專利名稱：含非麻醉止痛藥和止痛增效劑的解痛組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種解痛方法和組合物。更具體地講，本發(fā)明涉及一種通過給予需要解痛的哺乳動(dòng)物非麻醉止痛藥(例如所謂的煤焦油止痛藥如醋氨酚或非甾類抗炎藥(NSAID)如阿斯匹林或布洛芬)和作為止痛增效劑的N-甲基-D-天冬氨酸受體的無毒拮抗劑(例如嗎啡烷(morphinan)如右美沙芬或右啡烷)或阻斷N-甲基-D-天冬氨酸受體活化的主要細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)的無毒物質(zhì)(例如神經(jīng)節(jié)苷脂如神經(jīng)節(jié)苷脂GM1或神經(jīng)節(jié)苷脂GT1b)來緩解疼痛(例如關(guān)節(jié)炎疼痛、腰骶痛、肌骨骼痛、與咽喉痛有關(guān)的疼痛等)的方法。
諸如非甾類抗炎藥的非麻醉止痛藥是一大類藥，包括阿斯匹林、布洛芬、氟比洛芬等，人們熟知它們的止痛和抗炎特性。但所有非甾類坑炎藥都有引起胃腸付作用的傾向，這可以較輕微(消化不良和燒心)也可以很嚴(yán)重(胃或十二脂腸潰瘍)。醋氨酚是普通的家用止痛藥，但已知這種藥物急性過量可造成致命的肝損害。當(dāng)長期服用時(shí)，這些付作用的危險(xiǎn)和其嚴(yán)重性可大大增加。對于需要長期止痛的關(guān)節(jié)炎疼痛尤其如此。假如諸如NSAID或醋氨酚的止痛活性顯著提高，這些藥物的劑量水平可下降，從而提高其安全性而不損失其止痛作用。
右美沙芬是可待因類似物左嗎南的d-異構(gòu)體。與l-異構(gòu)體不同，認(rèn)為右美沙芬沒有止痛或成癮性(Goodman和Gilman，“治療學(xué)的藥理基礎(chǔ)”，第8版，McGraw-Hill公司(1990)，518頁)。右美沙芬的鎮(zhèn)咳活性導(dǎo)致其在許多用于緩解感胃、流感和/或咳嗽癥狀的非處方口服治療組合物(片劑、糖漿)中的應(yīng)用。這些治療劑中許多(如是不是大部分的話)還含有諸如NSAID的非麻醉止痛藥。例如美國專利5,164,398中公開了含有(S)-布洛芬(S)-賴氨酸鹽作為止痛成分和右美沙芬氫溴酸鹽作為鎮(zhèn)咳成分的治療組合物的各種口服劑型，和該組合物在治療患感冒、流感和/或咳嗽癥狀的患者之疼痛和/或炎癥中的應(yīng)用。
美國專利4,446,140描述了一種通過單獨(dú)或與常規(guī)止痛藥如醋氨酚、吲哚美辛、布洛芬或萘普生或常規(guī)麻醉劑如苯坐卡因或布他卡因一起服用右美沙芬來治療口腔疼痛的方法，即治療口腔、牙、牙齦和嘴唇、舌和口的其他粘膜表面由于諸如牙疼、托牙刺激、潰瘍痛、與牙齦炎有關(guān)的刺激、正牙操作和矯正器、口腔手術(shù)等原因引起的疼痛或不適。
歐洲專利申請0081823描述了通過單獨(dú)或與一種或多種其他藥物(如止痛藥如醋氨酚、吲哚美辛、布洛芬或萘普生)一起服用右美水芬暫時(shí)緩解痛經(jīng)之疼痛和不適的方法。
迄今為止，還沒有認(rèn)識到在給予止痛增效量的右美沙芬之前、同時(shí)或之后給予NSAID或醋氨酚可以明顯提高NSAID或醋氨酚的止痛作用。例如美國專利5,164,398和4,446,140及歐洲專利申請0081823公開的右美沙芬的劑量水平都不能提高本文所述任何止痛藥的止痛作用。但這些出版物中公開的一些右美沙芬劑量水平將如本文所公開的那樣造成NSADI或醋氨酚的活性提高，這種結(jié)果完全是偶然的和無意的。
本發(fā)明提供了一種解痛方法，該方法包括給予表現(xiàn)疼痛的哺乳動(dòng)物(a)止痛誘發(fā)量的非麻醉止痛藥如NSAID或醋氨酚和(b)止痛增效量的至少一種選自N-甲基-D-天冬氨酸受體無毒拮抗劑和阻斷N-甲基-D-天冬氨酸受體活化的主要細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)的無毒物質(zhì)的止痛增效劑，在給予(b)之前，同時(shí)或之后給予(a)。
