專(zhuān)利名稱(chēng)：：皮質(zhì)類(lèi)甾醇在減少全氟化學(xué)藥品乳劑之副作用中的應(yīng)用的制作方法發(fā)明的背景發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明是針對(duì)皮質(zhì)類(lèi)甾醇的用途，特別是皮質(zhì)類(lèi)甾醇在減少或降低全氟化學(xué)藥品乳劑對(duì)動(dòng)物止血系統(tǒng)和血清化學(xué)參數(shù)之副作用中的應(yīng)用。相關(guān)技術(shù)描述全氟化學(xué)藥品(PFC)乳劑已開(kāi)發(fā)出許多不同的用途。因?yàn)镻FC對(duì)包括O2和CO2在內(nèi)的氣體有很高的內(nèi)在溶解性，它們特別用作O2/CO2的運(yùn)輸劑、人造血及血紅細(xì)胞的替代物。PFC乳劑也發(fā)展用作生物成象的造影劑。然而，PFC乳劑用于動(dòng)物的一個(gè)缺點(diǎn)是這些乳劑會(huì)產(chǎn)生某些不良的副作用。在對(duì)動(dòng)物和人的研究中，都已報(bào)道由PFC乳劑的靜脈注射導(dǎo)致的副作用。在接受全氟辛基溴(PFOB)的人志愿者身上觀察到兩類(lèi)副作用。PFOB，也稱(chēng)作Perflubron，是一種PFC，被研制用作稱(chēng)為顯像劑BP的血池顯像劑(blood-pollimagingagent)的一種成分。顯像劑BP是一種含有90％(w/v)的Perflubron和且其整體平均粒徑為0.2μ的磷脂乳劑。注射PFC乳劑后的第一個(gè)2小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生第一類(lèi)副作用。這些急性副作用基本上有皮膚潮紅和背痛。第二類(lèi)副作用產(chǎn)生于注射2小時(shí)后并一般持續(xù)大約一天。這些延遲的副作用，描述為一種“流感樣綜合癥”，包括發(fā)燒、頭暈和偶爾惡心。S.F.Flaim，等，“CharacterizationandMechanismofSideEffectsofImagentBP(HighlyConcentratedFluorocarbonEmulsion)inSwine”(顯影劑BP(高濃度的全氟碳乳劑)在豬中產(chǎn)生副作用的特征及機(jī)理)，Vol.26，InvestigativeRadiology，NovemberSupplement1991，S122-S124PFC乳劑對(duì)豬也會(huì)引起副作用。與人志愿者一樣，PFOB乳劑對(duì)豬靜脈給藥急性和延遲作用都會(huì)產(chǎn)生。急性反應(yīng)包括平均肺動(dòng)脈壓升高(mPAP)和嚴(yán)重的皮膚潮紅，都會(huì)在注射后2小時(shí)內(nèi)完全消退。延遲的副作用是一種發(fā)熱反應(yīng)，特征是體溫升高1-2℃，注射后4小時(shí)升到頂點(diǎn)并在隨后的2到24小時(shí)退燒。mPAP的早期升高據(jù)信與肺血管內(nèi)巨噬細(xì)胞的活化有關(guān)，而皮膚潮紅歸因于巨噬細(xì)胞活化后的前列腺素的持續(xù)釋放。S.F.Flaim，等，“CharacterizationandMechanismofSideEffectsofImagentBP(HighlyConcentratedFluorocarbonEmulsion)inSwine”，Vol.26，InvestigativeRadiology，NovemberSupplement1991，S122-S124。對(duì)豬的進(jìn)一步研究表明，地賽米松、布洛芬或吲哚美辛可以有效的預(yù)防這些特殊的臨床副作用。例如，mPAP的急性和暫時(shí)升高以及皮膚潮紅都可以被上述三種藥物當(dāng)中的任何一種成功地阻斷。