專(zhuān)利名稱(chēng)：藥物輸送用的反相碳氟化合物乳液組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于輸送治療劑和診斷劑用的組合物.更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及極性的全氟化合物包液體的乳液，多重乳液，和微乳液。
背景技術(shù)：
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，碳氟化合物、氟取代的烴、和全氟化碳(其中所有的氫原子均被氟取代的碳氟化合物)在醫(yī)藥領(lǐng)域作為治療劑和診斷劑具有廣泛的應(yīng)用。這些液體是澄清、無(wú)色、無(wú)嗅、不可燃和基本上不溶于水的。此外，碳氟化合物液體的密度比水和人體軟組織高，具有低的表面張力和，就其大多數(shù)來(lái)說(shuō)，是低粘度的。
碳氟化合物具有想望的性質(zhì)包括生物相容性、較低的反應(yīng)性和高的攜帶氧的能力。溴化的碳氟化合物已顯示其對(duì)某些輻射線的不透過(guò)性。例如，Long的美國(guó)專(zhuān)利N03975512使用包括溴化的全氟化碳作為射線顯影的負(fù)增大介質(zhì)。商品碳氟化合物乳液FLUOSOLTM(Green CrossCorp.，Osaka，Japan)已在經(jīng)透過(guò)皮膚的腔冠狀動(dòng)脈成形術(shù)期間作氧載體使用。碳氟化合物乳液還已被用于包括核磁共振和超聲(美國(guó)專(zhuān)利№5114703)診斷的顯影應(yīng)用中。純的全氟化碳還被應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域中。Imagent_GI，一種FDA-認(rèn)可的診斷劑包含純?nèi)粱寤?PFOB)，全氟化碳還被用于眼科的巨大的視網(wǎng)膜剝離(Aguilar etal.，Retina，153～13)和在液體換氣應(yīng)用期間被用于鑒別。
盡管給人們留下良好的印象，但是如果與其他的藥物或診斷劑一起使用時(shí)，上述的全碳氟化物在治療方面的應(yīng)用具有很大的缺點(diǎn)。例如，在最新的肺病治療中，肺的疾患部分的不良換氣降低了藥物輸送的效果。然而，現(xiàn)已顯示，當(dāng)與液體換氣一起進(jìn)行時(shí)，通過(guò)肺泡表面的生物劑的肺內(nèi)輸送能被促進(jìn)(Wolfson et al.，F(xiàn)ASEB J.，4A1105，1990)?，F(xiàn)還顯示，當(dāng)與靜胍注射給藥相比時(shí)，肺內(nèi)給藥能增加某些藥物的生物效應(yīng)(Shaffer et al.，Art.Cells，Blood Sub.& Immob.Biotech.，22315，1994)。
肺內(nèi)給藥還能應(yīng)用于治療和/或診斷機(jī)能疾病包括呼吸窘迫綜合癥(RDS)，肺循環(huán)障礙癥，cystic纖維化，肺癌。通過(guò)液體換氣的肺部藥物輸送效果增大可能是由于全氟化碳在肺表面的高的分散系數(shù)之故，肺泡表面積的增加是由于更有效的肺部充氣，而氧是通過(guò)全氟化碳輸送的。
與用全氟化碳引起的藥物輸送有關(guān)的一個(gè)主要問(wèn)題是，藥物通常是不溶于碳氟化合物相的。肺內(nèi)給藥的最新方法包括制備藥物的粗分散體和通過(guò)湍流和霧化輸送。不幸的是，并不是所有的藥物均可用此方式輸送的。
在以前己使用全氟化的表面活性劑制成全氟化碳包水的反相乳液。用非氟化表面活性劑穩(wěn)定這些反相乳液是有好處的。
因此，在本技術(shù)領(lǐng)域存在存在一種對(duì)能以更有效、方便的方式輸送與碳氟化合物有關(guān)的極性水溶性治療劑和診斷劑的組合物和方法的需求。本發(fā)明通過(guò)用與生物相容的磷脂或氫化的表面活性劑穩(wěn)定的碳氟化合物包極性液體乳液、多重乳液、和微乳液解決了此需求。
發(fā)明概述本發(fā)明提供用于輸送極性液體可溶的藥劑的，在碳氟化合物連續(xù)相中的反相(碳氟化合物包極性液體)乳液和熱力學(xué)上穩(wěn)定的反相微乳液。這些乳液克服了與在碳氟化合物中的非均相粗藥物分散體有關(guān)的許多困難。此外，本發(fā)明還提供穩(wěn)定的多重(極性液體包碳氟化合物包極性液體)乳液。
因此，在廣義上說(shuō)，本發(fā)明包括一種碳氟化合物藥劑制劑，它包括包含至少一種極性液體和至少一種極性液體可溶的治療劑或診斷劑的分散液相；包含至少一種親脂的碳氟化合物的連續(xù)碳氟化合物相；和有效乳化量的至少一種非氟化表面活性劑。
本發(fā)明此部分的另一方面是熱力學(xué)上穩(wěn)定的制劑。
本發(fā)明的再一方面是由制備治療劑和診斷劑的方法組成，該方法包括提供一種包含至少一種極性液體和至少一種極性液體可溶的治療劑或診斷劑的分散液相；將所說(shuō)的液相與有效乳化量的至少一種非氟化表面活性劑和包含至少一種親脂的碳氟化合物的碳氟化合物相混合以提供一種乳液制劑；和乳化所說(shuō)的乳液制劑以生產(chǎn)治療劑或診斷劑。
本發(fā)明的再一方面是給病人輸送治療劑或診斷劑的方法，它包括提供一種包含分散液相的藥物乳液。所說(shuō)的液相包含至少一種極性液體和至少一種極性液體可溶的治療劑或診斷劑，含有至少一種親脂的碳氟化合物的連續(xù)碳氟化合物相，和有效乳化量的至少一種非氟化表面活性劑；和將所說(shuō)的治療劑或診斷劑施予病人。
在另一實(shí)施方案中，所說(shuō)的反相乳液可被用來(lái)形成水包碳氟化合物包水的多重乳液。更具體地說(shuō)，反相乳液被分散在含有至少一種的非氟化表面活性劑的水溶液中。非氟化表面活性劑可以是與最初形成反相乳液中所用的非氟化表面活性劑相同或不同的。
制備多重乳液的方法包括以下的步驟a)提供一種包含至少一種極性液體和至少一種極性液體可溶的治療劑或診斷劑的液相；b)將所說(shuō)的液相與有效乳化量的至少一種非氟化表面活性劑和包含至少一種親脂的碳氟化合物的碳氟化合物相混合以提供一種乳液制劑；c)乳化所說(shuō)的乳液制劑以生產(chǎn)治療或診斷的反相乳液；d)添加所說(shuō)的治療或診斷的反相乳液，到包含有效乳化量的至少一種非氟化表面活性劑的第二種極性液體以形成多重乳液，其中所說(shuō)的第二種極性液體是與所說(shuō)的極性液體相同或不同的；和e)乳化所說(shuō)的多重制劑以生產(chǎn)多重乳液。
在這樣的多重乳液中，外部的水相是連續(xù)的而反相乳液是不連續(xù)的。所說(shuō)的多重乳液還可包含一種或多種的添加劑例如礦物鹽、溶劑、分散劑、緩沖劑、腫脹劑、滲透劑、營(yíng)養(yǎng)劑、親水性藥劑、親脂性藥劑。這些添加劑可在內(nèi)部或外部的水相中、全氟化碳相中、或在界面上。就此處所用的藥劑來(lái)說(shuō)是指一種當(dāng)處理病人時(shí)具有治療或診斷價(jià)值的藥劑。
本發(fā)明的還有一方面涉及一種制備藥物分散體的方法，它們包括提供一種反相乳液。所說(shuō)的反相乳液具有一包含至少一種極性液體和至少一種極性液體可溶的治療劑或診斷劑的分散液相，一包含至少一種親脂的碳氟化合物的連續(xù)碳氟化合物相，和有效乳化量的至少一種非氟化表面活性劑；和將所說(shuō)的反相乳液與非親脂的碳氟化合物相混合以形成分散體。
最后，從廣義上說(shuō)，本發(fā)明涉及含有氟化合物的乳液制劑。
這樣的制劑包含包含至少一種極性液體的分散液相；包含至少一種親脂的碳氟化合物的連續(xù)碳氟化合物相；和有效乳化量的至少一種非氟化表面活性劑。
在上述的優(yōu)選的實(shí)施方案中，所說(shuō)的分散液相包含水、醇、烷基亞砜、聚乙二醇、或它們的混合物。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，醇類(lèi)是短鏈的醇例如乙醇，烷基亞砜是二甲基亞砜。
最好，親脂的碳氟化合物是鹵化的碳氟化合物，鹵化的全氟乙醚/聚醚，碳氟化合物-烴二嵌段共聚物，碳氟化合物-烴醚二嵌段共聚物或它們的混合物。有利的是，鹵化的碳氟化合物是α，ω-二溴-F-丁烷。
此外，碳氟化合物相還可包含一種或多種能增加碳氟化合物相親脂性的添加劑。這些添加劑優(yōu)選是非表面活性油，諸如中等鏈長(zhǎng)的甘油三酸酯、長(zhǎng)鏈的甘油三酸酯、硅烷、硅油、烴類(lèi)、氟利昂、鏈烷烴、三十碳六烯、碳氟化合物-烴二嵌段共聚物和親脂的短鏈碳氟化合物?？梢蕴砑悠渌谋砻婊钚杂鸵詼p少表面活性劑單層的自發(fā)曲率。它們包括膽甾醇、甘油一酸酯、甘油二酸酯、長(zhǎng)鏈醇和固醇。最好，碳氟化合物是溴化、氯化或碘化的碳氟化合物。
根據(jù)其他的優(yōu)選的實(shí)施方案，治療劑或診斷劑是抗菌素、消炎藥、眼藥、心血管劑、顯影劑、酶、核酸、基因卵蛋白或病毒媒介物。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，非氟化表面活性劑選自醇，脂肪酸鹽，磷脂酰膽堿、N-一甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰乙醇胺，N，N-二甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酰乙二醇，磷脂酰甲醇，磷脂酰乙醇，磷脂酰丙醇，磷脂酰丁醇，磷脂酰硫醇，二植?；柞ィ腰S磷酸酯，心磷脂，甘油乙交酯、磷脂酰絲氨酸，磷脂酰甘油和氨乙基磷脂。最好，非氟化表面活性劑含有至少一個(gè)一價(jià)不飽和部分。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，非氟化表面活性劑是1，2-二油?；姿峄?，2-二油?；柞；掖及?。
有利的是，非氟化表面活性劑可以是具有低親水/親脂平衡值的。這樣的表面活性劑包括SPANS_，BRIJs_，Guerbet醇乙氧化物，二烷基非離子型表面活性劑和二烷基兩性離子型表面活性劑。乳液另外可包含能降低表面活性劑薄膜的自發(fā)曲率的表面活性油。優(yōu)選的表面活性油是甘油一酸酯，甘油二酸酯，長(zhǎng)鏈醇或固醇。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案是將乳液施給病人。技術(shù)熟練人員懂得可使用輸送裝置將本發(fā)明的乳液施給病人。最好，輸送裝置選自氣管內(nèi)膜管、肺內(nèi)導(dǎo)管、霧化器。還進(jìn)一步懂得，本發(fā)明特別適用于應(yīng)用部分換氣和霧化作用的的肺輸送。
在再一個(gè)的實(shí)施方案中本發(fā)明可被用來(lái)輸送藥物制劑。最好，被摻入的治療劑或診斷劑是抗菌素，諸如阿莫西林、呋喃類(lèi)藥、四環(huán)素、氨基糖苷類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯或clarithromycin。在選定的實(shí)施方案中，侵染劑是Heliobacter pylori或Mycobacterium tuberculosis。
附圖的簡(jiǎn)略說(shuō)明