因此本發(fā)明的方法和治療組合物可應(yīng)用于治療所有類型的疼痛，而不只是現(xiàn)有技術(shù)中的與感冒、流感、咳嗽、口腔疼痛和/或痛經(jīng)有關(guān)的疼痛。例如，對于需要緩解疼痛但不顯示上述任何病癥的哺乳動(dòng)物，當(dāng)在給予止痛增效劑之前、同時(shí)或之后給予非麻醉止痛藥時(shí)，與非麻醉止痛藥相當(dāng)?shù)膭┝靠蛇_(dá)到更高的止痛水平或?qū)ο喈?dāng)?shù)闹雇此绞褂幂^低劑量的非麻醉止痛藥。而且，本發(fā)明的解痛方法和治療組合物在其實(shí)際應(yīng)用中對現(xiàn)有技術(shù)中沒提及的許多疼痛病狀提供高效的止痛作用。例如，對伴有炎癥活動(dòng)位點(diǎn)的疼痛病狀如關(guān)節(jié)炎疼痛、腰骶痛、肌骨骼痛、與咽喉痛有關(guān)的疼痛等，在定給非麻醉止痛藥劑量下，本發(fā)明比單用這種止痛藥提供顯著提高的疼痛緩解。
“N-甲基-D-天冬氨酸受體”(NMDA受體)這一術(shù)語應(yīng)理解為包括與NMDA受體有關(guān)的所有結(jié)合位點(diǎn)亞類，如甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)，苯基cyclidine(PCP)結(jié)合位點(diǎn)等以及NMDA通道。因此本發(fā)明設(shè)計(jì)使用阻斷NMDA受體結(jié)合位點(diǎn)的無毒物質(zhì)如右啡烷，或阻斷NMDA通道的無毒物質(zhì)如鎂源，例如硫酸鎂。
本文所用術(shù)語“無毒”應(yīng)以相對意義來理解，意指已被美國食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于人體、或按照已有條例標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)踐易于被FDA批準(zhǔn)用于人體的任何物質(zhì)。“無毒”這一術(shù)語在本文中還用于區(qū)別可用于實(shí)施本發(fā)明的NMDA受體拮抗劑或阻斷劑和其毒性顯然排除了其治療應(yīng)用的NMDA受體拮抗劑如MK801(化合物5-甲基-10，11-二氫-SH-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5，10-亞胺)，CPP(化合物3-〔2-羥基哌嗪-4-基〕丙基-1-磷酸)和PCP(化合物1-(1-苯基環(huán)己基)哌啶)。
術(shù)語“解痛”應(yīng)理解為包括“防痛”和“抑痛”，因?yàn)楸景l(fā)明不僅可用于緩解已存在的疼痛，還能防止或抑制可能由眼前的致痛行為引起的疼痛。
附圖的簡要說明附圖中

圖1是比較經(jīng)皮注射每種試驗(yàn)物質(zhì)前后在誘發(fā)關(guān)節(jié)炎的實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物中觀察到的機(jī)械痛覺過敏差別分?jǐn)?shù)(關(guān)節(jié)炎疼痛的一種指標(biāo))的棒圖；圖2是比較注射每種試驗(yàn)物質(zhì)前后在動(dòng)物中觀察的自發(fā)疼痛相關(guān)行為等級(受累爪抬起時(shí)間，關(guān)節(jié)炎疼痛的另一指標(biāo))的棒圖；圖3是比較注射每種試驗(yàn)物質(zhì)前后在動(dòng)物中觀察到的關(guān)節(jié)僵直分?jǐn)?shù)平均值(關(guān)節(jié)炎疼痛的又一指標(biāo))的棒圖；圖4是比較口服每種試驗(yàn)物質(