另外，地賽米松、布洛芬或吲哚美辛也可以成功地預(yù)防延遲的發(fā)熱作用(同上)。盡管對(duì)這些動(dòng)物和人的研究有了進(jìn)展，但它們還沒(méi)有被辨別出那些可能同靜脈注射PFC乳劑有關(guān)的其它問(wèn)題或副作用。假如增加這些乳劑的臨床應(yīng)用，將會(huì)令人滿意的辨別出其它潛在的副作用。而且一旦辨別出這些副作用，將會(huì)非常有利于找出可能減輕或甚至預(yù)防這些副作用的方法。發(fā)明概述本發(fā)明是針對(duì)改善全氟化學(xué)藥品乳劑對(duì)動(dòng)物止血系統(tǒng)和血清化學(xué)的副作用的一種方法。本方法包括在全氟化學(xué)藥品乳劑靜脈給藥之前對(duì)動(dòng)物靜脈給以皮質(zhì)類(lèi)甾醇。皮質(zhì)類(lèi)甾醇給藥量足以改善全氟化學(xué)藥品乳劑對(duì)動(dòng)物止血系統(tǒng)和血清甘油三酯/酶水平的副作用。皮質(zhì)類(lèi)甾醇靜脈給藥后，全氟化碳乳劑靜脈給藥。皮質(zhì)類(lèi)甾醇最好按體重從大約0.2mg/kg至約6mg/kg的劑量給藥，更好的劑量大約是1mg/kg。全氟化學(xué)藥品乳劑中使用的全氟化物最好按體重從大約0.5ml/kg至約10ml/kg的劑量給藥。對(duì)于止血系統(tǒng)，本方法可用于減少全氟化物引起的對(duì)前凝血酶時(shí)間和活化的部分凝血激酶時(shí)間的副作用，并抑制全氟化物引起的血小板減少癥。對(duì)于血清化學(xué)，本方法可用于減少全氟化碳引起的對(duì)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶活性，乳酸脫氫酶活性和膽紅素等副作用。皮質(zhì)類(lèi)甾醇最好是地賽米松，而全氟化物最好從下組中包括的選擇全氟二氯辛烷、全氟萘烷、全氟甲基萘烷、全氟二甲基萘烷、全氟二甲基金剛烷、全氟辛基溴、全氟-4-甲基-八氫化喹嗪酊(quinolidizine)、全氟-N-甲基-癸氫化喹啉、F-甲基-1-氧-萘烷、全氟-雙環(huán)(5.3.0)癸烷、全氟八氫化喹嗪酊、全氟-5，6-二氫-5-癸烯和全氟-4，5-二氫-4-辛烯、氯代的全氟化碳及它們的混合物。最優(yōu)選的是，在本方法中所用的全氟化物是全氟二氯辛烷。全氟乳化學(xué)藥品劑中的全氟化物含量最好從大約15v/v％到約70v/v％，更好的含量是大約40v/v％。關(guān)于本方法步驟的計(jì)時(shí)，最好在皮質(zhì)類(lèi)甾醇給藥后幾小時(shí)內(nèi)全氟化學(xué)藥品乳劑開(kāi)始給藥，并且也可以在皮質(zhì)類(lèi)甾醇給藥后立刻給藥。本發(fā)明對(duì)經(jīng)PFC乳劑治療后的動(dòng)物提供了幾方面好處。例如，皮質(zhì)類(lèi)甾醇的預(yù)處理減輕或預(yù)防PFC引起的對(duì)凝血系統(tǒng)的副作用。預(yù)處理實(shí)際上消除了PFC引起的對(duì)前凝血酶時(shí)間和活化的部分凝血激酶時(shí)間等的副作用，并明顯抑制PFC引起的血小板減少癥。皮質(zhì)類(lèi)甾醇預(yù)處理也能減輕或消除PFC引起的對(duì)血清某些化學(xué)參數(shù)的副作用。例如，預(yù)處理抑制PFC引起的血清甘油三酯和膽紅素升高，以及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶活性和乳酸脫氫酶活性的增加。本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明是針對(duì)改善全氟化學(xué)藥品乳劑對(duì)動(dòng)物止血系統(tǒng)和血清化學(xué)的副作用的一種方法。本方法包括在全氟化學(xué)藥品乳劑靜脈給藥之前對(duì)動(dòng)物靜脈給以皮質(zhì)類(lèi)甾醇。