專利名稱：S(+)-布洛芬的口服制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及布洛芬的新制劑。具體地說，本發(fā)明涉及傳入感覺器可接受的S(+)-布洛芬固體口服制劑。為了這一目的，傳入感覺器可接受的化合物、物質(zhì)和制劑即它們能與受者口腔味覺感受器接觸并且通常可被受者的感覺接受，特別是味覺接受。具體地說，本發(fā)明的傳入感覺器可接受的制劑是固體口服制劑，其中的S(+)-布洛芬成分沒有不愉快的苦味道，這種味道一般與布洛芬的外消旋混合物有關(guān)。
本發(fā)明涉及傳入感覺器可接受的布洛芬制劑。通常認(rèn)為布洛芬的外消旋混合物(一種廣泛使用的解熱鎮(zhèn)痛藥)很苦，對(duì)于使受者嘗到布洛芬混合物的大多數(shù)給藥形式來說它并不足夠可口。
對(duì)于苦味的藥物已建議用一些矯味劑，例如巧克力、香蕉、柑桔、檸檬、甘草、啤酒根和覆盆子矯味劑，但是它們?cè)谘诒尾贿m味道方面并不總可靠。如果苦的性質(zhì)無法模擬矯味劑預(yù)計(jì)的天然味道，則其一般很難被成功掩蔽。因此，不特別去尋找具有苦味的藥物(例如布洛芬)的許多口服給藥劑量形式，例如咀嚼片和口服液。
美國(guó)專利4305502和4371516(Gregory等發(fā)表)中所述速溶劑量形式可在數(shù)秒內(nèi)于水中崩解，因此在口腔唾液中可快速破裂。這種劑量形式一般僅限于無味或者只有稍微不適味道并且可用矯味劑掩蔽的藥物。
美國(guó)專利4835186(Reuter等)、4835187(Reuter等)和4835188(Ho等)講授并要求了噴霧干燥的布洛芬制劑，其中將布洛芬包衣并制成小顆粒以使其通過口腔時(shí)沒有不愉快味道。
布洛芬是由Wyeth-Ayerst laboratories，a Division ofAmerican Home Products Corporation以Advil名稱銷售的。Wyeth-Ayerst Laboratories同時(shí)也出售兒童用Advil懸浮液，這種懸浮液是口服用蔗糖甜味、水果味道的液體懸浮液。
布洛芬是(±)-2-(對(duì)異丁基苯基)-丙酸，也稱為α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸、對(duì)異丁基氫化阿托酸或2-(4-異丁基-苯基)丙酸，其具有下述結(jié)構(gòu)
布洛芬是一種非甾類抗炎藥(NSAID)，已知具有解熱鎮(zhèn)痛活性。它可用于治療與各種疾病有關(guān)的疼痛和炎癥，例如普通感冒、牙痛、頭痛、背痛、月經(jīng)痙攣(痛經(jīng))、肌肉痛以及與經(jīng)前綜合癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛，布洛芬也可用于發(fā)燒的降溫。
與其它NSAID一樣，布洛芬已廣泛用于與炎癥(輕微或慢性)有關(guān)疼痛治療的處方和柜臺(tái)配方中。但是，它的一個(gè)缺陷是其令人不快的苦味，這種苦味可限定它在許多口服劑量形式中的可接受性。如前所述，緩解這一限制的方法包括用調(diào)味和/或甜味介質(zhì)掩蔽苦味或者通過用可防止其在口服用藥時(shí)與味蕾接觸的物質(zhì)將布洛芬包衣。但是，在減低苦味程度的同時(shí)，這些方法不能使口服布洛芬制劑都能被傳入感受器可接受地用于所有布洛芬使用者。此外，這些方案增加了時(shí)間以及制備許多口服布洛芬制劑的費(fèi)用。
已發(fā)現(xiàn)布洛芬的S(+)立體異構(gòu)體(本文也稱作(+)2-(對(duì)異丁基苯基)-丙酸、布洛芬eutomer或布洛芬的eutomer)不具有外消旋布洛芬已知具有的不愉快苦味道。因此，可以理解并認(rèn)為在本發(fā)明范圍內(nèi)布洛芬S(+)立體異構(gòu)體(本文所指布洛芬的eutomer，基本不合R(-)形式)的使用可開創(chuàng)各種布洛芬制劑，優(yōu)選固體口服劑量制劑，這些制劑對(duì)口服用藥來說是藥學(xué)上及傳入感受器可接受的。
這一認(rèn)知不僅為本領(lǐng)域的技術(shù)人員提供了開創(chuàng)傳入感受器可接受的布洛芬制劑的能力，而且不需要對(duì)布洛芬成分包衣或進(jìn)行味道掩蔽的附加步驟。在許多情況下，對(duì)藥物包衣的技術(shù)是不完善的，這就使得一部分化合物可能易于接觸味蕾。類似地，當(dāng)在可能咀嚼的制劑中，牙齒的磨碎動(dòng)作可以刺穿制劑的包衣顆粒而釋放出一些令人不快味道的物質(zhì)。本發(fā)明制劑始于可接受的味覺基本成分，即消除了令人不快物質(zhì)的不期望釋放的機(jī)會(huì)。這一改善不僅提高了商業(yè)性以及降低了該制劑的生產(chǎn)成本，而且也改善了受者對(duì)規(guī)定劑量方案的依從性。
