專利名稱：：用濕制粒法制備劑量單位的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種劑量單位的制備方法，該劑量單位至少含有去氧孕烯或Org30659(17α-17-羥基-11-亞甲基-19-去甲孕甾-4，15-二烯-20-炔-3-酮)且其存在的量占每個藥物劑量單位重的約0.005-1.0％。大家已經(jīng)熟知片劑和其它固體或干燥的藥物制劑的制備方法。例如在Gennaro等人的標(biāo)準(zhǔn)英語著作Remington’sPharmaceuticalSciences(第18版，MackPublishingCompany，1990，尤其見第8部分，藥物制劑及它們的制備)中描述了片劑、膠囊和丸劑的制備方法以及它們各自的組分。片劑的制備方法包括濕制粒法、干制粒法和直接壓片法。濕制粒法包括稱量出組分(包括溶劑)的量，混合該組分，把它們制成顆粒，掩蔽它們的水分，干燥，干性篩分，潤滑并把所得到的混合物壓制成片。這些步驟產(chǎn)生至少恰當(dāng)均勻的片劑。濕制粒法的缺陷是當(dāng)有時從環(huán)境和安全方面觀點看，要使用不希望用的一些溶劑。當(dāng)使用一些非常有效的藥物化合物時在提供理想的片劑均勻性上出現(xiàn)了其它問題。例如，象一些非常有效的甾類化合物每片中僅需要劑量很小的該化合物(例如，＜1.0mg/100mg片〕并且不總是完全分布于整個壓片混合物中從而可能導(dǎo)致一些片劑有相對高量的甾類化合物(即“高效片劑)，而其它片劑含有更少量的甾體或可能根本沒有。歐洲專利申請503,521中針對這些問題在干混合步驟中沒提供什么解決方案。本發(fā)明提供了一種由濕制粒法技術(shù)可獲得具有非常均勻含量的且含有小劑量微粉化或細(xì)磨化的甾體孕激素類的去氧孕烯或Org30659的片劑的新解決辦法，其中該孕激素和任選藥物可接受的賦型劑與水混合并制成顆粒。把所得到的顆?？梢匀我馀c藥學(xué)上可接受的輔助劑混合并壓制成片。該方法非常適合于含有小劑量的甾體孕激素類的去氧孕烯或Org30659的片劑，其中去氧孕烯或Org30569存在的量占每個藥物劑量單位重的0.005-1.0％，優(yōu)選0.01-0.5％。去氧孕烯也可理解為是它的活性代謝產(chǎn)物3-酮-去氧孕烯。該孕激素的去氧孕烯和Org30659能夠與選自于乙炔雌二醇(EE)、雌二醇和美雌醇的雌激素混合。一般使用孕激素和雌激素的混合物。最優(yōu)選含有孕激素和乙炔雌二醇的片劑。由于已知含有孕激素的片劑(和也含有Org30659的片劑)對潮濕不穩(wěn)定，因此人們已嘗試用例如干制粒法或無水有機(jī)溶劑的濕制粒法的制備方法來除去水。例如，上市產(chǎn)品(MarvelonR)被裝在不滲透袋中以防止片劑與周圍環(huán)境接觸。更具體講，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)包括在水性介質(zhì)中制粒的本發(fā)明方法提供了去氧孕烯或Org30659和乙炔雌二醇的顆粒，由該顆粒制備的片劑比原來無水制備的片劑對水分更穩(wěn)定。濕制粒法與干制粒法的區(qū)別在于在濕制粒法中使用水或有機(jī)溶劑來產(chǎn)生塊或顆粒。在制藥工業(yè)中最廣泛使用的制粒方法是流化床制粒法和濕塊制粒法，其中液體被加到位于裝有任何類型攪拌器的容器(其可提供顆?；驂K)中的粉末或顆粒上。在濕(塊)制粒中可進(jìn)行各種操作，包括研磨藥物和賦形劑，混合研磨粉末，制備粘合溶液，將粘合溶液與粉末混合物混合形成濕塊，粗篩濕塊，干燥濕顆粒，將篩分顆粒與潤滑劑和崩解劑混合，最后將顆粒填入膠囊或?qū)㈩w粒壓成片。很顯然，基于所選擇的賦形劑和塊的大小及所選設(shè)備，可合并或刪去一些步驟或包括一些具體步驟。