皮質(zhì)類(lèi)甾醇的給藥量足以改善全氟化學(xué)藥品乳劑對(duì)動(dòng)物止血系統(tǒng)和血清甘油三酯/酶水平的副作用。皮質(zhì)類(lèi)甾醇靜脈給藥后，全氟化碳乳劑再靜脈給藥。皮質(zhì)類(lèi)甾醇最好按體重從大約0.2mg/kg到約6mg/kg的劑量給藥。大約0.1mg/kg的低劑量時(shí)，用地賽米松的預(yù)處理對(duì)PFC引起的副作用幾乎沒(méi)有影響；而高于目前這樣安全的大約6mg/kg劑量時(shí)，該劑量可引起下丘腦-垂體-腎上腺軸生理學(xué)的令人討厭的變化。皮質(zhì)類(lèi)甾醇的最合適給藥劑量大約是1mg/kg。全氟化學(xué)藥品乳劑中用的全氟化物最好按體重從大約0.5ml/kg至約10ml/kg的劑量給藥。對(duì)于止血系統(tǒng)，本方法可用于減少全氟化物引起的對(duì)前凝血酶時(shí)間和活化的部分凝血激酶時(shí)間的副作用，并用于抑制全氟化物引起的血小板減少癥。對(duì)于血清化學(xué)，本方法可用于減少全氟化碳引起的對(duì)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶活性、乳酸脫氫酶活性和膽紅素等的副作用。皮質(zhì)類(lèi)甾醇最好是地賽米松，全氟化物最好從下組中包括的選擇全氟二氯辛烷、全氟萘烷、全氟甲基萘烷、全氟二甲基萘烷、全氟二甲基金剛烷、全氟辛基溴、全氟-4-甲基-八氫化喹嗪酊、全氟-N-甲基-癸氫化喹啉、F-甲基-1-氧-萘烷、全氟-雙環(huán)(5.3.0)癸烷、全氟八氫化喹嗪酊、全氟-5，6-二氫-5-癸烯和全氟-4，5-二氫-4-辛烯、氯代的全氟化碳及它們的混合物。最優(yōu)選的是，在本方法中所用的全氟化物是全氟二氯辛烷。全氟化學(xué)藥品乳劑中的全氟化物含量最好從大約15v/v％到約70v/v％，更好的含量為大約40v/v％。對(duì)于本法步驟的計(jì)時(shí)，最好在皮質(zhì)類(lèi)甾醇給藥后幾小時(shí)內(nèi)全氟化學(xué)藥品乳劑開(kāi)始給藥，并且也可以在皮質(zhì)類(lèi)甾醇給藥后立刻給藥。實(shí)施例研究設(shè)計(jì)和說(shuō)明以下進(jìn)行一項(xiàng)研究，來(lái)評(píng)價(jià)成年雄狒狒(狒狒屬鼯猴屬Papiocynocephalus)在40v/v％全氟二氯辛烷(PFDCO)急性靜脈注射前用和不用1ml/kg的地賽米松處理后的相關(guān)反應(yīng)。選用40v/v％PFDCO乳劑的劑量能使狒狒產(chǎn)生最小的可逆轉(zhuǎn)的副作用，就其血管內(nèi)氣體運(yùn)輸而論將是有效的。地賽米松的預(yù)處理法是以能引起抗炎作用的劑量水平靜脈給藥。40v/v％PFDCO乳劑包括PFDCO母體乳劑及添加23.4％的鹽溶液。母體乳劑的專(zhuān)門(mén)組分、附加的鹽溶液及最終配方見(jiàn)表1。表140v/v％PFDCO乳劑的配方</tables>經(jīng)過(guò)獸醫(yī)的完全健康檢查并批準(zhǔn)用于研究后，挑選了12只成年的雄狒狒(狒狒屬鼦猴屬)。動(dòng)物的年齡為8-20歲，或野生或群生的并且都是臨床上很健康的。12只狒狒分為4個(gè)治療組每組3只。一組和二組的每只動(dòng)物接受1.0mg/kg的PFCDO(2.5mg/kg的母體乳劑附加23.4％氯化鈉)，并且二組的動(dòng)物還先靜脈接受1mg/kg的地賽米松，然后立刻注射PFDCO。三組和四組的每只動(dòng)物接受2.0mg/kg的PFDCO(5.0mg/kg的母體乳劑附加23.4％氯化鈉)，而四組的動(dòng)物還在注射之前先靜脈接受1mg/kg的地賽米松。狒狒用氯胺酮鹽酸鹽(1M)輔以安定鎮(zhèn)靜后，注射地賽米松和PFDCO，當(dāng)需要維持鎮(zhèn)靜時(shí)添加氯胺酮鹽酸鹽的劑量給藥。