鑒于這一認(rèn)知，本發(fā)明包括傳入感受器可接受的口服制劑，該口服制劑含有(全部或部分)布洛芬的S(+)立體異構(gòu)體。這些口服制劑包括那些制劑中的活性成分或藥物一般會(huì)接觸受者味覺和/或嗅覺感受器的口服制劑。這種制劑包括(但并不局限于)傳入感受器可接受的布洛芬液體溶液劑、懸浮液、乳劑、糖漿劑、膠體、香囊(sachets)、片劑(包括咀嚼片、頰含片和舌下片)、粉劑或顆粒劑、泡騰劑、扁囊劑、錠劑或糖錠、糊劑、泡沫劑、潔齒劑和凝膠劑。由于NSAID可用于獸醫(yī)，因此對(duì)動(dòng)物特別是貓和狗等寵物的傳入感受器可接受的制劑也可在本發(fā)明的范圍內(nèi)制得。
在最簡(jiǎn)單的形式中，本發(fā)明包括傳入感受器可接受的布洛芬制劑，該制劑含有布洛芬eutomer本身。該化合物可以單獨(dú)口服以緩解上述病癥。布洛芬的eutomer可以與有助于藥物口服給藥的水、果汁、軟飲料、牛奶或其它液體或飲料同服。其它簡(jiǎn)化服藥方式包括將eutomer用于食品，然后以常規(guī)方式食用。任何受者，特別是兒童都可優(yōu)選這些與食物或飲用有關(guān)的給藥途徑。
優(yōu)選本發(fā)明的含有布洛芬eutomer的制劑還含有足量的酸性成分以維持制劑的pH值低于7，優(yōu)選在2和6之間。用于這些制劑的可藥用酸包括(但并不局限于)常用的食物酸，例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、乳酸、己二酸、抗壞血酸、天冬氨酸、異抗壞血酸、谷氨酸和琥珀酸。
本發(fā)明含有布洛芬eutomer的組合物可用于市場(chǎng)上現(xiàn)有的布洛芬片劑和膠囊的建議制劑。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，和其它NSAID一樣，患者個(gè)體之間對(duì)布洛芬的反應(yīng)可不同。因此，推薦的初始治療劑量應(yīng)是對(duì)大多數(shù)受者可能有效的劑量，然后可根據(jù)受者觀察到的有利的和不良作用調(diào)整劑量。
本發(fā)明的布洛芬eutomer應(yīng)以可發(fā)揮預(yù)計(jì)生理效應(yīng)的最小劑量給藥。這可包括從如5或10毫克低的單一劑量(例如在嬰兒中)至用于稍大成人中的1克或更大的劑量，優(yōu)選50毫克至800毫克，最優(yōu)選100至400毫克的布洛芬eutomer以消除輕微疼痛。與慢性疾病有關(guān)疼痛的建議劑量范圍為每日約600至3200毫克，治療方案是一天四次，每次300毫克，或者一天三次或兩次，每次400毫克、600毫克或800毫克?？梢岳斫?，專業(yè)的醫(yī)務(wù)工作者會(huì)根據(jù)每位患者的需要和醫(yī)療狀態(tài)通過本發(fā)明配方指導(dǎo)該化合物的用藥，如果需要并且患者可以耐受的話，醫(yī)務(wù)工作者可以將每日的最大劑量提高而超過3200毫克?？梢岳斫?，盡管下述實(shí)施例中列出了布洛芬eutomer的含量，但是下面的配方可以用上述任何劑量的布洛芬eutomer構(gòu)成。
盡管本發(fā)明布洛芬eutomer不會(huì)對(duì)所用制劑造成不良味道，但是本文所述的配方中可包括甜味劑或矯味劑以增加制劑的整體氣味、味道和適宜性。這些甜味劑包括所有可藥用的甜味劑，包括(但并不局限于)糖漿、甘氨酸、玉米漿、糖(如蔗糖、葡萄糖、果糖和蜜餞糖)、山梨醇、糖精、蔗糖、糖精鈉、糖精鈣、天冬酰苯丙氨酸甲酯(可以從Illinois，Deerfield的Nutrasweet公司以Nutrasweet的商品名購(gòu)得)、卡哈苡苷、新橙皮苷二氫查耳酮、甘草、紫蘇醛、木糖醇、右旋糖、甘露糖和乳糖。
本文的制劑也可包括可藥用賦形劑、填充劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、懸浮劑或穩(wěn)定劑以及粘合劑，包括(但并不局限于)硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、藻酸、阿拉伯膠、檸檬酸鈉、復(fù)合硅酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、滑石、干淀粉(如玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)及粉末糖。
本發(fā)明制劑的簡(jiǎn)單形式中包括含有布洛芬eutomer的粉末狀或顆粒劑量制劑。例如，該eutomer可單獨(dú)以粉末或顆粒形式口服用藥。受者希望將這種粉末或顆粒放在口腔中，然后通過飲用一種液體或食用一種固體食物而將其沖下。由于本文所述劑量中S(+)布洛芬的相對(duì)小的體積，它優(yōu)選包含在粉末或顆粒的劑量形式中形成一種或多種傳入感受器可接受的粉末藥物組分。它們可以是具有附加藥物活性的化合物或者本文所述的填充物、甜味劑等?？梢岳斫猓魏蝿┝康牟悸宸襡utomer都可以按這種方式給藥，只是附加成分的體積應(yīng)限定在受者可接受的含量?jī)?nèi)。
隨著布洛芬S(+)eutomer的應(yīng)用，傳入感受器可接受的口服液體布洛芬劑量形式可以配制出并使用，特別是與一種酸性成分配制和使用。用水即可以制備這種液體制劑。
