑，-CO-吡唑基，噁二唑烷酮基，-COCF3，-COCH2CH3，-COCH2CH2CH3，吡唑基，-SO2NH2，-C(CH2CH3)＝N(OH)，-C(CF3)＝N(OH)，苯基，乙酰氧基，羥氨基，-N(CH3)(CHO)，環(huán)丙基甲氧基，-CONR13R14，-CONHOH，(二乙氨基乙基)氨基羰基、(N-乙基-N-甲基氨基乙基)氨基羰基、(4-甲基哌嗪基乙基)氨基羰基、(吡咯烷基乙基)氨基羰基、(哌啶基乙基)氨基羰基、-NHCOCH2NHCH3、N-(2-(4-嗎啉代)乙基)氨基羰基和N-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基羰基；p是0；和作為氮上的取代基，各R32獨立地選自下列基團(tuán)芐基和甲基。
本發(fā)明最優(yōu)選的是涉及上述方法，其中R4和R7獨立地是被0-1個R11取代的C1-C3烷基；作為氮上的取代基，R12A是甲基；R13獨立地選自下列基團(tuán)選自下列的雜環(huán)
和
；或H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、芐基、R13與N鍵合時選自胺保護(hù)基以及R13與O鍵合時選自羥基或羧基保護(hù)基；R13和R14也可以彼此結(jié)合形成-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2CH2N(R15)CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；R13A和R14A獨立地選自H或C1-C6烷基；R13A和R14A也可以彼此結(jié)合形成-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2CH2N(R15)CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；R15是H或CH3；R22和R23獨立地選自下列基團(tuán)被0-2個R31取代的C1-C8烷基；被0-2個R31和0-2個R32取代的芐基；和選自下列的雜環(huán)噻唑、吲唑、噻吩并[2，3-c]吡唑和噻吩并[3，2-c]吡唑，所述雜環(huán)被0-2個R31取代；作為碳上的取代基，R32獨立地選自下列基團(tuán)-(CH2)POR13，-(CH2)PCONHR13，-CONH2，-CO2H，-CHO，-CH2NHOH，-CH2NR13R14，-NR13R14，羥基，羥甲基，-C(R14)＝N(OR14)，鹵素、甲氧基、甲基、硝基、氰基、烯丙氧基，-CO2CH3，-NHCHO，-NHCOCH3，-OCO2CH3，-CH＝NCH2CH2OH，-OCONHCH2C6H5，-OCONHCH3，噁唑烷基，-C≡C-CH2OH，-COCH3，羥乙基、C1-C3烷基(所述烷基被0-4個鹵素或OH取代)，四唑基，-OCH2CONH2，-CONHNH2，-CH＝NNHCONH2，-CONHOCH3，-CH2CH(OH)CH2OH，金剛酰胺基，羥乙氧基，二羥乙基，-C(NH2)＝NH，-CONHCH3，-B(OH)2，芐氧基，-CONHCH2CH3，-CON(CH2CH3)2，甲硫基，-SO2CH3，-NHCONH2，-NHCONHCH3，-NHCOCH2N(CH3)2，-NHCOCH2NHCH3，-NHCOCH2NHCO2CH2C6H5，-NHCOCH2NH2，-NHCOCH(CH3)NHCO2CH2C6H5，-NHCOCH(CH2C6H5)NHCO2CH2C6H5，-NHCOCH(CH3)NH2，-NHCOCH(CH2C6H5)NH2、-CO2CH2CH3，-CONHCH2CH2CH3，-CONHCH(CH3)2，-CH2-咪唑，-COC(CH3)3，-CH(OH)CF3，-CO-咪唑，-CO-吡唑基，噁二唑烷酮基，-COCF3，-COCH2CH3，-COCH2CH2CH3，吡唑基，-SO2NH2，-C(CH2CH3)＝N(OH)，-C(CF3)＝N(OH)，苯基，乙酰氧基，羥氨基，-N(CH3)(CHO)，環(huán)丙基甲氧基，-CONR13R14，-CONHOH，(二乙氨基乙基)氨基羰基、(N-乙基-N-甲基氨基乙基)氨基羰基、(4-甲基哌嗪基乙基)氨基羰基、(吡咯烷基乙基)氨基羰基、(哌啶基乙基)氨基羰基、-NHCOCH2NHCH3、N-(2-(4-嗎啉代)乙基)氨基羰基和N-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基羰基；p是0；和作為氮上的取代基，R32是甲基。
本發(fā)明特別優(yōu)選的是上述方法，其中R4和R7獨立地選自下列基團(tuán)芐基、氰芐基、吡咯基甲基、甲氧基芐基、異丁基、硝基芐基、氨基芐基、噻吩基甲基、羥基芐基、吡啶基甲基、萘甲基、甲硫基芐基、噻唑基甲基、3，4-亞甲二氧基芐基和N，N-二甲氨基芐基；R22和R23獨立地選自下列基團(tuán)烯丙基、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、正丁基、異丁基、CH2CH＝C(CH3)2、吡啶基甲基、吡啶基、甲代烯丙基、正戊基、異戊基、己基、苯基、芐基、異戊二烯基、炔丙基甲基、皮考啉基甲基、甲氧基甲基、環(huán)己基甲基、二甲基丁基、乙氧基甲基、萘甲基、甲基噁唑啉基甲基、萘基、甲基噁唑啉基、乙烯氧基甲基、五氟芐基、喹啉基甲基、羧基芐基、氯-噻吩基甲基、芐氧基芐基、聯(lián)苯基甲基、苯基芐基、金剛烷基甲基、環(huán)丙基甲氧基芐基、甲氧基芐基、甲基芐基、乙氧基芐基、羥基芐基、羥甲基芐基、氨基芐基、甲?；S基、氰基芐基、肉桂基、烯丙氧基芐基、氟芐基、二氟芐基、氯芐基、氯甲基芐基、氟甲基芐基、碘芐基、溴芐基、環(huán)丁基、甲醛肟芐基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、硝基芐基、(H2NC(＝O))-芐基、甲酯基芐基、乙酯基芐基、四唑基芐基、二甲基烯丙基、氨甲基芐基、(O-芐基-甲醛肟)芐基、(O-甲基-甲醛肟)芐基、(CH3O2CO)-芐基、-(HOCH2CH2N＝CH)-芐基、N-芐氨基羰基芐基、N-甲氨基芐基、N-乙氨基芐基、N-乙氨基甲基芐基、乙酰基芐基、乙酰氧基芐基、N-羥氨基芐基、苯甲基-硼酸、N-羥氨基甲基芐基、(羥基)乙基芐基、(CH3C(＝NOH))-芐基、(H2NNHC(＝O))-芐基、(H2NC(＝O)NHN＝CH)-芐基、(CH3ONHC(＝O))-芐基、(HONHC(＝O))-芐基、(CH3NHC(＝O))-芐基、N，N-二甲氨基羰基芐基、(HOCH2CH(OH)CH2O)-芐基、羥基乙氧基芐基、(噁唑烷)-芐基、(羥基)戊基、戊烯基、(羥基)庚基、(羥基)丁基、(羧基)丁基、(甲酯基)丁基、(甲硫基)芐基、(甲基磺酰基)芐基、N，N-二甲氨基甲基芐基、N-甲氨基甲基芐基、甘氨酰氨基芐基、N，N-二甲基甘氨酰氨基芐基、丙氨酰氨基芐基、(N-苯基甲氧基羰基)丙氨酰氨基芐基、苯基丙氨酰氨基芐基、(N-苯基甲氧基羰基)苯基丙氨酰氨基芐基、(CH3CH2NHC(＝O))-芐基、N，N-二乙氨基羰基芐基、N-乙氨基羰基芐基、N-丙氨基羰基芐基、N，N-二異丙氨基羰基芐基、N，N-二-正丙氨基羰基芐基、(羥基丙炔基)芐基、(咪唑基-C(＝O))芐基、(吡唑基-C(＝O))-芐基、(吡啶基甲氨基羰基)芐基、(噁二唑烷酮基)芐基、三氟乙?；S基、(吡唑基)芐基、(H2NSO2)-芐基、二羥基乙基芐基、(MeHNC(＝O)NH)-芐基、(H2NC(-O)NH)-芐基、(HC(＝O)NH)-芐基、甲磺酰基戊基、甲氧基戊基、N-甲?；?N-甲氨基芐基、乙酰氨基芐基、丙酰基芐基、丁酰基芐基、(CH3CH2C(＝NOH))-芐基、(三氟羥乙基)芐基、(CF3C(＝NOH))-芐基、(N-甲基甘氨?；?氨基芐基、((4-嗎啉代)乙基)氨基羰基芐基、(N，N-二甲氨基乙基)氨基羰基芐基、(N，N-二乙氨基乙基)氨基羰基芐基、(4-甲基哌嗪-1-基乙基)氨基羰基芐基、(芐基-NHC(＝O)O)芐基、(CH3NHC(＝O)O)芐基、(NH2C(＝O)CH2O)芐基、(NH2C(＝NH))芐基、((N-苯基甲氧羰基)甘氨酰氨基)芐基、(咪唑基甲基)芐基、((CH3)3C-C(＝O))芐基、(N-甲基-N-乙基氨基乙基)氨基羰基芐基、(吡咯烷基乙基)氨基羰基芐基、(哌啶基乙基)氨基羰基芐基、(H2NC(＝NOH))芐基、(H2NC(＝NOH))氟芐基、苯并咪唑基甲基、苯并三唑基甲基、吲唑基甲基、苯并噁唑啉基甲基、苯并異噁唑基甲基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、N-丁氨基芐基、N，N-二甲氨基芐基、N-丙氨基芐基、N-甲氨基甲基芐基、N-甲酯基芐基、N-甲氨基羰基芐基、甘氨酰氨基芐基、N，N-二甲氨基羰基芐基、N，N-二乙氨基芐基、丙氨酰氨基芐基、苯基丙氨酰氨基芐基、(N-甲基甘氨?；?氨基芐基、(H2NC(＝NOH))芐基、(CH3C(＝NOH))芐基、2-氨基-5-苯并噁唑基甲基、3-氨基-5-苯并異噁唑基甲基、3-氨基-5-吲唑基甲基、3-甲氨基-5-吲唑基甲基、3-乙氨基-5-吲唑基甲基、3-甲基-5-吲唑基甲基、3-乙基-5-吲唑基甲基、3-甲氧基-5-吲唑基甲基、3-甲氧羰基-5-吲唑基甲基、3-氯-5-引唑基甲基、3，4-亞甲二氧基芐基、吡啶基甲基、3-(2-噻唑基氨基羰基)芐基、3-(4-甲基-2-噻唑基氨基羰基)芐基、3-(1，3，4-噻二唑-2-基氨基羰基)芐基、3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基羰基)芐基、3-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基羰基)芐基、3-(5-甲基-2-噻唑基氨基羰基)芐基、3-(4，5-二甲基-2-噻唑基氨基羰基)芐基、3-(2-咪唑基氨基羰基)芐基、3-(2-吡啶基氨基羰基)芐基、3-(2-苯并噻唑基氨基羰基)芐基、3-(2-苯并咪唑基氨基羰基)芐基、3-(2-噻唑基氧基)芐基和3-(2-吡啶基氧基)芐基。
合成本文中所引用的所有參考文獻(xiàn)均以全文作為本發(fā)明的參考。
利用上文所述內(nèi)容及反應(yīng)路線6和7中所示方法，可制得下列化合物。下列實施例只用于本發(fā)明的說明目的，這些實施例對本發(fā)明的范圍不起任何限定作用。通過正確選擇試劑，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員較適宜的，按照簡要的方法進(jìn)行操作，可制得要求保護(hù)的本發(fā)明化合物的組合。
實施例1化合物(I)的合成R4、R7＝芐基，R5、R6＝TES