zhì)前后動(dòng)物機(jī)械痛覺過敏差別分?jǐn)?shù)的棒圖；圖5是比較口服每種試驗(yàn)物質(zhì)前后動(dòng)物的自發(fā)疼痛相關(guān)行為等級的棒圖；圖6是比較口服每種試驗(yàn)物質(zhì)前后動(dòng)物的關(guān)節(jié)僵直分?jǐn)?shù)平均值的棒圖7是比較口服每種其他試驗(yàn)物質(zhì)前后在誘發(fā)關(guān)節(jié)炎的實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物中觀察到的機(jī)械痛覺過敏差別分?jǐn)?shù)的棒圖；圖8是比較口服每種其他試驗(yàn)物質(zhì)前后動(dòng)物的自發(fā)疼痛相關(guān)行為等級的棒圖；圖9是比較口服每種其他試驗(yàn)物質(zhì)前后動(dòng)物的關(guān)節(jié)僵直分?jǐn)?shù)平均值的棒圖。
本發(fā)明中可使用任何非麻醉止痛藥。如前文所提到的，NSAID構(gòu)成可用于本發(fā)明的有用的非麻醉止痛藥的一類。對于NSAID的廣泛列舉見Goodman和Gilman的“治療學(xué)的藥理基礎(chǔ)”，第8版，McGraw-Hill公司(1990)，638-670頁，“ Remington藥物科學(xué)”，第17版，默克出版公司(1985)，1116-1122頁和美國專利4,777,174?？捎糜诒景l(fā)明的具體NSAID包括阿斯匹林、雙氯芬酸、diflusinal、依托度酸、芬布芬、苯氧苯丙酸、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、噁丙秦、保泰松、吡羅昔康、舒林酸、托美丁、佐美酸，它們的混合物和藥學(xué)上可接受的鹽。煤焦油止痛藥，尤其醋氨酚，構(gòu)成可用于本發(fā)明的非麻醉止痛藥的另一類。
在能阻斷NMDA受體的無毒物質(zhì)中，可用作NSAID或醋氨酚的止痛增效劑的有右美沙芬((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡烷)和其代謝物右啡烷((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡烷)、其混合物和其藥學(xué)上可接受的鹽。能阻斷NMDA受體的其他有用的無毒物質(zhì)包括美金剛、吡咯并喹啉醌和順式-4-(膦酰基甲基)-2-哌啶羧酸。在NMDA受體拮抗劑中，呈氫溴酸鹽形式的右美沙芬優(yōu)選用于本發(fā)明，因?yàn)橐炎C明其高度安全并且易得。盡管右啡烷和其藥學(xué)上可接受的鹽也能產(chǎn)生極好的結(jié)果，但迄今還未知其有商業(yè)制造。
除MMDA受體阻斷劑外或取而代之的是，至少一種阻斷NMDA受體活化的主要細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)的無毒物質(zhì)也可用作本發(fā)明的止痛增效劑。NMDA受體是興奮性氨基酸受體的一個(gè)亞型，它的激活包括神經(jīng)細(xì)胞功能活性的許多變化，尤其是通過增加細(xì)胞內(nèi)Ca++濃度在成癮性物質(zhì)存在下其興奮或抑制的能力。NMDA受體活化的主要效應(yīng)包括發(fā)生在神經(jīng)細(xì)胞中的下列順序或系列事件a)蛋白激酶如蛋白激酶C的轉(zhuǎn)移和活化→底物蛋白如胞液酶、通道酶、受體酶等的磷酸化→功能活性的改變；b)通地提高細(xì)胞內(nèi)Ca++或Ca++活化的蛋白激酶啟動(dòng)早期基因(c-fos，c-jun，zif-268等)的表達(dá)→負(fù)責(zé)生產(chǎn)細(xì)胞酶(如蛋白激酶)、受體蛋白(如NMDA受體)、離子通道蛋白(如K+、Na+、Ca++通道)、神經(jīng)肽