這些口服液可以包括任何使用布洛芬eutomer的口服液體制劑，包括將所需劑量的布洛芬eutomer簡(jiǎn)單摻入常規(guī)消耗量的飲料中，包括(但并不局限于)例如碳酸水或非碳酸水、果汁、咖啡、茶、軟飲料和牛奶。這種液體制劑也優(yōu)選含有一種本文所述的酸性成分來足以維持該液體制劑的pH值在7以下，優(yōu)選在2和6之間。由于布洛芬eutomer單劑量和相伴隨的酸性成分占用相對(duì)小的體積，因此優(yōu)選將這些物質(zhì)摻入少量可控制的一種或多種可藥用的上品及傳入感受器可接受的物質(zhì)中，例如本文所述的那些物質(zhì)。
在本發(fā)明一種優(yōu)選的口服液中，該口服液包括約0.8％至約4％(重量比組合物的總體積)的布洛芬eutomer、約0.1％至約2％(重量比組合物的總體積)的懸浮液穩(wěn)定劑、約20％至約70％(重量比組合物的總體積)的一種或多種矯味劑、約30％至約70％(重量比組合物的總體積)的水，并且該組合物含有一種可藥用及傳入感受器可接受的食物酸，例如檸檬酸或磷酸，含量為0.1％至約2％(重量比體積)。優(yōu)選的懸浮劑包括黃原膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉和多乙氧基醚80。下述實(shí)施例1和2描述了如何制備這兩種制劑。實(shí)施例1
成 分百分?jǐn)?shù)(重量/體積) 每15升的克數(shù)黃原膠 0.1522.5微晶纖維素0.75 112.5苯甲酸鈉，NF 0.2537.5檸檬酸，一水合，USP 0.95 142.5蔗糖，NF50.00 7500.0玉米糖漿20.00 3000.00布洛芬Eutomer 2.0300.0羧甲基纖維素鈉，USP 0.1015.0多乙氧基醚80，BF 0.3045.0紅色FDC40色素 0.152.25EDTA二鈉，USP 0.05 7.5人工檸檬調(diào)味油 0.1624.0磷酸 加至pH為3.0-3.5 加至pH為3.0-3.5純化水，USP加至100毫升 加至15000毫升這種口服液體制劑的第一部分是如下制備的。首先將山梨醇溶液和甘油裝入配有攪拌器的套鍋中。然后將羧甲基纖維素鈉組分噴灑到該溶液上并混合10分鐘直至其完全潤(rùn)濕。然后將混合物加熱至約70℃并混合至膠完全水合，隨后冷卻混合物至45℃，加入多乙氧基醚組分。繼續(xù)混合同時(shí)將混合物冷卻至30℃。把布洛芬eutomer緩慢噴灑到該混合物上，繼續(xù)混合15分鐘。
第二部分是把所需量的水裝入配有槳式混合器的容器中，緩慢加入黃原膠并通過高速切力混合約25分鐘而使黃原膠水合。然后將其裝入一個(gè)的分離的混合容器中，該容器配有槳式混合器和相當(dāng)于總批量體積(4500至6000毫升)的約30％至約40％的水。然后將微晶纖維素噴灑到水上，于中速切力混合約30分鐘直至完全分散纖維素。
將上述第一部分中所需量的黃原膠加到纖維素懸浮液中，混合約15分鐘或者混合至得到均勻懸浮液。然后緩慢加入蔗糖，混合約15分鐘或者混合至觀察不到蔗糖顆粒?？杉尤胫珓?例如上述的紅色FDC40色素)并混合至其分散到混合物中。
然后再加入上述第一部分的漿液，緩慢混合約15分鐘。接著加入苯甲酸鈉、EDTA二鈉和檸檬酸及矯味劑并在每次加入后混合約5分鐘?；旌舷录尤肓姿峤M分直至配方的pH值達(dá)到約3.0至約3.5。最后的配方應(yīng)用水平衡并且混合至配方均勻。實(shí)施例2使用S(+)布洛芬的口服液制劑的另一實(shí)施例如下成 分 百分?jǐn)?shù)(重量/體積) 每15升的克數(shù)黃原膠 0.15 22.5微晶纖維素 0.75 112.5
苯甲酸鈉，NF 0.25 37.5水合檸檬酸，USP0.95 142.5蔗糖，NF 50.00 7500.0甘油，USP 10.00 1500.00山梨醇溶液，USP 10.00 1500.00布洛芬Eutomer 2.0 300.0羧甲基纖維素鈉，USP 0.10 15.0多乙氧基醚80，BF0.30 45.0紅色FDC40色素 0.152.25EDTA二鈉，USP 0.057.5合成檸檬調(diào)味油 0.16 24.0鹽酸加至pH為2.5-3.5加至pH為2.5-3.5純化水，USP 加至100毫升 加至15000毫升該制劑可以如下制備。將山梨醇溶液和甘油量入配有攪拌器的套鍋中。在該溶液上噴灑羧甲基纖維素鈉，混合10分鐘或者混合至所有顆粒都完全潤(rùn)濕。然后將所得混合物加熱至約70℃，混合至膠完全水合，然后冷卻混合物至45℃，加入多乙氧基醚80。繼續(xù)混合同時(shí)將混合物冷卻至30℃。然后緩慢將布洛芬eutomer加入該混合物中，繼續(xù)混合15分鐘而制備下述布洛芬漿。
將第二種溶液(即指黃原膠溶液)先制備成1％重量的黃原膠的水溶液形式。應(yīng)將黃原膠緩慢加到水中，在高速切力下混合約25分鐘。在配有混合器的另一混合容器中裝入相當(dāng)于總批量體積(4500至6000毫升)的約30％至約40％(重量/體積)的水。然后將微晶纖維素噴灑到水上，于中速切力混合約30分鐘或者混合至微晶纖維素完全懸浮。然后將所需量的黃原膠溶液加到微晶纖維素懸浮液中，混合15分鐘或者混合至得到均勻懸浮液。