圖1是通過(guò)含1.0％w/v的卵磷脂酰乙醇胺、90％v/v的α，ω-二溴F-丁烷、0.09％的氯化鈉和10％水的反相乳液的光相關(guān)光譜(photo correlation spectroscopy)(PCS)得到的粒徑分布圖。乳液的粒徑被示于X軸而相對(duì)的體積被示于Y軸。
圖2顯示連續(xù)相折射指數(shù)(nP)對(duì)反相乳液穩(wěn)定性的影響。含有α，ω-二溴-F-丁烷(DBFB)、三氯三氟乙烷(CFC-113)、正己烷、全氟己烷(PFH)和混合物的每一種反相乳液被分析。體積分?jǐn)?shù)被示于X軸而nP被示于Y軸。
圖3顯示連續(xù)相分子體積(VM)對(duì)反相乳液穩(wěn)定性的影響。在反相乳液制劑中所用的油連續(xù)相被被示于X軸而VM被示于Y軸。
圖4是顯示通過(guò)含1.0％w/v的1，2-二油?；柞；掖及?、0.21％的二油精、90％v/v的α，ω-二溴-F-丁烷、0.09％的氯化鈉、0.09％的氯化鈣和10％水的在沒(méi)有(Δ)和有(◆)0.051％的硫酸正泰霉素的反相乳液的PCS得到的粒徑分布圖。乳液的粒徑被示于X軸而相對(duì)的體積被示于Y軸。
圖5顯示由具有5％(□)、10％(_)、15％(○)、20％(■)和30％(●)體積分散的α，ω-二溴-F-丁烷配的反相乳液制得到的粘度與剪切率的函數(shù)關(guān)系。被分散相1，2-二油?；柞；掖及?、氯化鈉和氯化鈣的濃度分別被固定在1.34mM、0.9％w/v和0.9％w/v。剪切率被示于X軸而乳液粘度被示于Y軸。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明如上所述，本發(fā)明提供用于輸送極性液體可溶的藥劑的，在碳氟化合物連續(xù)相中的反相(碳氟化合物包極性液體)乳液和熱力學(xué)上穩(wěn)定的反相微乳液。本發(fā)明的這些乳液克服了與在碳氟化合物中的非均相粗藥物分散體有關(guān)的許多困難。本發(fā)明還提供穩(wěn)定的多重(極性液體包碳氟化合物包極性液體)乳液，以及形成藥物的納米級(jí)顆粒的方法。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中反相乳液或微乳液體系包含一含有一種或多種溶于液體的治療劑和/或診斷劑的分散水相，一含至少一種碳氟化合物和至少一種非氟化表面活性劑的連續(xù)相。此外，碳氟化合物可含一種或多種能增加碳氟化合物相親脂性的溶質(zhì)。如技術(shù)熟練人員所知，多重乳液(液相包碳氟化合物包液相)可以通過(guò)將已形成的反相乳液與連續(xù)水相混合來(lái)產(chǎn)生。
微乳液與“常規(guī)的”乳液的一個(gè)主要區(qū)別是熱力學(xué)上的穩(wěn)定性。在給定的溫度、壓力和組成下，微乳液將會(huì)自發(fā)地形成并在超過(guò)規(guī)定時(shí)間后也還不會(huì)聚結(jié)。微乳液是由如“常規(guī)的”乳液基本相同的組分形成的，然而分散相的相對(duì)量一般少于常規(guī)乳液的分散相的量。一般說(shuō)來(lái)，在微乳液中分散相包含少于10％v/v，并且最好根據(jù)其組分而少于5％v/v的總?cè)橐后w積。
乳液的微結(jié)構(gòu)優(yōu)選是由水-油界面處的表面活性劑部分來(lái)定義的。這是技術(shù)熟練人員所知道的，一般在討論乳液時(shí)，術(shù)語(yǔ)“水”并不限于含水的溶液。表面活性劑薄膜的一個(gè)重要性質(zhì)是它的彎向水或油的趨向。表面活性劑薄膜的此彎曲趨向可以通過(guò)特別是自發(fā)曲率(H0)，取決于表面活性劑幾何形狀(即，首基面積、烴尾鏈長(zhǎng)度和體積)的表面活性劑薄膜的本征粘度，油貫穿入表面活性劑的烴尾部中的程度，和親水首基的水合度來(lái)定量地描述。自發(fā)曲率的方向與大小不僅指出所生成的乳液是顯示正相(水包油)或反相(油包水)的分散相體系，而且還顯示出它保持穩(wěn)定的程度。如果薄膜趨向彎向油相(w/o乳液)的話(huà)，則自發(fā)曲率被認(rèn)為是正的；如果薄膜趨向彎向水相(o/w乳液)的話(huà)，則自發(fā)曲率被認(rèn)為是負(fù)的。
在這樣的組合物中，乳液或表面活性劑可根據(jù)它們的幾何形狀選擇，即，表面活性劑最好先具有小的首基面識(shí)和大的尾體積的(即，截錐體或楔體)。表面活性油可被添加到表面活性劑體系以減少表面活性劑部分的自發(fā)曲率。它們包括，例如，甘油一酸酯和醇，特別是長(zhǎng)鏈醇、固醇和甘油二酸酯。也可被添加特定的礦物鹽以通過(guò)促進(jìn)緊縮的首基而減少表面活性劑單層自發(fā)曲率。它們包括，例如，鈣、鎂、和鋁鹽。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是形成在非親脂碳氟化合物例如全氟辛基溴化物中藥劑的基本均勻的膠態(tài)分散體。適用于本發(fā)明的其它的非親脂的碳氟化合物包括全氟辛基氯化物，F(xiàn)一辛烷，等等。此處所用的術(shù)語(yǔ)“非親脂的”是指具有相對(duì)低的被測(cè)定的親脂性的全氟化物。適用于膠態(tài)分散體的優(yōu)選的非親脂的碳氟化合物含有至少六個(gè)碳原子。膠態(tài)分散體最好具有平均粒徑小于3μm和更優(yōu)選為小于1μm的顆粒。特別優(yōu)選的實(shí)施方案包含具有平均粒徑小于500納米和特別是小于100納米的顆粒。在選定的實(shí)施方案中，本發(fā)明的反相乳液還與非親水的液體碳氟化合物相結(jié)合。由于在反相乳液與非親水的碳氟化合物之間的物理差別，使藥劑經(jīng)受相轉(zhuǎn)變而形成有效的分散體。
A.不連續(xù)相在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，不連續(xù)相(分散)相包含至少一種藥物增溶用的極性液體。雖然無(wú)數(shù)的極性液體是與本發(fā)明的教導(dǎo)相一致的，但是特別優(yōu)選的實(shí)施方案摻入水、短鏈的醇、二甲基亞砜、聚乙二醇、或它們的混合物。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，分散相體積占總?cè)橐后w積的約0.05～70％。
分散相還可含有各種添另劑例如礦物油、穩(wěn)定劑、腫脹劑和滲透劑、菅養(yǎng)劑、活性劑、藥物活性物質(zhì)、基因物質(zhì)、或其它被用來(lái)增大乳液各種性質(zhì)(包括其穩(wěn)定性、治療效果和耐藥性)的成分。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，分散相可包含核酸部分例如RNA或DNA。分散相還可包含選定的離子以穩(wěn)定乳液或被包封的藥物。例如，如果界面層含有磷脂酰甘油或磷脂酸，乳液穩(wěn)定性可通過(guò)添加鈣或鎂離子到水相中而增加。在另外的情況下，當(dāng)為了穩(wěn)定性而包括特定的離子時(shí)某些酶(例如，DNase)仍能保持更高的活性。
分散相還可含有被用來(lái)在反相乳液中遏制奧斯瓦德成熟(不可逆的聚結(jié))的添加劑(例如，長(zhǎng)鏈極性醇例如丁醇)。為了進(jìn)一步提高某些藥物(例如，Taxol_)在本發(fā)明乳液中的穩(wěn)定性，可部分或全部加入乙醇、聚乙二醇、水溶性Plurohics_，或二甲基亞砜到分散相。為了進(jìn)一步提高反相乳液抗聚結(jié)性，可通過(guò)增加分散相的體積而增加乳液粘度。
還著眼于包含以小珠形式被分散在連續(xù)的第二極性液體相的上述的反相乳液的多重水包油包水乳液。這樣的多重乳液可以通過(guò)添加反相乳液到第二極性液體相來(lái)制備，其中分散有至少一種的上述的氟化或非氟化表面活性劑。形成多重乳液用的表面活性劑的量將取決于所用的極性液體和反相乳液的量。一般說(shuō)來(lái)，對(duì)占反相乳液的60％～99.95％的極性液體來(lái)說(shuō)，所用的表面活性劑的量為水相的約0.01％～10％w/v。作為本領(lǐng)域已知的水包油的良好乳化劑的表面活性劑均可在此使用。它們包括，例如，磷脂酰膽堿、卵黃磷酸酯、和普盧蘭尼克(起泡劑)。外極性液體連續(xù)相還可含極性溶劑，這些極性溶劑包括，例如，甘醇、甘油、二甲基甲酰胺、或二甲基亞砜、和以上所述的添加劑。這些添加劑可以存在于第二極性液體相、油相、在這二相間的界而、或在此二相之中。
下面將要作更詳細(xì)地討論，本發(fā)明的乳液是能輸送任何想望的極性液體可溶的治療劑和/或診斷劑，它們包括抗病毒藥、消炎藥、呼吸劑、基因物質(zhì)、抗腫瘤藥、麻醉藥、顯影劑、眼藥、心血管藥。
B.連續(xù)相在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的反相乳液含有約40％～99.95％v/v的包含至少一種親油的氟化或非氟化的有機(jī)化合物的連續(xù)的油相。連續(xù)的碳氟化合物相可包含一種或多種碳氟化合物、全氟化碳或全氟化碳-烴混合物。優(yōu)選使用能促進(jìn)烴表面活性劑在碳氟化合物中分散的高親油性碳氟化合物。一般說(shuō)來(lái)，這樣的親油性碳氟化合物含有鹵原子(氯，溴，或碘)或烴部分(例如，C2H2)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，碳氟化合物含高達(dá)八個(gè)的碳原子。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，碳氟化合物含有四到六個(gè)碳原子。在這些乳液中使用的碳氟化合物分子可具有各種結(jié)構(gòu)，包括直鏈或支化鏈或環(huán)狀結(jié)構(gòu)，如在Riess，J.，ArtificialOrgans，8(1)44-56，1984中所述。
預(yù)期有許多碳氟化合物被用于本發(fā)明。這些碳氟化合物包括鹵化的碳氟化合物(例如，CNF2N+1X，XCnF2nX，此處n＝2～8，X是Cl、Br或I)，鹵化的醚或聚醚(例如，XCnF2nOCnF2nX，XCF2OCF2CF2OCF2X，此處n＝2～4，X是Cl、Br或I)，碳氟化合物-烴二嵌段共聚物(例如，CnF2n+1-CmH2M+1，CnF2n+1-CH＝CH-CmH2M+1；n+m＜11，n＝3～8，m＝2～6)和碳氟化合物-烴醚二嵌段共聚物(例如，CNF2N+1-O-CMH2M+1；n+m＜11，n＝3～8，m＝2～6)。
其它適用的碳氟化合物可理選自溴化全氟化碳例如1-溴-十七氟辛烷(C8F17Br，有時(shí)稱(chēng)為全氟辛基溴或“PFOB”，現(xiàn)美國(guó)沿用名為“perflubronTM”)；α，ω-二溴-F-丁烷；1-溴-十五氟庚烷(C7F15Br)；1-溴-九氟丁烷(C4F9Br)；和1-溴十三氟己烷(C6F11Br，有時(shí)稱(chēng)為全氟己基溴或“PFHB”)。其它的溴化全氟化碳被公開(kāi)在Long的美國(guó)專(zhuān)利№3975512中。還考慮具有非氟取代基的全氟化碳，諸如全氟辛基氯、或全氟辛基氫可被用于本發(fā)明以及類(lèi)似的具有不同的碳原子數(shù)，例如，2～8個(gè)碳原子的化合物。