步驟A將咪唑(11kg，161.6mol)溶于N，N′-二甲基甲酰胺(43.1kg，45.4L)中。以使反應(yīng)溫度低于15℃的速度加入三乙基氯硅烷(20.4kg，135.4mol，TES-Cl)，以每份3kg分10份以每次室溫度低于15℃的速度加入化合物(10)(30kg，52.8mol)。加完后，將反應(yīng)混合物加熱至35℃，12小時后反應(yīng)完成。加入甲苯(39.3kg，45L)，然后加入47L USP水、硅藻土(3.1kg)并將混合物經(jīng)0.5微米袋濾器過濾。分層，上部有機(jī)層用水(2×45L)洗滌。所得甲苯層經(jīng)18L甲苯-水共沸真空蒸餾干燥。加入無水甲苯(18L)使體積達(dá)到原來水平，將此溶液分成兩等份，在如下所述的相同條件下進(jìn)行氫解和環(huán)合。
步驟2向步驟A所得甲苯溶液中加入濕氫氧化鈀/碳(0.75kg)，制成漿狀物。加入氫氣(5psig)并將混合物加熱至45℃。每15分鐘將系統(tǒng)清洗一次，以助于由所述溶液中除去CO2氣。8小時后，反應(yīng)完成。
步驟C將所述系統(tǒng)用氮氣清洗并將步驟B所得混合物冷卻至20℃。加入1，1′-羰基二咪唑(4.5kg)并將混合物于20-22℃下攪拌30分鐘。然后加入1N鹽酸水溶液(34kg)，將混合物過濾。分層，上部有機(jī)層用USP水(25L)洗滌。
(得到分析數(shù)據(jù))實施例2化合物(I)的合成R5，R6＝-OCH2OCH2O-；R4，R7＝芐基
將化合物(14)(100g，0.1375mol)懸浮于乙腈(1L)中并加入三乙胺(21.1ml，0.1513mol)。將所得溶液冷卻至-5℃并于50分鐘內(nèi)加入羰基二咪唑(11.15g，0.0688mol)的乙腈(0.5L)溶液，然后將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒈３?小時。加入羰基二咪唑固體(5.6g，0.0344mol)并將反應(yīng)攪拌1小時，再加入一份羰基二咪唑固體(5.6g，0.0344mol)并將反應(yīng)攪拌再1小時，加入最后一份羰基二咪唑固體(3.3g，0.0204mol)并將反應(yīng)攪拌過夜。加入4-甲基-2-戊烷酮(1L)和1N鹽酸(0.5L)并分層。有機(jī)層再用一份1N鹽酸(0.5L)洗滌，分層。合并的水層用4-甲基-2-戊烷酮(2×0.3L)反萃取，將合并的有機(jī)層體積減至1.5L，然后先用鹽水(0.5L)洗滌，然后用8％碳酸氫鈉(0.5L)洗滌。將有機(jī)層的體積減至0.3L，然后加入己烷(1L)。將所得漿狀物于冰浴中冷卻1.5小時，然后過濾并用冷己烷(100ml)漂洗。將白色固體化合物(15)于90℃下真空干燥，得到46.66g(83％)，mp 125-130℃。
實施例3化合物(II)的合成R4，R7＝芐基；R5，R6＝-OC(CH3)2O-；R1＝CH3
向化合物(1)(10.0g，27.3mmol)的1，2-二氯乙烷(100ml)懸浮液中加入三氟甲磺酸甲酯(3.4ml，30mmol)。回流過夜后，反應(yīng)用飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，得到12.5g黃色油狀物。進(jìn)行柱色譜純化(閃式SiO2；25％EtOAc/己烷)，得到7.86g淺黃色油狀化合物(2)，將其靜置析晶(產(chǎn)率為75％)。m.p＝97-100℃。MH+＝381實施例4化合物(III)的合成R4，R7＝芐基；R5，R6＝-OC(CH3)2O-；R1＝CH3；R23＝-CH2(3-氰基-4-氟苯基)；
向異脲(4.43g；11.7mmol)和3-氰基-4-氟芐基溴(5.00g；23.3mmol)的DMF(50ml)的0℃溶液中加入NaH(60％礦物油溶液；1.40g；35.0mmol)。溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜后，將反應(yīng)加入到25％Et2O/EtOAc中。有機(jī)層用水(3×)、飽和NaCl洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，得到一黃色油狀物。進(jìn)行柱色譜純化(閃式SiO2；25％EtOAc/己烷)，得到5.55g無色油狀異脲3(產(chǎn)率為92％)，MH+＝514。
實施例5化合物(IV)的合成R4，R7＝芐基；R5，R6＝-OC(CH3)2O-；R23＝-CH2-(3-氰基-4-氟苯基)；R22＝芐基
將異脲3(2.78g；5.41mmol)和芐基溴(1.93ml；16.2mmol)的乙腈(15ml)溶液回流過夜。將反應(yīng)蒸發(fā)并進(jìn)行柱色譜純化(閃式SiO2；20％EtOAc/己烷)，得到3.02g白色泡沫狀化合物(4)(產(chǎn)率為95％)，MH+＝590。
實施例6化合物(IV)的合成R4，R7＝芐基；R5，R6＝-OC(CH3)2O-；R23＝-CH2-(3-氨基吲唑-5-基)；R22＝芐基
將所述腈(4)(3.02g；5.13mmol)的n-BuOH(30ml)和水合肼(6ml)溶液回流過夜。將反應(yīng)加入到EtOAc中并用10％檸檬酸(2×)、飽和NaCl、飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，得到3.09g白色泡沫狀化合物(4)(產(chǎn)率為100％)，MH+＝602。
實施例7化合物(VIb)的合成R4，R7＝芐基；R23＝-CH2-(3-氨基引唑-5-基)；R22＝芐基
將丙酮化合物(16)(3.09g；5.14mmol)的3N HCl(10ml)和THF(40ml)溶液攪拌過夜。將反應(yīng)加入到EtOAc中并用飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，得到一桔黃色油狀物。進(jìn)行柱色譜純化(閃式SiO2，7％，MeOH/CH2Cl2和0.8％NH4OH)，得到2.15g粉紅色玻璃狀固體。于3∶1 CH2Cl2/Et2O中結(jié)晶，得到1.7g淺粉紅色結(jié)晶狀化合物(17)，將其于85℃高真空下干燥過夜。mp＝134-139℃。
實施例8化合物(V)的合成R4，R7＝芐基；R5，R6＝-OC(CH3)2O-；R23＝-CH2-(吡啶-3-基)；
將所述異脲(18)(850mg；1.81mmol)的EtOH(3ml)和水合肼(3ml)溶液回流過夜。將反應(yīng)加入到5∶1 EtOAc/Et2O中并用水(3×)、飽和NaCl(2×)洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，得到780mg無色油狀化合物(19)(產(chǎn)率為95％)，MH+＝457。
實施例9化合物(II)的合成R4，R7＝芐基；R5，R6＝SEM；R1＝CH3CH2-
于氮氣氛下，將化合物(20)(0.40g，0.682mmol)加入到CH2Cl2(60ml)中并將溶液冷卻至-78℃。加入三乙基氧鎓四氟硼酸鹽(0.75ml或1.0M溶液，0.75mmol)，將反應(yīng)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌12小時。將反應(yīng)溶液用NaHCO3水溶液(飽和，20ml)洗滌，有機(jī)層用MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到油狀殘余物(21)，(M+H)+615。實施例10化合物(II)的合成R4，R7＝芐基；R5，R6＝-OC(CH3)2O-；R1＝CH3-
將化合物(1)(1.00g，2.73mmol)溶于CH2Cl2(25ml)并于環(huán)境溫度氮氣氛攪拌下加入Me3OBF4(0.61g)。3.5小時，加入NaHCO3溶液(1.0g 25ml水溶液)，分層，有機(jī)層用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到泡沫狀殘余物(2)(0.97g)。1HNMR譜與參考圖譜一致。
實施例11化合物(II)的合成R4，R7＝芐基；R5，R6＝MEM；R1＝CH3CH2-
將所述二胺(22)(0.16g，0.34mmol)、原碳酸四乙基酯(0.32g，1.7mmol)和(±)-樟腦磺酸(5mg，0.022mmol)的10ml甲苯溶液加熱回流過夜。冷卻至室溫后，蒸發(fā)除去過量溶劑和原碳酸四乙基酯并真空干燥，得到0.19g粘稠液體。所述產(chǎn)物經(jīng)閃式柱色譜法純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯＝100∶0-0/100)，得到80mg化合物(23)(產(chǎn)率為44％)。1H NMR(300HMz，CDCl3)δ7.35-7.10(m，10H)，4.90-4.65(br，4H)，4.03-3.50(m，10H)，3.45-3.40(m，4H)，3.35(s，6H)，2.98-2.75(m，4H)，0.94(t，3H，J＝7.1Hz)，MS(NH3/DCI)53 1(M+H，100)，HRMS計算值C29H43N2O7(M+H)53 1.3070，實測值531 3052應(yīng)用如Lam等人于PCT申請WO 93/07，128、EP 402646 A1和共同轉(zhuǎn)讓的未決美國專利申請08/197,630(申請日1994年2月16日)中所述，活性試驗結(jié)果表明，本發(fā)明化合物具有逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑活性，特別是，具有HIV抑制劑功效。由于所述式(VIa)和(VIb)化合物具有HIV蛋白酶抑制劑活性，因此可用作抗病毒劑用于治療HIV感染以及有關(guān)的疾病，這已由其在哺乳動物中的體內(nèi)功效所證明。由于所述式(VIa)和(VIb)化合物具有HIV蛋白酶抑制劑活性，因而具有HIV生長抑制劑作用。
例如在藥物研究過程中，在測試試劑對病毒復(fù)制和/或HIV蛋白酶的抑制能力的試驗或研究中，此類環(huán)狀HIV蛋白酶抑制劑還可用作標(biāo)準(zhǔn)或參考化合物。因此，此類環(huán)狀HIV蛋白酶抑制劑可在此類試驗中用作對照或參考化合物并可用作質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。為了利用此類標(biāo)準(zhǔn)或參考化合物，此類環(huán)狀HIV蛋白酶抑制劑還可制成市售的制劑盒或容器。由于此類HIV蛋白酶抑制劑對HIV蛋白酶具有特異性，它們還可在檢查HIV蛋白酶的診斷試驗中用作診斷制劑。因此，此類環(huán)狀HIV蛋白酶抑制劑在試驗中對蛋白酶活性的抑制作用可成為HIV蛋白酶和HIV病毒是否存在的指標(biāo)。
本發(fā)明化合物還可用于對含有或者懷疑含有HIV的體外樣品進(jìn)行HIV抑制。本發(fā)明化合物可用于對體液樣品的處理。因此，本發(fā)明化合物可用于抑制例如含有或懷疑含有HIV的血漿或精液樣品中存在的HIV。例如，按照共同轉(zhuǎn)讓的未決美國專利申請USSN 08/197,630(申請日2/16/94)中所述“HIV Yield Reduction CellAssay”(第163頁)和“HIVLow Multiplicity Assay”相似方法，對所述樣品進(jìn)行處理。