鎮(zhèn)靜和預(yù)處理后采血，一個(gè)存在于血管導(dǎo)管內(nèi)的16-20量器放入并固定于隱靜脈中用于各自乳劑的注射。40v/v％PFDCO乳劑的劑量以大約每分鐘4-6ml的速度給藥。PFDCO乳劑給藥后抽取和分析30天期間內(nèi)的血樣。采集所有血樣時(shí)狒狒用氯胺酮鹽酸鹽(1M)輔以安定鎮(zhèn)靜，并且當(dāng)需要維持鎮(zhèn)靜時(shí)添加氯胺酮鹽酸鹽的劑量給藥。用一種非侵入性的血壓裝置測(cè)量非直接的系統(tǒng)血壓、用直腸溫度計(jì)監(jiān)測(cè)體溫。另外呼吸頻率通過(guò)監(jiān)測(cè)胸或腹部的呼吸直接測(cè)定，通過(guò)外周脈搏捫診或胸部觸診測(cè)定心率。從外周靜脈經(jīng)皮采集血樣。數(shù)據(jù)分析方法學(xué)對(duì)于有多重基線的參數(shù)和/或注射前測(cè)定，計(jì)算每只動(dòng)物的基線平均值。從平均基線得到的作用變化進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，并且對(duì)在各個(gè)采樣時(shí)間用和不用地賽米松預(yù)處理的每個(gè)PFC劑量水平的兩組對(duì)照進(jìn)行了評(píng)價(jià)。變量的單因素分析(ANOVA)用于檢驗(yàn)組內(nèi)和組間超時(shí)的顯著性。顯著性水平限定P＜.05和P＜.01。以下結(jié)果與列于以下文獻(xiàn)中的成年雄狒狒的正常值進(jìn)行了比較，BrendaM.Hainsey，等，“ClinicalParametersoftheNormalBaboons(Papiospecies)andChimpanzees(Pantroglodytes)”，Vol.43，No.3，LaboratoryAnimalScience，June，1993。對(duì)VIII因子分析，結(jié)果與在以下文獻(xiàn)中報(bào)道的狒狒正常值的范圍進(jìn)行了比較，HollaceM.Feingold，等，“CoagulationAssaysandPlateletAggregationPatternsinHuman，Baboon，andCanineBlood”，Vol.47，No.10，AmericanJournalofVeterinaryResearch，October，1986.。地賽米松預(yù)處理對(duì)止血系統(tǒng)的影響經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期研究四個(gè)治療組的前凝血酶時(shí)間(PT)見(jiàn)表2。低劑量PFC的動(dòng)物中，有證據(jù)表明注射后6小時(shí)PT升高，注射后一天內(nèi)持續(xù)增高。然而經(jīng)過(guò)地賽米松預(yù)處理的低劑量動(dòng)物，在整個(gè)研究期間PT沒(méi)有顯著性變化。與基線和經(jīng)過(guò)地賽米松預(yù)處理的高劑量動(dòng)物相比，高劑量的狒狒在注射4、6小時(shí)后及一天內(nèi)PT明顯升高。與基線相比時(shí)，給藥2天內(nèi)高劑量動(dòng)物的PT持續(xù)明顯的延長(zhǎng)。對(duì)預(yù)處理過(guò)的高劑量動(dòng)物來(lái)說(shuō)，PT離開(kāi)基線的顯著性變化只發(fā)生在注射后30天；然而，這次升高被看作沒(méi)有生理上的顯著性。活化的部分凝血激酶時(shí)間(aPTT)的結(jié)果列于表3。注射后一天，與經(jīng)過(guò)預(yù)處理的低劑量的動(dòng)物相比，低劑量的狒狒顯示出aPTT的明顯升高。與基線和經(jīng)過(guò)地賽米松預(yù)處理的高劑量動(dòng)物相比，高劑量的狒狒在注射4、6小時(shí)后及一天內(nèi)aPTT明顯升高。