技術(shù)熟練人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，酯、硫酯、胺、酰胺、和其他各種改性的碳氟化合物-烴化合物也被包括在廣范圍的適用于本發(fā)明的“碳氟化合物”之內(nèi)。此外，由碳氟化合物混合物形成的連續(xù)相也被認(rèn)為是處于本發(fā)明的范疇之內(nèi)的。
有用的碳氟化合物還可通過(guò)其他的參數(shù)來(lái)分類(lèi)。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，在連續(xù)相中所用的碳氟化合物將具有作為低于10℃的己烷(CSTH)的函數(shù)的臨界溶液溫度。在一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，被選的碳氟化合物具有低于-20℃的CSTH。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，碳氟化合物具有摩爾折射系數(shù)為低于50cm3、最優(yōu)選為低于約40cm3。在再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，碳氟化合物的總鏈長(zhǎng)(n+m)小于九，最優(yōu)選為六或以下。特別優(yōu)選的這樣碳氟化合物的標(biāo)志還可以從測(cè)定折射系數(shù)np來(lái)獲得。在本發(fā)明的乳液中，具有折射系數(shù)大于1.34的碳氟化合物尤被優(yōu)選。
連續(xù)的油相還可以含有“非兩親的”油以增加其親脂性。適用的油包括，例如，己烷、甘油三酸酯、氟利昂(例如，氟利昂-113)和三十碳六烯。連續(xù)相還可含有添加劑(例如，全氟聚醚如FomblinsTM)被用來(lái)在空間上穩(wěn)定反相乳液。乳液分散相內(nèi)含物的受控的或定向的沉積可以通過(guò)用較少親脂性的油相稀釋來(lái)達(dá)到。也就是說(shuō)，高穩(wěn)定的乳液(穩(wěn)定達(dá)幾個(gè)月)可通過(guò)添加較少親脂性的化合物僅磨配幾小時(shí)或幾天而制成。該方法可在輸送前或就地進(jìn)行。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，正好在輸送之前將較少親脂性的化合物添加到具有長(zhǎng)期貯存穩(wěn)定性的乳液中。這樣的工藝可有利地用于控制乳液的輸送方式。
C.乳化劑此處所公開(kāi)的乳液的特別優(yōu)點(diǎn)是利用非氟化表面活性劑以形成碳氟化合物包極性液體的乳液或微乳液。先前所有被用于形成碳氟化合物包水的乳液的表面活性劑均是已被氟化的。在文獻(xiàn)中沒(méi)有提出過(guò)，碳氟化合物包水的乳液能夠通過(guò)氫化的表面活性劑來(lái)穩(wěn)定。與報(bào)導(dǎo)的制劑明顯不同，在本發(fā)明中有用的表面活性包括非氟化的脂類(lèi)表面活性劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中這些表面活性劑顯示類(lèi)似倒截錐體或楔體的幾何形狀。
表面活性劑是指含有親水的“首基”和憎水的“尾部”的兩親的分子。所說(shuō)的表面活性劑最好在碳氟化合物/極性液體(水)界面形成單分子薄膜。乳液的穩(wěn)定性是由所得的薄膜的自發(fā)曲率來(lái)控制的。為了形成穩(wěn)定的碳氟化合物包水的乳液，薄膜必須彎向水。為了發(fā)生此現(xiàn)象，所選的表面活性劑最好具有小的首基面積和大的尾部體積。不帶電的(非離子的)表面活性劑首基被優(yōu)選。類(lèi)似地，增加表面活性劑尾部面積有助于反相乳液的形成。單飽和的尾部(例如，油?；?特別被優(yōu)選。當(dāng)與二價(jià)陽(yáng)離子配合時(shí)還可使用含有單一的脂類(lèi)鏈的溶血磷脂。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，反相乳液含有0.01％～10％w/v的非氟化表面活性劑或表面活性劑的混合物，磷酯通常是最優(yōu)選的一類(lèi)非氟化表面活性劑。更具體地說(shuō)，磷脂優(yōu)選采用低溫低濃度的反向六方相。因此，磷脂酰乙醇胺和磷脂酸等等被優(yōu)選。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，具有在連續(xù)的油相中某些分子溶度。本發(fā)明選定的方案包含至少含一種一價(jià)不飽和的脂?；糠值牧字峄蛄字Ｒ掖及贰Ｗ顑?yōu)選的是，磷脂酸或磷脂酰乙醇胺分別是1，2-二油酰、磷脂酸或1，2-二油酰磷脂酰乙醇胺。
適用于本發(fā)明乳液的其它非氟化表面活性劑的例子包括，但并不限于，磷脂酰氯，N-一甲基-磷脂酰乙醇胺，N，N-二甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酰乙二醇，磷脂酰甲醇，磷脂酰乙醇，磷脂酰丙醇，磷脂酰丁醇，磷脂酰硫乙醇，二植烷基磷脂，心磷酯，膽甾醇，甘油糖酯，卵黃磷酸酯，脂肪酸鹽，磷脂酰絲氨酸，磷脂酰甘油，氨乙基磷酸酯，二棕櫚基磷脂酰膽甾醇，醚連接的脂和聯(lián)十六烷基磷酸酯。
具有低親水/親脂平衡(約2～10)的常用洗滌劑也可被用作表面活性劑。這樣的洗滌劑包括斯潘(SPANS)_(山梨醇四油酸酯，山梨醇四硬脂酸酯，山梨醇四油酸酯，山梨醇三硬脂酸脂酯，山梨醇三棕櫚酸酯，山梨醇三油酸脂酯，和山梨醇二硬脂酸脂酯)和BRIJ_族(例如，聚氧乙烯-2-硬脂基醚)。Guerbet醇乙氧化物、二烷基非離子表面活性劑和包括甜菜堿和磺基甜菜堿的二烷基二親離子表面活性劑預(yù)期也能被用作乳化劑。此外，預(yù)期使用通過(guò)反絮凝作用而能促進(jìn)反相乳液立體穩(wěn)定的其它添加劑。優(yōu)選的添加劑包括具有低HLB的嵌段共聚物。
能減少所制成的乳液的自發(fā)曲率的助表面活性劑或表面活性油能增大其穩(wěn)定性。這樣的添加劑包括膽甾醇，甘油一酸酯(例如，甘油一油酸酯)，二甘油酯(例如，甘油二油酸酯)，和醇(優(yōu)選為短鏈的，例如，油醇)。由于碳氟化合物包極性液體小滴缺乏任何的靜電排斥性，還考慮添加親脂或親氟的的立體穩(wěn)定劑(例如，聚合物)。這樣的添加劑將有助于減少乳液的絮凝作用與聚結(jié)?？呻S意地將少量氟化或非氟化的二烷基陽(yáng)離子表面活性劑摻入到界面薄膜以提高在基因療法應(yīng)用中對(duì)細(xì)胞的描準(zhǔn)。
D.乳液制備反相乳液的制備涉及非氟化的表面活性劑與連續(xù)的碳氟化合物相和不連續(xù)的極性液體相的延拓。最好，在與極性液體混合前先將非氟化表面活性劑分散在碳氟化合物中。乳化作用需要大量的能量以便將一種兩相不溶混的體系轉(zhuǎn)化成為一包含在連續(xù)的碳氟化合物相中的微小的不連續(xù)小滴的極性液體分散相。乳化可使用本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法諸如低能混合機(jī)，超聲混合器(sonifier)或高能機(jī)械均化器來(lái)達(dá)到。下面的反相乳液可被添加到極性連續(xù)相以提供多重乳液。
在超聲乳化中，將探頭插入到包含碳氟化合物、乳化劑、水相和治療劑或診斷劑的混合物中。然后由探頭的頂端釋放能激發(fā)。
在機(jī)械乳化過(guò)程中諸如通過(guò)MicrofluidizerTM裝置(Microfluidics，Newton，MA)的機(jī)械乳化過(guò)程中，混合的乳液組物流以高速和高壓(例如，15000psi)和由所施加的機(jī)械應(yīng)力引入的高剪力或氣穴現(xiàn)象通過(guò)裝置，而進(jìn)入到流體混合物而產(chǎn)生乳液。
據(jù)認(rèn)為所制成的乳液是由被分散在連續(xù)的碳氟化合物相中的、被表面活性劑薄膜所包圍的水的極性微滴組成的。在選定的實(shí)施方案中，此全氟化碳包極性液體的結(jié)構(gòu)已被使用包含水溶性染料的乳液的相-對(duì)比光學(xué)顯微術(shù)所證實(shí)。此外，這樣的乳液能被容易地稀釋在碳氟化合物相中，但是不能被方便地稀釋在水相中。
本發(fā)明的反相乳液可被通過(guò)，例如，在121℃下進(jìn)行15分鐘的壓熱處理或通過(guò)0.22μm的過(guò)濾器的過(guò)濾殺菌。
本發(fā)明的碳氟化合物包極性液體的乳液可以各種方式來(lái)施藥，這取決于被治療的機(jī)能疾病而定。例如，在處理或呼吸系統(tǒng)疾病時(shí)考慮使用鼻內(nèi)和肺內(nèi)施藥(例如，氣管內(nèi)插管，肺導(dǎo)管)、部分液體換氣，霧化，或噴霧法；系統(tǒng)給藥(即，肌肉內(nèi)的、皮下的、腹腔的、口服的)被考慮用于治療全身的發(fā)炎、感染(即，細(xì)菌的、病毒的、寄生蟲(chóng)的、霉菌的)和心血管疾病。眼內(nèi)施藥被考慮用治療眼內(nèi)疾病。
另外，本發(fā)明的多重乳液和反相乳液可含有添加劑例如礦物油、溶劑和分散劑、緩沖劑、腫脹劑和滲透劑、營(yíng)養(yǎng)劑、親水或親脂的藥理上活性物質(zhì)。添加劑既可以存在于極性液體相中、(外)極性液體相中、油相中、在相間的界面處、或在任何的相中。
本發(fā)明的可靜脈注射的水包碳氟化合物包水的多重乳液可還包含如先前所述的抗菌、抗結(jié)核菌的、抗分支桿菌的、抗癌的、粘多糖的、抗病毒的和免疫活性的藥劑，肺血管活性物質(zhì)，或基因物質(zhì)。另外，多重乳液可以使用選自局部的、皮下的、肺的、肌肉內(nèi)的、腹腔的、鼻的、陰道的、直腸的、口服的和眼的途徑來(lái)施予。
可使用多重乳液和反相乳液來(lái)釋放的優(yōu)選的藥物包括消炎劑(例如，sodium Cromolyn，TiladeTM)，化學(xué)治療劑(例如，環(huán)磷酰胺，L omustindTM(CCNU))，氨甲蝶呤，阿霉素，順氯氨鉑(順鉑)，抗菌素(盤(pán)尼西林，頭孢菌素，大環(huán)內(nèi)酯、喹諾酮，四環(huán)素，氯霉素，氨基糖苷)，表面活性劑和支氣管擴(kuò)張藥。
優(yōu)選的支氣管擴(kuò)張藥被分類(lèi)為β-2-興奮劑(即，特布他林，硫酸變性卵白，鹽酸腎上腺素，腎上腺素，異丙腎上腺素，羥甲叔丁腎上腺素，Salmeterol，舒喘寧，F(xiàn)ormoterol)；抗膽堿能藥(例如，異丙托溴銨，Oxitropium bromide)，或糖皮質(zhì)激素(即，二丙酸氯地松，醋酸去炎松，氟尼縮松，F(xiàn)luticasone，Budesonide)?？鼓[瘤藥包括添加劑(例如，GaniteTM，ZofranTM)；抗菌素衍生物(例如，鹽酸阿霉素，Idamycin)；系統(tǒng)的抗菌素(例如，硫酸丁胺卡那霉素，青大霉素，梳酸鏈霉素，頭孢尼而，妥布拉霉素)；抗代謝藥(例如，氨甲蝶呤鈉)；和細(xì)胞毒素劑(例如，順鉑，Platinol-AQ，紅豆杉醇)。