盡管本發(fā)明描述了具體實施方案，但這些具體實施方案對本發(fā)明不起任何限定作用。在不脫離本發(fā)明精神和范圍的情況下，可作出各種各樣的等同物、變化物和修飾物，但可以理解的是，此類等同方案應(yīng)是本發(fā)明的一部分。本發(fā)明可包括在未脫離本發(fā)明精神和基本屬性的其他具體形式中，因此，可以參考旨在進(jìn)一步闡明本發(fā)明保護(hù)范圍的所述權(quán)利要求書。
權(quán)利要求
1.一種下列式(VIb)化合物或其藥物上可接受的鹽或前藥的制備方法
其中R4和R7相同并且選自下列基團(tuán)被0-3個R11取代的C1-C8烷基；被0-3個R11取代的C2-C8鏈烯基；和被0-3個R11取代的C2-C8炔基；各R11獨立地選自下列基團(tuán)H、氧代、鹵素、氰基、-CH2NR13R14、-NR13R14、-CO2R13、-OC(＝O)R13、-OR13、-S(O)mR13、-NHC(＝NH)NHR13、-C(＝NH)NHR13、-C(＝O)NR13R14、-NR14C(＝O)R13、＝NOR14、-NR14C(＝O)OR14、-OC(＝O)NR13R14、-NR13C(＝O)NR13R14、-NR14SO2NR13R14、-NR14SO2R13、-SO2NR13R14、-OP(O)(OR13)2、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基甲基、苯基、芐基、苯乙基、苯氧基、芐氧基、硝基、C7-C10芳烷基、異羥肟酸、酰肼、硼酸、磺酰胺、甲酰基、C3-C6環(huán)烷氧基、被-NR13R14取代的C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧羰基、吡啶基羰氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、-OCH2CO2H、2-(1-嗎啉代)乙氧基、疊氮基、-C(R14)＝N(OR14)；被0-2個R12取代的C3-C10環(huán)烷基；被0-2個R12取代的C1-C4烷基；被0-2個R12取代的芳基(C1-C3烷基)-；被0-2個R12取代的C2-C6烷氧基烷基-；被0-2個R12取代的C1-C4烷基羰氧基；被0-2個R12取代的C6-C10芳基羰氧基；被0-3個R12取代的C5-C14碳環(huán)基；和含有1-4個獨立地選自氧、氮或硫雜原子的5-至10-元雜環(huán)系，所述雜環(huán)系被0-3個R12取代；各R11A獨立地選自下列基團(tuán)H、氧代、鹵素、氰基、-CH2N(R13A)R(14A)、-OR13A、-N(R13A)R(14A)、-CO2H、-OC(＝O)(C1-C3烷基)、-OH、C2-C6烷氧基烷基、-C(＝O)NH2、-OC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH2、-SO2NH2、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、芐基、苯乙基、苯氧基、芐氧基、硝基、C7-C10芳烷基、異羥肟酸、酰肼、硼酸、C3-C6環(huán)烷氧基、被-NH2取代的C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷氧羰氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、-OCH2CO2H、2-(1-嗎啉代)乙氧基、疊氮基、芳基(C1-C3烷基)；被0-2個R12A取代的C3-C10環(huán)烷基，被0-2個R12A取代的C1-C4烷基，被0-2個R12A取代的芳基(C1-C3烷基)-；含有1-4個獨立地選自氧、氮或硫雜原子的5-至10-元雜環(huán)系，所述雜環(huán)系被0-3個R12A取代；-SOmR13A、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈炔基、苯基，所述苯基被Cl、F、Br、CN、NO2、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或OH任意取代；和當(dāng)作為相鄰碳上的取代基時，R11A和R16可與它們所連接的碳原子一起形成5-6元碳環(huán)系或雜環(huán)系，所述碳環(huán)系或雜環(huán)系被Cl、F、Br、CN、NO2、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NH2或OH任意取代；作為碳上的取代基，各R12獨立地選自下列基團(tuán)苯基、芐基、苯乙基、苯氧基、芐氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C7-C10芳烷基、C1-C4烷氧基、-CO2H、異羥肟酸、酰肼、硼酸、磺酰胺、甲?；?、C3-C6環(huán)烷氧基、-OR13、-NR13R14、被-NR13R14取代的C1-C4烷基、被-Si(CH3)3任意取代的C2-C6烷氧基烷基、C1-C4羥烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、-S(O)mR13、-SO2NR13R14、-NHSO2R14、-OCH2CO2R13、2-(1-嗎啉代)乙氧基、-C(R14)＝N(OR14)；含有1-4個獨立地選自氧、氮或硫雜原子的5-或6-元雜環(huán)；或者R12可以是3-或4-碳鏈，它與所述環(huán)上相鄰碳原子相連形成一個稠合的5-或6-元環(huán)，所述5-或6-元環(huán)可在脂族碳上被鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基或-NR13R14任意取代；和當(dāng)R12與飽和碳原子相連時，其可以是＝O或＝S；或者當(dāng)R12與硫原子相連時，其可以是＝O。作為氮上的取代基，各R12獨立地選自下列基團(tuán)苯基、芐基、苯乙基、羥基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、-CH2NR13R14、-NR13R14、C2-C6烷氧基烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧羰基、-CO2H、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷基羰基和-C(R14)＝N(OR14)；作為碳上的取代基，各R12A獨立地選自下列基團(tuán)苯基、芐基、苯乙基、苯氧基、芐氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C7-C10芳烷基、C1-C4烷氧基、-CO2H、異羥肟酸、酰肼、硼酸、磺酰胺、甲?；?、C3-C6環(huán)烷氧基、-OR13A、被-NH2取代的C1-C4烷基、-NH2、-NHMe、被-Si(CH3)3任意取代的C2-C6烷氧基烷基、C1-C4羥烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、-S(O)mMe、-SO2NH2、-NHSO2Me、-OCH2CO2R13A、2-(1-嗎啉代)乙氧基；含有1-4個獨立地選自氧、氮或硫雜原子的5-或6-元雜環(huán)；R12A可以是3-或4-碳鏈，它與所述環(huán)上相鄰碳原子相連形成一個稠合的5-或6-元環(huán)，所述5-或6-元環(huán)可在脂族碳上被鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基或-NH2任意取代；和當(dāng)R12A與飽和碳原子相連時，其可以是＝O或＝S；或者當(dāng)R12A與硫原子相連時，其可以是＝O。作為氮上的取代基，各R12A獨立地選自下列基團(tuán)苯基、芐基、苯乙基、羥基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C2-C6烷氧基烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧羰基、-CO2H、C1-C4烷基羰氧基和C1-C4烷基羰基；各R13獨立地選自下列基團(tuán)H；被0-3個R11A和0-1個R16取代的雜環(huán)；被0-3個R11A取代的苯基；被0-3個R11A取代的芐基；被0-3個R11A取代的C1-C6烷基；被0-3個R11A取代的C2-C4鏈烯基；被0-3個R11A取代的C1-C6烷基羰基；被0-3個R11A取代的C1-C6烷氧羰基；被0-3個R11A取代的C1-C6烷氨基羰基；被0-3個R11A取代的C3-C6烷氧基烷基；R13與N鍵合時，選自胺保護(hù)基；和R13與O鍵合時，選自羥基保護(hù)基；各R14獨立地選自下列基團(tuán)氫、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基、苯基、芐基、R14與N鍵合時選自胺保護(hù)基、以及R14與O鍵合時選自羥基或羧基保護(hù)基；和被0-3個選自O(shè)H、C1-C4烷氧基、鹵素的基團(tuán)取代的C1-C6烷基，R13和R14也可以彼此結(jié)合形成-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2CH2N(R15)CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；各R13A和R14A獨立地選自下列基團(tuán)H和C1-C6烷基；R13A和R14A也可以彼此結(jié)合形成-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2CH2N(R15)CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；R15是H或CH3；R16獨立地選自鹵素、-CN、-NO2、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4鏈炔基、苯乙基、苯氧基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C7-C10芳烷基、C2-C6烷氧基烷基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷基羰基、芐氧基、C3-C6環(huán)烷氧基或苯基，所述苯基被Cl、F、Br、CN、NO2、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或OH任意取代；或作為相鄰碳上的取代基，R11A和R16可與它們所連接的碳原子一起形成5-6元碳環(huán)系或雜環(huán)系，所述碳環(huán)系或雜環(huán)系被Cl、F、Br、CN、NO2、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或OH任意取代；m是0、1或2；各R22和R23獨立地選自下列基團(tuán)被0-3個R31取代的C1-C8烷基；被0-3個R31取代的C2-C8鏈烯基；被0-3個R31取代的C2-C8鏈炔基；被0-5個R31和0-5個R32取代的C3-C14碳環(huán)系；和含有1-4個獨立地選自氧、氮或硫的雜原子的5-至10-元雜環(huán)系，所述雜環(huán)系被0-2個R32取代；各R31獨立地選自下列基團(tuán)-OH、C1-C4烷氧基、-CO2R15、-COR15、氧代、鹵素、氰基、-CH2NR13R14、-NR13R14、-CO2R13、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R13、-OR13、C2-C6烷氧基烷基、-S(O)mR13、-NHC(＝NH)NHR13、-C(＝NH)NHR13、-C(＝O)NR13R14、-NR14C(＝O)R13、＝NOR14、-NR14C(＝O)OR14、-OC(＝O)NR13R14、 -NR13C(＝O)NR13R14、-NR13C(＝S)NR13R14、-NR14SO2NR13R14、-NR14SO2R13、-SO2NR13R14、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、芐基、苯乙基、苯氧基、芐氧基、硝基、C7-C10芳烷基、異羥肟酸、酰肼、肟、硼酸、磺酰胺、甲?