制粒的普通方法，例如見PharmaceuticalDosageFormsTablets(Volume1).ED.H.A.Lieberman，L，Lachman，J.B.Schwartz(1989)，MarcelDekkerInc.NewYorkandBaselpp.131-190。濕制粒法的優(yōu)點包括改良了粉末的粘聚性和壓縮性、微粉化或碾細(xì)的小劑量藥物分布良好和含量均勻、減少了許多塵埃和空運的污染并防止了組分的分離。在研缽或不銹鋼器皿中通過混合和濕潤團(tuán)塊的方法能夠?qū)崿F(xiàn)小規(guī)模的生產(chǎn)，而對大批量的生產(chǎn)，可使用雙層壁的捏合器、復(fù)式錐輪的混合器、行星式混合器、旋轉(zhuǎn)式制粒機(jī)、高速剪切的混合器和流化床制粒設(shè)備。在由H.A.Lieberman，L.Lachman，J.B.Schwartz(1990)編寫的PharmaceuticalDosageForms(第二卷)MarcelDekkerInc.NewYork和Basel第1-71頁中公開了一般的混合方法。在一個適當(dāng)?shù)幕旌掀鲀?yōu)選能夠進(jìn)行混合和制粒的混合器例如Gral高速剪切混合器中混合干賦型劑和微粉化或研細(xì)的活性成分，之后加入一種粘合劑的水溶液。另一種優(yōu)選的方法是把活性成分懸浮在粘合劑的水溶液中，再把該懸浮液加到賦型劑的混合物中并制成顆粒。用濕制粒法制備的顆粒劑和片劑由一般可在常規(guī)固體口服劑型中發(fā)現(xiàn)的幾種惰性物質(zhì)組成。這些組分可分為幫助制劑產(chǎn)生滿意的工藝和壓片特性的賦型劑象稀釋劑、粘合劑、glidant和潤滑劑和使完成的片劑獲得理想的物理特征的賦型劑象崩解劑和著色劑。如果給所需的片劑提供一種膜包衣的話，例如在見由H.A.Lieberman，L.Lachman，J.B.Schwartz(1990)編寫的PharmaceuticalDosageForms(第三卷)MarcelDekkerInc.NewYork和Basel第93-125頁中所述。稀釋劑(填料)或填充劑一般組成片劑的主要部分。最常用的稀釋劑組包括不溶于水的磷酸鈣(二價和三價)、二水硫酸鈣、碳酸鈣、淀粉、改良的淀粉和微晶纖維素和水溶性乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇和山梨醇。把粉末粘合在一起并能夠給片劑提供粘聚性的物質(zhì)是粘合劑或膠粘劑。粘合劑能夠干法加入并與稀釋劑和藥物混合。這時是加水或其他溶劑來激活粘合劑的。在其他生產(chǎn)方法中，膠粘劑可溶于液體中或在液體中漿化，然后以這種形式把膠粘劑加入混合的粉末中。常規(guī)的粘合劑包括明膠、水溶性改良淀粉和糖類如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖。已使用的天然和合成膠包括黃蓍膠、硅酸鋁鎂、阿拉伯膠、藻酸鈣銨、藻酸鈉、羰甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和象鋁硅酸鎂鹽的粘土。根據(jù)在不同液體中粘合劑的溶解度，將其加到水、水-溶劑混合物和有機(jī)溶劑中的粉末混合物制成溶液。我們把能夠提高流動性能的物質(zhì)稱之為glidant。例如二氧化硅、月桂基硫酸鎂、硅酸鋁鎂、氧化鎂、滑石或粘土能夠攙入制劑中來降低顆粒內(nèi)部的摩擦并解決了在壓片中與物質(zhì)從大孔到小孔流動相關(guān)的問題。在填入膠囊或香袋或壓片之前，大多數(shù)加入潤滑劑來防止工藝過程中的摩擦和磨損。一些潤滑劑也在壓片顆粒粘附在沖頭和模壁表面時具有相應(yīng)的抗粘合特性。