適用于本發(fā)明的心血管藥劑包括α/β腎上腺素能阻斷劑(例如，NormodyneTM，TrandateTM)；血管緊張素轉(zhuǎn)變酶(ACE)抑制劑(例如，VasotecTM)；抗心律失常藥(例如，AdenocardTM，Bretylol)；β-阻斷劑(例如，TenorminTM)；鈣通道阻斷劑(例如，CardizemTM)；影響收縮力劑(例如，Inocor Lactate)；血管擴(kuò)張劑(例如，鹽酸罌粟堿)；和加壓素(例如，氯化腎上素，多巴胺)。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，分散相包含核酸部分如DNA和RNA形式的基因物質(zhì)。當(dāng)然，基因物質(zhì)可被包含在反相乳液和多重乳液中，這取決于治療或診斷的計(jì)劃。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員明白，當(dāng)進(jìn)行基因治療時(shí)本發(fā)明特別適用于引入和提供選定的基因或基因碎片。特別是，本發(fā)明的乳液可被用于以cDNA的形式導(dǎo)入基因物質(zhì)，質(zhì)體，包括病毒媒介物、mDNA、tDNA和抗過(guò)敏結(jié)構(gòu)物的壓榨媒介物到標(biāo)的位置。示例性標(biāo)的位置包括肺組織，肌肉組織，淋巴組織、包括T-細(xì)胞和B-細(xì)胞的循環(huán)系統(tǒng)細(xì)胞和胃腸道細(xì)胞。另外，應(yīng)了解到，上列的名單僅是示例性的，所公開(kāi)的乳液可被用于導(dǎo)入基因物質(zhì)到生物體的任何位置中。
被考慮用于本發(fā)明的其他的藥物包括麻醉藥(例如，硫酸嗎啉)，眼藥(例如，硫酸多粘菌素B，硫酸新霉素，短桿菌肽)和酶如DNA酶。
本發(fā)明的選定的實(shí)施方案可被用于釋放抗菌素到戰(zhàn)爭(zhēng)傷員的感染處。本發(fā)明的反相乳液可被用于釋放抗菌素到上胃腸道內(nèi)壁以治療潰瘍。日漸增多的證據(jù)表明，所謂的Heliobacter pylori菌在若干重要的胃腸道感染和腫瘤的病原學(xué)上起重要的作用(見(jiàn)Blaser，M.，inPrinciples and Practice of Infectious Disease，F(xiàn)ourth Edition，G.L.Mandelletal..，eds.，Churchill Livingstone，New York，pp.1956～1964，1995)。能有效地抵抗H.pylori感染的抗菌素包括阿莫西林，硝基呋喃，四環(huán)素；氨基苷，咪唑，大環(huán)內(nèi)酯和clarithromycin。其他有效的組合物包括鉍鹽(PEPTO-BISMOLTM)和omeprazole(一種氫離子泵阻斷劑)。得到的組合物被口服施藥給需要治療潰瘍的病人。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，三或四種的抗菌素在10～14天內(nèi)同時(shí)施藥給病人。
除了先前所述的實(shí)施方案外，本發(fā)明的反相乳液可被添加到全氟辛基溴化物和其他非親脂的氟化學(xué)品以產(chǎn)生包封藥物的分散體。最好，非親脂的氟化學(xué)品具有摩爾折射率值為大于40cm3而親脂的連續(xù)相具有摩爾折射率值為小于30cm3。所述反相乳液會(huì)由于連續(xù)相不具有足以穩(wěn)定乳液的親脂性而破壞。在所得的制劑中分散相優(yōu)選包含具有平均粒徑為3μm或以下的固體微粒，更優(yōu)選為具有平均直徑基本上小于1μm的固體微粒。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所形成的微粒具有平均直徑為小于500nm并且可以具有平均粒徑為10nm的量級(jí)。本發(fā)明的基本均勻的分散體的膠體性由于分散體快速溶解在標(biāo)的位置而提高了生物利用率。全氟化碳包水的乳液和水包碳氟化合物包水的多重乳液的制備，在下面的實(shí)施例中被介紹。
實(shí)施例1碳氟化合物包水的反相乳液的制備制備下列十毫升的反相乳液1.0％w/v的卵磷脂酰乙醇胺(Avanti Polar Lipids，Alabaster，AL)90％v/v的α，ω-二溴-F-丁烷(ExFluor，Austin，TX)0.09％的氯化鈉(Sigma，St.Louis，MO)0.09％的氯化鈣(Sigma)10％v/v的注射用水使用功率為100瓦的VibracellTM超聲發(fā)生器(Sonics Materials，30mmo.d鈦探頭)將卵磷脂酰乙醇胺(100毫克)分散在α，ω-二溴-F-丁烷(DBFB；18克)中，時(shí)間約1秒鐘，溫度為5～10℃。然后在超聲處理期間滴加一種電解質(zhì)溶液(1.0毫升，10％v/v)。在完成添加后，將反相乳液超聲處理10分鐘使總時(shí)間不多于10分鐘。所說(shuō)的電解質(zhì)溶液含有0.9％w/v的氯化鈉和0.9％w/v的氯化鈣二水化物。得到一種牛奶狀的碳氟化合物包水的乳液。通過(guò)在Nicomp270質(zhì)子校正光譜儀(Pacific Scientific)上的激光掃描對(duì)乳液的粒徑進(jìn)行分析。分析是通過(guò)累積量進(jìn)行的。由于連續(xù)相與分散相的折光指數(shù)幾乎相同因此每一種乳液試樣先用正丁烷稀釋。得到的碳氟化合物包水的反相乳液具有的微滴尺寸約為450±300nm(圖1)。乳液的反相性是在用烴油(即，正丁烷)稀釋后通過(guò)電導(dǎo)率和通過(guò)穩(wěn)定性而確定的。
實(shí)施例2磷脂性質(zhì)對(duì)反相乳液的影響通過(guò)僅改變磷脂的性質(zhì)對(duì)實(shí)施例1的乳液制劑進(jìn)行改進(jìn)以便檢驗(yàn)各種磷脂穩(wěn)定反相乳液的能力。乳化程序和條件如實(shí)施例1中所述。結(jié)果被示于表1中。
表1成份 量(％w/v)微滴尺寸 S.D.★乳化時(shí)間乳液穩(wěn)定平均值 (nm) (分鐘)性(天數(shù))(nm)卵黃磷酸酯1.0530 10.0 3～7卵磷脂酰乙醇胺0.75 450 100 6.0 3～780％EPC/20％EPE 1.0200 95＞15.0 3～750％EPC/50％EPE 1.0230 120 8.5 3～720％EPC/80％EPE 1.0230 110 8.5 3～71，2二亞油酰磷脂酰膽堿1.0210 100 14.0 21，2二亞油酰磷脂酰乙醇1.0200 110 10.0 2胺心磷脂1.0150 6512.0 51，2二亞油酰磷脂酰甘油1.0180 857.5 21，2二亞油酰磷脂酰絲氨1.0460 330 6.0 2酸1，2二亞油酰磷脂酸1.0130 60＞15.0 31，2二辛酰磷脂酰乙醇胺1.0260 210 4.0 11，2二月桂酰磷脂酰乙醇1.0435 350 6.0 4胺1，2二豆寇酰磷脂酰乙醇1.02440 840 1.0 2胺1，2二油酰磷脂酰乙醇胺1.0450 100 ＞15.0 穩(wěn)定的1，2二油酰磷脂酰乙醇胺0.8530 250 4.0 穩(wěn)定的1，2二油酰磷脂酰膽堿 1.0450 175 12.0 121，2二油酰磷脂酸 1.0430 180 10.5 穩(wěn)定的1，2二油酰磷脂酸 0.8700 300 5.0 穩(wěn)定的1，2二花生油酰磷脂酰乙0.8240 85＞15.0 1醇胺1-棕櫚油酰，2-油酰磷脂1.0500 110 8.0 穩(wěn)定的酰乙醇胺1-棕櫚油酰，2-亞油酰磷1.0320175 7.0 4脂酰乙醇胺S.D.-標(biāo)準(zhǔn)偏差所有的磷脂均由Avanti Polar Lipids得到，但卵黃磷酸酯是由KabiPharrmacia(Stockholm，Sweden)得到的。顆粒粒徑分析是使用與實(shí)施例1中所述的相同程序與條件進(jìn)行的。乳化時(shí)間是通過(guò)監(jiān)視充滿(mǎn)乳液的試管的百分透射用光譜攝影儀測(cè)定的。乳化時(shí)間是充滿(mǎn)乳液的試管達(dá)到0％～100％透射所需的時(shí)間。全部試樣均在30℃下貯存并每日監(jiān)視其穩(wěn)定性(即，總的相分離)。
可以看出，當(dāng)與任何一種其他的磷脂混合物或磷脂分子物相對(duì)照時(shí)，含具有油酰脂肪酸部分的磷脂具有改進(jìn)的性質(zhì)。此外，結(jié)果顯示，用具有磷脂酰乙醇胺或磷脂酸首基的磷脂配制的乳液顯示增大的穩(wěn)定性。磷脂酸和磷脂酰乙醇胺脂體系具有強(qiáng)力的形成侄倒的、非層狀相，此處緊密的首基包裝被優(yōu)選。另一方面，磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油和磷脂酰絲氨酸具有更延伸的首基包裝并趨向于接受層狀相。
增加鏈長(zhǎng)度和鏈不飽和度使層狀物(Lα)降低到倒轉(zhuǎn)六方形(HII)的轉(zhuǎn)變溫度。于是，通過(guò)增加鏈長(zhǎng)度和鏈不飽和度造成增加的鏈壓力，這趨向于減少單層的自發(fā)曲率(H0)。增加不飽和度，例如，由1，2二油酰磷脂酰乙醇胺至1，2二亞油酰磷脂酰乙醇胺，進(jìn)一步趨向強(qiáng)加更嚴(yán)重的包裝束縛而導(dǎo)致形成新的不希望的相。因此，使用具有單不飽和的，例如，油酰基、脂肪酸部分和/或乙醇胺或磷脂酸首基的磷脂表面活性劑被優(yōu)選。
實(shí)施例3連續(xù)相對(duì)乳液穩(wěn)定性的影響制備下列五毫升的反相乳液0.5％w/v的卵黃磷酸酯(Kabi Pharmacia，Stockholm)90％v/v的油或油混合物(見(jiàn)下面所列的)0.09％的氯化鈉(Sigma)0.09％的氯化鈣(Sigma)10％v/v的注射用水制備含有α，ω-二溴 F-丁烷(DBFB)、全氟辛基溴化物(PFOB)、正己烷、全氟己烷(PFH)和每一種的混合物的反相乳液以檢驗(yàn)連續(xù)相對(duì)乳液穩(wěn)定性的影響。仿照實(shí)施例1中所述的乳化程序與條件。首先目檢乳液以確定油是否完全。乳液的反相特征是通過(guò)在用烴油即正辛烷稀釋后的穩(wěn)定性來(lái)確定的?；旌衔锏恼凵渲笖?shù)(n12)是通過(guò)Taslc等人(J.Chem.Eng.Data，37310～313，1992)所介紹的程序來(lái)確定的。乳液的穩(wěn)定性一般用連續(xù)相的折射指數(shù)(nP)(圖2)來(lái)校正，由此，具有nD或n12大于約1.32的油或油混合物形成穩(wěn)定的反相乳液。
折射指數(shù)的優(yōu)選范圍將取決于表面活性劑的性質(zhì)。使用優(yōu)選的表面活性劑諸如二油酰磷?；掖及吩谑聦?shí)上會(huì)降低令人滿(mǎn)意的折射指數(shù)值。
實(shí)施例4連續(xù)相的摩爾體積對(duì)反相乳液穩(wěn)定性的影響對(duì)每一種下列的油按實(shí)施例3中所述制備5毫升的反相乳液制劑，這些油是DBFB、CFC-113、PFOB、PFH、正十七烷、氯仿(CHCl3)、四氯化碳(CCl4)和1，6-二溴己烷。仿照實(shí)施例1中所述的乳化程序與條件。首先目檢乳液以確定乳化是否完全。乳液的反相特性是通過(guò)用烴油，即，正辛烷稀釋來(lái)檢驗(yàn)的。乳液穩(wěn)定性涉及連續(xù)相摩爾體積(VM)(圖3)，而具有VM為小于約190的油形成穩(wěn)定的反相乳液。如以上所提到的，連續(xù)相的令人滿(mǎn)意的分子體積范圍是主要取決于乳化劑的性質(zhì)的。一般說(shuō)，具有低摩爾體積的高親脂性的碳氟化合物被優(yōu)選。