(如強(qiáng)啡肽)等的功能基因的表達(dá)→功能活性的改變；c)Ca++/調(diào)鈣蛋白(或其他Ca++結(jié)合蛋白)誘導(dǎo)酶和其他細(xì)胞成分活化→Ca++/調(diào)鈣蛋白-蛋白激酶系統(tǒng)如Ca++/調(diào)鈣蛋白激酶II活化→酶(如Ca++/調(diào)鈣蛋白激酶II)或其他功能蛋白的自磷酸化→功能活性的改變；d)Ca++/調(diào)鈣蛋白誘導(dǎo)組成性一氧化氮合成酶活化并誘導(dǎo)生成可誘導(dǎo)性一氧化氮合成酶→生成一氧化氮→i)通過活化鳥苷環(huán)化酶生成環(huán)鳥苷一磷酸，造成蛋白激酶的活化和早期基因的表達(dá)；ii)直接修飾蛋白如酶、受體和/或通道蛋白；iii)通過清除自由基修飾脂質(zhì)膜和/或核酸；iv)以高一氧化氮水平誘導(dǎo)神經(jīng)毒性；v)相鄰神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的逆行作用如促進(jìn)谷氨酸釋放/NMDA受體活化和/或抑制突觸后NMDA受體→功能活性的改變；e)與環(huán)腺苷一磷酸/蛋白激酶A系統(tǒng)、磷脂酶C-肌醇三磷酸-Ca++/二乙酰甘油-蛋白激酶系統(tǒng)、磷脂酶A2-花生四烯酸/前列腺素/白細(xì)胞介素系統(tǒng)相作用→由NMDA受體/Ca++/Ca++-調(diào)鈣蛋白/蛋白激酶系統(tǒng)以外的第二信使系統(tǒng)誘導(dǎo)功能活性的改變；和f)與包括非NMDA受體和metabotropic受體的其他興奮性氨基酸受體亞型以及這些興奮性氨基酸受體亞型活化后的細(xì)胞內(nèi)活動(dòng)相作用→由非NMDA和metabotropic受體活化誘導(dǎo)功能活性的改變。
阻斷NMDA受體的物質(zhì)將有效地阻止所有上述主要細(xì)胞內(nèi)系列活動(dòng)的發(fā)生。但甚至在NMDA受體被活化時(shí)仍可能按照本發(fā)明通過給予非麻醉止痛藥和阻斷上述主要細(xì)胞內(nèi)系列活動(dòng)中至少一種的物質(zhì)來治療疼痛。因此干擾蛋白激酶C的轉(zhuǎn)移和活化或干擾調(diào)鈣蛋白誘導(dǎo)的組成性一氧化氮合成酶的活化以及可誘導(dǎo)性一氧化氮合成酶的誘導(dǎo)生產(chǎn)的物質(zhì)也在本發(fā)明的實(shí)施中有用。
阻斷NMDA受體活化的主要細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)并因而可用于實(shí)施本發(fā)明的無毒物質(zhì)，包括蛋白激酶C抑制劑，例如神經(jīng)節(jié)苷脂如神經(jīng)節(jié)苷脂GM1(單涎神經(jīng)節(jié)苷脂)和神經(jīng)節(jié)苷脂GT1b(三涎神經(jīng)節(jié)苷脂)；兩親長鏈堿如鞘氨醇、N，N，N-三甲基鞘氨醇、二氫鞘氨醇和吐根素；喹啉基噁唑-2-酮如4-甲基-5-(3-喹啉基)-2-(3H)-噁唑酮和苯基-5-(2-喹啉基)-2-3(3H)-噁唑酮；1，4-雙-(氨基羥基烷氨基)-蒽醌如1，4-雙-(3-丙氨基-2-羥基丙氨基)-9，10-蒽二酮和1，4-雙-(3-芐氨基-2-羥基丙氨基)-9，10-蒽二酮；和其混合物和任何一種的藥用鹽。
