專利名稱：S(+)-乙哚乙酸的口服制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及乙哚乙酸的新制劑。具體地說，本發(fā)明涉及使用S(+)-乙哚乙酸的傳入感受器可接受的口服制劑。為了這一目的，傳入感覺器可接受的化合物、物質和制劑即它們能與受者口腔味覺感受器接觸并且通?？杀皇苷叩母杏X接受，特別是味覺接受。具體地說，本發(fā)明的傳入感覺器可接受的制劑中的S(+)-乙哚乙酸成分沒有不愉快的苦味道，這種味道一般與乙哚乙酸的外消旋混合物有關。發(fā)明背景乙哚乙酸是一種非甾類抗炎藥(NSAID)，它在動物模型中表現(xiàn)出抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱的活性。和其它NSAID一樣，乙哚乙酸的機理尚未完全理解，但是據(jù)信它與抑制前列腺素的生物合成有關。乙哚乙酸目前由Wyeth-Ayerst Laboratories以Lodine片劑和膠囊劑的形式出售，這些片劑和膠囊劑使用乙哚乙酸的外消旋混合物。
美國專利3939178(Demerson等)講授和要求了某些吡喃并[3，4-B]吲哚和噻喃并[3，4-B]吲哚，包括Lodine片劑和膠囊劑的(±)1，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-B]吲哚-1-乙酸組分。
美國專利4710511(Wooley)公開了一種使用乙哚乙酸組合物抑制關節(jié)強硬來治療關節(jié)炎的方法。美國專利4742076講述了一種使用該化合物降低類風濕因子血液水平的方法。美國專利4966768(Michelucci等)描述了一種乙哚乙酸的持續(xù)釋放形式，它含有乙哚乙酸、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素和諸如磷酸二氫鈉等釋放速率調節(jié)劑的必需成分，羥丙基甲基纖維素中羥丙氧基的含量約為重量的7.O％至8.6％。
Demerson等在Journal of Medicinal Chemistry(1983，第26卷，第12期，1778-1780頁)中公開了生化和藥理實驗，該實驗表明乙哚乙酸幾乎所有的作用都歸因于S(+)對映體。
PCT申請WO93/17680中講述了使用光學純R(-)乙哚乙酸治療疼痛的方法和組合物。WO93/17680表明，光學純的R(-)乙哚乙酸實質上降低了與乙哚乙酸外消旋混合物用藥相關的某些預計的不良作用。
沒有進行包衣或掩蔽味道的乙哚乙酸由于它令人不快的苦味而尚未充分用于許多制劑中，這些制劑會使乙哚乙酸接觸受者的味蕾。因此，本發(fā)明提供含有未包衣及未掩蔽的乙哚乙酸作為活性成分的傳入感受器可接受的制劑很有意義。同時，本發(fā)明制劑的制備不需要另外的將乙哚乙酸成分包衣或將味道掩蔽成分摻入該制劑的步驟，這也是很有意義的。發(fā)明描述乙哚乙酸是一種吡喃羧酸，化學命名為(±)1，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸，其具有下述結構式
它目前由Wyeth-Ayerst Laboratories，Division ofAmerican Home products Corporation，P.O.Box 8299，Phil adelphia，PA19101作為外消旋混合物以Lodine片劑和膠囊劑的形式出售。乙哚乙酸是一種非甾類抗炎藥(NSAID)，具有抗炎、解熱鎮(zhèn)痛活性，在本領域中有很多記載。乙哚乙酸可以通過本領域已知的方法制備，例如美國專利3939178(Demerson等)中的描述，該專利引入本文作為參考。乙哚乙酸的外消旋體也可通過本領域的已知方法拆分。例如，如美國專利4520203(Abraham等)所述，可以通過非對映體鹽與(+)-辛可寧結晶而拆分，得到近100％對映體純度的(+)-乙哚乙酸，總產(chǎn)率為81％(回收(+)-辛可寧)。
已發(fā)現(xiàn)，乙哚乙酸的右旋型或S(+)型，即S(+)1，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸(本文也指乙哚乙酸的eutomer或乙哚乙酸eutomer)不具有外消旋乙哚乙酸的令人不快的苦味。因此，可以理解并認為在本發(fā)明范圍內(nèi)乙哚乙酸S(+)立體異構體(基本不含R(-)形式，優(yōu)選不含R(-)形式)的使用可開創(chuàng)各種乙哚乙酸制劑，這些制劑對口服用藥來說是藥學上及傳入感受器可接受的。