實(shí)施例5用膦脂/非極性類(lèi)脂組混合物制備的反相乳液通過(guò)改變表面活性劑成分改性實(shí)施例1的反相乳液以檢驗(yàn)有效的非極性類(lèi)脂添加劑對(duì)穩(wěn)定的反相乳液性質(zhì)的影響。仿照實(shí)施例1中所述的程序與條件。磷脂的濃度被固定在1％w/v并包含另外的5、10或25摩爾％非極性類(lèi)脂。結(jié)果被示于表IIa～I(xiàn)Ig中。
表IIa(單烯)主要的表面活性劑 添加的單烯量 平均的微滴粒徑 SD★乳化時(shí)間 乳液穩(wěn)定性(摩爾％) (nm) (nm) (分鐘)(天數(shù))DOPC 5 380170 50 30
DOPC 10 330150 6.0 30DOPC 25 250115 ＞15.0 30DOPE 5 600195 9.0 穩(wěn)定的DOPE 10 435220 7.5 穩(wěn)定的DOPE 25 21095 ＞15.0 穩(wěn)定的DOPA 5 400200 15.0 穩(wěn)定的DOPA 10 500125 14.5 穩(wěn)定的DOPA 25 165100 ＞15.0 穩(wěn)定的表IIb(二烯)主要的表面活添加的二烯量平均的微滴粒SD★(nm) 乳化時(shí)間 乳液穩(wěn)定性性劑 (摩爾％) 徑(nm)(分鐘)(天數(shù))DOPC 5 225120 11.012DOPC 10 205110 12.012DOPC 25 230130 15.012DOPE 5 325120 15.0穩(wěn)定的DOPE 10 210100 ＞15.0 穩(wěn)定的DOPE 25 21095＞15.0 穩(wěn)定的DOPA 5 790300 5.0 穩(wěn)定的DOPA 10 860425 7.0 穩(wěn)定的DOPA 25 470165 ＞15.0 穩(wěn)定的表IIc(三烯)主要的表面活 添加的三烯量 平均的微滴粒 SD★乳化時(shí)間 乳液穩(wěn)定性性劑 (摩爾％) 徑(nm) (nm) (分鐘)(天數(shù))DOPC5 360 170 9.0 12DOPC10 250 130 9.0 12DOPC25 280 155 15.0 12DOPE5 670 390 ？穩(wěn)定的DOPE10 470 210 10.0 穩(wěn)定的DOPE25 675 200 12.0 穩(wěn)定的表IId(中等鏈長(zhǎng)甘油三酸酯)主要的表面活 添加的MCT油量 平均的微滴粒徑 SD★乳化時(shí)間 乳液穩(wěn)定性性劑 (摩爾％) (nm) (nm)(分鐘) (天數(shù))DOPC 10 420200 14.0 10DOPC 25 470200 N/D 穩(wěn)定的DOPE 5 670285 ＞15.0 穩(wěn)定的DOPE 10 963650 10.0 穩(wěn)定的DOPE 25 830620 10.0 穩(wěn)定的DOPA 10 700350 ＞15.0 穩(wěn)定的DOPA 25 690480 ＞15.0 穩(wěn)定的表IIe(膽甾醇)主要的表面活 添加的膽甾醇量 平均的微滴粒徑 SD★乳化時(shí)間 乳液穩(wěn)定性性劑 (摩爾％) (nm) (nm)(分鐘)(天數(shù))DOPC 25 255 140 13.030DOPE 25 170 100 ＞15.0 穩(wěn)定的表IIf(角鯊烯)主要的表面活 添加的角鯊烯量 平均的微滴粒徑 SD★乳化時(shí)間 乳液穩(wěn)定性性劑 (摩爾％) (nm) (nm)(分鐘)(天數(shù))DOPC 10 200 100 13.015DOPE 10 300 160 ＞15.0 穩(wěn)定的表IIg(長(zhǎng)鏈醇)主要的表面活性劑 長(zhǎng)鏈醇 平均的微滴粒徑 SD★乳化時(shí)間(分乳液穩(wěn)定性(nm) (nm) 鐘) (天數(shù))DOPE 癸醇 220110 ＞15.0 穩(wěn)定的DOPE 油酰醇 290200 ＞15.0 穩(wěn)定的★S.D.—標(biāo)準(zhǔn)偏差；N/D＝未測(cè)定；DOPC＝1，2，二油酰磷脂酰膽堿；DOPE＝1，2，二油酰磷脂酰乙醇胺；DOPA＝1，2，二油酰磷脂酸。
DOPC、DOPE和DOPA是從Aanti Polar Lipids得到的。單烯、二烯、癸醇和油酰醇是從Nu-Chek Prep(Elysian，MN)得到的。膽甾醇、三烯和角鯊烯是從Sigma得到的。中等鏈長(zhǎng)甘油三酸酯(MCT)是從Karl shamns(Janesville，WI)得到的。粒徑分析是使用實(shí)施例2中所述的程序和條件進(jìn)行的。
改進(jìn)的乳液性質(zhì)在DOPE或DOPA與單烯、二烯、膽甾醇、角鯊烯、癸醇、或油酰醇相結(jié)合的情況中觀察到的。通過(guò)減少初始的微滴尺寸所顯示出性質(zhì)改進(jìn)，是體系中減少的聚結(jié)的尺度。就DOPC、三烯或MCTs的任何組合而言，觀察到相似或減少的乳液性質(zhì)。一般說(shuō)，乳液特性是隨著非極性類(lèi)脂的含量增加而增大的。通過(guò)磷脂分子間的分隔、由此增加烴鏈體積和/或減輕鏈包裝應(yīng)力而使非極性組分減少單層的自發(fā)曲率(H0)。三烯和MCTs對(duì)提高反相乳液的穩(wěn)定性的無(wú)效性是由于它們?nèi)狈Ψ指舫杀砻婊钚詣﹩螌铀璧膬捎H性。甘油三酸酯能方便地溶解在碳氟化合物油中。
因此，當(dāng)含磷脂的反相乳液制劑被追加兩親的非極性添加劑時(shí)，得到改進(jìn)的乳液特性。
實(shí)施例6含酶的反相乳液的制備含酶的碳氟化合物包水的反相乳液是用α，ω-二溴-F-丁烷(90％v/v)，PULMOZYME_(Genentech，South San Franisco，CA)(10％v/v)，0.5％卵磷酰基乙醇胺(PE)或含有至少15％w/wPE的卵黃磷酸酯按實(shí)施例1所述的程序制備的。PULMOZYME_含有在鹽水中的1.0毫克/毫升的鏈球菌DNA酶α-酶。所得到的含酶的碳氟化合物包水的反相乳液是透明的具有平均的微粒大小為約300nm.通過(guò)體外單核巨噬細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)定表明被包封的酶仍保持其活性(即，進(jìn)入到核中，促進(jìn)DNA分裂和最終的細(xì)胞死亡)。在與含Pulmozyme的反相乳液接觸后觀察到從胞囊纖維變性病人收集的體內(nèi)唾液的粘性降低。
當(dāng)然，應(yīng)該明白，當(dāng)乳液或微乳液被形成時(shí)，包含極性液體可溶的治療或診斷劑能通過(guò)使用藥物的水溶液代替Pulmozyme來(lái)實(shí)現(xiàn)。在這樣做時(shí)，乳液或微乳液中的藥劑濃度可以簡(jiǎn)單地通過(guò)改變藥物在水溶液中的濃度來(lái)控制。
實(shí)施例7在水相中含有藥物的反相乳液的制備使用實(shí)施例1中所述的乳化程序與條件制備下列的含藥物的三毫升反相乳液制劑。
A硫酸慶大霉素反相乳液0.051％w/v的硫酸慶大霉素(Sigma)1.0％w/v1，2二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE；Avanti)0.21％w/v二烯(Nu-Chek Prep，Elysian，MN)90％v/v的α，ω-二溴-F-丁烷(Ex Fluor，Austin，TX)0.09％的氯化鈉(Sigma)0.09％的氯化鈣(Sigma)10％v/v的注射用水B順鉑反相乳液0.025％w/v順鉑(Sigma)1.0％w/v1，2二油酰磷脂酰乙醇胺0.21％w/v二烯(Nu-ChekPrep，Elysian，MN)90％v/v的α，ω-二溴-F-丁烷0.09％的氯化鈉(Sigma)0.09％的氯化鈣(Sigma)10％v/v的注射用水C硫酸丁胺卡那霉素反相乳液0.052％w/v硫酸丁胺卡那霉素(Sigma)0.7％w/v卵PE(Avanti)90％v/v的α，ω-二溴-F-丁烷0.09％的氯化鈉0.09％的氯化鈣10％v/v的注射用水D硫酸特布他林反相乳液0.046％w/v硫酸特布他林(Sigma)0.7％w/v卵黃磷脂(Asahi，Tokyo，Japan)90％v/v的α，ω-二溴-F-丁烷0.09％的氯化鈉0.09％的氯化鈣10％v/v的注射用水E硫酸妥布爾霉素反相乳液0.03％w/v硫酸妥布爾霉素(Sigma，St.Louis，MO)1.0％w/v卵黃磷脂(Asahi，Tokyo，Japan)
本發(fā)明涉及用于預(yù)防和/或治療毛發(fā)損失的透皮治療系統(tǒng)(TTS)。
由德國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)2615654已知取代毒鼠硅的作為毛發(fā)恢復(fù)劑的效力。所施用化合物的良好耐受性被特別強(qiáng)調(diào)。根據(jù)該文獻(xiàn)，其給藥效果可以通過(guò)作為食品添加劑或通過(guò)涂抹軟膏或懸浮劑而達(dá)到，前者特別適用于動(dòng)物給藥。如果每周給藥幾次，治療期大約在幾個(gè)月之內(nèi)。但是，現(xiàn)有技術(shù)仍不盡人意，原因在于需要很高的患者的配合性；另外，由于使用軟膏或懸浮劑相關(guān)的已知缺陷，給藥的活性物質(zhì)的量難以控制。
正是由現(xiàn)有技術(shù)的這一情況出發(fā)，本發(fā)明的目的是在使用取代毒鼠硅預(yù)防和/或治療毛發(fā)損失時(shí)，提供一種克服了上述缺陷的一種新的應(yīng)用方式。
這一目的之達(dá)到是基于如下事實(shí)，即，制備透皮治療系統(tǒng)的含下式取代毒鼠硅的制劑
式中的定義如下R＝H或CH3，Z＝一雙鍵基團(tuán)，包括1-3個(gè)碳原子和任選被氟取代，和X＝H，低級(jí)烷基，芳基，鹵素，CF3，CN，NH2，SH，CNS，R1M，(R2O)2P(O)，R3C(O)M，其中；R1＝含1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，芳基，芳烷基，烷芳基，有平均粒徑為400
200nm(離心沉積)。乳液連續(xù)相的特性通過(guò)電導(dǎo)率來(lái)確定并可被水溶解。
實(shí)施例9含乙醇的反相乳液的制備使用實(shí)施例1中所述的相同的乳化程序與條件制備三毫升下列的反相乳液制劑1.0％w/v1，2二油酰磷脂酰乙醇胺(Avanti PolarLipids，Alabaster，AL)0.21％w/v二烯(Nu-ChekPrep，Elysian，MN)90％v/v的α，ω-二溴-F-丁烷(Ex Fluor，Austin，TX)0.09％的氯化鈉(Sigma，St.Louis，MO)0.09％的氯化鈣(Sigma，St.Louis，MO)2.5％v/v乙醇(Spectrum，New Brunswick，NJ)10％v/v的注射用水將含2.5％v/v乙醇的極性相添加到實(shí)施例1中所述的表面活性劑/碳氟化合物中。得到乳色的反相乳液。得到的碳氟化合物包水的乳液具有平均粒粒為130