能阻斷NMDA受體活化之主要細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)并可用于實(shí)施本發(fā)明的其他無毒物質(zhì)包括，調(diào)鈣蛋白抑制劑如吩噻嗪，特別是氯丙嗪、氯丙嗪亞砜、丙氯位嗪二馬來酸鹽、奮乃靜、三氟拉嗪、氟奮乃靜、氟奮乃靜庚酸酯、氟奮乃靜癸酸酯、硫利達(dá)嗪、苯磺酸甲砜噠嗪、哌西他嗪、醋奮乃靜二馬來酸鹽、丙酰奮乃靜二馬來酸鹽、布他哌嗪二馬來酸鹽和吩噻嗪亞砜；萘磺酰胺如N-(6-氨基己基)-5-氯-1-萘磺酰胺、N-(6-氨基己基)-5-氯-2-萘磺酰胺和N-(6-氨基己基)-5-溴-2-苯磺酸胺；4-取代-4H，6H-吡咯并〔1，2-a〕〔4，1〕苯并噁吖庚因(benzoxazepine)如1，3-二氫-1-{1-〔(4-甲基-4H，6H-吡咯并[1，2-a][4，1]苯并噁吖庚因-4-基)甲基〕-4-哌啶基}-2H-苯并咪唑-2-酮；二苯甲基衍生物如N-〔2〕(二苯甲硫基乙基]-2-(三氟甲基)-苯乙胺、N-〔2-(雙(4-氟苯基)甲硫基)乙基〕-2-(三氟甲基)苯乙胺和N-〔2-(雙(4-氟苯基)甲硫基)乙基〕-3-(三氟甲基)苯乙胺；三環(huán)抗抑郁藥如丙咪嗪、2-氯丙咪嗪和阿米替林；五氟利多；氟哌啶醇；匹莫齊特；氯氮平；Calmidazolin；和其混合物及上述任一種的藥用鹽。
這兩類止痛增效劑中優(yōu)選NMDA受體拮抗劑，NMDA受體拮抗劑中由于前述原因優(yōu)選右美沙芬。
為了顯示其止痛增效活性，無毒NMDA受體拮抗劑和/或阻斷NMDA受體活化的主要細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)的物質(zhì)必須以止痛增效量存在。對于選定的該類物質(zhì)，其量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員參照此處所給數(shù)據(jù)利用常規(guī)劑量確定步驟來試驗(yàn)確定。對于NMDA受體拮抗劑右美沙芬，對成人的一般推薦劑量為至少約15mg，優(yōu)選約20mg。劑量單位當(dāng)然可以含有低于這些量的右美沙芬，只要一次服用足夠多個(gè)劑量單位以提供上述右美沙芬最小劑量。例如，一次呆服用含325mg阿斯匹林或醋氨酚(或其他非麻醉止痛藥)和15mg右美沙芬的片劑一或兩片(每24小時(shí)可達(dá)4次)，以獲得本發(fā)明的增效止痛作用。
非麻醉止痛藥的劑量水平當(dāng)然是足以產(chǎn)生有效程度止痛作用的劑量。例如對于成人，典型劑量水平可以是約50-650mg阿斯匹林，約125-500mg diflunisal，約25-100mg佐美酸，約50-400mg布洛芬，約125-500mg萘普生，約25-50mg氟比洛芬，約60-200mg苯氧苯丙酸，約10-20mg吡羅苷良，約125-250mg甲芬那酸，約100-400mg芬布芬，約25-50mg酮布芬和約50-650mg醋氨酚。當(dāng)然如果需要可以使用比這更高或更低的非麻醉止痛藥劑量水平。
雖然非麻醉止痛藥和止痛增效劑不必一起給藥，但它們必須同時(shí)在病人中存在有效水平。雖然方便時(shí)將止痛藥和止痛增效劑分開給藥也在本發(fā)明范圍之內(nèi)，但優(yōu)選它們以單一治療組合物共同給藥。所有給藥途徑都可考慮，例如可以口服，直腸給藥，或通過靜脈、肌內(nèi)、皮下、鞘內(nèi)、硬膜外或腦室內(nèi)注射給藥。
含有非麻醉止痛藥和止痛增效劑的治療組合物一般可以按已知的實(shí)踐方法用一種或多種藥物上可接受的成分配制。例如該組合物可以配制成液體、粉劑、酏劑、注射液等?？诜褂玫闹苿┛梢允瞧瑒┗蛴材z囊，其中藥理活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或者是軟明膠膠囊，其中活性成分與油狀基質(zhì)(例如液體石蠟或橄欖油)混合。