這一認知不僅為本領域的技術人員提供了開創(chuàng)傳入感受器可接受的乙哚乙酸制劑的能力，而且不需要對乙哚乙酸包衣或進行味道掩蔽的附加步驟。在許多情況下，對藥物包衣的技術是不完善的，這就使得一部分化合物可能易于接觸味蕾。類似地，當在可能咀嚼的制劑中，牙齒的磨碎動作可以刺穿制劑的包衣顆粒而釋放出一些令人不快味道的物質。本發(fā)明制劑始于可接受的味覺基本成分，即消除了令人不快物質的不期望釋放的機會。這一改善不僅提高了商業(yè)性以及降低了該制劑的生產(chǎn)成本，而且也改善了受者對規(guī)定劑量方案的依從性。
鑒于這一認知，本發(fā)明包括傳入感受器可接受的口服制劑，該口服制劑含有(單獨或與其它傳入感受器及藥學上可接受的成分結合)基本不含R(-)形式的乙哚乙酸的S(+)立體異構體，優(yōu)選不含R(-)形式。這些口服制劑包括那些制劑中的活性成分及其它成分一般會接觸受者味覺和/或嗅覺感受器的口服制劑。這種制劑包括(但并不局限于)傳入感受器可接受的液體乙哚乙酸分散體、懸浮液、乳劑、糖漿劑、膠體、香囊(sachets)、片劑(包括咀嚼片、頰含片和舌下片)、粉劑或顆粒劑、泡騰劑、扁囊劑、錠劑或糖錠、糊劑、泡沫劑、潔齒劑和凝膠劑。由于NSAID可用于獸醫(yī)，因此對動物特別是貓和狗等寵物的傳入感受器可接受的制劑也可在本發(fā)明的范圍內(nèi)制得。
在最簡單的形式中，本發(fā)明包括傳入感受器可接受的乙哚乙酸制劑，該制劑含有乙哚乙酸eutomer本身。該化合物可以單獨口服以緩解本領域中乙哚乙酸可緩解的病癥。乙哚乙酸的eutomer可以與有助于藥物口服給藥的水、果汁、軟飲料、牛奶或其它液體或飲料同服。其它簡化服藥方式包括將eutomer用于食品，然后以常規(guī)方式食用。任何受者，特別是兒童都可優(yōu)選這些與食物或飲用有關的給藥途徑。
優(yōu)選本發(fā)明的含有乙哚乙酸eutomer的制劑還含有足量的酸性成分以維持制劑的pH值低于7，優(yōu)選在2和6之間。用于這些制劑的可藥用酸包括(但并不局限于)常用的食物酸，例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、乳酸、己二酸、抗壞血酸、天冬氨酸、異抗壞血酸、谷氨酸和琥珀酸。
本發(fā)明含有乙哚乙酸eutomer的組合物可用于市場上現(xiàn)有的Lodine片劑和和膠囊的建議用量。本領域的技術人員可以理解，和其它NSAID一樣，患者個體之間對乙哚乙酸的反應可不同。因此，推薦的初始治療劑量應是對大多數(shù)受者可能有效的劑量，然后可根據(jù)受者觀察到的有利的和不良作用調整劑量。
在健康的年輕至中年成人中使用乙哚乙酸發(fā)現(xiàn)，在給予400毫克單次乙哚乙酸劑量后即可減輕急性疼痛癥狀并維持5到6小時，而給予200毫克后緩解癥狀可維持4到5小時。本發(fā)明的制劑包括從10毫克或更低用量至1000毫克或更高用量的乙哚乙酸eutomer。本發(fā)明制劑的建議乙哚乙酸用量是，開始200-400毫克劑量，隨后每6到8小時為50毫克至400毫克，優(yōu)選200毫克至400毫克。如果要減輕骨關節(jié)炎癥狀，則需要初始劑量為800至1200毫克/天的分次劑量。這些分次劑量可以是400毫克，一天三次或兩次或者300毫克，一天四次或三次。如果與其它NSAID同用，則建議可減輕癥狀的最低劑量和最長的給藥間隔。本文所述及要求的組合物中乙哚乙酸的建議每日總劑量為600至1200毫克/天(以分次劑量給藥)，例如400毫克，一天三次或兩次，300毫克、一天四次或三次或者200毫克、一天四次或三次?？梢岳斫?，盡管下述實施例中列出了乙哚乙酸eutomer的含量，但是下面的配方可以用上述任何劑量的乙哚乙酸eutomer構成。
盡管本發(fā)明乙哚乙酸eutomer不會對所用制劑造成不良味道，但是本文所述的配方中可包括甜味劑或矯味劑以增加制劑的整體氣味、味道和適宜性。這些甜味劑包括所有可藥用的甜味劑，包括(但并不局限于)糖漿、甘氨酸、玉米漿、糖(如蔗糖、葡萄糖、果糖和蜜餞糖)、山梨醇、糖精、蔗糖、糖精鈉、糖精鈣、天冬酰苯丙氨酸甲酯(可以從Illinois，Deerfield的Nutrasweet公司以Nutrasweet的商品名購得)、卡哈苡苷、新橙皮苷二氫查耳酮、甘草、紫蘇醛、木糖醇、右旋糖、甘露糖和乳糖。
本文的制劑也可包括可藥用賦形劑、填充劑、稀釋劑、潤滑劑、崩解劑、懸浮劑或穩(wěn)定劑以及粘合劑，包括(但并不局限于)硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、藻酸、阿拉伯膠、檸檬酸鈉、復合硅酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸氫二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、滑石、干淀粉(如玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)及粉末糖。