然后將蔗糖緩慢加到第二種溶液中，混合15分鐘或者混合至觀察不到蔗糖顆粒。接著可加入著色劑。然后緩慢加入所需量的布洛芬漿液，混合15分鐘。然后順序加入苯甲酸鈉、EDTA二鈉和檸檬酸并在每次加入后混合約5分鐘?；旌舷录尤臌}酸組分直至配方的pH值達(dá)到約2.5至約3.5。然后混合下加入余量水直至配方均勻。實(shí)施例3含有布洛芬Eutomer的咀嚼片含有布洛芬eutomer并且包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的咀嚼片應(yīng)理解為包括本領(lǐng)域已知的可藥用的及傳入感受器可接受的咀嚼片劑。這些制劑包括具有a)本文所述劑量的布洛芬eutomer；b)約5毫克至約400毫克，優(yōu)選約10毫克至約200毫克的固體酸化劑成分，例如本文所述的食物酸組分；和c)約50毫克至約5克，優(yōu)選約100毫克至約1克的可藥用及傳入感受器可接受的賦形劑，例如dexrates、麥芽糖糊精、乳糖、改性食物淀粉、硬脂酸鋁、口香糖基質(zhì)和致密食物級(jí)糖以及其它適用作填充物和載體的物質(zhì)。可選擇性地，這些咀嚼片劑可以含有最多至約100毫克的可藥用助流劑或潤(rùn)滑劑。該咀嚼片的一個(gè)實(shí)例如下成 分要求/片劑 1000個(gè)藥片的進(jìn)料量布洛芬Eutomer 200毫克 0.200千克檸檬酸，USP0.030千克甘露糖醇，USP 0.532千克聚乙二醇，8000，NF，粉末 0.144千克Flavor-Marshmallow-P3863，0.00480千克H.Kohns tamm&Co.硬脂酸鎂，USP 0.00580千克理論片重 ＝ 916.6毫克布洛芬Eutomer咀嚼片的生產(chǎn)方法注意所有的操作都必須在不超過30％的相對(duì)濕度下并且在不超過27℃(80°F)的溫度下進(jìn)行。
該配方的咀嚼片如下制備。首先在混合器中混合布洛芬eutomer、山梨醇、檸檬酸、聚乙二醇9000和留蘭香油約10分鐘。然后將這種新形成的混合物用#14篩(中速、刀向前)通過磨。然后將硬脂酸鎂加到該混合物中并混合約1分鐘。接著將該混合后的混合物用5/8″扁圓的斜邊沖頭和沖模擠壓成準(zhǔn)確重量的藥片。
本發(fā)明的傳入感受器可接受的布洛芬eutomer制劑也包括泡騰或泡沫制劑。這些制劑包括任何在泡騰配方中使用布洛芬eutomer的藥物組合物，特別是含有傳入感受器可接受的酸(例如食物級(jí)酸)的泡騰或泡沫結(jié)合體及碳酸鹽的組合物。用于這些制劑中的可藥用酸包括(但不局限于)檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸、抗壞血酸、天冬氨酸、異抗壞血酸、谷氨酸和琥珀酸。如果需要，甘氨酸也可用作酸性組分的一部分，但是最優(yōu)選的是甘氨酸不組成酸性成分的大部分。最優(yōu)選的是這種泡騰制劑的酸性組分超過碳酸鹽組分以使泡騰溶液的pH值低于7，更優(yōu)選低于6。
碳酸鹽包括任何可藥用的和傳入感受器可接受的泡騰或泡沫碳酸鹽，包括(但并不局限于)碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鋁、碳酸鎂等?？梢岳斫猓@些配方中的酸性和碳酸鹽成分可以含有一種或多種可接受的酸或碳酸鹽。
廣而言之，本發(fā)明的泡騰或泡沫制劑含有活性布洛芬eutomer和任何有效量的酸和碳酸鹽成分。優(yōu)選地，這三種組分的部分含有a)所需量的布洛芬eutomer，b)約0.5％至約50％重量的酸性成分和c)約0.5％至50％重量的碳酸鹽成分。
例如，該藥物的單劑量包括a)50-800毫克的(+)-2-(對(duì)異丁基苯基)-丙酸，b)1-8克檸檬酸或者等量的一種或多種本文所述的其它可接受的酸，和c)1-8克碳酸氫鈉或者等量的一種或多種本文所述的其它可接受的碳酸鹽。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，這些制劑中的各組分可以根據(jù)所需藥物劑量、所需制造的泡騰或泡沫量以及加入該制劑的液體pH值的不同而不同。
也可以理解，除了這三種組分外，本發(fā)明的泡騰或泡沫制劑可以包括另外的可藥用及傳入感受器可接受的成分，包括(但并不局限于)填充劑、矯味劑、著色劑、甜味劑、粘合劑、可藥用氣味增強(qiáng)劑、香料等。這些制劑也可以包括其它藥物活性物，例如止痛劑、抗組胺藥、抗酸藥、消氣體藥等。本發(fā)明范圍內(nèi)的泡騰或泡沫制劑的實(shí)例包括如下布洛芬Eutomer泡騰粉末本發(fā)明的100劑批量的泡騰或泡沫粉可以通過混合任何下列混合物(有或沒有其他成分)而制備實(shí)施例4a)1,000至80,000毫克的布洛芬eutomerb)100克酒石酸c)100克碳酸氫鈉實(shí)施例5a)1,000至80,000毫克的布洛芬eutomerb)150克蘋果酸c)150克富馬酸d)100克碳酸鈣e)200克碳酸鎂f)100克果糖實(shí)施例6a)1,000至80,000毫克的布洛芬eutomerb)250克檸檬酸