；?、C3-C6環(huán)烷氧基、被 NR13R14取代的C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、-OCH2CO2R13、2-(1-嗎啉代)乙氧基、疊氮基、-C(R14)＝N(OR14)；被0-5個R32取代的C5-C14碳環(huán)基；和含有1-4個獨立地選自氧、氮或硫的雜原子的5-至10-元雜環(huán)系，所述雜環(huán)系被0-2個R32取代；作為碳上的取代基，各R32獨立地選自下列基團(tuán)苯乙基、苯氧基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C7-C10芳烷基、酰肼、肟、硼酸、C2-C6烷氧基烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、C1-C4烷基羰氧基、-NHSO2R14、芐氧基、鹵素、2-(1-嗎啉代)乙氧基、-CO2R13、異羥肟酸、-CONR13NR13R14、氰基、磺酰胺、-CHO、C3-C6環(huán)烷氧基、-NR13R14、-C(R14)＝N(OR14)、-NO2、-OR13、-NR40R41、-S(O)mR13、-SOmNR13R14、-C(＝O)NR13R14、-OC(＝O)NR13R14、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-B(OH)2、-CO2R13、苯基、-C(＝O)NR13-(C1-C4烷基)-NR13R14、-C(＝O)NR40R41、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C2-C4鹵代鏈烯基、C1-C4鹵代鏈炔基；-C(＝O)NR13C(R11)2NR13R14、-C(＝O)NR13C(R11)2NR13CO2R13、-C(＝O)NR13-(C1-C4烷基)-NR13CO2R13、-C(＝O)N(R13)-(C1-C4烷基)-R11、-C(＝O)C(R11)2NR13R14、-C(＝O)C(R11)2NR13CO2R13、-C(＝O)-(C1-C4烷基)-NR13R14、-C(＝O)-(C1-C4烷基)-NR13CO2R13；-(CH2)pOR13、-(CH2)pNHR13、-(CH2)pCONHR13、-(CH2)pSO2NHR13、-(CH2)nNHCOR13、-(CH2)pNHCO2R13、-(CH2)nOCONHR13、-(CH2)pNHCONHR13、-(CH2)pC(＝NH)NHR13、被0-4個選自下列的基團(tuán)取代的C1-C4烷氧基，所述基團(tuán)是R11、C3-C6環(huán)烷基、-CO2R13、-C(＝O)NR13R14、-NR13R14或OH；被0-4個選自下列的基團(tuán)取代的C1-C4烷基，所述基團(tuán)是R11、＝NR14、＝NNR13C(＝O)NR13R14、＝NNR13C(＝O)OR13或-NR13R14；被0-4個R11取代的C2-C4鏈烯基；被0-4個R11取代的C2-C4鏈炔基；含有1-4個獨立地選自氧、氮或硫的雜原子的5-或6-元雜環(huán)系，其被0-2個R12取代；R32可以是3-或4-碳鏈，它與所述環(huán)上相鄰碳原子相連形成一個稠合的5-或6-元環(huán)，所述5-或6-元環(huán)可在脂族碳上被鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基或-NR13R14任意取代；當(dāng)R32與飽和碳原子相連時，其可以是＝O、＝S、＝NOH；和當(dāng)R32與硫原子相連時，其可以是＝O。p是0、1或2；n是1或2；作為氮上的取代基，各R32獨立地選自下列基團(tuán)苯基、芐基、苯乙基、羥基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、-CH2NR13R14、-NR13R14、C2-C6烷氧基烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷基羰基和-C(R14)＝N(OR14)；R40選自H或C1-C3烷基；和R41選自-C(＝O)NR13R14；-C(＝O)NR13NR13R14；-C(＝O)C(R11)2NR13R14；-C(＝O)C(R11)2NR13NR13R14；-C(＝O)C(R11)2NR13CO2R13；-C(＝O)H；-C(＝O)R11；-C(＝O)-(C1-C4烷基)-NR13R14；-C(＝O)-(C1-C4烷基)-NR13CO2R13；或經(jīng)酰胺鍵鍵合的并且經(jīng)羧酸末端與氮原子鍵合的1-3個氨基酸；和可與此方法中化學(xué)物質(zhì)反應(yīng)的所有功能基例如胺、羧基、酮、醛、肼、胍、異羥肟酸、醇、肟和硫醇均被保護(hù)成所述保護(hù)基可被保留或者脫除的形式；所述方法包括下述步驟步驟(3a)于非質(zhì)子傳遞溶劑中，將式(III)化合物與至少一摩爾當(dāng)量氮烷基化劑R23-Z反應(yīng)一段時間，其中Z是離去基團(tuán)如鹵素或磺酸酯基并且R23如上定義，
其中R1是甲基或乙基；和R5和R6相同并且選自下列基團(tuán)被0-3個R11取代的C1-C6烷基；被0-3個R11取代的C3-C6烷氧基烷基；被0-3個R11取代的C1-C6烷基羰基；被0-3個R11取代的C1-C6烷氧羰基；被O-3個R11取代的C1-C6烷氨基羰基；被0-3個R12取代的苯甲?；槐?-3個R12取代的苯氧羰基；被0-3個R12取代的苯氨基羰基；羥基保護(hù)基；或當(dāng)給哺乳動物施用時，任何能夠裂解形成游離羥基的基團(tuán)；或者R5和R6也可與它們所連接的氧原子一起形成選自下列的基團(tuán)-O-C(CH2CH2CH2CH2CH2-)-O-，-O-C(CH2CH3)2-O-，-O-C(CH3)(CH2CH3)-O-，-O-C(CH2CH2CH2CH3)2-O-，-O-C(CH3)(CH2CH(CH3)CH3)-O-，-O-CH(苯基)-O-，-OCH2SCH2O-，-OCH2OCH2O-，-OS(＝O)O-，-OC(＝O)O-，-OCH2O-，-OC(＝S)O-，-OS(＝O)2O-，-OC(＝O)C(＝O)O-，-OC(CH3)2O-，和-OC(OCH3)(CH2CH2CH3)O-；和所有其他取代基如上定義；以足以形成下列式(IV)化合物
其可以任意地被分離；和步驟(5)將式(IV)化合物與一種試劑或條件或者幾種試劑和/或條件的組合形式反應(yīng)一段時間，以足以脫除R5、R6及任何保護(hù)基和/或?qū)⒐δ芑D(zhuǎn)變成所需的形式，以形成式(VIb)化合物，其被分離出。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述式(IV)化合物可通過下述方法制備步驟(3c)于溶劑中，將式(III)化合物與至少2摩爾當(dāng)量的異脲氧脫烷基化劑反應(yīng)一段時間，以足以生成下列式(V)化合物
其可任意地被分離；和步驟(4c)于非質(zhì)子傳遞溶劑中，將式(V)化合物與至少一摩爾當(dāng)量強(qiáng)堿和至少一摩爾當(dāng)量氮烷基化劑R23-Z反應(yīng)一段時間，以足以生成式(IV)化合物。
3.一種下列式(VIa)化合物或其藥物上可接受的鹽或前藥的制備方法
其中各R4和R7相同并且選自下列基團(tuán)被0-3個R11取代的C1-C8烷基；被0-3個R11取代的C2-C8鏈烯基；和被0-3個R11取代的C2-C8炔基；各R11獨立地選自下列基團(tuán)H、氧代、鹵素、氰基、-CH2NR13R14、-NR13R14、-CO2R13、-OC(＝O)R13、-OR13、-S(O)mR13、-NHC(＝NH)NHR13、-C(＝NH)NHR13、-C(＝O)NR13R14、-NR14C(＝O)R13、＝NOR14、-NR14C(＝O)OR14、-OC(＝O)NR13R14、-NR13C(＝O)NR13R14、-NR14SO2NR13R14、-NR14SO2R13、-SO2NR13R14、-OP(O)(OR13)2、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基甲基、苯基、芐基、苯乙基、苯氧基、芐氧基、硝基、C7-C10芳烷基、異羥肟酸、酰肼、硼酸、磺酰胺、甲酰基、C3-C6環(huán)烷氧基、被-NR13R14取代的C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧羰基、吡啶基羰氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、-OCH2CO2H、2-(1-嗎啉代)乙氧基、疊氮基、-C(R14)＝N(OR14)；被0-2個R12取代的C3-C10環(huán)烷基；被0-2個R12取代的C1-C4烷基；被0-2個R12取代的芳基(C1-C3烷基)-；被0-2個R12取代的C2-C6烷氧基烷基；被0-2個R12取代的C1-C4烷基羰氧基；被0-2個R12取代的C6-C10芳基羰氧基；被0-3個R12取代的C5-C14碳環(huán)基；和含有1-4個獨立地選自氧、氮或硫雜原子的5-至10-元雜環(huán)系，所述雜環(huán)系被0-3個R12取代；各R11A獨立地選自下列基團(tuán)H、氧代、鹵素、氰基、-CH2N(R13A)R(14A)、-OR13A、-N(R13A)R(14A)、-CO2H、-OC(＝O)(C1-C3烷基)、-OH、C2-C6烷氧基烷基、-C(＝O)NH2、-OC