本發(fā)明制劑的簡單形式中包括含有乙哚乙酸eutomer的粉末狀或顆粒劑量制劑。例如，該eutomer可單獨以粉末或顆粒形式口服用藥。受者希望將這種粉末或顆粒放在口腔中，然后通過飲用一種液體或食用一種固體食物而將其沖下。由于本文所述劑量中S(+)乙哚乙酸的相對小的體積，它優(yōu)選包含在粉末或顆粒的劑量形式中形成一種或多種傳入感受器可接受的粉末藥物組分。它們可以是具有附加藥物活性的化合物或者本文所述的填充物、甜味劑等?？梢岳斫?，任何劑量的乙哚乙酸eutomer都可以按這種方式給藥，只是附加成分的體積應限定在受者可接受的含量內(nèi)。
隨著乙哚乙酸S(+)eutomer的應用，傳入感受器可接受的口服液體乙哚乙酸劑量形式可以配制出并使用。用水即可以制備這種液體制劑。
這些口服液可以包括任何使用乙哚乙酸eutomer的口服液體制劑，包括將所需劑量的乙哚乙酸eutomer簡單摻入常規(guī)消耗量的飲料中，包括(但并不局限于)例如碳酸水或非碳酸水、果汁、咖啡、茶、軟飲料和牛奶。由于乙哚乙酸eutomer單劑量占用相對小的體積，因此優(yōu)選將其摻入少量可控制的一種或多種可藥用的上品及傳入感受器可接受的物質中，例如本文所述的那些物質。
在本發(fā)明一種優(yōu)選的口服液中，該口服液包括約0.8％至4％(重量比組合物的總體積)的乙哚乙酸eutomer、約0.1％至約2％(重量比組合物的總體積)的懸浮穩(wěn)定劑、約20％至約70％(重量比組合物的總體積)的一種或多種矯味劑、約30％至約70％(重量比組合物的總體積)的水，并且該組合物含有一種可藥用及傳入感受器可接受的食物酸，例如檸檬酸或磷酸，含量為0.1％至約2％(重量比體積)。優(yōu)選的懸浮劑包括黃原膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉和多乙氧基醚80。下述實施例1和2描述了如何制備這兩種制劑。實施例1成 分百分數(shù)(重量/體積)每15升的克數(shù)黃原膠0.15 22.5微晶纖維素 0.75 112.5苯甲酸鈉，NF0.25 37.5檸檬酸，一水合，USP 0.95 142.5蔗糖，NF 50.007500.0玉米糖漿 20.003000.00乙哚乙酸Eutomer 2.0 300.0羧甲基纖維素鈉，USP 0.10 15.0多乙氧基醚80，BF 0.30 45.0紅色FDC40色素 0.15 2.25EDTA二鈉，USP 0.05 7.5
合成檸檬調味油 0.16 24.0磷酸加至pH為3.0-3.5加至pH為3.0-3.5純化水，USP 加至100毫升加至15000毫升這種口服液體制劑的第一部分是如下制備的。首先將山梨醇溶液和甘油裝入配有攪拌器的套鍋中。然后將羧甲基纖維素鈉組分噴灑到該溶液上并混合10分鐘直至其完全潤濕。然后將混合物加熱至約70℃并混合至膠完全水合，隨后冷卻混合物至45℃，加入多乙氧基醚組分。繼續(xù)混合同時將混合物冷卻至30℃。把乙哚乙酸eutomer緩慢噴灑到該混合物上，繼續(xù)混合15分鐘。
第二部分是把所需量的水裝入配有槳式混合器的容器中，緩慢加入黃原膠并通過高速切力混合約25分鐘而使黃原膠水合。然后將其裝入一個的分離的混合容器中，該容器配有槳式混合器和相當于總批量體積(4500至6000毫升)的約30％至約40％的水。然后將微晶纖維素噴灑到水上，于中速切力混合約30分鐘直至完全分散纖維素。
將上述第一部分中所需量的黃原膠加到纖維素懸浮液中，混合約15分鐘或者混合至得到均勻懸浮液。然后緩慢加入蔗糖，混合約15分鐘或者混合至觀察不到蔗糖顆粒?？杉尤胫珓?例如上述的紅色FDC40色素)并混合至其分散到混合物中。
然后再加入上述第一部分的漿液，緩慢混合約15分鐘。接著加入苯甲酸鈉、EDTA二鈉和檸檬酸及矯味劑并在每次加入后混合約5分鐘?；旌舷录尤肓姿峤M分直至配方的pH值達到約3.0至約3.5。最后的配方應用水平衡并且混合至配方均勻。實施例2使用S(+)1，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸(乙哚乙酸eutomer)的口服液制劑的另一實施例如下成分 百分數(shù)(重量/體積)每15升的克數(shù)黃原膠 0.1522.5微晶纖維素0.75112.5苯甲酸鈉，NF 0.2537.5水合檸檬酸，USP 0.95142.5蔗糖，NF 50.00 7500.0甘油，USP 10.00 15 00.00山梨醇溶液，USP 10.00 1500.00乙哚乙酸Eutomer 2.0 300.0羧甲基纖維素鈉，USP 0.1015.0多乙氧基醚80，BF0.3045.0紅色FDC40色素 0.152.25EDTA二鈉，USP 0.057.5合成檸檬調味油 0.1624.0