c)125克碳酸鉀d)100克碳酸銨實(shí)施例7a)1,000至80,000毫克的布洛芬eutomerb)10克檸檬酸c)10克碳酸氫鈉b)40克蔗糖e)10克山梨醇f)10克甘露糖醇g)10克羥丙基纖維素h)5克羧甲基纖維素實(shí)施例8含有布洛芬Eutomer的泡騰片制備1000個(gè)200毫克藥片項(xiàng)目成分 含量1 布洛芬eutomer，細(xì)粉*3100克2 碳酸氫鈉1000克3 酒石酸 300克4 檸檬酸 650克5 聚乙二醇6000250克理論片重2.5克*細(xì)粉含有磨碎至顆粒優(yōu)選小于50微米粒度粉末的布洛芬eutomer。生產(chǎn)過程注意步驟#1后所有的步驟都應(yīng)在不超過30％相對(duì)濕度的環(huán)境中完成。
1.在105℃將項(xiàng)目1、2、3和4干燥4小時(shí)。
2.混合項(xiàng)目1、2、3和4以制得均勻粉末。
3.使步驟#2的混合物通過60目篩。
4.將項(xiàng)目#5過60目篩。
5.將過篩后的項(xiàng)目#5加到步驟#3的混合物中，混合使均勻分布。
6.用扁的、斜邊5/8″沖頭和沖模壓成2.0克片重的藥片。使用說明將所需劑量(每片200毫克)置于約三液體盎司的水中直至藥片完全崩解，然后服用。實(shí)施例9布洛芬Eutomer的泡騰顆粒為制備1000個(gè)小包，用實(shí)施例#8的成分代替項(xiàng)目#5的成分，該成分是無水橙味的粉末(來自MacAndrew&Forbes Co.，Camden，NJ08104)；同時(shí)用下述兩個(gè)步驟替換實(shí)施例8的步驟#6步驟#6將步驟#5的粉末置于流化床塔中，當(dāng)粉末被空氣懸浮后，噴灑入足量的水以制得粒度接近10目的顆粒。
步驟#7加熱干燥顆粒并轉(zhuǎn)移到不高于25％相對(duì)濕度的區(qū)域內(nèi)包裝在密封小包(每包2.5克)中。使用說明將所需數(shù)量的小包加到約3盎司水中直至所有顆粒都崩解，然后口服?？焖俦澜夤腆w劑量形式本發(fā)明傳入感受器可接受的組合物可采取的另外形式是美國(guó)專利4371516中所述的快速溶解或崩解的劑量形式，該專利引入本文作為參考。這些形式優(yōu)選可溶性固體形式，該固體形式設(shè)計(jì)成與液體，例如水或受者口腔唾液接觸時(shí)即可在數(shù)秒內(nèi)破碎。這些形式優(yōu)選在與液體接觸的10秒內(nèi)崩解。這種制劑對(duì)兒童或老年患者或者不能接受治療及試圖將藥物吐出或?qū)⑽幢澜獾男纬呻[藏在口腔而后棄去的其它患者的給藥特別有用。
用于制備本發(fā)明的快速崩解劑量形式的方法詳述于美國(guó)專利4371516(Gregory等)和4305502(Gregory等)，下面的實(shí)施例表明了含有(+)-2-(對(duì)異丁基苯基)-丙酸(下指布洛芬eutomer)優(yōu)選劑量范圍的劑量形式的制備。實(shí)施例1075個(gè)單個(gè)50毫克的布洛芬eutomer快速崩解劑量可以下述方式制備(a)將30.0克明膠(B.P.)在加熱及持續(xù)攪拌下溶于1000毫升純化水中制備水解明膠溶液。然后將所得明膠溶液在121℃和15p.s.i.高壓滅菌1小時(shí)。然后使明膠溶液冷卻至室溫。
(b)將含有75個(gè)圓柱型凹槽的鋁模(每個(gè)凹槽的直徑約0.5厘米，深1厘米)在不銹鋼盤中于液氮中冷卻至約-192℃。將100克布洛芬eutomer、20克苯甲酸、0.25克F.D.C.黃色5號(hào)著色劑和0.5克Norda噴霧干燥的橙味矯味劑與明膠溶液混合，在繼續(xù)攪拌下用皮下注射器將1/2毫升的混合物加到每個(gè)凹槽中。將凹槽中的內(nèi)容物冷凍。然后將模子在室溫于0.3mmHg的真空中放置過夜。然后將每個(gè)含有50毫克布洛芬eutomer的冷凍干燥制劑從模子中移出并密封儲(chǔ)存。當(dāng)口服或加到液體中時(shí)，每個(gè)制劑會(huì)在數(shù)秒內(nèi)溶解。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，上述技術(shù)可用于配制本發(fā)明的含有各種單劑量的(+)-2-(對(duì)異丁基苯基)-丙酸的快速崩解劑量形式。這些溶液可包括各種矯味劑、甜味劑、著色劑等以使不同受者更歡迎該溶液。此外，其它載體物可用于替換部分水解的明膠。它們包括(但并不局限于)多糖，例如水解葡聚糖、藻酸鹽(如藻酸鈉)和糊精或者它們彼此的混合物或與其它載體物(包括阿拉伯膠、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮)的混合物。
為制備這些快速崩解制劑，優(yōu)選使用(+)-2-(對(duì)異丁基苯基)-丙酸的細(xì)粉形式以消除在受者口腔中產(chǎn)生制劑崩解劑雜質(zhì)感覺的可能性。更優(yōu)選地，(+)-2-(對(duì)異丁基苯基)-丙酸是含有50微米或更小顆粒的微粉形式。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，這些制劑由于其設(shè)計(jì)的本質(zhì)，如果受到潮濕或者物理操作或沖擊即可崩解。因此，可以理解應(yīng)小心處理這些制劑并將其包裝在容器中以減少其提前崩解的危險(xiǎn)性，例如美國(guó)專利4305502中所述的包裝。