雖然被看作沒(méi)有生理上的顯著性，在第7天高劑量動(dòng)物的aPTT離開(kāi)基線明顯降低。同時(shí)，經(jīng)過(guò)地賽米松預(yù)處理的高劑量動(dòng)物，aPTT沒(méi)有離開(kāi)基線的顯著性變化并且凝結(jié)時(shí)間都在狒狒的正常范圍之內(nèi)。因子VIII(FVIII)的結(jié)果總結(jié)于表4。低劑量組與預(yù)處理過(guò)的低劑量組的FVIII水平明顯地偏離基線而且處理之間呈散布，然而所有值均在狒狒的正常范圍之內(nèi)。給藥后的2、4、7和14天，高劑量動(dòng)物的FVIII水平超出正常值的上限。只是在給藥后的6小時(shí)、1天和2天，預(yù)處理過(guò)的高劑量動(dòng)物的FVIII的水平也超出正常值上限，比未處理過(guò)的動(dòng)物快得多地回到正常范圍。不同處理組的血漿血纖蛋白原的值見(jiàn)表5。在第一天和第二天，低劑量狒狒血纖蛋白原的濃度超出正常值的上限(214mg/dl)，并在第二天明顯地偏離基線。在第一天和第二天，預(yù)處理過(guò)的低劑量狒狒血纖蛋白原的濃度也超出正常值的上限，然而這些變化被看作沒(méi)有生理上的顯著性。注射后6小時(shí)，與基線相比，高劑量組的血纖蛋白原的濃度明顯降低，并且該濃度低于狒狒正常值的下限(118mg/dl)。司時(shí)與基線相比，在第一天和第二天，預(yù)處理過(guò)的高劑量組的血纖蛋白原的水平顯著升高，并且在1、2和4天時(shí)超出正常值的上限。在未處理過(guò)的研究組中，PFDCO的靜脈給藥也引起血小板減少癥。四個(gè)研究組的血小板數(shù)據(jù)見(jiàn)表6。一只狒狒血小板數(shù)目的正常范圍是164,000-394,000/mm3，數(shù)值低于表明血小板減少的該范圍。與正常值的下限相比，注射后第四天和第七天，低劑量的狒狒中度到適度地血小板減少。同時(shí)，由于在整個(gè)研究期間這些動(dòng)物的血小板值均在正常范圍之內(nèi)，預(yù)處理過(guò)的低劑量動(dòng)物沒(méi)有血小板減少。其間所有高劑量組都顯示了血小板減少的信號(hào)。然而，在2至14天內(nèi)未處理過(guò)的高劑量動(dòng)物是血小板減少，而直到第四天處理過(guò)的高劑量組未見(jiàn)血小板減少。地賽米松預(yù)處理對(duì)血清化學(xué)參數(shù)的影響只分析了兩個(gè)高劑量研究組的臨床化學(xué)參數(shù)。血清甘油三酯(TG)，全膽紅素和直接膽紅素的數(shù)值見(jiàn)表7和8。關(guān)于甘油三酯，高劑量的狒狒在1、2和4天超出正常范圍的上限(94mg/ml)；而增加了地賽米松預(yù)處理的狒狒組則很好地在狒狒的正常范圍之內(nèi)。TG的增加可能與皮質(zhì)類(lèi)甾醇和/或PFC乳劑等所含的外源性甘油三酯的注射、獲得血樣的化學(xué)鎮(zhèn)靜步驟數(shù)以及在注射后頭4天重要信號(hào)的監(jiān)測(cè)有關(guān)。高劑量的動(dòng)物在4、6小時(shí)和1天時(shí)，全膽紅素的數(shù)值超出或位于狒狒正常值的上限(0.40mg/ml)，并且預(yù)處理過(guò)的動(dòng)物組在4和6小時(shí)位于上限。這些值的升高可能是由于改變了血紅蛋白代謝或者是到肝網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞(Kupffer)對(duì)乳劑顆粒的吞噬。關(guān)于直接膽紅素，在注射后6小時(shí)和1天，高劑量組超出狒狒的正常范圍(0.20mg/ml)，而所有預(yù)處理組的值均在正常范圍之內(nèi)。天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)的活性值見(jiàn)表9。