鹽酸 加至pH為2.5-3.5 加至pH為2.5-3.5純化水，USP加至100毫升 加至15000毫升該制劑可以如下制備。將山梨醇溶液和甘油量入配有攪拌器的套鍋中。在該溶液上噴灑羧甲基纖維素鈉，混合10分鐘或者混合至所有顆粒都完全潤濕。然后將所得混合物加熱至約70℃，混合至膠完全水合，然后冷卻混合物至45℃，加入多乙氧基醚80。繼續(xù)混合同時將混合物冷卻至30℃。然后緩慢將乙哚乙酸eutomer加入該混合物中，繼續(xù)混合15分鐘而制備下述乙哚乙酸漿。
將第二種溶液(即指黃原膠溶液)先制備成1％重量的黃原膠的水溶液形式。應將黃原膠緩慢加到水中，在高速切力下混合約25分鐘。在配有混合器的另一混合容器中裝入相當于總批量體積(4500至6000毫升)的約30％至約40％(重量/體積)的水。然后將微晶纖維素噴灑到水上，于中速切力混合約30分鐘或者混合至微晶纖維素完全懸浮。然后將所需量的黃原膠溶液加到微晶纖維素懸浮液中，混合15分鐘或者混合至得到均勻懸浮液。
然后將蔗糖緩慢加到第二種溶液中，混合15分鐘或者混合至觀察不到蔗糖顆粒。接著可加入著色劑。然后緩慢加入所需量的乙哚乙酸漿液，混合15分鐘。然后順序加入苯甲酸鈉、EDTA二鈉和檸檬酸并在每次加入后混合約5分鐘?；旌舷录尤臌}酸組分直至配方的pH值達到約2.5至約3.5。然后混合下加入余量水直至配方均勻。實施例3含有乙哚乙酸Eutomer的咀嚼片含有乙哚乙酸eutomer并且包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的咀嚼片應理解為包括本領域已知的可藥用的及傳入感受器可接受的咀嚼片劑。這些制劑包括具有a)本文所述劑量的乙哚乙酸eutomer；b)約5毫克至約4 00毫克，優(yōu)選約10毫克至約200毫克的固體酸化劑成分，例如本文所述的食物酸組分；和c)約50毫克至約5克，優(yōu)選約100毫克至約1克的可藥用及傳入感受器可接受的賦形劑，例如dexrates、麥芽糖糊精、乳糖、改性食物淀粉、硬脂酸鋁、口香糖基質和致密食物級糖以及其它適用作填充物和載體的物質。可選擇性地，這些咀嚼片劑可以含有最多至約100毫克的可藥用助流劑或潤滑劑。該咀嚼片的一個實例如下成分 要求/片劑 1000個藥片的進料量乙哚乙酸Eutomer 200毫克0.200千克檸檬酸，USP0.020千克甘露糖醇，USP 0.532千克聚乙二醇，8000，NF，粉末 0.144千克留蘭香油，Aromalok， 0.00480千克180235，F(xiàn)ritzsche硬脂酸鎂，USP 0.00580千克理論片重 ＝ 916.6毫克乙哚乙酸Eutomer咀嚼片的生產(chǎn)方法注意所有的操作都必須在不超過30％的相對濕度下并且在不超過27℃(80°F)的溫度下進行。
該配方的咀嚼片如下制備。首先在混合器中混合乙哚乙酸eutomer、山梨醇、檸檬酸、聚乙二醇9000和留蘭香油約10分鐘。然后將這種新形成的混合物用#14篩(中速、刀向前)通過磨。然后將硬脂酸鋁加到該混合物中并混合約1分鐘。接著將該混合后的混合物用5/8″扁圓的斜邊沖頭和沖模擠壓成準確重量的藥片。
本發(fā)明的傳入感受器可接受的乙哚乙酸eutomer制劑也包括泡騰或泡沫制劑。這些制劑包括任何在泡騰配方中使用乙哚乙酸eutomer的藥物組合物，特別是含有傳入感受器可接受的酸(例如食物級酸)的泡騰或泡沫結合體及碳酸鹽的組合物。用于這些制劑中的可藥用酸包括(但不局限于)檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸、抗壞血酸、天冬氨酸、異抗壞血酸、谷氨酸和琥珀酸。如果需要，甘氨酸也可用作酸性組分的一部分，但是最優(yōu)選的是甘氨酸不組成酸性成分的大部分。最優(yōu)選的是這種泡騰制劑的酸性組分超過碳酸鹽組分以使泡騰溶液的pH值低于7，更優(yōu)選低于6。
碳酸鹽包括任何可藥用的和傳入感受器可接受的泡騰或泡沫碳酸鹽，包括(但并不局限于)碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鋁、碳酸鎂等?？梢岳斫猓@些配方中的酸性和碳酸鹽成分可以含有一種或多種可接受的酸或碳酸鹽。
廣而言之，本發(fā)明的泡騰或泡沫制劑含有活性乙哚乙酸eutomer和任何有效量的酸和碳酸鹽成分。優(yōu)選地，這三種組分的部分含有a)所需量的乙哚乙酸eutomer，b)約0.1％至約50％重量的酸性成分和c)約0.1％至50％重量的碳酸鹽成分。
例如，該藥物的單劑量包括a)10-1000毫克的乙哚乙酸eutomer，b)0.5-8克檸檬酸或者等量的一種或多種本文所述的其它可接受的酸，和c)0.5-8克碳酸氫鈉或者等量的一種或多種本文所述的其它可接受的碳酸鹽。本領域的技術人員可以理解，這些制劑中的各組分可以根據(jù)所需藥物劑量、所需制造的泡騰或泡沫量以及加入該制劑的液體pH值的不同而不同。