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH2、-SO2NH2、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、芐基、苯乙基、苯氧基、芐氧基、硝基、C7-C10芳烷基、異羥肟酸、酰肼、硼酸、C3-C6環(huán)烷氧基、被-NH2取代的C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷氧羰氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、-OCH2CO2H、2-(1-嗎啉代)乙氧基、疊氮基、芳基(C1-C3烷基)；被0-2個R12A取代的C3-C10環(huán)烷基，被0-2個R12A取代的C1-C4烷基，被0-2個R12A取代的芳基(C1-C3烷基)-；含有1-4個獨立地選自氧、氮或硫雜原子的5-至10-元雜環(huán)系，所述雜環(huán)系被0-3個R12A取代；-SOmR13A、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈炔基、苯基，所述苯基被Cl、F、Br、CN、NO2、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或OH任意取代；和當(dāng)作為相鄰碳上的取代基時，R11A和R16可與它們所連接的碳原子一起形成5-6元碳環(huán)系或雜環(huán)系，所述碳環(huán)系或雜環(huán)系被Cl、F、Br、CN、NO2、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NH2或OH任意取代；作為碳上的取代基，各R12獨立地選自下列基團(tuán)苯基、芐基、苯乙基、苯氧基、芐氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C7-C10芳烷基、C1-C4烷氧基、-CO2H、異羥肟酸、酰肼、硼酸、磺酰胺、甲酰基、C3-C6環(huán)烷氧基、-OR13、-NR13R14、被-NR13R14取代的C1-C4烷基、被-Si(CH3)3任意取代的C2-C6烷氧基烷基、C1-C4羥烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、-S(O)mR13、-SO2NR13R14、-NHSO2R14、-OCH2CO2R13、2-(1-嗎啉代)乙氧基、-C(R14)＝N(OR14)；含有1-4個獨立地選自氧、氮或硫雜原子的5-或6-元雜環(huán)；或者R12可以是3-或4-碳鏈，它與所述環(huán)上相鄰碳原子相連形成一個稠合的5-或6-元環(huán)，所述5-或6-元環(huán)可在脂族碳上被鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基或-NR13R14任意取代；和當(dāng)R12與飽和碳原子相連時，其可以是＝O或＝S；或者當(dāng)R12與硫原子相連時，其可以是＝O。作為氮上的取代基，各R12獨立地選自下列基團(tuán)苯基、芐基、苯乙基、羥基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、-CH2NR13R14、-NR13R14、C2-C6烷氧基烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧羰基、-CO2H、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷基羰基和-C(R14)＝N(OR14)；作為碳上的取代基，各R12A獨立地選自下列基團(tuán)苯基、芐基、苯乙基、苯氧基、芐氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C7-C10芳烷基、C1-C4烷氧基、-CO2H、異羥肟酸、酰肼、硼酸、磺酰胺、甲?；?、C3-C6環(huán)烷氧基、-OR13A、被-NH2取代的C1-C4烷基、-NH2、-NHMe、被-Si(CH3)3任意取代的C2-C6烷氧基烷基、C1-C4羥烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、-S(O)mMe、-SO2NH2、-NHSO2Me、-OCH2CO2R13A、2-(1-嗎啉代)乙氧基；含有1-4個獨立地選自氧、氮或硫雜原子的5-或6-元雜環(huán)；R12A可以是3-或4-碳鏈，它與所述環(huán)上相鄰碳原子相連形成一個稠合的5-或6-元環(huán)，所述5-或6-元環(huán)可在脂族碳上被鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基或-NH2任意取代；和當(dāng)R12A與飽和碳原子相連時，其可以是＝O或＝S；或者當(dāng)R12A與硫原子相連時，其可以是＝O。作為氮上的取代基，各R12A獨立地選自下列基團(tuán)苯基、芐基、苯乙基、羥基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C2-C6烷氧基烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧羰基、-CO2H、C1-C4烷基羰氧基和C1-C4烷基羰基；各R13獨立地選自下列基團(tuán)H；被0-3個R11A和0-1個R16取代的雜環(huán)；被0-3個R11A取代的苯基；被0-3個R11A取代的芐基；被0-3個R11A取代的C1-C6烷基；被0-3個R11A取代的C2-C4鏈烯基、被0-3個R11A取代的C1-C6烷基羰基；被0-3個R11A取代的C1-C6烷氧羰基；被0-3個R11A取代的C1-C6烷氨基羰基；被0-3個R11A取代的C3-C6烷氧基烷基；R13與N鍵合時，選自胺保護(hù)基；和R13與O鍵合時，選自羥基保護(hù)基；各R14獨立地選自下列基團(tuán)氫、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基、苯基、芐基、R14與N鍵合時選自胺保護(hù)基、以及R14與O鍵合時選自羥基或羧基保護(hù)基；和被0-3個選自O(shè)H、C1-C4烷氧基、鹵素的基團(tuán)取代的C1-C6烷基，R13和R14也可以彼此結(jié)合形成-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2CH2N(R15)CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；各R13A和R14A獨立地選自下列基團(tuán)H和C1-C6烷基；R13A和R14A也可以彼此結(jié)合形成-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2CH2N(R15)CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；R15是H或CH3；R16獨立地選自鹵素、-CN、-NO2、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4鏈炔基、苯乙基、苯氧基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C7-C10芳烷基、C2-C6烷氧基烷基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷基羰基、芐氧基、C3-C6環(huán)烷氧基或苯基，所述苯基被Cl、F、Br、CN、NO2、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或OH任意取代；或作為相鄰碳上的取代基，R11A和R16可與它們所連接的碳原子一起形成5-6元碳環(huán)系或雜環(huán)系，所述碳環(huán)系或雜環(huán)系被Cl、F、Br、CN、NO2、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或OH任意取代；m是0、1或2；各R22和R23獨立地選自下列基團(tuán)被0-3個R31取代的C1-C8烷基；被0-3個R31取代的C2-C8鏈烯基；被0-3個R31取代的C2-C8鏈炔基；被0-5個R31和0-5個R32取代的C3-C14碳環(huán)系；和含有1-4個獨立地選自氧、氮或硫的雜原子的5-至10-元雜環(huán)系，所述雜環(huán)系被0-2個R32取代；各R31獨立地選自下列基團(tuán)-OH、C1-C4烷氧基、-CO2R15、-COR15、氧代、鹵素、氰基、-CH2NR13R14、-NR13R14、-CO2R13、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R13、-OR13、C2-C6烷氧基烷基、-S(O)mR13、-NHC(＝NH)NHR13、-C(＝NH)NHR13、-C(＝O)NR13R14、-NR14C(＝O)R13、＝NOR14、-NR14C(＝O)OR14、-OC(＝O)NR13R14、-NR13C(＝O)NR13R14、-NR13C(＝S)NR13R14、-NR14SO2NR13R14、-NR14SO2R13、-SO2NR13R14、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、芐基、苯乙基、苯氧基、芐氧基、硝基、C7-C10芳烷基、異羥肟酸、酰肼、肟、硼酸、磺酰胺、甲?