水性懸浮液可以包含藥物可接受的賦形劑如懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑如天然磷脂(例如卵磷脂)，或氧化烯烴與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸)，或氧化乙烯與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如十七亞乙氧基鯨蠟醇，或氧化乙烯與脂肪酸-己糖醇部分酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)或氧化乙烯與脂肪酸-脫水己糖醇部分酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯)。含水懸浮液還可以含有一種或多種防腐劑(例如，對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯)，一種或多種著色劑，一種或多種香味劑和一種或多種增甜劑(如蔗糖、糖精或環(huán)己烷氨基磺酸鈉或鈣)。
本發(fā)明的解痛治療組合物最好呈緩釋劑量形式，其中許多類型是已知的，例如美國專利4,788,055；4,816,264；4,828,836；4,834,965；4,834,985；4,996,047；5,071,646和5,133,974中所述，這些專利的內(nèi)容引入這里作為參考。除非麻醉止痛藥(a)和止痛增效劑(b)外，本發(fā)明的治療組合物可以含有至少一種其他藥理活性物質(zhì)(c)，例如，麻醉性止痛藥如可待因或局部麻醉藥如利多卡因、待布卡因或丁哌卡因(當(dāng)該組合物為可注射制劑時(shí))。
以下是本發(fā)明治療組合物的典型單位劑量形式。單位劑量形式 非麻醉性mg 止痛增效劑 mg 每次給藥的單止痛藥 位劑量數(shù)片劑 阿斯匹林325 右美沙15 2芬·HBr片劑 阿斯匹林650 右美沙30 1芬·HBr片劑 diflusinal 250 右美沙15 2芬·HBr片劑 diflusinal 500 右美沙30 1(維持劑量)或芬·HBr 2(起始劑量)片劑 保泰松 100 右美沙30 1芬·HBr膠囊 保泰松 100 右美沙30 1芬·HBr膠囊 吲哚美辛25右美沙15 2芬·HBr膠囊 吲哚美辛50右美沙30 1芬·HBr栓劑 吲哚美辛50右美沙30 1芬·HBr口服懸液 吲哚美辛25/5ml右美沙152芬·HBr片劑 舒林酸 150 右美沙301芬·HBr片劑 舒林酸 200 右美沙301芬·HBr膠囊 甲芬那酸250 右美沙30 1(維持劑量)或芬·HBr 2(起始劑量)膠囊 甲氯滅酸鈉 50右美沙301芬·HBr片劑 托美丁鈉200 右美沙301芬·HBr片劑 布洛芬 200 右美沙152芬·HBr片劑 布洛芬 800 右美沙301芬·HBr片劑 布洛芬 800 右美沙401芬·HBr片劑 萘普生 250 右美沙152芬·HBr片劑 萘普生 250 右美沙301芬·HBr口服懸液 萘普生 125/5ml 右美沙152芬·HBr片劑 萘普生鈉275 右美沙301芬·HBr膠囊 苯氧苯丙酸鈣 200 右美沙152芬·HBr膠囊 酮布芬 25右美沙152芬·HBr膠囊 酮布芬 75右美沙301芬·HBr
片劑氟比洛芬100右美沙152芬·HBr片劑氟比洛芬10 右美沙301芬·HBr膠囊吡羅昔康20 右美沙301芬·HBr膠囊吡羅昔康25 右美沙301芬·HBr片劑雙氯芬酸鈉 25 右美沙152芬·HBr片劑雙氯芬酸鈉 75 右美沙301芬·HBr下列實(shí)施例通過緩解Sprague-Dowley大鼠中誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎疼痛舉例說明本發(fā)明的方法和組合物。
A、試驗(yàn)方法通過囊內(nèi)注射一種完全佐劑在大鼠中誘發(fā)關(guān)節(jié)炎疼痛(單關(guān)節(jié)炎)(Butler等，疼痛，48(1992)，第73-81頁)。該完全佐劑由60mg滅活的分枝桿菌M.butyricum與石蠟油(6ml)、0.9NaCl(4ml)和吐溫80(1ml)混合制得。在混合氣體N2O/O2中給大鼠施以異氟烷使其快速麻醉。用26號針向踝(跗脛)關(guān)節(jié)注射1滴完全佐劑(約0.05ml)。在注射后約7天產(chǎn)生單關(guān)節(jié)炎痛，在約2周時(shí)達(dá)峰值(Butler等，同上)。