也可以理解，除了這三種組分外，本發(fā)明的泡騰或泡沫制劑可以包括另外的可藥用及傳入感受器可接受的成分，包括(但并不局限于)填充劑、矯味劑、著色劑、甜味劑、粘合劑、可藥用氣味增強劑、香料等。這些制劑也可以包括其它藥物活性物，例如止痛劑、抗組胺藥、抗酸藥、消氣體藥等。本發(fā)明范圍內(nèi)的泡騰或泡沫制劑的實例包括如下含有乙哚乙酸Eutomer的泡騰粉末本發(fā)明的100劑批量的泡騰或泡沫粉可以通過混合任何下列混合物(有或沒有其他成分)而制備實施例4a)1,000至100,000毫克的乙哚乙酸eutomer
b)110克酒石酸c)100克碳酸氫鈉實施例5a)1,000至100,000毫克的乙哚乙酸eutomerb)150克蘋果酸c)150克富馬酸d)100克碳酸鈣e)180克碳酸鎂f)100克果糖實施例6a)1,000至100,000毫克的乙哚乙酸eutomerb)250克檸檬酸c)125克碳酸鉀d)100克碳酸銨實施例7a)1,000至100,000毫克的乙哚乙酸eutomerb)10克檸檬酸c)10克碳酸氫鈉b)40克蔗糖e)10克山梨醇f)10克甘露糖醇g)10克羥丙基纖維素h)5克羧甲基纖維素實施例8含有乙哚乙酸Eutomer的泡騰片制備500個200毫克藥片項目 成分 含量 每片1乙哚乙酸eutomer，細粉 100g200mg2碳酸氫鈉 386g3酒石酸 164g4檸檬酸 250g5聚乙二醇6000 100g理論片重 2.0克生產(chǎn)過程注意步驟#1后所有的步驟都應在不超過30％相對濕度及27℃的環(huán)境中完成。
1.在80℃至105℃將項目1、2、3和4干燥1至4小時。
2.混合項目1、2、3和4以制得均勻粉末。
3.使步驟#2的混合物通過60目篩。
4.將項目#5過60目篩。
5.將過篩后的項目#5加到步驟#3的混合物中，混合使均勻分布。
6.用扁的、斜邊5/8″沖頭和沖模壓成2.0克片重的藥片。使用說明將所需劑量(每片200毫克)置于一種液體中，例如約三液體盎司的水中直至完全崩解。實施例9乙哚乙酸Eutomer的泡騰顆粒為制備500個小包，用實施例8的成分代替項目5的成分，該成分是無水橙味的粉末(來自Virginia Dare，Brooklyn，NY11232)；同時用下述兩個步驟替換實施例8的步驟6步驟6將步驟5的粉末置于流化床塔中，當粉末被空氣懸浮后，噴灑入足量的水以制得粒度接近10目的顆粒。
步驟7加熱干燥顆粒并轉移到不高于25％相對濕度的區(qū)域內(nèi)包裝在密封小包(每包2.0克)中。
將所需數(shù)量的顆粒小包加到水中直至所有顆粒都崩解后即可將這些泡騰顆粒口服給藥。快速崩解固體劑量形式本發(fā)明傳入感受器可接受的組合物可采取的另外形式是美國專利4371516中所述的快速溶解或崩解的劑量形式，該專利引入本文作為參考。這些形式優(yōu)選可溶性固體形式，該固體形式設計成與液體，例如水或受者口腔唾液接觸時即可在數(shù)秒內(nèi)破碎。這些形式優(yōu)選在與液體接觸的10秒內(nèi)崩解。這種制劑對兒童或老年患者或者不能接受治療及試圖將藥物吐出或將未崩解的形成隱藏在口腔而后棄去的其它患者的給藥特別有用。
用于制備本發(fā)明的快速崩解劑量形式的方法詳述于美國專利4371516(Gregory等)和4305502(Gregory等)，下面的實施例表明了含有乙哚乙酸eutomer優(yōu)選劑量范圍的快速崩解劑量形式的制備。實施例1075個單個50毫克的乙哚乙酸eutomer快速崩解劑量可以下述方式制備(a)將30.0克明膠(B.P.)在加熱及持續(xù)攪拌下溶于1000毫升純水中制備水解明膠溶液。然后將所得明膠溶液在121℃和15p.s.i.高壓滅菌1小時。然后使明膠溶液冷卻至室溫。
(b)將含有75個圓柱型凹槽的鋁模(每個凹槽的直徑約0.5厘米，深1厘米)在不銹鋼盤中于液氮中冷卻至約-192℃。將100克乙哚乙酸eutomer、20克苯甲酸、0.25克F.D.C.黃色5號著色劑和0.5克Norda噴霧干燥的橙味矯味劑與明膠溶液混合，在繼續(xù)攪拌下用皮下注射器將1/2毫升的混合物加到每個凹槽中。將凹槽中的內(nèi)容物冷凍。然后將模子在室溫于0.3mmHg的真空中放置過夜。然后將每個含有50毫克乙哚乙酸eutomer的冷凍干燥制劑從模子中移出并密封儲存。當口服或加到液體中時，每個制劑會在數(shù)秒內(nèi)溶解。
本領域的技術人員可以理解，上述技術可用于配制本發(fā)明的含有各種單劑量的乙哚乙酸eutomer的快速崩解劑量形式。這些溶液可包括各種矯味劑、甜味劑、著色劑等以使不同受者更歡迎該溶液。此外，其它載體物可用于替換部分水解的明膠。它們包括(但并不局限于)多糖，例如水解葡聚糖、藻酸鹽(如藻酸鈉)和糊精或者它們彼此的混合物或與其它載體物(包括阿拉伯膠、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮)的混合物。