；3-C6環(huán)烷氧基、被-NR13R14取代的C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、-OCH2CO2R13、2-(1-嗎啉代)乙氧基、疊氮基、-C(R14)＝N(OR14)；被0-5個R32取代的C5-C14碳環(huán)基；和含有1-4個獨立地選自氧、氮或硫的雜原子的5-至10-元雜環(huán)系，所述雜環(huán)系被0-2個R32取代；作為碳上的取代基，各R32獨立地選自下列基團(tuán)苯乙基、苯氧基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C7-C10芳烷基、酰肼、肟、硼酸、C2-C6烷氧基烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、C1-C4烷基羰氧基、-NHSO2R14、芐氧基、鹵素、2-(1-嗎啉代)乙氧基、-CO2R13、異羥肟酸、-CONR13NR13R14、氰基、磺酰胺、-CHO、C3-C6環(huán)烷氧基、-NR13R14、-C(R14)＝N(OR14)、-NO2、-OR13、-NR40R41、-S(O)mR13、-SOmNR13R14、-C(＝O)NR13R14、-OC(＝O)NR13R14、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-B(OH)2、-CO2R13、苯基、-C(＝O)NR13-(C1-C4烷基)-NR13R14、-C(＝O)NR40R41、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C2-C4鹵代鏈烯基、C1-C4鹵代鏈炔基；-C(＝O)NR13C(R11)2NR13R14、-C(＝O)NR13C(R11)2NR13CO2R13、-C(＝O)NR13-(C1-C4烷基)-NR13CO2R13、-C(＝O)N(R13)-(C1-C4烷基)-R11、-C(＝O)C(R11)2NR13R14、-C(＝O)C(R11)2NR13CO2R13、-C(＝O)-(C1-C4烷基)-NR13R14、-C(＝O)-(C1-C4烷基)-NR13CO2R13；-(CH2)pOR13、-(CH2)pNHR13、-(CH2)pCONHR13、-(CH2)pSO2NHR13、-(CH2)nNHCOR13、-(CH2)pNHCO2R13、-(CH2)nOCONHR13、-(CH2)pNHCONHR13、-(CH2)pC(＝NH)NHR13、被0-4個選自下列的基團(tuán)取代的C1-C4烷氧基，所述基團(tuán)是R11、C3-C6環(huán)烷基、-CO2R13、-C(＝O)NR13R14、-NR13R14或OH；被0-4個選自下列的基團(tuán)取代的C1-C4烷基，所述基團(tuán)是R11、＝NR14、＝NNR13C(＝O)NR13R14、＝NNR13C(＝O)OR13或-NR13R14；被0-4個R11取代的C2-C4鏈烯基；被0-4個R11取代的C2-C4鏈炔基；含有1-4個獨立地選自氧、氮或硫的雜原子的5-或6-元雜環(huán)系，其被0-2個R12取代；R32可以是3-或4-碳鏈，它與所述環(huán)上相鄰碳原子相連形成一個稠合的5-或6-元環(huán)，所述5-或6-元環(huán)可在脂族碳上被鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基或-NR13R14任意取代；當(dāng)R32與飽和碳原子相連時，其可以是＝O、＝S、＝NOH；和當(dāng)R32與硫原子相連時，其可以是＝O。p是0、1或2；n是1或2；作為氮上的取代基，各R32獨立地選自下列基團(tuán)苯基、芐基、苯乙基、羥基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、-CH2NR13R14、-NR13R14、C2-C6烷氧基烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷基羰基和-C(R14)＝N(OR14)；R40選自H或C1-C3烷基；和R41選自-C(＝O)NR13R14；-C(＝O)NR13NR13R14；-C(＝O)C(R11)2NR13R14；-C(＝O)C(R11)2NR13NR13R14；-C(＝O)C(R11)2NR13CO2R13；-C(＝O)H；-C(＝O)R11；C(＝O)-(C1-C4烷基)-NR13R14；-C(＝O)-(C1-C4烷基)-NR13CO2R13；或經(jīng)酰胺鍵鍵合的并且經(jīng)羧酸末端與氮原子鍵合的1-3個氨基酸；和可與此方法中化學(xué)物質(zhì)反應(yīng)的所有功能基例如胺、羧基、酮、醛、肼、胍、異羥肟酸、醇、肟和硫醇均被保護(hù)成所述保護(hù)基可被保留或者脫除的形式；所述方法包括下述步驟步驟(3c)于溶劑中，將式(III)化合物與至少2摩爾當(dāng)量異脲氧脫烷基化劑反應(yīng)一段時間，
其中R1是甲基或乙基；和R5和R6相同并且選自下列基團(tuán)被0-3個R11取代的C1-C6烷基；被0-3個R11取代的C3-C6烷氧基烷基；被0-3個R11取代的C1-C6烷基羰基；被0-3個R11取代的C1-C6烷氧羰基；被0-3個R11取代的C1-C6烷氨基羰基；被0-3個R12取代的苯甲?；?；被0-3個R12取代的苯氧羰基；被0-3個R12取代的苯氨基羰基；羥基保護(hù)基；或當(dāng)給哺乳動物施用時，任何能夠裂解形成游離羥基的基團(tuán)；或者R5和R6也可與它們所連接的氧原子一起形成選自下列的基團(tuán)-O-C(CH2CH2CH2CH2CH2-)-O-，-O-C(CH2CH3)2-O-，-O-C(CH3)(CH2CH3)-O-，-O-C(CH2CH2CH2CH3)2-O-，-O-C(CH3)(CH2CH(CH3)CH3)-O-，-O-CH(苯基)-O-，-OCH2SCH2O-，-OCH2OCH2O-，-OS(＝O)O-，-OC(＝O)O-，-OCH2O-，-OC(＝S)O-，-OS(＝O)2O-，-OC(＝O)C(＝O)O-，-OC(CH3)2O-，和-OC(OCH3)(CH2CH2CH3)O-；和所有其他取代基如上定義；以足以形成下列式(V)化合物
其可以任意地被分離；和步驟(4d)將式(V)化合物與一種試劑或條件或者幾種試劑和/或條件的組合形式反應(yīng)一段時間，以足以脫除R5和R6并形成式(VIa)化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中式(VIa)化合物可通過下述方法制備步驟(3b)將式(III)化合物與一種試劑或條件或者幾種試劑和/或條件的組合形式反應(yīng)一段時間，以足以脫除R5、R6和R1并且形成式(VIa)化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、權(quán)利要求2、權(quán)利要求3或權(quán)利要求4所述的方法，其中式(III)化合物可通過下述方法制備步驟(2)于非質(zhì)子傳遞溶劑中，將下列式(II)化合物與至少一摩爾當(dāng)量強(qiáng)堿和至少一摩爾當(dāng)量氮烷基化劑R22-Z(其中R22如式(VIa)和(VIb)化合物中所定義并且Z是離去基團(tuán)例如鹵素或磺酸酯基)反應(yīng)一段時間，以足以形成式(III)化合物，
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述化合物(II)可通過下述方法制備步驟(1a)在酸存在下，于溶劑中，在適宜的溫度下，將下列式(X)化合物與過量的原碳酸四烷基酯(R1-O)4C反應(yīng)一段時間，其中R1是甲基或乙基，以足以形成式(II)化合物，
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述式(II)化合物可通過下述方法制備步驟(1b)在非質(zhì)子傳遞溶劑中，任意地在受阻胺堿的存在下，于環(huán)境溫度至溶劑的回流溫度下，以適宜的反應(yīng)速度，將式(X)化合物與至少1摩爾當(dāng)量環(huán)合劑反應(yīng)一段時間，以足以生成下列式(I)化合物
其中所有取代基如上定義，其可以任意地被分離；并且在非質(zhì)子傳遞溶劑中，將式(I)化合物與1-2摩爾當(dāng)量氧烷基化劑(R1-Y)反應(yīng)一段時間，其中R1如上定義并且Y是-OSO2CF3、-OSO2-芳基、-(CH3CH2)2OBF4或-(CH3)2OBF4)，以足以生成式(II)化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的方法，其中各R4和R7獨立地選自下列基團(tuán)被0-3個R11取代的C1-C8烷基；和被0-3個R11取代的C2-C8鏈烯基；各R11獨立地選自下列基團(tuán)H、氧代、鹵素、氰基、-CH2NR13R14、-NR13R14、-CO2R13、-OC(＝O)R13、-OR13、-S(O)mR13、C2-C4鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基甲基、被0-2個R12取代的C3-C10環(huán)烷基、被0-2個R12取代的C1-C4烷基、被0-2個R12取代的芳基(C1-C3烷基)-、被0-3個R12取代的C5-C14碳環(huán)基；和含有1-4個獨立地選自氧、氮或硫雜原子的5-至10-元雜環(huán)系，所述雜環(huán)系被0-3個R12取代；各R11A獨立地選自下列基團(tuán)H、氧代、鹵素、氰基、-CH2N(R13A)R(14A)、-OR13A、-N(R13A)R(14A)、C2-C4鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基甲基、被0-2個R12A取代的C3-C10環(huán)烷基、被0-2個R12A取代的C1-C4烷基、被0-2個R12A取代的芳基(C1-C3烷基)-；NO2、C1-C6烷基或苯基，所述苯基被Cl、F、Br、CN、NO2、CF3、OCH3或OH任意取代；和含有1-4個獨立地選自氧、氮或硫雜原子的5-至10-元雜環(huán)系，所述雜環(huán)系被0-3個R12A取代；作為碳上的取代基，各R12獨立地選自下列基團(tuán)苯基、芐基、苯乙基、芐氧基、鹵素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C7-C10芳烷基、C1-C4烷氧基、甲酰基、C3-C6環(huán)烷氧基、-OR13、被-Si(CH3)3任意取代的C2-C6烷氧基烷基、C1-C4羥烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、-S(O)mR13、CF3、2-(1-嗎啉代)乙氧基、-CO2H、異羥肟酸、酰肼、-C(R14)＝N(OR14)、磺酰胺；和含有1-4個獨立地選自氧、氮或硫雜原子的5-或6-元雜環(huán)；作為氮上的取代基，各R12獨立地選自下列基團(tuán)芐基和甲基；作為碳上的取代基，各R12A獨立地選自下列基團(tuán)苯基、芐基、苯乙基、芐氧基、鹵素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C7-C10芳烷基、C1-C4烷氧基、甲酰基、C3-C6環(huán)烷氧基、-OR13A、被-Si(CH3)3任意取代的C2-C6烷氧基烷基、-S(O)mMe；和含有1-4個獨立地選自氧、氮或硫雜原子的5-或6-元雜環(huán)；作為氮上的取代基，各R12A獨立地選自下列基團(tuán)苯基、芐基、苯乙基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C2-C6烷氧基烷基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷基羰基、CF3、2-(1-嗎啉代)乙氧基、-CO2H、異羥肟酸、酰肼、-C(R14A)＝N(OR14A)和磺酰胺；各R13獨立地選自下列基團(tuán)選自下列的雜環(huán)
和