下面實(shí)施例11至14列出了(+)-2-(對(duì)異丁基苯基)-丙酸和其它成分的結(jié)合物，可以按上述方式將其加到1000毫升的明膠溶液或者其它適當(dāng)?shù)妮d體物中。實(shí)施例1110毫克布洛芬eutomer/劑量a)20克布洛芬eutomerb)30克果糖c)10克苯甲酸實(shí)施例12100毫克布洛芬eutomer/劑量a)200克布洛芬eutomerb)0.25克F.D.C.黃色5號(hào)著色劑
c)0.5克Norda噴霧干燥橙味矯味劑d)25克蔗糖e)20克苯甲酸實(shí)施例13200毫克布洛芬eutomer/劑量a)400克布洛芬eutomerb)0.25克F.D.C.黃色5號(hào)著色劑c)10克果糖d)15克蔗糖e)40克苯甲酸實(shí)施例14400毫克布洛芬eutomer/劑量-不含水解明膠a)533.33克布洛芬eutomerb)17克藻酸鈉c)35克葡聚糖d)15克天冬酰苯丙氨酸甲酯e)蒸餾水加至1000毫升f)50克苯甲酸不含有前面實(shí)施例中水解明膠的本制劑可以在含有150個(gè)圓柱型凹槽的220×330毫米聚氯乙烯層的凹槽中制備，每個(gè)凹槽約0.7厘米深，直徑為約1.4厘米，其已在固體二氧化碳中冷卻。該制劑可通過將布洛芬eutomer在超聲振蕩下懸浮在含有上面所列藻酸鈉、葡聚糖和天冬酰苯丙氨酸甲酯的水中而制備。然后將0.75毫升懸浮液放入每個(gè)聚氯乙烯層的凹槽中，冷凍干燥即可完成快速崩解固體制劑。實(shí)施例151克布洛芬eutomer/劑量-不含水解明膠a)1,333.33克布洛芬eutomerb)20克聚乙烯醇c)20克聚乙烯吡咯烷酮d)30克蔗糖e)0.2克吐溫80f)蒸餾水加至1000毫升g)50克苯甲酸用上面所列各成分及前一實(shí)施例所述的二氧化碳冷卻的聚氯乙烯層即可以產(chǎn)生另一快速崩解固體制劑的實(shí)例。這可以如下完成。通過將聚乙烯醇加到約500毫升的熱蒸餾水中，然后再冷卻。接著加入聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和吐溫80，振搖混合物以溶解所有固體。加入布洛芬eutomer，用超聲振蕩分散。然后加入蒸餾水使該混合物的終體積達(dá)1000毫升。然后把0.75毫升該溶液加到每個(gè)凹槽中用以冷凍干燥得最終的固體制劑。頰含劑(Buccal Formulations)含有本發(fā)明布洛芬eutomer的頰含劑可以用美國(guó)專利4764378(Keith等)中的方法制備，該專利引入本文作為參考。最優(yōu)選的是，在頰含劑中摻入酸性組分例如微粉化的固體食物酸。這種食物酸可占最終頰含劑重量的約0.1-2.0％，如果需要可以加入更多的酸。實(shí)施例16糖錠或錠劑含有本文所述的任何劑量布洛芬eutomer的糖錠或錠劑可以通過本領(lǐng)域的已知方法制備。例如，可以通過鑄模及隨后通過蒸發(fā)含有布洛芬eutomer的濃糖漿而干燥來制備這種糖錠，如果需要，可以加入阿拉伯膠或西黃蓍膠等增稠劑。這種類型的糖錠通常是指糖塊錠劑。用下面的成分和技術(shù)，可以制備本文所述的任何劑量布洛芬eutomer的糖塊錠劑。下面是用于制備含有100毫克布洛芬eutomer的糖錠的配方。
成分 含量蔗糖 6000克酒石 30.0克(選擇性)玉米糖漿 4000克檸檬酸(過100目篩的細(xì)粉) 100毫克/4克布洛芬eutomer100毫克/4克通過將上面所列的蔗糖、酒石(選擇性)和玉米糖漿在攪拌下加到原料釜中，然后煮沸溶解蔗糖和酒石而制備這些糖錠。當(dāng)在約290°F同時(shí)蒸發(fā)掉了約30％初始容量而形成稠厚沸泡時(shí)，應(yīng)將上述成分移開熱源?；旌线@些組分直至物料冷卻至約280°F。此時(shí)應(yīng)在攪拌下于物料中加入檸檬酸和布洛芬eutomer以形成均勻分散體。當(dāng)物料冷卻至約190°F時(shí)，將物料卷成繩或柱型并切成4克的小塊。然后將這些小塊放在篩上，冷卻至環(huán)境溫度。
用9200克可壓縮糖，例如Dipac牌可壓縮糖(DominoSugar Co.，New York，NY)及上述含量的酒石(選擇性)、檸檬酸和布洛芬eutomer(或者其它優(yōu)選劑量的布洛芬eutomer)可制備更易于崩解的糖錠或錠劑。將這些組分均勻混合并壓成所需大小(例如上述的4克大小)的糖錠。