35nm實(shí)施例10含藥物的反相乳液的體外效力按實(shí)施例1和7中所述制備五毫升的下列的含藥物的反相乳液和乳液載體制劑A硫酸慶大霉素反相乳液0.03％w/v的硫酸慶大霉素(Sigma，St.Louis，MO)1.0％w/v1，2二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)(Avanti PolarLipids，Alabaster，AL)0.21％w/v二烯(Nu-Chek Prep，Elysian，MN)90％v/v的α，ω-二溴-F-丁烷(Ex Fluor，Austin，TX)0.09％的氯化鈉(Sigma，St.Louis，MO)0.09％的氯化鈣(Sigma，St.Louis，MO)10％v/v的注射用水制劑B硫酸妥布爾霉素反相乳液0.03％w/v硫酸妥布爾霉素(Sigma，St.Louis，MO)
1.0％w/v卵黃磷脂(Asahi，Tokyo，Japan)90％v/v的α，ω-二溴-F-丁烷(Ex Fluor，Austin，TX)0.09％的氯化鈉(Sigma，St.Louis，MO)0.09％的氯化鈣(Sigma，St.Louis，MO)10％v/v的注射用水制劑C反相乳液載體制劑1.0％w/v1，2二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)(Avanti PolarLipids，Alabaster，AL)0.21％w/v二烯(Nu-ChekPrep，Elysian，MN)90％v/v的α，ω-二溴-F-丁烷(Ex Fluor，Austin，TX)0.09％的氯化鈉(Sigma，St.Louis，MO)0.09％的氯化鈣(Sigma，St.Louis，MO)10％v/v的注射用水將含抗菌素的藥物乳液制劑和各種對(duì)照物經(jīng)在E.col懸浮體培養(yǎng)處理以觀察其抗菌能力。為了模擬細(xì)菌在腿部的感染，將E.coli懸浮體培養(yǎng)保持在含有單層在正常人支氣管/氣管的上皮細(xì)胞的合適的wellplate中。將濃度為每100μL中含有0.3～0.003毫克的藥物滴加到含E.coli/細(xì)胞懸浮體的1毫升培養(yǎng)介質(zhì)中。碳氟化合物和乳液載體對(duì)照物以與最高藥物濃度試樣成比例的量被添加。然后plate在37℃被培養(yǎng)隔夜。每一well被吸出并用二份LB介質(zhì)稀釋。稀釋的培養(yǎng)混合物(20μL)被添加到LBplate并在37℃培養(yǎng)隔夜以用于E.coli的最初滴定。進(jìn)行隨后和稀釋以測(cè)定在每一well中的滴定度。結(jié)果被示于下面的中。
表IV試樣處理情況 E.coli滴定度(菌落數(shù)/mL)未處理 6.3E7鹽水 7.0E7α，ω-二溴-F-丁烷 1.0E7反相乳液載體(制劑C)1.90E70.3mg在鹽水中的硫酸慶大霉素00.03mg在鹽水中的硫酸慶大霉素 1.0E10.3mg在乳液(制劑A)中的硫酸慶大霉素 2.0E2
0.03mg在乳液(制劑A)中的硫酸慶大霉素 2.7E30.003mg在乳液(制劑A)中的硫酸慶大霉素2.3E40.3mg在鹽水中的硫酸特布他林 00.03mg在鹽水中的硫酸特布他林2.0E10.3mg在乳液(制劑B)中的硫酸特布他林 1.5E10.03mg在乳液(制劑B)中的硫酸特布他林 7.0E10.003mg在乳液(制劑B)中的硫酸特布他林6.5E3負(fù)對(duì)照物，即，鹽水、α，ω-二溴-F-丁烷和反相乳液載體或未處理過(guò)的，全顯示沒(méi)有抑止細(xì)菌生長(zhǎng)的能力。含藥物的反相乳液制劑與其相應(yīng)的的鹽水對(duì)照物比較全都顯示相當(dāng)?shù)目咕ЯΑ４送?，就這二種被評(píng)估的藥物而言，發(fā)現(xiàn)劑量是隨抗菌能力而變的。這些結(jié)果說(shuō)明，藥物的效力未被表面活性劑單層或碳氟化合物所抑止。
實(shí)施例11通過(guò)高壓均化器制備反相乳液制備五毫升下列反相乳液制劑1.0％w/v的卵磷脂酰乙醇胺(Avanti Polar Lipids，Alabaster，AL)90％v/v的α，ω-二溴-F-丁烷(Ex Fluor，Austin，TX)0.09％的氯化鈉(Sigma，St.Louis，MO)0.09％的氯化鈣(Sigma，St.Louis，MO)10％v/v的注射用水表面活性劑、DBFB和鹽水溶液首先通過(guò)超聲作用，接著按實(shí)施例1所述的程序和條件或使用另外的低剪切法被分散。開(kāi)發(fā)低剪切法以供用于分散加工敏感性藥劑中，諸如DNA質(zhì)體。在低剪切法中用10000轉(zhuǎn)/分鐘的低能TekmarSD-1810型混合機(jī)(Cincinnati，OH)分散表面活性劑和α，ω-二溴-F-丁烷約1分鐘。然后在混合期間滴加被分散的相。在完成添加后，將反相乳液再混合一分鐘。然后使用EmulsiFlex-CF均化器(由Avestin，Ottawa，Canada制造)對(duì)超聲的或混合的乳液作進(jìn)行一步加工。乳液是使用以下的加工條件被乳化的在12Kpsi下通過(guò)十次。得到透明的碳氟化合物包水的乳液。通過(guò)激光衍射(HoribaLA-700，Kyoto，Japan)以體積稱(chēng)重的模式進(jìn)行粒徑分析。每一試樣的約20～50μL等分部份被稀釋在9～10毫升的正十二烷中。使用分布形狀“3”、折射指數(shù)率1.1和部分細(xì)胞(fractioncell)。所得的反相乳液具有平均微滴直徑分別為200±70nm和205±70nm。
實(shí)施例12通過(guò)高壓均化制備的反相乳液的穩(wěn)定性在此實(shí)施例中研究評(píng)估幾種含有作為主要表面活性劑的二油酰磷酰乙醇胺(DOPE)或二油酰磷酸(DOPA)和作為油相的1，4-二溴-F-丁烷(DBFB)的反相乳液的顆粒生長(zhǎng)和水穩(wěn)定性。評(píng)估添加非極性添加劑諸如膽甾醇、單烯、二烯和1，3-二烯到DOPA和DOPE的作用。此外，還檢查了DBFB包硫酸慶大霉素的乳液的穩(wěn)定性。1，4-二溴-F-丁烷(DBFB)是從ExFluor Corp.得到的。膽甾醇、硫酸慶大霉素是從Sigma Chemicals得到的。二油酰磷酰乙醇胺(DOPE)和二油酰磷酸(DOPA)是從Avanti Polar Lipids得到的。單烯、二烯和1，3-二烯是從NuChek Prep得到的。所用的所有材料均是一般的。
使用實(shí)施例11中所述的程序和條件制備十五毫升下列的乳液制劑。組分濃度鹽水溶液★10％v/vDBFB90％v/vDOPE或DOPA 1％非極性添加劑(如果被包括的話(huà))10摩爾％的主要表面活性劑★此鹽水溶液為0.9％w/vNaCl和0.9％w/vCaCl2·2H2O在含藥物的乳液情況中，在超聲處理前硫酸慶大霉素被溶于鹽水溶液中。在制造或充填期間未嘗試排除氧或控制溫度。試樣被貯存和封閉在5&25℃的曲頸瓶(crimp cap vial)中。使用光譜攝影法(Mahadevan，S.，Dillard，C.J.and Tappel，A.L.，Anal.Biochem.；27(1969)387)。使用與實(shí)施例A中所述的相同的程序和條件進(jìn)行粒徑分析。結(jié)果被示于表Va到Vc中。
表Va5℃乳液ID 初始的 21d. 30d. 49d. 63d. 84d. 114d. 150d. 225dPOPE 200 220 220 180 170 170 160180170POPA 305 350 240 4060 7610 8240 9140 n/dn/dPOPE/慶大霉素 150 150 210 110 120 120 110 110120
POPE/膽甾醇166200210130130130150150120POPA/單烯 2165310 3590 4920 5450 8430 8030 n/dn/dPOPA/二烯 5968 5000 7220 6230 7200 8300 8780 n/dn/dPOPA/1，3二烯 3043320 4890 6830 7360 8510 8870 n/dn/dn/d＝未測(cè)定表Vb25℃乳液ID 14d.21d.30d.49d.63d.77d. 84d. 100.d114d. 150.d225dPOPE200 190 230 190 180 2508000 8740 13010 破碎 n/dPOPA370 75506490821082308250 10340 n/d 17400 n/d n/dPOPE/慶大霉素 150 150 170 150 120 1608020 8170 7950 8110 破碎POPE/膽甾醇 160 160 160 130 130 140150130 1306000 n/dPOPA/單烯 190 54306430821084208500 8830 n/d 9800 n/d n/dPOPA/二烯 365066007840813084408670 9210 n/d 8720 n/d n/dPOPA/1，3二烯 420 63007440853086008800 9840 n/d 9680 n/d n/dn/d＝未測(cè)定表Vc游離脂肪酸濃度(mEq/L)比時(shí)間與溫度DOPE DOPA DOPE/慶 DOPE/膽 DOPA/單 DOPA/二DOPA/1，大霉素甾醇 烯 烯 3二烯初始的4.4 4.84.25 4.71 5.154.92 5.885Mo.5C5.26 7.94 6.59 6.28 6.557.99 10.015Mo.25℃ 7.35 10.27 7.12 6.75 8.088.27 12.07除了DOPA/二烯外，所有的高壓均化的反相乳液制劑均被觀察到具有相似的初始平均粒徑(約為150～300nm)。用DOPE作為主要的表面活性劑配制的反相乳液當(dāng)與DOPA相比時(shí)，在5℃和25℃顯示大的抗聚結(jié)和水解的穩(wěn)定性就DOPE/膽甾醇制劑而言在25℃觀察到最大的反相乳液的穩(wěn)定性。在5℃貯存225天在DOPE反相乳液中未發(fā)生大的顆粒生長(zhǎng)。
反相乳液的顆粒生長(zhǎng)看來(lái)以?xún)呻A段發(fā)生。生長(zhǎng)第一階段的特征在于平均粒徑數(shù)量級(jí)的變化，它出現(xiàn)在幾天到幾周的期間內(nèi)。在快速生長(zhǎng)階段后，乳液顆粒生長(zhǎng)在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)看來(lái)延緩并且接著是乳液破碎。初速和快速生長(zhǎng)階段表現(xiàn)為由聚結(jié)驅(qū)使的過(guò)程。然而，不清楚的是為什么乳液生長(zhǎng)會(huì)減緩。一種可能的解釋是這些粗(＞1μm)反相乳液的粒徑測(cè)定是不精確的。
實(shí)施例13分散相體積對(duì)反相乳液的影響實(shí)施例11的反相乳液和乳化程序通過(guò)改變分散相和連續(xù)相體積而被改變。制備具有分散相體積％為5、10、15、20、30、40、和50的反相乳液。在所有的乳液制備中分散相1，2-二油酰乙醇胺(DOPE)濃度被固定在1.34mM。試樣被貯存和封閉在25℃的曲頸瓶(crimpcapvial)中。粒徑分析是使用如在上述的實(shí)施例A中相同程序和條件進(jìn)行的。粘度測(cè)定是在37℃使用DV-II型Brookfield粘度計(jì)進(jìn)行的。結(jié)果被示于表VI和圖5中。
表VI平均粒徑(nm)比時(shí)間(天數(shù))分散相體積v/v％初速的21d.30d.60d.82d. 105d.