所述雜環(huán)被0-3個R11A和0-1個R16取代；H；被0-3個R11A取代的C1-C6烷基；被0-3個R11A取代的C3-C6烷氧基烷基；被0-3個R11A取代的C2-C4鏈烯基；被0-3個R11A取代的芐基；R13與N鍵合時，選自胺保護(hù)基；和R13與O鍵合時，選自羥基或羧基保護(hù)基；各R14獨立地選自下列基團(tuán)氫、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基、芐基、R14與N鍵合時選自胺保護(hù)基以及R14與O鍵合時選自羥基或羧基保護(hù)基；R13和R14也可以彼此結(jié)合形成-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2CH2N(R15)CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；各R13A和R14A獨立地選自下列基團(tuán)H和C1-C6烷基；R13A和R14A也可以彼此結(jié)合形成-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2CH2N(R15)CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；R15H或CH3；各R16獨立地選自下列基團(tuán)鹵素、NO2、CN、C1-C6烷基和苯基，所述苯基被Cl、F、Br、CN、NO2、CF3、OCH3或OH任意取代；各R22和R23獨立地選自下列基團(tuán)被0-3個R31取代的C1-C8烷基；被0-3個R31取代的C2-C8鏈烯基；被0-3個R31取代的C2-C4鏈炔基；被0-3個R31和0-3個R32取代的C6-C10芳基；和選自下列的雜環(huán)噻唑、吲唑、噻吩并[2，3-c]吡唑和噻吩并[3，2-c]吡唑，所述雜環(huán)被0-2個R31取代；各R31獨立地選自下列基團(tuán)-OH、C1-C4烷氧基、氰基、硝基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、-CO2R15、-COR15、氧代、鹵素、-CH2NR13R14、-NR13R14、-OR13、C2-C6烷氧基烷基、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C10環(huán)烷基、-CO2R13、-S(O)mR13；被0-5個R32取代的C5-C14碳環(huán)基；和含有1-4個獨立地選自氧、氮或硫的雜原子的5-至10-元雜環(huán)系，所述雜環(huán)系被0-2個R32取代；作為碳上的取代基，各R32獨立地選自下列基團(tuán)苯乙基、苯氧基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C7-C10芳烷基、C2-C6烷氧基烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、C1-C4烷基羰氧基、-NHSO2R14、芐氧基、鹵素、2-(1-嗎啉代)乙氧基、-CO2R13、-CONR13NR13R14、氰基、磺酰胺、-CHO、C3-C6環(huán)烷氧基、-NR13R14、-NO2、-OR13、-NR40R41、-SOmR13、-SOmNR13R14、-C(＝O)NR13R14、-OC(＝O)NR13R14、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-OCO2R13、苯基、-C(＝O)NR13-(C1-C4烷基)-NR13R14、-C(＝O)NR40R41、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C2-C4鹵代鏈烯基、C1-C4鹵代鏈炔基；-(CH2)pOR13、-(CH2)pNHR13、-(CH2)pCONHR13、-(CH2)pSO2NHR13、-(CH2)nOCONHR13、-(CH2)pNHCONHR13、-(CH2)PC(＝NH)NHR13；-C(＝O)C(R11)2NR13R14、-C(＝O)C(R11)2NR13CO2R13、-C(＝O)C(R11)2NR13CO2R13、-C(＝O)-(C1-C4烷基)-NR13R14、-C(＝O)-(C1-C4烷基)-NR13CO2R13；被0-4個選自下列的基團(tuán)取代的C1-C4烷氧基，所述基團(tuán)是R11、C3-C6環(huán)烷基、-CO2R13、-C(＝O)NR13R14或-NR13R14；被0-4個選自下列的基團(tuán)取代的C1-C4烷基，所述基團(tuán)是R11、＝NR14、＝NNR13C(＝O)NR13R14或-NR13R14；被0-4個R11取代的C2-C4鏈烯基；被0-3個R11取代的C2-C4鏈炔基；和含有1-4個獨立地選自氧、氮或硫的雜原子的5-或6-元雜環(huán)系，其被0-2個R12取代；和作為氮上的取代基，各R32獨立地選自下列基團(tuán)苯基、芐基、苯乙基、羥基、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、-CH2NR13R14、-NR13R14、C2-C6烷氧基烷基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰氧基和C1-C4烷基羰基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述方法，其中各R4和R7獨立地選自被0-2個R11取代的C1-C8烷基；各R11獨立地選自下列基團(tuán)H、鹵素、-OR13、被0-2個R12取代的C3-C10環(huán)烷基、被0-2個R12取代的C1-C4烷基、被0-2個R12取代的芳基(C1-C3烷基)-、被0-2個R12取代的芳基；和選自下列的雜環(huán)系吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、噁唑烷基，所述雜環(huán)系被0-2個R12取代；各R11A獨立地選自下列基團(tuán)H、鹵素、-OR13A、被0-2個R12A取代的C3-C10環(huán)烷基、被0-2個R12A取代的C1-C4烷基、被0-2個R12A取代的芳基(C1-C3烷基)-、被0-2個R12A取代的芳基；NO2、氰基、C1-C6烷基或苯基，所述苯基被Cl、F、Br、CN、NO2、CF3、OCH3或OH任意取代；和選自下列的雜環(huán)系吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、噁唑烷基，所述雜環(huán)系被0-2個R12A取代；作為碳上的取代基，各R12獨立地選自下列基團(tuán)芐氧基、鹵素、甲基、硝基、氰基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C7-C10芳烷基、C1-C4烷氧基、甲?；3-C6環(huán)烷氧基、-OR13、被-Si(CH3)3任意取代的C2-C6烷氧基烷基、-S(O)mMe、CF3、2-(1-嗎啉代)乙氧基、異羥肟酸、酰肼、-C(R14)＝N(OR14)和磺酰胺；作為氮上的取代基，R12是甲基；作為碳上的取代基，各R12A獨立地選自下列基團(tuán)芐氧基、鹵素、甲基、硝基、氰基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C7-C10芳烷基、C1-C4烷氧基、甲?；3-C6環(huán)烷氧基、-OR13A、被-Si(CH3)3任意取代的C2-C6烷氧基烷基、S(O)mMe、CF3、2-(1-嗎啉代)乙氧基、-CO2H、異羥肟酸、酰肼、-C(R14A)＝N(OR14A)和磺酰胺；作為氮上的取代基，各R12A獨立地選自下列基團(tuán)芐基和甲基；各R13獨立地選自下列基團(tuán)選自下列的雜環(huán)
和
所述雜環(huán)被O-1個R11A和0-1個R16取代；H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、芐基、R13與N鍵合時選自胺保護(hù)基以及R13與O鍵合時選自羥基或羧基保護(hù)基；各R14獨立地選自下列基團(tuán)氫、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯基、芐基、R14與N鍵合時選自胺保護(hù)基以及R14與O鍵合時選自羥基或羧基保護(hù)基；R13和R14也可以彼此結(jié)合形成-(CH2)4-、-(CH2)5-、CH2CH2N(R15)CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；R13A和R14A獨立地選自H、C1-C6烷基；R13A和R14A也可以彼此結(jié)合形成-(CH2)4-、-(CH2)5-、CH2CH2N(R15)CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；R15是H或CH3；各R22和R23獨立地選自下列基團(tuán)被0-2個R31取代的C1-C8烷基；被0-2個R31取代的C2-C6鏈烯基；被0-2個R31和0-2個R32取代的苯基；和選自下列的雜環(huán)噻唑、吲唑、噻吩并[2，3-c]吡唑和噻吩并[3，2-c]吡唑，所述雜環(huán)被0-2個R31取代；各R31獨立地選自下列基團(tuán)-OH、-OCH3、氰基、硝基、CF3、C1-C4鹵代烷氧基、-CO2R15、-COR15、鹵素、-OR13、C1-C4烷基、C3-C10環(huán)烷基、-CO2R13、-S(O)mR13；被0-3個R32取代的芳基；和選自下列的雜環(huán)系吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、噁唑烷基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、苯并噁唑啉基、苯并噁唑基，所述雜環(huán)被0-2個R32取代；作為碳上的取代基，各R32獨立地選自下列基團(tuán)-(CH2)POR13，-(CH2)PCONHR13，-(CH2)nOCONHR1，-(CH2)PNHCONHR13-CONH2，-CO2H，-CHO，-CH2NHOH，-CH2NR13R14，-NR13R14，羥基，羥甲基，-C(R14)＝N＝(OR14)，鹵素、甲氧基、甲基、硝基、氰基、烯丙氧基，-CO2CH3，-NHCHO，-NHCOCH3，-OCO2CH3，-CH＝NCH2CH2OH，-OCONHCH2C6H5，-OCONHCH3，噁唑烷基，-C≡C-CH2OH，-COCH3，羥乙基、C1-C3烷基(所述烷基被0-4個鹵素或OH取代)，四唑基，-OCH2CONH2，-CONHNH2，-CH＝NNHCONH2，-CONHOCH3，-CH2CH(OH)CH2OH，金剛酰胺基羥乙氧基，二羥乙基，-C(NH2)＝NH，-CONHCH3，-B(OH)2，芐氧基，-CONHCH2CH3，-CON(CH2CH3)2，甲硫基，-SO2CH3，-NHCONH2，-NHCONHCH3，-NHCOCH2N(CH3)2，-NHCOCH2NHCH3，-NHCOCH2NHCO2CH2C6H5，-NHCOCH2NH2，-NHCOCH(CH3)NHCO2CH2C6H5，-NHCOCH(CH2C6H5)NHCO2CH2C6H5，-NHCOCH(CH3)NH2，NHCOCH(CH2C6H5)NH2，-CO2CH2CH3，-CONHCH2CH2CH3，-CONHCH(CH3)2，-CH2-咪唑，-COC(CH3)3，-CH(OH)CF3，-CO-咪唑，-CO-吡唑基，噁二唑烷酮基，-COCF3，-COCH2CH3，-COCH2CH2CH3，吡唑基，-SO2NH2，-C(CH2CH3)＝N(OH)，-C(CF3)＝N(OH)，苯基，乙酰氧基，羥氨基，-N(CH3)(CHO)，環(huán)丙基甲氧基，-CONR13R14，-CONHOH，(二乙氨基乙基)氨基羰基、(N-乙基-N-甲基氨基乙基)氨基羰基、(4-甲基哌嗪基乙基)氨基羰基、(吡咯烷基乙基)氨基羰基、(哌啶基乙基)氨基羰基、-NHCOCH2NHCH3、N-(2-(4-嗎啉代)乙基)氨基羰基，和N-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基羰基；p是0；和作為氮上的取代基，各R32獨立地選自下列基團(tuán)芐基和甲基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中R4和R7獨立地是被0-1個R11取代的C1-C3烷基；作為氮上的取代基，R12A是甲基；R13獨立地選自下列基團(tuán)選自下列的雜環(huán)