潤滑劑組的例子是硬脂酸金屬鹽(硬脂酸鎂)、氫化植物油、高熔點的蠟和玉米淀粉。崩解劑是攙入到片中幫助片劑碎裂和溶解來釋放活性成分的一種成分。在壓片之前把全部重量的崩解劑加到顆粒中，也可在開始濕法制粒之前加入粉末狀物質(zhì)的總團(tuán)塊中或者簡單分為在制濕顆粒之前加一部分和在干燥顆粒之前加一部分?？墒褂玫谋澜鈩┙M的例子是淀粉(淀粉1500)、微晶纖維素(AvicelPH101和AvicelPH102)、純化的木質(zhì)纖維素、藻酸、甘醇酸淀粉鈉、瓜耳膠、交聯(lián)的羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和離子交換樹脂。用本發(fā)明方法制得的片劑不含有機(jī)溶劑，且含選自于去氧孕烯和Org30659中的一種孕激素，低于20％(如0.5-20％)并優(yōu)選低于10％重量百分比的少量水，以及任選一種雌激素，其中孕激素存在的量占每個藥物劑量單位重的0.005-1.0％。優(yōu)選的孕激素是去氧孕烯而雌激素是乙炔雌二醇。水含量能夠改變并取決于干燥條件。但是，片劑中總有微量水，一般低于10％并優(yōu)選大約0.5到10％重量百分比的水。下列實施例用來進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明。實施例I把活性成分制成一種均勻的顆粒，該顆粒含有(每片)去氧孕烯(微粉化)150μgEE(微粉化)30μg羥丙基纖維素1.95mg玉米淀粉6.50mg膠體二氧化硅0.98mg硬脂酸鎂0.33mg乳糖到65mg為了制備1kg批料，把乳糖200M和玉米淀粉填入一臺Gral10高速剪切混合機(jī)中?；旌?分鐘后，把去氧孕烯和EE(乙炔乙二醇)在羥丙基纖維素(125ml)水溶液中的懸浮液定量加入團(tuán)塊中。然后，用25ml水沖洗燒杯，接著加入該混合物。用Gral10把該混合物制粒2.5分鐘。在降壓的40℃的Marius真空室把所得到的濕顆粒干燥4小時。在干燥并用一臺Erweka裝置過710μm篩來篩選后，把該顆粒與膠體二氧化硅和硬脂酸鎂混合。再把該顆粒壓制成片。實施例II制備含有實施例I中組合物的顆粒。在粘合劑溶液中用乙醇代替水來進(jìn)行制粒。實施例III在40℃相對濕度(RH)分別為10和95％的條件下存放實施例I和實施例II的片劑。計算去氧孕烯的降解。</tables>不用粘合劑水溶液制得的片劑在儲藏時對濕度具有敏感度(實施例II)，而用粘合劑水溶液制得的片劑對濕度具有較低的敏感度和改善的穩(wěn)定性(實施例I)。實施例IV把活性成分制成均勻的顆粒，該顆粒含有(每片)Org30659(研細(xì))60μg羥丙基纖維素1.95mg玉米淀粉6.50mg硬脂酸鎂0.325mg乳糖56.165mg為了制備1kg批料，把乳糖200M和玉米淀粉填入一臺Gral10高速剪切混合機(jī)中?；旌?分鐘后，把Org30659(17α-17-羥基-11-亞甲基-19-去甲孕甾-4，15-二烯-20-炔-3-酮)在羥丙基纖維素(125ml)水性成粒溶液中的懸浮液定量加入團(tuán)塊中。然后，用25ml水沖洗燒杯，接著加入該混合物。用Gral10把該混合物制粒2.5分鐘。在低壓40℃的Marius真空室把所得到的濕塊干燥4小時。在干燥并用一臺Erweka裝置過710um篩進(jìn)行篩選后，把該顆粒與硬脂酸鎂混合，再把該顆粒壓制成片。實施例V制備具有實施例IV中組分的顆粒。在粘合劑溶液中用乙醇代替水來進(jìn)行制粒。實施例VI在30℃相對濕度(RH)分別為10和95％的敞開的玻璃容器中存放實施例IV和實施例V的片劑。計算Org30659的降解。不用粘合劑水溶液制得的片劑在儲藏時對濕度具有敏感度(實施例V)，而用粘合劑水溶液制得的片劑對濕度具有較低的敏感度和改良的穩(wěn)定性(實施例IV)。