作為可壓縮糖的替代物，可以將等量的蔗糖或乳糖與適當(dāng)?shù)恼澈蟿?例如525克藻酸鈉)和藥學(xué)上合適的成粒液充分混合而制得濕潤(rùn)物料。使該濕潤(rùn)物料通過成粒機(jī)而壓成所需大小的糖錠。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員從這些描述和實(shí)施例可以理解，S(+)-2-(對(duì)異丁基苯基)-丙酸-布洛芬eutomer可用以制備各種傳入感受器可接受的本發(fā)明范圍內(nèi)的口服制劑。潔齒劑組合物本領(lǐng)域已知的潔齒劑組合物中可含有S(+)布洛芬(優(yōu)選含有另外的酸性成分)以用來預(yù)防或減少骨丟失和/或促進(jìn)已丟失骨骼的再生長(zhǎng)。可以理解，本文的潔齒劑包括任何用于處理及維持牙齒和口腔組織的牙用制劑。其包括(但并不局限于)糊、膠、粉、顆粒組合物、液體等。本發(fā)明范圍內(nèi)的一個(gè)牙膏實(shí)例可通過將下面所列各非水組分緩慢加到水中，然后用軋制機(jī)經(jīng)常規(guī)混合而制備得。實(shí)施例17成分 組成(％)S(+)布洛芬 1％硅酸鎂鋁 1％檸檬酸 1％磷酸二鈣 46％薄荷或其它矯味劑 4％羧甲基纖維素鈉 0.5％十二烷基硫酸鈉 2％水 44.5％本發(fā)明范圍內(nèi)的傳入感受器可接受的潔齒劑包括任何已知的潔齒劑制劑，優(yōu)選含有或已加入了酸性組分。這種類型的膏劑可含有例如10-50％重量的磨擦系統(tǒng)、0.5-10％重量的增稠劑、10-80％重量的濕潤(rùn)劑、0.1-1％重量的甜味劑、0.05-2％重量的矯味劑、0.001-0.02％重量的著色劑、1-7.5％重量的表面活性劑、0.1-0.8％重量的抗菌防腐劑和0.01-5％重量的酸化劑。
這些制劑中的磨擦組分可以包括焦磷酸鈣、水合二氧化硅、不溶性偏磷酸鈉、有機(jī)聚合物、三水合氧化鋁、二水合磷酸二鈣、無水磷酸二鈣和碳酸鈣。增稠劑可以包括白炭黑、熱解二氧化硅、沉淀二氧化硅、羧甲基纖維素、羧乙烯基聚合物、黃原膠和角叉菜膠。所用的濕潤(rùn)劑包括山梨醇、甘油和聚乙二醇?？捎玫奶鹞秳┌ㄌ蔷?、木糖醇、環(huán)己氨磺酸鹽、天冬酰苯丙氨酸甲酯和thaumatin。根據(jù)味道和市場(chǎng)的接受性可改進(jìn)矯味劑，可包括薄荷、留蘭香、冬青、肉桂和茴香等香料以及香精油。這種潔齒制劑可選用任何FDA批準(zhǔn)的著色劑。表面活性劑可包括十二烷基硫酸鈉、月桂酰肌氨酸鈉、pluronics、吐溫類、椰子單甘油酯磺酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉和磺基琥珀酸二辛鈉。所用的抗菌劑和防腐劑包括對(duì)羥基苯甲酸酯、山梨酸和苯甲酸。這些形式中所用的酸性組分包括本文所述的食物酸，包括乳酸、檸檬酸、磷酸和酒石酸。
這種潔齒劑的一個(gè)實(shí)例可由下述成分形成。實(shí)施例18成分 作用 重量百分?jǐn)?shù)布洛芬eutomer 活性成分 2.0％二氧化硅干凝膠 磨擦劑 14.0％白炭黑 增稠劑 7.5％羧甲基纖維素鈉 增稠劑 1.0％山梨醇 濕潤(rùn)劑 60％糖精甜味劑 0.2％單氟磷酸鈉 氟化物源 0.76％十二烷基硫酸鈉 表面活性劑 5％(29％溶液)Tutti Fruitti香料 矯味劑 1％(Virginia Dare，AK27)等量的羥苯甲酸乙酯、羥苯抗菌防腐劑 0.4％甲酸甲酯和羥苯甲酸丙酯FDC藍(lán)No.1 著色劑 1％磷酸酸化劑 加至pH值為5.0-5.2軟化水 賦形劑 加至100％為了降低牙齒結(jié)構(gòu)脫礦質(zhì)作用的可能性，建議該配方的pH值不低于約5.0。單氟磷酸鈉是在所需pH值范圍內(nèi)可使用的合適的氟化物源?？谙闾侵苿┍景l(fā)明范圍內(nèi)另一傳入感受器可接受的制劑是口香糖類型的制劑?？梢岳斫?，這種制劑可以通過將布洛芬eutomer，最優(yōu)選的是與適當(dāng)?shù)乃嵝猿煞忠黄饟饺氲絺魅敫惺芷骺山邮艿目谙闾腔|(zhì)中而制備得。本發(fā)明的口香糖制劑的一個(gè)實(shí)例可以用如下實(shí)施例19的成分制備。實(shí)施例19成分 在配方中的作用 每3g單位的含量 每3kg批量的含量布洛芬eutomer，微粉化 活性成分 0.010g 10g糖膠樹膠 膠基 1.000g 1000g氫化松香的甘油酯 膠基 0.200g 200g蔗糖，細(xì)粉 甜味劑 1.600g 1600g塔魯香脂 酸化劑 0.187g 187g肉桂油 矯味劑 0.003g 3g可以將上面所列各組分結(jié)合到口香糖制劑中，即通過將膠基加熱至軟化，接著分別加入酸化劑、甜味劑、布洛芬eutomer和矯味劑，每次加入后都要捏合成均勻混合物。然后用漿紗機(jī)將最后的均勻口香糖制劑軋制，用細(xì)粉化蔗糖切成3克的小塊以便于使用，然后是標(biāo)準(zhǔn)包裝和打包?？梢岳斫猓渌谙闾侵苿┮部稍诒景l(fā)明范圍內(nèi)使用，上述配方中的成分可以用其它等量的功能組分替代，包括本文用于其它制劑的組分。獸醫(yī)用制劑也可以理解，使用傳入感受器可接受的制劑在獸醫(yī)應(yīng)用中很重要。盡管獸醫(yī)專家可能對(duì)任何哺乳動(dòng)物都推薦使用NSAID，但是特別是對(duì)于寵物，例如狗和貓，主人和管理者更欣賞易于接受的口服劑量制劑給藥，而不是必須用動(dòng)物約制技術(shù)來給藥。