為制備這些快速崩解制劑，優(yōu)選使用乙哚乙酸eutomer的細粉形式以消除在受者口腔中產(chǎn)生制劑崩解劑雜質感覺的可能性。更優(yōu)選地，乙哚乙酸eutomer是含有50微米或更小顆粒的微粉形式。本領域的技術人員可以理解，這些制劑由于其設計的本質，如果受到潮濕或者物理操作或沖擊即可崩解。因此，可以理解應小心處理這些制劑并將其包裝在容器中以減少其提前崩解的危險性，例如美國專利4305502中所述的包裝。
下面實施例11至14列出了乙哚乙酸eutomer和其它成分的結合物，可以按上述方式將其加到1000毫升的明膠溶液或者其它適當?shù)妮d體物中。實施例1110毫克乙哚乙酸eutomer/劑量a)20克乙哚乙酸eutomerb)30克果糖c)10克苯甲酸實施例12100毫克乙哚乙酸eutomer/劑量a)200克乙哚乙酸eutomerb)0.25克F.D.C.黃色5號著色劑c)0.5克Norda噴霧干燥橙味矯味劑d)25克蔗糖e)20克苯甲酸實施例13200毫克乙哚乙酸eutomer/劑量a)400克乙哚乙酸eutomerb)0.25克F.D.C.黃色5號著色劑c)10克果糖d)15克蔗糖e)40克苯甲酸實施例14400毫克乙哚乙酸eutomer/劑量-不含水解明膠a)533.33克乙哚乙酸eutomerb)17克藻酸鈉c)35克葡聚糖d)15克天冬酰苯丙氨酸甲酯
e)蒸餾水加至1000毫升f)50克苯甲酸不含有前面實施例中水解明膠的實施例14的制劑可以在含有150個圓柱型凹槽的220×330毫米聚氯乙烯層的凹槽中制備，每個凹槽約0.7厘米深，直徑為約1.4厘米，其已在固體二氧化碳中冷卻。該制劑可通過將乙哚乙酸eutomer在超聲振蕩下懸浮在含有上面所列藻酸鈉、葡聚糖和天冬酰苯丙氨酸甲酯的水中而制備。然后將0.75毫升懸浮液放入每個聚氯乙烯層的凹槽中，冷凍干燥即可完成快速崩解固體制劑。實施例151克乙哚乙酸eutomer/劑量-不含水解明膠a)1,333.33克乙哚乙酸eutomerb)20克聚乙烯醇c)20克聚乙烯吡咯烷酮d)30克蔗糖e)0.2克吐溫80f)蒸餾水加至1000毫升g)50克苯甲酸用上面所列各成分及前一實施例所述的二氧化碳冷卻的聚氯乙烯層即可以產(chǎn)生另一快速崩解固體制劑的實例。這可以如下完成。將聚乙烯醇加到約500毫升的熱蒸餾水中，然后再冷卻。接著加入聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和吐溫80，振搖混合物以溶解所有固體。加入乙哚乙酸eutomer，用超聲振蕩分散。然后加入蒸餾水使該混合物的終體積達1000毫升。然后把0.75毫升該溶液加到每個凹槽中用以冷凍干燥得最終的固體制劑。頰含齊(Buccal Formulations)含有本發(fā)明乙哚乙酸eutomer的頰含劑可以用美國專利4764378(Keith等)中的方法制備，該專利引入本文作為參考。最優(yōu)選的是，在頰含劑中摻入酸性組分例如微粉化的固體食物酸中。這種食物酸可占最終頰含劑重量的約0.1-2.0％，如果需要可以加入更多的酸。實施例16糖錠或錠劑含有本文所述的任何劑量乙哚乙酸eutomer的糖錠或錠劑可以通過本領域的已知方法制備。例如，可以通過鑄模及隨后通過蒸發(fā)含有乙哚乙酸eutomer的濃糖漿而干燥來制備這種糖錠，如果需要，可以加入阿拉伯膠或西黃蓍膠等增稠劑。這種類型的糖錠通常是指糖塊錠劑。用下面的成分和技術，可以制備本文所述的任何劑量乙哚乙酸eutomer的糖塊錠劑。下面是用于制備含有100毫克乙哚乙酸eutomer的糖錠的配方。
成分含量蔗糖6000克酒石30.0克(選擇性)玉米糖漿4000克檸檬酸(過100目 100毫克/4克篩的細粉)乙哚乙酸eutomer 100毫克/4克通過將上面所列的蔗糖、酒石(選擇性)和玉米糖漿在攪拌下加到原料釜中，然后煮沸溶解蔗糖和酒石而制備這些糖錠。當在約290°F同時蒸發(fā)掉了約30％初始容量而形成稠厚沸泡時，應將上述成分移開熱源?；旌线@些組分直至物料冷卻至約280°F。此時應在攪拌下于物料中加入檸檬酸和乙哚乙酸eutomer以形成均勻分散體。當物料冷卻至約190°F時，將物料卷成繩或柱型并分成4克的小塊。然后將這些小塊放在篩上，冷卻至環(huán)境溫度。
用9200克可壓縮糖，例如Dipac牌可壓縮糖(DominoSugar Co.，New York，NY)及上述含量的酒石(選擇性)、檸檬酸和乙哚乙酸eutomer(或者其它優(yōu)選劑量的乙哚乙酸eutomer)可制備更易于崩解的糖錠或錠劑。將這些組分均勻混合并壓成所需大小(例如上述的4克大小)的糖錠。