5 200 630011300 破碎n/dn/d10200 190 180 160 18017015180 190 150 120 14012020170 150 140 130 12013030150 120 150 130 15015040170 150 n/d n/d n/dn/d50200 180 n/d n/d n/dn/dn/d＝未測(cè)定對(duì)40％v/v和50％v/v乳液由于它們高的粘度與不充分的試樣體積而未進(jìn)行粘度測(cè)定。當(dāng)將分散相的濃度減少到10％時(shí)，觀察到微滴穩(wěn)定性的驚人的降低。如預(yù)期的那樣，乳液粘度是隨著分散相體積的增加而增加的。通過(guò)增加分散相的濃度而使單位體積微滴數(shù)目增加并，于是由于微滴被迫愈來(lái)愈多地進(jìn)入到封閉的包封形狀中而使粘度增加。因此，通過(guò)改變分散相的體積而能控制乳液的流變性。此外，人們可以預(yù)期，乳液抗聚結(jié)的穩(wěn)定性(微滴生長(zhǎng))能通過(guò)增加乳液的粘度而被大大地抑止。
實(shí)施例14分散相對(duì)乳液穩(wěn)定性的影響實(shí)施例11的反相乳液和乳化程序通過(guò)僅改變分散相濃度而被改變。制備含有去離子水，不同濃度的NaCl(0.02、0.1、0.2M)，0.02MCaCl2和0.02MAlCl3的反相乳液。粒徑分析是使用如在實(shí)施例11中所述的相同程序和條件進(jìn)行的。結(jié)果被示于表VII中。
表VII乳液I.D.平均粒徑(μm)DI 4.000.02MNaCl 0.520.1MNaCl0.220.2MNaCl0.140.02MCaCl20.220.02MAlCl30.25觀察到減小的乳液粒徑是NaCl濃度的函數(shù)。另外，結(jié)果顯示，含CaCl2或含AlCl3的制劑當(dāng)與給定濃度的NaCl相比時(shí)，產(chǎn)生具有較小的粒徑分布的乳液。增加分散相的離子濃度(Lα)會(huì)使層狀物降低到倒轉(zhuǎn)六方體(HII)的轉(zhuǎn)變溫度。這可以通過(guò)降低磷酸鹽基團(tuán)的水合作用來(lái)達(dá)到，而反過(guò)來(lái)又促進(jìn)增加首基的相互作用和降低單層自發(fā)曲率(HO)。二價(jià)-或多價(jià)離子對(duì)相行為的影響是相當(dāng)復(fù)雜的并且尚不是很清楚的。然而，由于其已顯示出低的結(jié)合常數(shù)之故，它們?cè)诘驼扯葧r(shí)具有很大的影響(Seddon，J，M.，Biochem.Biophys.Acta，1031(1990))。因此，添加少量的二價(jià)鹽或多價(jià)鹽可能是有利的。
實(shí)施例15連續(xù)相化學(xué)性質(zhì)與反相乳液穩(wěn)定性之間的關(guān)系使用實(shí)施例1相同的乳化程序和條件制備三毫升的下列的反相乳液1.0％w/v的1，2-二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)(Avanti PolarLipids，Alabaster，AL)90％v/v的油或油混合物(參見(jiàn)表VIII)0.09％w/v的氯化鈉(Sigma，Chemicals)
0.09％w/v的氯化鈣(Sigma，Chemicals)10％v/v的注射用水用各種油制備反相乳液以確定在連續(xù)相物理化學(xué)性與乳液穩(wěn)定性之間的關(guān)系。乳化程序和條件如實(shí)施例1。首先目測(cè)檢查乳液以確定油是否完全被乳化。乳液的反特性是通過(guò)用烴油，即，正辛烷稀釋后的穩(wěn)定性來(lái)確定的。表II列出被檢驗(yàn)的34種油的清單及其各別的分子體積(Vm)、折射指數(shù)(n20D)、α-極化率(α)、摩爾折射系數(shù)(Rm)、DOPE溶度、溴己烷臨界溶液溫度(CSTBrHex)和乳液穩(wěn)定度值。用DOPE飽和的油是通過(guò)添加50～600毫克的DOPE到2毫升油并在室溫下慢慢混合1周而制備的。溶液在4000xg被離心30分鐘，此后用注射器取出DOPE飽和的油。DOPE的含量是通過(guò)高性能液相色譜儀(HPLC)按照先前所述的方法(Weers，J.G.，Ni，Y.，Tarara，T.E.，Pelura，T.J.，and Arlauskas，R.A.，“TheEffect of molecular Diffusion on Initial Particle Size Distributions inPhospholipid-Stabilized Fluorocarbon Emulsions”；Colloids andSurfaces，84(1994)81.)測(cè)定的。試樣作為純?nèi)芤夯蛟?-丙醇∶己烷{1∶1(v/v)}中稀釋后被注射。通過(guò)參考外DOPE標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行定量。當(dāng)可能的話(huà)，n20D值是使用手持折光儀測(cè)定的。小于1.34的α、Rm和n20D值是使用Lee和Weers提議的group contribution-activity模式(Le，T.D.，ANDWeers，J.G.，“QSPR and GCA Models for Predictingthe Normal Boiling Points of Fluorocarbons”；J.Phys Chem，99(1995)6739.Le，T.D.，and Weers，J.G.，“Group Contribution-Additivity and Quantum Mechanical models for Predicting the MolarRefractions，Indices of Refraction，and Boiling Points ofFluorochemicals”；J.Phys Chem，99(1995)13909.)計(jì)算的。CSTBrHex值取自Le等人的1995年9月22目的技術(shù)報(bào)告。乳液穩(wěn)定性被定義為乳液完全破所需的時(shí)間。當(dāng)超聲處理時(shí)不會(huì)產(chǎn)生穩(wěn)定的W/O分散體的含有油的制劑被記為“不穩(wěn)定的”。
乳液穩(wěn)定性強(qiáng)力地與連續(xù)相n20D(親脂性)及其DOPE-溶度(表VIII)相關(guān)。與α、Rm、Vm、或CSTBrHex可能無(wú)關(guān)，發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定的反相乳液制劑具有n20D大于約1.34的油和具有DOPE是可溶的油。在小范圍的油n20D之外，乳液穩(wěn)定性急劇地減低，這一點(diǎn)在DBF反相乳液穩(wěn)定性(約3天)與DBFB反相乳液穩(wěn)定性(約60天)的比較中獲得證明。連續(xù)相要求(即，n20D)還取決于表面活性劑和/或分散相組成。使用助表面活性劑例如膽甾醇和/或添加多價(jià)離子諸如AlCl3事實(shí)上可能減少所需的連續(xù)相n20D值。結(jié)果馬上被示于下面的表VIII中。
表VIII連續(xù)相油物理化學(xué)性質(zhì)和反相乳液穩(wěn)定性的總結(jié)化合物 分子式VM(毫升α-極化 Rm(cm3)nD20DOPE溶度CSTBrHex乳液穩(wěn)定/摩爾) 度(_3) (w/w％)(℃)性(天)二溴己烷C6H12Br2153.83 10.1 43.09 1.507 n/d n/a★＞60四氯化碳CCl496.80 7.26 25.35 1.461 n/d n/a★＞60氯仿CHCl380.44 4.92 20.62 1.448 n/d n/a★＞60正十六烷C16H34292.95 16.5 75.54 1.434 1.10 n/a★＞60CFC-113826b C2F3ClBr2122.91 7.94 30.57 1.428 n/d n/d 40正十二烷C12H26227.12 12.32 57.11 1.422 5.60 n/a★＞60正癸烷 C10H22194.92 10.23 47.9 1.411 11.20n/a★＞60正辛烷 C8H18162.52 8.14 38.69 1.398 23.40n/a★＞60HCFC-132bβ2C2H2F2B2r100.02 5.08 23.84 1.385 22.30n/d 60CFC-316bc C4F6Cl4176.29 11.08 41.28 1.383 2.05 n/d 30正己烷 C6H14130.47 6.04 29.47 1.375 25.10n/a★＞60F6H12 C18F13H25391.33 20.03 88.07 1.367 n/d n/d38CFC-141bC2F4Cl293.65 5.41 20.65 1.361 20.80n/d30CFC-113 C2F3Cl3120.66 6.97 26.15 1.358 1.72 n/d60F6H10 C16F13H21357.95 17.94 78.85 1.356 n/d n/d23CFC-317mab C4F7Cl3165.23 9.53 35.78 1.353 BLQ n/d40DBFBC4F8Br2171.60 8.97 36.68 1.351 0.62 -25.7 60DBFHC6F12Br2220.98 11.54 47.30 1.345 BLQ -23.4 3F6H8C14F17H17326.00 15.84 69.64 1.344 n/d -31.1 3F8H8C16F17H17378.59 18.42 80.26 1.340 n/d -41.3 不穩(wěn)定F6H6C12F13H13289.54 13.75 60.43 1.3381n/d -3.6 不穩(wěn)定FC-225ca/cb C3HF5Cl2130.93 6.31 27.88 1.331BLQ n/d不穩(wěn)定F8H6C14F17H13338.62 16.32 71.05 1.331n/d -14.4 不穩(wěn)定F8H4C12F17H9304.67 14.23 61.83 1.321n/d 14.4 不穩(wěn)定
PFHE C8F13H5215.41 9.57 42.00 1.311BLQ 24.8 不穩(wěn)定CFC-318-mbb C4F8Cl2161.30 7.98 30.28 1.311n/d n/d 不穩(wěn)定CFC-216ba C3F6Cl2138.98 6.70 25.96 1.301n/d n/d 不穩(wěn)定F4H3 C7F9H7190.63 8.04 35.98 1.301n/d -41.5 不穩(wěn)定PFHB C6F13Br211.76 9.51 39.59 1.299 n/d 33.2 不穩(wěn)定全氟溴烴 C8F17Br261.24 12.08 50.21 1.299 BLQ 68.1 不穩(wěn)定F4H2 C6F9H5173.73 7.00 31.38 1.291n/d -1.9 不穩(wěn)定PFBB C4F9Br164.76 6.93 28.97 1.281BLQ -2.1 不穩(wěn)定PFH C6F14200.11 7.47 31.88 1.2511BLQ 146.9 不穩(wěn)定1nD值是按Le和weers計(jì)算的。所有另外的值是測(cè)定的。
n/a★＝不可得，因各種油與所有使用的烷烴相溶混。如果測(cè)定的話(huà)，所有的值均在低于-50℃測(cè)定的。
n/d★＝未測(cè)定；BLQ＝值的下限。
實(shí)施例16連續(xù)相折射指數(shù)對(duì)反相乳液生存期的影響使用實(shí)施例1中所述的相同的乳化程序和條件制備五毫升下列的反相乳液制劑1.0％w/v的1，2-二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)(Avanti PolarLipids，Alab aster，AL)90％v/v的油或油混合物(參見(jiàn)表IX)0.09％w/v的氯化鈉(Sigma，Chemicals)0.09％w/v的氯化鈣(Sigma，Chemicals)10％v/v的注射用水測(cè)定作為全氟溴烴/DBFB比率函數(shù)的乳液壽命和粒徑分布。首先目測(cè)在至少一小時(shí)內(nèi)極性相是否仍保持被乳化狀態(tài)。在用烴油，即，正辛烷稀釋后由穩(wěn)定性確定乳液的反相特性。
具有全氟溴烴/DBFB比率小于0.55的乳液非常不穩(wěn)定的并馬上破壞。試樣被貯存和封閉在25℃的曲頸瓶(crimp cap vial)中。使用與實(shí)施例11中所述的相同程序與條件進(jìn)行粒徑分布測(cè)定。乳液的生存期，τ，是以乳液完全破壞的時(shí)間來(lái)定義的。當(dāng)超聲處理不會(huì)產(chǎn)生穩(wěn)定的W/O分散體的含油制劑被記錄為“不穩(wěn)定”。表IX顯示對(duì)被檢定的全氟溴烴/DBFB比率的乳液的n12、中等微滴直徑和以小時(shí)表示的生存期。混合物的折光指數(shù)(n12)是通過(guò)Taslc等人所述的程序(J.Chem..Eng.Data，37310-313)測(cè)定的。
表IX用 二元油混合物配制的反相乳液的穩(wěn)定性PEOBPFOB/DBFBn12中等直徑(μm)乳液生存期τ(小時(shí))0.000 1.351 0.41 38160.100 1.346 0.55 38160.200 1.340 0.63 20400.300 1.335 0.71 5280.400 1.330 0.81 2640.500 1.325 1.50 240.550 1.322 10.50 10.600 1.320 不穩(wěn)定不穩(wěn)定0.700 1.314 不穩(wěn)定不穩(wěn)定0.800 1.309 不穩(wěn)定不穩(wěn)定0.850 1.307 不穩(wěn)定不穩(wěn)定1 1.299 不穩(wěn)定的 不穩(wěn)定發(fā)現(xiàn)τ值既與連續(xù)相n12有關(guān)又與微滴直徑有關(guān)，這反映由于連續(xù)相分子貫穿到表面活性劑“刷”的程度而改變了單層自發(fā)曲率(H0)。H0的值的減少是與連續(xù)相親脂性或n12成比例的。在乳液破壞點(diǎn)附近，在n12約為1.320處，n12的微小變化會(huì)發(fā)生乳液穩(wěn)定性的急劇減少。這種作用己在其他的表面活性劑中觀察到(Kabalnov，A.，and Weers，J.，“Macroemulsion Stability Within the Winsor III RgionTheoryVersus Experiment”；Langmuir，12(1996)1931)。此外，這些結(jié)果定性地與最新的有關(guān)乳液抗單層自發(fā)曲率變化的乳液穩(wěn)定性理論(Kabalnov，A.，andWennerstrom，H.，“Macroemulsion StabilityOrientated Wedge Revisited”；Langmuir，12(1996)276)相一致。還發(fā)現(xiàn)乳液穩(wěn)定性或生存期與乳液的中等粒徑和總的分布非常相關(guān)。穩(wěn)定性差的乳液，τ≤24小時(shí)，具有大量中等粒徑的寬廣的粒徑分布。隨著DBFB/全氟溴烴比率的增加分布變窄而中等粒徑減少。
用較少親脂性油(即，全氟溴烴)稀釋穩(wěn)定的乳液會(huì)導(dǎo)致乳液急速地變粗和破壞。這種粗化和破壞過(guò)程是連續(xù)相分子貫穿到表面活性劑“刷”中程度減少的反映。通過(guò)連續(xù)相的親脂性(n12)來(lái)控制乳液穩(wěn)定性的方法，能被用來(lái)直接沉積分散相的組分。
雖然參照具體的優(yōu)選實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行介紹，但是本發(fā)明的范圍是由權(quán)利要求書(shū)限定的并且應(yīng)該包括合理的等同物。
權(quán)利要求
1.一種碳氟化合物的藥劑制劑，包括包含至少一種極性液體和至少一種極性液體可溶的治療劑或診斷劑的分散液相；包含至少一種親脂的碳氟化合物的連續(xù)碳氟化合物相；有效乳化量的至少一種非氟化表面活性劑。
2.權(quán)利要求1的制劑，其中所說(shuō)的制劑是熱力學(xué)穩(wěn)定的微乳液。
3.權(quán)利要求1的制劑，另外包含一種或多種的分散液相添加劑，它們選自由礦物鹽、緩沖劑、穩(wěn)定劑、腫脹劑、滲透劑和營(yíng)養(yǎng)劑組成的組中。
4.權(quán)利要求1的制劑，其中所說(shuō)的至少一種的親脂性碳氟化合物選自由鹵化的全氟碳化合物，鹵化的全氟醚，鹵化的聚醚，碳氟化合物烴二嵌段共聚物，碳氟化合物-烴醚二嵌段共聚物和它們的混合物組成的組中。
5.權(quán)利要求4的制劑，其中所說(shuō)的親脂性碳氟化合物是鹵化的全氟化碳，而鹵化的全氟化碳是α，ω-二溴-F-丁烷。
6.權(quán)利要求1的制劑，其中所說(shuō)的至少一種非氟化表面活性劑選自由醇，脂肪酸的鹽，磷脂酰膽堿、N-一甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰乙醇胺，N，N-二甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酰乙二醇，磷脂酰甲醇，磷脂酰乙醇，磷脂酰丙醇，磷脂酰丁醇，磷脂酰硫乙醇，二植?；柞?，卵黃磷酸酯，心磷脂，甘油乙交酯、磷脂酰絲氨酸，磷脂酰甘油和氨乙基磷脂組成的組。
7.權(quán)利要求1的制劑，其中所說(shuō)的非氟化表面活性劑具有低親水/親脂平衡。
8.權(quán)利要求7的制劑，其中所說(shuō)的非氟化表面活性劑選自由SPANS_，BRIJs_，Guerbet醇乙氧化物，二烷基非離子型表面活性劑和二烷基兩性離子型表面活性劑組成的組。
9.權(quán)利要求1的制劑，其中所說(shuō)的非氟化表面活性劑是含不飽和脂肪酸部分的磷脂。
10.權(quán)利要求9的制劑，其中所說(shuō)的磷脂選自由二油酰磷酰乙醇胺、二油酰磷脂酸和它們的混合物組成的組。
11.權(quán)利要求1的制劑，其中所說(shuō)的至少一種的極性液體可溶的治療或診斷劑選自呼吸劑、抗菌素、消炎藥、抗腫瘤藥、麻醉藥、顯影劑、眼藥、心血管藥、酶、核酸、基因物質(zhì)、蛋白質(zhì)和它們的混合物。
12.權(quán)利要求1的制劑，另外包含能減少乳液自發(fā)曲率的添加劑.