本發(fā)明的獸醫(yī)用制劑包括前述任何固體或液體的劑量形式，它們都可以用于動(dòng)物。可以將這些制劑配入動(dòng)物的食物或飲水中，或者單獨(dú)以藥物整體形式給藥。如果是單獨(dú)給藥，建議該制劑中含有通?？烧T惑動(dòng)物的成分，優(yōu)選有味道的成分。例如，貓和狗可使用肝臟、海味、豬肉、肝粉、大豆粉、糖、鱈魚肝油、大豆食、魚食、骨食、酵母、麥胚食、魚食等調(diào)味基質(zhì)成分或其它已知的食物基質(zhì)或者它們的結(jié)合物。這些成分在上面所列配方中可用作矯味劑或者它們可作為填料而替代本文所述的其它物質(zhì)?？梢岳斫?，本發(fā)明的動(dòng)物用口服制劑中各成分的百分比大部分可以通過動(dòng)物的大小及所需制劑的大小而確定。例如，一個(gè)相對(duì)小的咀嚼片可以含有下述混合及擠壓物實(shí)施例20成分 重量百分?jǐn)?shù)布洛芬eutomer 60％調(diào)味基質(zhì)成分 15-25％微晶纖維素10-20％
聚乙烯吡咯烷酮K29-32 2-6％硬脂酸鋁 1-2％乳酸 0.1-2.0％為了制備含有所需劑量布洛芬eutomer的大固體制劑，各組分的含量應(yīng)按需增加，例如下述配方實(shí)施例21成分 重量百分?jǐn)?shù)布洛芬eutomer15％調(diào)味基質(zhì)成分 35-45％磷酸二氫鈣 15-25％微晶纖維素 15-25％聚乙烯吡咯烷酮K29-32 2-6％硬脂酸鋁 1-2％最優(yōu)選的是這些配方中也含有酸性成分，例如固體食物酸。例如，檸檬酸或蘋果酸等食物酸可以占制劑重量的1-5％，如果需要，酸性成分的含量可以增加?？捎糜趧?dòng)物給藥的另一咀嚼固體配方如下實(shí)施例22
成分 毫克/片布洛芬eutomer 5-500乳清，干糖2,000脫水肝臟 210干酵母50硬脂酸鋁，NF 50檸檬酸30實(shí)施例23寵物用的另一咀嚼片可以通過下述成分和方法制備得。本實(shí)施例為含有布洛芬eutomer的200毫克片劑的制備，但是可以理解，任何所需的劑量都可以按這種配方類型配制。
成分 含量/片 含量/1000片批量布洛芬eutomer 200mg 200g羥基乙酸淀粉鈉，NF(SSG) 600mg 600g噴霧干燥的U.S.P.乳糖4441mg 441g脫水肝臟252mg 252g干酵母 62mg62g硬脂酸鋁45mg45g富馬酸 100mg 100g
該配方的咀嚼片可以如下制備。將布洛芬eutomer、羥基乙酸淀粉鈉、噴霧干燥的乳糖、富馬酸、脫水肝臟和干酵母在適當(dāng)?shù)幕旌掀髦谢旌现辆鶆蚨苽涞?。然后?/3量的硬脂酸鋁加到例如約10％的所述各組分的混合物中，混合均勻。然后將剩余的成分塊加入，充分混合以分散含有團(tuán)塊的硬脂酸鋁。接著將該混合物擊塊制粒成中度硬度并且用#10篩通過旋轉(zhuǎn)制粒機(jī)分大小。然后將剩余的硬脂酸鋁在混合下加到制?；旌衔镏??？蓪⒃撆浞降淖詈蟮钠瑝撼善瑒┬问剑缬?1/16″的平面沖頭在12至15SCU的硬度壓片。該類型的片劑可以整個(gè)給藥或者碎成小部分低劑量給藥。
基于本文所公開的內(nèi)容，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以在本發(fā)明的范圍內(nèi)利用S(+)布洛芬制備各種傳入感受器可接受的口服制劑。
權(quán)利要求
1.一種傳入感受器可接受的口服藥物組合物，該組合物含有基本沒有R(-)-2-(對(duì)異丁基苯基)-丙酸的S(+)-2-(對(duì)異丁基苯基)-丙酸和一種酸性成分。
2.權(quán)利要求1的傳入感受器可接受的藥物組合物，其中酸性成分包括檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、乳酸、己二酸、抗壞血酸、天冬氨酸、異抗壞血酸、谷氨酸和琥珀酸，或者它們的混合物。
3.權(quán)利要求1的傳入感受器可接受的藥物組合物，另外含有傳入感受器可接受的藥物載體。
4.權(quán)利要求3的傳入感受器可接受的藥物組合物，該組合物包含在粉末狀或顆粒狀制劑中。
5.權(quán)利要求3的傳入感受器可接受的藥物組合物，該組合物包含在液體制劑中。
6.權(quán)利要求3的傳入感受器可接受的藥物組合物，該組合物包含在咀嚼片劑中。
7.權(quán)利要求3的傳入感受器可接受的藥物組合物，該組合物包含在泡騰制劑中。
8.權(quán)利要求3的傳入感受器可接受的藥物組合物，該組合物包含在錠劑中。
9.權(quán)利要求3的傳入感受器可接受的藥物組合物，該組合物包含在快速崩解的固體劑量制劑中。
10.權(quán)利要求3的傳入感受器可接受的藥物組合物，該組合物包括可咀嚼的獸醫(yī)用制劑。
11.權(quán)利要求3的傳入感受器可接受的藥物組合物，該組合物包括口香糖制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了含有S(+)-2-(對(duì)異丁基苯基)-丙酸，也稱為S(+)布洛芬的傳入感受器可接受的制劑。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1155417SQ96112209
公開日1997年7月30日 申請(qǐng)日期1996年6月12日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月13日
發(fā)明者L·G·亨伯, G·L·路特 申請(qǐng)人:美國(guó)家用產(chǎn)品公司