作為可壓縮糖的替代物，可以將等量的蔗糖或乳糖與適當?shù)恼澈蟿?例如525克藻酸鈉)和藥學上合適的成粒液充分混合而制得濕潤物料。使該濕潤物料通過成粒機而壓成所需大小的糖錠。潔齒劑組合物本領域已知的牙粉組合物中可含有S(+)乙哚乙酸(優(yōu)選含有另外的酸性成分)以用來預防或減少骨丟失和/或促進已丟失骨骼的再生長。可以理解，本文的潔齒劑包括任何用于處理及維持牙齒和口腔組織的牙用制劑。其包括(但并不局限于)糊、膠、粉、顆粒組合物、液體等。本發(fā)明范圍內(nèi)的一個牙膏實例可通過將下面所列各非水組分緩慢加到水中，然后用軋制機經(jīng)常規(guī)混合而制備得。實施例17成分 組成(％)S(+)乙哚乙酸 1％硅酸鎂鋁 1％檸檬酸1％磷酸二鈣 46％薄荷或其它矯味劑 4％羧甲基纖維素鈉0.5％十二烷基硫酸鈉2％水44.5％本發(fā)明范圍內(nèi)的傳入感受器可接受的潔齒劑包括任何已知的潔齒劑制劑，優(yōu)選含有或已加入了酸性組分。這種類型的膏劑可含有例如10-50％重量的磨擦系統(tǒng)、0.5-10％重量的增稠劑、10-80％重量的濕潤劑、0.1-1％重量的甜味劑、0.05-2％重量的矯味劑、0.001-0.02％重量的著色劑、1-7.5％重量的表面活性劑、0.1-0.8％重量的抗菌防腐劑和0.01-5％重量的酸化劑。
這些制劑中的磨擦組分包括焦磷酸鈣、水合二氧化硅、不溶性偏磷酸鈉、有機聚合物、三水合氧化鋁、二水合磷酸二鈣、無水磷酸二鈣和碳酸鈣。增稠劑可以包括白炭黑、熱解二氧化硅、沉淀二氧化硅、羧甲基纖維素、羧乙烯基聚合物、黃原膠和角叉菜膠。所用的濕潤劑包括山梨醇、甘油和聚乙二醇?？捎玫奶鹞秳┌ㄌ蔷⒛咎谴?、環(huán)己氨磺酸鹽、天冬酰苯丙氨酸甲酯和thaumatin。根據(jù)味道和市場的接受性可改進矯味劑，可包括薄荷、留蘭香、冬青、肉桂和茴香等香料以及香精油。這種潔齒制劑可選用任何FDA批準的著色劑。表面活性劑可包括十二烷基硫酸鈉、月桂酰肌氨酸鈉、pluronics、吐溫類、椰子單甘油酯磺酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉和磺基琥珀酸二辛鈉。所用的抗菌劑和防腐劑包括對羥基苯甲酸酯、山梨酸和苯甲酸。這些形式中所用的酸性組分包括本文所述的食物酸，包括乳酸、檸檬酸、磷酸和酒石酸。
這種潔齒劑的一個實例可由下述成分形成。實施例18成分作用重量百分數(shù)乙哚乙酸eutomer 活性成分 2.0％二氧化硅干凝膠 磨擦劑 14.0％白炭黑 增稠劑 7.5％羧甲基纖維素鈉 增稠劑 1.0％山梨醇 濕潤劑 6 0％糖精甜味劑 0.2％單氟磷酸鈉 氟化物源 0.76％十二烷基硫酸鈉 表面活性劑 5％(29％溶液)Tutti Fruitti香料矯味劑 1％(Virginia Dare，AK27)等量的羥苯甲酸乙酯、羥苯抗菌防腐劑 0.4％甲酸甲酯和羥苯甲酸丙酯FDC藍No.1著色劑 1％磷酸 酸化劑 加至pH值為5.0-5.2軟化水 賦形劑 加至100％為了降低牙齒結構脫礦質作用的可能性，建議該配方的pH值不低于約5.0。單氟磷酸鈉是在所需pH值范圍內(nèi)可使用的合適的氟化物源?？谙闾侵苿┍景l(fā)明范圍內(nèi)另一傳入感受器可接受的制劑是口香糖類型的制劑?？梢岳斫?，這種制劑可以通過將乙哚乙酸eutomer，最優(yōu)選的是與適當?shù)乃嵝猿煞忠黄饟饺氲絺魅敫惺芷骺山邮艿目谙闾腔|中而制備得。本發(fā)明的口香糖制劑的一個實例可以用如下實施例19的成分制備。實施例19成分 在配方中的作用 每3g單位的含量 每3kg批量的含量乙哚乙酸eutomer，微活性成分 0.010g 10g粉化糖膠樹膠 膠基 1.000g 1000g氫化松香的甘油酯 膠基 0.200g 200g蔗糖，細粉 甜味劑 1.600g 1600g塔魯香脂 酸化劑 0.187g 187g肉桂油 矯味劑 0.003g 3g可以將上面所列各組分結合到口香糖制劑中，即通過將膠基加熱至軟化，接著分別加入酸化劑、甜味劑、乙哚乙酸eutomer和矯味劑，每次加入后都要捏合成均勻混合物。然后用漿紗機將最后的均勻口香糖制劑軋制，用細粉化蔗糖切成3克的小塊以便于使用，然后是標準包裝和打包?？梢岳斫?，其它口香糖制劑也可在本發(fā)明范圍內(nèi)使用，上述配方中的成分可以用其它等量的功能組分替代，包括本文用于其它制劑的組分。獸醫(yī)用制劑也可以理解，使用傳入感受器可接受的制劑在獸醫(yī)應用中很重要。盡管獸醫(yī)專家可能對任何哺乳動物都推薦使用NSAID，但是特別是對于寵物，例如狗和貓，主人和管理者更欣賞可易于接受的口服劑量制劑給藥，而不是必須用動物約制技術來給藥。