在注射后4、6小時(shí)以及1、2和4天，預(yù)處理和未處理過(guò)的兩個(gè)高劑量組的AST酶活性均超出狒狒正常范圍的上限(62U/L)。然而，在注射后6小時(shí)和1、2天，高劑量組的AST值明顯高于預(yù)處理過(guò)的高劑量組。血清乳酸脫氫酶(LDH)的活性值也見(jiàn)表9。在注射后的幾次測(cè)量時(shí)，高劑量組動(dòng)物的LDH顯著增高，并且在4小時(shí)到4天內(nèi)所有LDH值均高于狒狒的正常范圍的上限(438U/L)。預(yù)處理過(guò)的高劑量組，只在1和2天時(shí)LDH值超出正常值范圍的上限。而且在整個(gè)研究期間，該組LDH的水平?jīng)]有離開(kāi)基線的明顯變化。本發(fā)明為經(jīng)PFC乳劑治療的動(dòng)物提供幾方面好處。例如，皮質(zhì)類(lèi)甾醇預(yù)處理減輕或防止PFC引起的對(duì)凝血系統(tǒng)的副作用。預(yù)處理基本上消除了PFC引起的對(duì)前凝血酶時(shí)間和活化的部分凝血激酶時(shí)間等的副作用，并明顯抑制PFC引起的血小板減少癥。皮質(zhì)類(lèi)甾醇預(yù)處理也減輕或消除PFC引起的對(duì)血清化學(xué)參數(shù)的副作用。例如，預(yù)處理抑制PFC引起的血清甘油三酯和膽紅素的升高，以及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶的活性和乳酸脫氫酶活性增高。表2前凝血酶時(shí)間(秒意味著明顯偏離基線(P≤0.05)-意味著經(jīng)過(guò)預(yù)處理和未處理的一個(gè)PFC劑量組內(nèi)的顯著性變化(P≤0.05)+意味著明顯偏離基線(P≤0.01)@意味著經(jīng)過(guò)預(yù)處理和未處理的一個(gè)PFC劑量組內(nèi)的顯著性變化(P≤0.01)表3活化的部分凝血激酶時(shí)間(aPTT)(秒)</tables></tables>*意味著明顯偏離基線(P≤0.05)-意味著經(jīng)過(guò)預(yù)處理和未處理的一個(gè)PFC劑量組內(nèi)的顯著性變化(P≤0.05)+意味著明顯偏離基線(P≤0.01)@意味著經(jīng)過(guò)預(yù)處理和未處理的一個(gè)PFC劑量組內(nèi)的顯著性變化(P≤0.01)表4因子VIII(FVIII)(％)</tables></tables>*意味著明顯偏離基線(P≤0.05)-意味著經(jīng)過(guò)預(yù)處理和未處理的一個(gè)PFC劑量組內(nèi)的顯著性變化(P≤0.05)+意味著明顯偏離基線(P≤0.01)@意味著經(jīng)過(guò)預(yù)處理和未處理的一個(gè)PFC劑量組內(nèi)的顯著性變化(P≤0.01)表5血纖維蛋白原(mg/dl)<tablesid="table8"num="008"><tablewidth="159"align="left">基線MeanStdn4HourMeanStdn6HourMeanStdn1DayMeanStdn2DayMeanStdn4DaysMeanStdn7DaysMeanStdn14DaysMeanStdn30DaysMeanStdn</table></tables><tablesid="table9"num="009"><tablewidth="428">1ml/kgPFC1ml/kgPFCDexam2ml/kgPFC2ml/kgPFCDexam207.833.53218.723.63187.519.83190.013.03175.321.93200.027.83159.337.63193.317.63170.34.03187.755.13113.0+@51.13200.018.03247.086.23248.759.03146.7@39.53260