13.權(quán)利要求12的制劑，其中所說(shuō)的添加劑選自由甘油一酸酯、甘油二酸酯、醇類(lèi)、固醇、甘油三酸酯、鏈烷烴、氟利昂、三十碳六烯、和它們的混合物。
14.權(quán)利要求2的制劑，其中所說(shuō)的至少一種親脂碳氟化合物選自由鹵化的含氟碳化合物，鹵化的全氟醚，鹵化的聚醚，碳氟化合物-烴二嵌段共聚物，碳氟化合物-烴醚二嵌段共聚物或它們的混合物組成的組中。
15.權(quán)利要求2的制劑，其中所說(shuō)的至少一種的非氟化表面活性劑選自由醇，脂肪酸的鹽，磷脂酰膽堿、N-一甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰乙醇胺，N，N-二甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酰乙二醇，磷脂酰甲醇，磷脂酰乙醇，磷脂酰丙醇，磷脂酰丁醇，磷脂酰硫乙醇，二植?；柞?，卵黃磷酸酯，心磷脂，甘油乙交酯、磷脂酰絲氨酸，磷脂酰甘油和氨乙基磷脂組成的組中。
16.權(quán)利要求2的制劑，其中所說(shuō)的極性液體可溶的治療或診斷劑選自呼吸劑、抗菌素、消炎藥、抗腫瘤藥、麻醉藥、顯影劑、眼藥、心血管藥、酶、核酸、基因物質(zhì)、蛋白質(zhì)和它們的混合物。
17.一種生產(chǎn)治療或診斷制劑的方法，包括提供一種包含至少一種極性液體和至少一種極性液體可溶的治療劑或診斷劑的液相；將所說(shuō)的液相與有效乳化量的至少一種非氟化表面活性劑和包含至少一種親脂的碳氟化合物的碳氟化合物相混合以提供一種乳液制劑；和乳化所說(shuō)的乳液制劑以生產(chǎn)治療或診斷制劑。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所說(shuō)的治療或診斷制劑是熱力學(xué)穩(wěn)定的。
19.權(quán)利要求17的方法，其中所說(shuō)的極性液體是水、醇、烷基亞砜、聚乙二醇、和它們的混合物。
20.權(quán)利要求17的方法，其中所說(shuō)的至少一種親脂的碳氟化合物選自由鹵化的全氟碳化合物，鹵化的全氟醚，鹵化的聚醚，碳氟化合物-烴二嵌段共聚物，碳氟化合物-烴醚二嵌段共聚物和它們的混合物組成的組中。
21.權(quán)利要求17的方法，其中所說(shuō)的至少一種的極性液體可溶的治療或診斷劑選自呼吸劑、抗菌素、消炎藥、抗腫瘤藥、麻醉藥、顯影劑、眼藥、心血管藥、酶、核酸、基因物質(zhì)、蛋白質(zhì)和它們的混合物。
22.權(quán)利要求17的方法，其中所說(shuō)的至少一種非氟化表面活性劑選自由醇，脂肪酸的鹽，磷脂酰膽堿、N-一甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰乙醇胺，N，N-二甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酰乙二醇，磷脂酰甲醇，磷脂酰乙醇，磷脂酰丙醇，磷脂酰丁醇，磷脂酰硫醇，二植?；柞?，卵黃磷酸酯，心磷脂，甘油乙交酯、磷脂酰絲氨酸，磷脂酰甘油和氨乙基磷脂組成的組中。
23.權(quán)利要求17的方法，還包括添加一種能降低乳液自發(fā)曲率的添加劑。
24.一種根據(jù)權(quán)利要求17方法制備的治療或診斷制劑。
25.一種根據(jù)權(quán)利要求18方法制備的治療或診斷制劑。
26.一種根據(jù)權(quán)利要求22方法制備的治療或診斷制劑。
27.一種給病人輸送治療或診斷劑的方法，包括提供一種藥物乳液，它包括一種包含至少一種極性液體和至少一種極性液體可溶的治療劑或診斷劑的分散液相，含有至少一種親脂的碳氟化合物的連續(xù)碳氟化合物相，和有效乳化量的至少一種非氟化表面活性劑；和將所說(shuō)的藥物乳液施予病人。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所說(shuō)的藥物乳液是熱力學(xué)穩(wěn)定的微乳液。
29.權(quán)利要求27的方法，其中所說(shuō)的至少一種的非氟化表面活性劑選自由醇，脂肪酸的鹽，磷脂酰膽堿、N-一甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰乙醇胺，N，N-二甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酰乙二醇，磷脂酰甲醇，磷脂酰乙醇，磷脂酰丙醇，磷脂酰丁醇，磷脂酰硫醇，二植?；柞?，卵黃磷酸酯，心磷脂，甘油乙交酯、磷脂酰絲氨酸，磷脂酰甘油和氨乙基磷脂組成的組中。
30.權(quán)利要求27的方法，其中所說(shuō)的至少一種的極性溶劑可溶的治療或診斷劑選自呼吸劑、抗菌素、消炎藥、抗腫瘤藥、麻醉藥、顯影劑、眼藥、心血管藥、酶、核酸、基因物質(zhì)、蛋白質(zhì)和它們的混合物。
31.權(quán)利要求27的方法，其中所說(shuō)的藥物乳液是使用輸送裝置給病人的，所說(shuō)的輸送裝置選自氣管內(nèi)膜管、肺內(nèi)導(dǎo)管、和霧化器。
32.權(quán)利要求27的方法，其中所說(shuō)的藥物乳液是使用選自局部的、皮下的、肺的、肌肉內(nèi)的、腹腔的、鼻的、陰道的、直腸的、口服的和眼的給藥途徑而給予病人的。
33.一種制備多重乳液的方法，包括以下步驟a)提供一種包含至少一種極性液體和至少一種極性液體可溶的治療劑或診斷劑的液相；b)將所說(shuō)的液相與有效乳化量的至少一種非氟化表面活性劑和包含至少一種親脂的碳氟化合物的碳氟化合物相混合以提供一種乳液制劑；c)乳化所說(shuō)的乳液制劑以生產(chǎn)治療或診斷的反相乳液；d)添加所說(shuō)的治療或診斷的反相乳液，到包含有效乳化量的至少一種非氟化表面活性劑的第二種極性液體以形成多重乳液，其中所說(shuō)的第二種極性液體是與所說(shuō)的極性液體相同或不同的；和e)乳化所說(shuō)的多重制劑以生產(chǎn)多重乳液。
34.權(quán)利要求28的方法，其中所說(shuō)的至少一種的極性溶劑可溶的治療或診斷劑選自呼吸劑、抗菌素、消炎藥、抗腫瘤藥、麻醉藥、顯影劑、眼藥、心血管藥、酶、核酸、基因物質(zhì)、蛋白質(zhì)和它們的混合物。
35.一種制備藥物分散體的方法，包括提供一種包含至少一種極性液體和至少一種極性液體可溶的治療劑或診斷劑的分散液相，一種包含至少一種親脂的碳氟化合物的連續(xù)碳氟化合物相，和至少一種的有效乳化量的非氟化表面活性劑的反相乳液；和將所說(shuō)的反相乳液與非親脂的碳氟化合物混合而形成分散體。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所說(shuō)的極性液體可溶的治療或診斷劑選自呼吸劑、抗菌素、消炎藥、抗腫瘤藥、麻醉藥、顯影劑、眼藥、心血管藥、酶、核酸、基因物質(zhì)、蛋白質(zhì)和它們的混合物。
37.權(quán)利要求35的方法，其中所說(shuō)的非親脂的碳氟化合物選自溴化的碳氟化合物、氯化的碳氟化合物、和F-鏈烷烴。
38.權(quán)利要求35的方法，其中所說(shuō)的至少一種的非氟化表面活性劑選自由醇，脂肪酸的鹽，磷脂酰膽堿、N-一甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰乙醇胺，N，N-二甲基-磷脂酰乙醇胺，磷脂酰乙二醇，磷脂酰甲醇，磷脂酰乙醇，磷脂酰丙醇，磷脂酰丁醇，磷脂酰硫醇，二植?；柞ィ腰S磷酸酯，心磷脂，甘油乙交酯、磷脂酰絲氨酸，磷脂酰甘油和氨乙基磷脂組成的組中。
39.一種碳氟化合物制劑，包括一種包含至少一種極性液體的分散液相；一種包含至少一種親脂的碳氟化合物的連續(xù)碳氟化合物相；和至少一種的有效乳化量的非氟化表面活性劑。
全文摘要
一種用于輸送治療或診斷劑的極性的全氟化合物包液體的乳液或微乳液。這些組合物是通過(guò)混合不連續(xù)的含水相、連續(xù)的碳氟化合物相和非氟化表面活性劑而形成的。另外,氟化合物包極性液體的乳液可被用于形成具有含水的連續(xù)相的多重乳液。這樣的乳液與微乳液適用于輸送包括遺傳物質(zhì)在內(nèi)的藥劑。
文檔編號(hào)A61K9/107GK1195981SQ96195973
公開(kāi)日1998年10月14日 申請(qǐng)日期1996年6月5日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月7日
發(fā)明者T·E·塔拉拉, J·G·維也斯, L·A·特雷維諾, A·卡巴爾諾夫, L·A·德拉馬賴(lài), G·M·霍佩爾, H·M·蘭納, D·H·克萊恩, T·J·佩魯拉 申請(qǐng)人:聯(lián)合藥品公司