本發(fā)明的獸醫(yī)用制劑包括前述任何固體或液體的劑量形式，它們都可以用于動物?？梢詫⑦@些制劑配入動物的食物或飲水中，或者單獨以藥物整體形式給藥。如果是單獨給藥，建議該制劑中含有通?？烧T惑動物的成分，優(yōu)選有味道的成分。例如，貓和狗可使用肝臟、海味、豬肉、肝粉、大豆粉、糖、鱈魚肝油、大豆食、魚食、骨食、酵母、麥胚食、魚食等調味基質成分或其它已知的食物基質或者它們的結合物。這些成分在上面所列配方中可用作矯味劑或者它們可作為填料而替代本文所述的其它物質。可以理解，本發(fā)明的動物用口服制劑中各成分的百分比大部分可以通過動物的大小及所需制劑的大小而確定。例如，一個相對小的咀嚼片可以含有下述混合及擠壓物實施例20成分 重量百分數(shù)乙哚乙酸eutomer 60％調味基質成分15-25％
微晶纖維素 10-20％聚乙烯吡咯烷酮K29-322-6％硬脂酸鋁1-2％乳酸0.1-2.0％為了制備含有所需劑量乙哚乙酸eutomer的大固體制劑，各組分的含量應按需增加，例如下述配方實施例21成分 重量百分數(shù)乙哚乙酸eutomer 15％調味基質成分 35-45％磷酸二氫鈣15-25％微晶纖維素15-25％聚乙烯吡咯烷酮K29-32 2-6％硬脂酸鋁 1-2％最優(yōu)選的是這些配方中也含有酸性成分，例如固體食物酸。例如，檸檬酸或蘋果酸等食物酸可以占制劑重量的1-5％，如果需要，酸性成分的含量可以增加?？捎糜趧游锝o藥的另一咀嚼固體配方如下實施例22成分 毫克/片乙哚乙酸eutomer5-500乳清，干糖 2,000脫水肝臟 210干酵母 50硬脂酸鋁，NF 50檸檬酸 30實施例23寵物用的另一咀嚼片可以通過下述成分和方法制備得。本實施例為含有乙哚乙酸eutomer的200毫克片劑的制備，但是可以理解，任何所需的劑量都可以按這種配方類型配制。
成分 含量/片 含量/1000片批量乙哚乙酸eutomer 200mg 200g羥基乙酸淀粉鈉，NF(SSG) 600mg 600g噴霧干燥的U.S.P.乳糖 4441mg 441g脫水肝臟 252mg 252g干酵母62mg 62g硬脂酸鋁 45mg 45g富馬酸100mg 100g
該配方的咀嚼片可以如下制備。將乙哚乙酸eutomer、羥基乙酸淀粉鈉、噴霧干燥的乳糖、富馬酸、脫水肝臟和干酵母在適當?shù)幕旌掀髦谢旌现辆鶆蚨苽涞?。然后?/3量的硬脂酸鋁加到例如約10％的所述各組分的混合物中，混合均勻。然后將剩余的成分塊加入，充分混合以分散含有團塊的硬脂酸鋁。接著將該混合物擊塊制粒成中度硬度并且用#10篩通過旋轉制粒機分大小。然后將剩余的硬脂酸鋁在混合下加到制?；旌衔镏小？蓪⒃撆浞降淖詈蟮钠瑝撼善瑒┬问?，例如用11/16″的平面沖頭在12至15SCU的硬度壓片。該類型的片劑可以整個給藥或者碎成小部分低劑量給藥。
基于本文所公開的內(nèi)容，本領域的技術人員可以在本發(fā)明的范圍內(nèi)利用S(+)乙哚乙酸制備各種傳入感受器可接受的口服制劑。
權利要求
1.一種傳入感受器可接受的口服藥物組合物，該組合物含有基本沒有R(-)1，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸的S(+)1，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸和一種酸性成分。
2.權利要求1的傳入感受器可接受的藥物組合物，其中酸性成分包括檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、乳酸、己二酸、抗壞血酸、天冬氨酸、異抗壞血酸、谷氨酸和琥珀酸，或者它們的混合物。
3.權利要求1的傳入感受器可接受的藥物組合物，另外含有傳入感受器可接受的藥物載體。
4.權利要求3的傳入感受器可接受的藥物組合物，該組合物包含在粉末狀或顆粒狀制劑中。
5.權利要求3的傳入感受器可接受的藥物組合物，該組合物包含在液體制劑中。
6.權利要求3的傳入感受器可接受的藥物組合物，該組合物包含在咀嚼片劑中。
7.權利要求3的傳入感受器可接受的藥物組合物，該組合物包含在泡騰制劑中。
8.權利要求3的傳入感受器可接受的藥物組合物，該組合物包含在錠劑中。
9.權利要求3的傳入感受器可接受的藥物組合物，該組合物包含在快速崩解的固體劑量制劑中。
10.權利要求3的傳入感受器可接受的藥物組合物，該組合物包括可咀嚼的獸醫(yī)用制劑。
11.權利要求3的傳入感受器可接受的藥物組合物，該組合物包括口香糖制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了含有S(+)1，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸，也稱為S(+)乙哚乙酸的傳入感受器可接受的制劑，該制劑中優(yōu)選含有一種酸性成分。
文檔編號A61K31/40GK1152434SQ96112008
公開日1997年6月25日 申請日期1996年6月12日 優(yōu)先權日1995年6月13日
發(fā)明者L·G·亨伯, G·L·路特 申請人:美國家用產(chǎn)品公司