.0+17.33276.7*58.43238.342.53187.736.63253.3*30.63201.716.13210.027.83210.034.63230.043.63156.01.73192.721.93183.310.43195.733.93148.517.63173.322.53163.319.33190.720.63150.013.23166.714.43152.35.93169.015.93</table></tables>*意味著明顯偏離基線(P≤0.05)-意味著經(jīng)過(guò)預(yù)處理和未處理的一個(gè)PFC劑量組內(nèi)的顯著性變化(P≤0.05)+意味著明顯偏離基線(P≤0.01)@意味著經(jīng)過(guò)預(yù)處理和未處理的一個(gè)PFC劑量組內(nèi)的顯著性變化(P≤0.01)表6血小板數(shù)(#/mm3*意味著明顯偏離基線(P≤0.05)-意味著經(jīng)過(guò)預(yù)處理和未處理的一個(gè)PFC劑量組內(nèi)的顯著性變化(P≤0.05)+意味著明顯偏離基線(P≤0.01)@意味著經(jīng)過(guò)預(yù)處理和未處理的一個(gè)PFC劑量組內(nèi)的顯著性變化(P≤0.01)表7甘油三酯(mgdl)*意味著明顯偏離基線(P≤0.05)-意味著經(jīng)過(guò)預(yù)處理和未處理的一個(gè)PFC劑量組內(nèi)的顯著性變化(P≤0.05)+意味著明顯偏離基線(P≤0.01)@意味著經(jīng)過(guò)預(yù)處理和未處理的一個(gè)PFC劑量組內(nèi)的顯著性變化(P≤0.01)表8全膽紅素直接膽紅素(mg/dl)(mg/dl)<tablesid="table12"num="012"><tablewidth="158"align="left">基線MeanStdn4HourMeanStdn6HourMeanStdn1DayMeanStdn2DayMeanStdn4DaysMeanStdn7DaysMeanStdn14DaysMeanStdn30DaysMeanStdn</table></tables><tablesid="table13"num="013"><tablewidth="428">2ml/kgPFC2ml/kgPFCDexam2ml/kgPFC2ml/kgPFCDexam0.20.030.20.130.20.030.20.130.6*0.330.4*0.130.5*0.530.20.130.4*0.130.4*0.130.30.130.10.030.4*0.230.20.030.40.430.10.030.30.230.20.130.30.230.10.030.20.130.20.130.20.130.20.130.30.130.10.130.10.030.10.030.30.130.20.130.10.030.10.130.20.130.10.130.10.030.10.03</table></tables>*意味著明顯偏離基線(P≤0.05)-意味著經(jīng)過(guò)預(yù)處理和未處理的一個(gè)PFC劑量組內(nèi)的顯著性變化(P≤0.05)+意味著明顯偏離基線(P≤0.01)@意味著經(jīng)過(guò)預(yù)處理和未處理的一個(gè)PFC劑量組內(nèi)的顯著性變化(P≤0.01)表9SGOT-ASTLDH(U/L)(U/L)</tables>*意味著明顯偏離基線(P≤0.05)-意味著經(jīng)過(guò)預(yù)處理和未處理的一個(gè)PFC劑量組內(nèi)的顯著性變化(P≤0.05)+意味著明顯偏離基線(P≤0.01)@意味著經(jīng)過(guò)預(yù)處理和未處理的一個(gè)PFC劑量組內(nèi)的顯著性變化(P≤0.01)詳細(xì)說(shuō)明中的實(shí)施方案只是用于說(shuō)明的目的，并不打算限制本發(fā)明的范圍。