和
；或H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、芐基、R13與N鍵合時選自胺保護(hù)基以及R13與O鍵合時選自羥基或羧基保護(hù)基；R13和R14也可以彼此結(jié)合形成-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2CH2N(R15)CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；R13A和R14A獨立地選自H或C1-C6烷基；R13A和R14A也可以彼此結(jié)合形成-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2CH2N(R15)CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；R15是H或CH3；R22和R23獨立地選自下列基團(tuán)被0-2個R31取代的C1-C8烷基；被0-2個R31和0-2個R32取代的芐基；和選自下列的雜環(huán)噻唑、吲唑、噻吩并[2，3-c]吡唑和噻吩并[3，2-c]吡唑，所述雜環(huán)被0-2個R31取代；作為碳上的取代基，各R32獨立地選自下列基團(tuán)-(CH2)POR13，-(CH2)PCONHR13，-CONH2，-CO2H，-CHO，-CH2NHOH，-CH2NR13R14，-NR13R14，羥基，羥甲基，-C(R14)＝N(OR14)，鹵素、甲氧基、甲基、硝基、氰基、烯丙氧基，-CO2CH3，-NHCHO，-NHCOCH3，-OCO2CH3，-CH＝NCH2CH2OH，-OCONHCH2C6H5，-OCONHCH3，噁唑烷基，-C≡C-CH2OH，-COCH3，羥乙基，C1-C3烷基(所述烷基被0-4個鹵素或OH取代)，四唑基，-OCH2CONH2，-CONHNH2，-CH＝NNHCONH2，-CONHOCH3，-CH2CH(OH)CH2OH，金剛酰胺基，羥乙氧基，二羥乙基，-C(NH2)＝NH，-CONHCH3，-B(OH)2，芐氧基，-CONHCH2CH3，-CON(CH2CH3)2，甲硫基，-SO2CH3，-NHCONH2，-NHCONHCH3，-NHCOCH2N(CH3)2，-NHCOCH2NHCH3，-NHCOCH2NHCO2CH2C6H5，-NHCOCH2NH2，-NHCOCH(CH3)NHCO2CH2C6H5，-NHCOCH(CH2C6H5)NHCO2CH2C6H5，-NHCOCH(CH3)NH2，-NHCOCH(CH2C6H5)NH2，-CO2CH2CH3，-CONHCH2CH2CH3，-CONHCH(CH3)2，-CH2-咪唑，-COC(CH3)3，-CH(OH)CF3，-CO-咪唑，-CO-吡唑基，噁二唑烷酮基，-COCF3，-COCH2CH3，-COCH2CH2CH3，吡唑基，-SO2NH2，-C(CH2CH3)＝N(OH)，-C(CF3)＝N(OH)，苯基，乙酰氧基，羥氨基，-N(CH3)(CHO)，環(huán)丙基甲氧基，-CONR13R14，-CONHOH，(二乙氨基乙基)氨基羰基、(N-乙基-N-甲基氨基乙基)氨基羰基、(4-甲基哌嗪基乙基)氨基羰基、(吡咯烷基乙基)氨基羰基、(哌啶基乙基)氨基羰基、-NHCOCH2NHCH3、N-(2-(4-嗎啉代)乙基)氨基羰基，和N-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基羰基；p是0；和作為氮上的取代基，R32是甲基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述方法，其中R4和R7獨立地選自下列基團(tuán)芐基、氟芐基、吡咯基甲基、甲氧基芐基、異丁基、硝基芐基、氨基芐基、噻吩基甲基、羥基芐基、吡啶基甲基、萘甲基、甲硫基芐基、噻唑基甲基、3，4-亞甲二氧基芐基和N，N-二甲氨基芐基；R22和R23獨立地選自下列基團(tuán)烯丙基、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、正丁基、異丁基、CH2CH＝C(CH3)2、吡啶基甲基、吡啶基、甲代烯丙基、正戊基、異戊基、己基、苯基、芐基、異戊二烯基、炔丙基甲基、皮考啉基甲基、甲氧基甲基、環(huán)己基甲基、二甲基丁基、乙氧基甲基、萘甲基、甲基噁唑啉基甲基、萘基、甲基噁唑啉基、乙烯氧基甲基、五氟芐基、喹啉基甲基、羧基芐基、氯-噻吩基甲基、芐氧基芐基、聯(lián)苯基甲基、苯基芐基、金剛烷基甲基、環(huán)丙基甲氧基芐基、甲氧基芐基、甲基芐基、乙氧基芐基、羥基芐基、羥甲基芐基、氨基芐基、甲?；S基、氰基芐基、肉桂基、烯丙氧基芐基、氟芐基、二氟芐基、氯芐基、氯甲基芐基、氟甲基芐基、碘芐基、溴芐基、環(huán)丁基、甲醛肟芐基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、硝基芐基、(H2NC(＝O))-芐基、甲酯基芐基、乙酯基芐基、四唑基芐基、二甲基烯丙基、氨甲基芐基、(O-芐基-甲醛肟)芐基、(O-甲基-甲醛肟)芐基、(CH3O2CO)-芐基、(HOCH2CH2N＝CH)-芐基、N-芐氨基羰基芐基、N-甲氨基芐基、N-乙氨基芐基、N-乙氨基甲基芐基、乙?；S基、乙酰氧基芐基、N-羥氨基芐基、苯甲基-硼酸、N-羥氨基甲基芐基、(羥基)乙基芐基、(CH3C(＝NOH))-芐基、(H2NNHC(＝O))-芐基、(H2NC(＝O)NHN＝CH)-芐基、(CH3ONHC(＝O))-芐基、(HONHC(＝O))-芐基、(CH3NHC(＝O))-芐基、N，N-二甲氨基羰基芐基、(HOCH2CH(OH)CH2O)-芐基、羥基乙氧基芐基、(噁唑烷)-芐基、(羥基)戊基、戊烯基、(羥基)庚基、(羥基)丁基、(羧基)丁基、(甲酯基)丁基、(甲硫基)芐基、(甲基磺?；?芐基、N，N-二甲氨基甲基芐基、N-甲氨基甲基芐基、甘氨酰氨基芐基、N，N-二甲基甘氨酰氨基芐基、丙氨酰氨基芐基、(N-苯基甲氧基羰基)丙氨酰氨基芐基、苯基丙氨酰氨基芐基、(N-苯基甲氧基羰基)苯基丙氨酰氨基芐基、(CH3CH2NHC(＝O))-芐基、N，N-二乙氨基羰基芐基、N-乙氨基羰基芐基、N-丙氨基羰基芐基、N，N-二異丙氨基羰基芐基、N，N-二-正丙氨基羰基芐基、(羥基丙炔基)芐基、(咪唑基-C(＝O))芐基、(吡唑基-C(＝O))-芐基、(吡啶基甲氨基羰基)芐基、(噁二唑烷酮基)芐基、三氟乙?；S基、(吡唑基)芐基、(H2NSO2)-芐基、二羥基乙基芐基、(MeHNC(＝O)NH)-芐基、(H2NC(＝O)NH)-芐基、(HC(＝O)NH)-芐基、甲磺?；旎?、甲氧基戊基、N-甲?；?N 甲氨基芐基、乙酰氨基芐基、丙?；S基、丁?；S基、(CH3CH2C(＝NOH))-芐基、(三氟羥乙基)芐基、(CF3C(＝NOH))-芐基、(N-甲基甘氨酰基)氨基芐基、((4-嗎啉代)乙基)氨基羰基芐基、(N，N-二甲氨基乙基)氨基羰基芐基、(N，N-二乙氨基乙基)氨基羰基芐基、(4-甲基哌嗪-1-基乙基)氨基羰基芐基、(芐基-NHC(＝O)O)芐基、(CH3NHC(＝O)O)芐基、(NH2C(＝O)CH2O)芐基、(NH2C(＝NH))芐基、((N-苯基甲氧羰基)甘氨酰氨基)芐基、(咪唑基甲基)芐基、((CH3)3C-C(＝O))芐基、(N-甲基-N-乙基氨基乙基)氨基羰基芐基、(吡咯烷基乙基)氨基羰基芐基、(哌啶基乙基)氨基羰基芐基、(H2NC(＝NOH))芐基、(H2NC(＝NOH))氟芐基、苯并咪唑基甲基、苯并三唑基甲基、吲唑基甲基、苯并噁唑啉基甲基、苯并異噁唑基甲基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、N-丁氨基芐基、N，N-二甲氨基芐基、N-丙氨基芐基、N-甲氨基甲基芐基、N-甲酯基芐基、N-甲氨基羰基芐基、甘氨酰氨基芐基、N，N-二甲氨基羰基芐基、N，N-二乙氨基芐基、丙氨酰氨基芐基、苯基丙氨酰氨基芐基、(N-甲基甘氨酰基)氨基芐基、(H2NC(＝NOH))芐基、(CH3C(＝NOH))芐基、2-氨基-5-苯并噁唑基甲基、3-氨基-5-苯并異噁唑基甲基、3-氨基-5-吲唑基甲基、3-甲氨基-5-吲唑基甲基、3-乙氨基-5-吲唑基甲基、3-甲基-5-吲唑基甲基、3-乙基-5-吲唑基甲基、3-甲氧基-5-吲唑基甲基、3-甲氧羰基-5-吲唑基甲基、3-氯-5-吲唑基甲基、3，4-亞甲二氧基芐基、吡啶基甲基、3-(2-噻唑基氨基羰基)芐基、3-(4-甲基-2-噻唑基氨基羰基)芐基、3-(1，3，4-噻二唑-2-基氨基羰基)芐基、3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基羰基)芐基、3-(5-叔丁基-1，3，4-噻唑-2-基氨基羰基)芐基、3-(5-甲基-2-噻唑基氨基羰基)芐基、3-(4，5-二甲基-2-噻唑基氨基羰基)芐基、3-(2-咪唑基氨基羰基)芐基、3-(2-吡啶基氨基羰基)芐基、3-(2-苯并噻唑基氨基羰基)芐基、3-(2-苯并咪唑基氨基羰基)芐基、3-(2-噻唑基氧基)芐基和3-(2-吡啶基氧基)芐基。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作HIV蛋白酶抑制劑的式(Ⅵa)和(Ⅵb)不對稱取代的環(huán)狀脲類化合物的一般制備方法。所述方法經(jīng)異脲中間體完成。
文檔編號A61K31/55GK1192209SQ96195932
公開日1998年9月2日 申請日期1996年6月6日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月7日
發(fā)明者J·D·羅杰斯, J·H·森 申請人:杜邦麥克制藥有限公司