實施例VII把活性成分制成均勻的顆粒，該顆粒含有(每片)去氧孕烯(微粉化)150μgEE(微粉化)30μg羥丙基纖維素1.95mg玉米淀粉6.50mg膠體二氧化硅0.98mg硬脂酸鎂0.33mg乳糖到65mg為了制備1kg批料，把乳糖200M和玉米淀粉、去氧孕烯和EE(乙炔雌二醇)填入一臺Gral10高速剪切混合機(jī)中?；旌?分鐘后，將羥丙基纖維素(125ml)水性成粒溶液中的懸浮液定量加入團(tuán)塊中。然后，用25ml水沖洗燒杯，接著加入該混合物。用Gral10把該混合物制粒2.5分鐘。在降壓的40℃的Marius真空室把所得到的濕塊干燥4小時。在干燥并用一臺Erweka裝置過710μm篩進(jìn)行篩選后，把顆粒與膠體二氧化硅和硬脂酸鎂混合。再把該顆粒壓制成片。實施例VIII把活性成分制成均勻的顆粒，該顆粒含有(每片)Org30659(研細(xì))60μg聚乙烯吡咯烷酮1.95mg玉米淀粉6.50mg硬脂酸鎂0.325mg乳糖到65mg按照實施例IV的方法制粒并壓制成片。實施例IX(對比例)用丙酮替代水制備具有實施例VIII的組分的顆粒。把由此得到的片劑在30℃和40℃相對濕度為75％的敞開的玻璃容器中儲存12個月。在相同條件下儲存實施例VIII的片劑并計算在零時起始含量的百分含量</tables>實施例XI制備含有下列組分的片劑Org30659(研細(xì))7.5μg雌二醇2mg羥丙基纖維素1.95mg玉米淀粉30％膠體二氧化硅0.98mg硬脂酸鎂0.325mg乳糖到65mg按照實施例IV的方法用280ml成粒溶液制粒得到顆粒。在一臺旋轉(zhuǎn)壓制機(jī)上壓片。權(quán)利要求1.制備藥物劑量單位的方法，該劑量單位包括至少一種選自去氧孕烯和Org30659的甾類孕激素，且孕激素存在的量占每個藥物劑量單位重的0.005-1.0％，其特征在于將水與孕激素類和任選的藥學(xué)上可接受的賦型劑混合并制成顆粒。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中將任選與藥學(xué)上可接受的輔助劑混合的顆粒壓制成片。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中該孕激素是以占每個藥物劑量單位重量的大約0.01到0.5％存在的。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的任何一種方法，其中的孕激素與雌激素混合。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的任何一種方法，其中的孕激素是去氧孕烯或者其中把去氧孕烯與乙炔雌二醇混合。6.一種不含有機(jī)溶劑的片劑，其含有至少一種選自于去氧孕烯和Org30659中的甾體孕激素類，低于20重量％的少量水以及任選的一種雌激素，其中去氧孕烯和Org30659存在的量占每個藥物劑量單位重的0.005-1.0％。7.根據(jù)權(quán)利要求6的片劑，其中孕激素是去氧孕烯并且雌激素是乙炔雌二醇。全文摘要本發(fā)明涉及制備藥物劑量單位的方法，該劑量單位包括至少一種去氧孕烯或Org30659(17α-17-羥基-11-亞甲基-19-去甲孕甾-4，15-二烯-20-炔-3-酮)，其存在的量占每個藥物劑量單位重的約0.005-1.0％，其特征在于將水與該甾體藥物和需要時藥學(xué)上可接受的賦型劑混合并制成顆粒。文檔編號A61K9/16GK1161650SQ95195823公開日1997年10月8日申請日期1995年9月19日優(yōu)先權(quán)日1994年9月22日發(fā)明者P·德·哈恩,J·A·M·茲溫凱爾斯申請人:阿克佐諾貝爾公司