相反，本發(fā)明由所附的權(quán)利要求和此外任何的等價(jià)來(lái)限定。權(quán)利要求1.一種用于改善全氟化學(xué)藥品乳劑對(duì)動(dòng)物止血系統(tǒng)和血清化學(xué)之副作用的方法，包括以下步驟在含有全氟化物的全氟化學(xué)藥品乳劑靜脈給藥之前對(duì)靜脈給以動(dòng)物皮質(zhì)類(lèi)甾醇，所述皮質(zhì)類(lèi)甾醇的給藥量足以改善所述全氟化學(xué)藥品乳劑對(duì)所述動(dòng)物止血系統(tǒng)和血清甘油三酯/酶水平的副作用，并且接著進(jìn)行所述全氟化學(xué)藥品乳劑的靜脈給藥。2.如權(quán)利要求1的方法，其中，所述皮質(zhì)類(lèi)甾醇按所述動(dòng)物的體重從大約0.2mg/kg至約6mg/kg的劑量給藥。3.如權(quán)利要求2的方法，其中，所述皮質(zhì)類(lèi)甾醇按大約1mg/kg的劑量給藥。4.如權(quán)利要求1的方法，其中，所述全氟化物按所述動(dòng)物的體重從大約0.5至10ml/kg的劑量給藥。5.如權(quán)利要求1的方法，用于減少全氟化物引起的對(duì)膽紅素、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶活性和血清中血清乳酸脫氫酶活性的副作用。6.如權(quán)利要求1的方法，用于減少全氟化物引起的對(duì)前凝血酶時(shí)間和活化的部分凝血激酶時(shí)間等的副作用及抑制全氟化物引起的血小板減少。7.如權(quán)利要求1的方法，其中，所述皮質(zhì)類(lèi)甾醇是地賽米松。8.如權(quán)利要求1的方法，其中，所述全氟化物是從下組中包括的選擇全氟二氯辛烷、全氟萘烷、全氟甲基萘烷、全氟二甲基萘烷、全氟二甲基金剛烷、全氟辛基溴、全氟-4-甲基-八氫化喹嗪酊、全氟-N-甲基-癸氫化喹啉、F-甲基-1-氧-萘烷、全氟-雙環(huán)(5.3.0)癸烷、全氟八氫化喹嗪酊、全氟-5，6-二氫-5-癸烯和全氟-4，5-二氫-4-辛烯、氯代的全氟化碳及它們的混合物。9.如權(quán)利要求8的方法，其中，所述全氟化物是全氟二氯辛烷。10.如權(quán)利要求1的方法，其中，所述全氟化學(xué)藥品乳劑中的所述全氟化物含量從大約15v/v％到約70v/v％。11.如權(quán)利要求10的方法，其中，所述全氟化學(xué)藥品乳劑中的所述全氟化物含量為大約40v/v％。12.如權(quán)利要求1的方法，其中，在所述皮質(zhì)類(lèi)甾醇的所述給藥步驟的大約幾小時(shí)后開(kāi)始所述全氟化學(xué)藥品乳劑的所述給藥步驟。13.如權(quán)利要求12的方法，其中，在所述皮質(zhì)類(lèi)甾醇的所述給藥步驟后立刻開(kāi)始所述全氟化學(xué)藥品乳劑的所述給藥步驟。全文摘要本發(fā)明是針對(duì)減少或降低全氟化學(xué)藥品(PFC)乳劑對(duì)動(dòng)物止血系統(tǒng)和血清化學(xué)參數(shù)的副作用的方法。該方法包括在含有全氟化物的全氟化學(xué)藥品乳劑靜脈給藥之前對(duì)動(dòng)物靜脈給以皮質(zhì)類(lèi)甾醇，所述皮質(zhì)類(lèi)甾醇的給藥量足以改善所述全氟化學(xué)藥品乳劑對(duì)所述動(dòng)物止血系統(tǒng)和血清甘油三酯/酶水平的副作用。在皮質(zhì)類(lèi)甾醇給藥之后，所述PFC乳劑靜脈給藥。優(yōu)選的是，皮質(zhì)類(lèi)甾醇是地賽米松，而PFC是全氟二氯辛烷。文檔編號(hào)A61K31/57GK1162264SQ95195919公開(kāi)日1997年10月15日申請(qǐng)日期1995年10月24日優(yōu)先權(quán)日1995年10月24日發(fā)明者托馬斯·H·古丁,羅伯特·J·考夫曼申請(qǐng)人:海馬金/全氟碳公司