按文獻(xiàn)(Butler等，同上；Perrot等，疼痛，52(1993)，第41-47頁)所述方法，在注射完全佐劑后12天進(jìn)行了下列關(guān)節(jié)炎痛的行為試驗(yàn)，以建立每種試驗(yàn)的基線分值。
(1)機(jī)械痛覺過敏使用Randall-Selitto試驗(yàn)檢查機(jī)械痛覺過敏(Butler等，同上；Perrot等，同上)。通過Randall-Selitto裝置向受累和未受累的踝關(guān)節(jié)區(qū)施以分級機(jī)械力(克)。當(dāng)施加的力達(dá)到其痛閾時(shí)，大鼠收縮其后爪或發(fā)聲。記錄這種力用以表示機(jī)械痛覺過敏的程度。
(2)自發(fā)疼痛相關(guān)行為(抬爪)讓每只鼠在敞口有機(jī)玻璃圓桶(直徑19cm，高30cm)中無限制地自由活動(dòng)，并在觀察前讓其適應(yīng)圓桶5分鐘。在10分鐘觀察期間記錄大鼠抬起其關(guān)節(jié)炎爪的總時(shí)間(以秒計(jì))。
(3)關(guān)節(jié)僵直分?jǐn)?shù)檢查經(jīng)注射關(guān)節(jié)的完全曲伸范圍的受限程度。輕輕彎曲或伸展注射關(guān)節(jié)達(dá)到試驗(yàn)關(guān)節(jié)抵抗進(jìn)一步運(yùn)動(dòng)的程度，對于有關(guān)節(jié)炎的大鼠，如果受累關(guān)節(jié)曲和伸的總范圍都受限制，則最大的關(guān)節(jié)僵直分?jǐn)?shù)為2分。
實(shí)施例1在確定了這三種試驗(yàn)各自的基線分?jǐn)?shù)后，每只大鼠接受一次腹膜內(nèi)注射或口服給予下列試驗(yàn)物質(zhì)之一(1)單一的布洛芬(IBU)，(2)單一的右美沙芬氫溴酸鹽(DEX)，(3)布洛芬加右美沙芬氫溴酸鹽(IBU＋DEX)，或(4)單用鹽水(對照)。每次給藥后1小時(shí)(腹膜內(nèi))或2小時(shí)(口服)，重復(fù)以上描述的行為試驗(yàn)以檢查每種試驗(yàn)物質(zhì)對關(guān)節(jié)炎疼痛的影響。
B、試驗(yàn)結(jié)果圖1-6代表上述試驗(yàn)的結(jié)果。圖1-3和4-6分別代表腹膜內(nèi)注射和口服給藥(n＝5-6/組)的結(jié)果。
圖1機(jī)械痛覺過敏-腹膜內(nèi)給藥反映施于踝關(guān)節(jié)區(qū)并使鼠發(fā)聲和收爪之力(克)的分?jǐn)?shù)差(非受累后爪減去受累后爪)用于表示機(jī)械痛沉過敏的程度。各組間在給予試驗(yàn)物質(zhì)之前的分?jǐn)?shù)差沒有區(qū)別。當(dāng)給予試驗(yàn)物質(zhì)1小時(shí)后，接受25mg/kg布洛芬或25mg/kg右美沙芬·HBr單次腹內(nèi)注射的大鼠與鹽水對照相比，分?jǐn)?shù)差確實(shí)降低了。布洛芬和右美沙易·HBr(每種25mgkg)聯(lián)合服內(nèi)注射造成的分?jǐn)?shù)差下降顯著高于給予單一布洛芬或右美沙芬·HBr后所獲得的，表明布洛芬和右美沙芬·HBr聯(lián)合顯著提高治療效果。*＝P＜0.05，Waller-Duncan K比率t檢驗(yàn)(“SAS方法指南”，第6版，34d編，SAS研究所公司，Cary，NC(1990)，705及以后各頁。Mao等，腦研究，576，(1997)，254-262頁)，與鹽水對照相比。(*)＝P＜0.05，Waller-Dunan K比率t檢驗(yàn)，與單一布洛芬或單一右美沙芬·HBr組及鹽水對照相比。
圖2自發(fā)疼痛相關(guān)行為-腹內(nèi)給藥在10分鐘觀察期間記錄受累以及非受累后爪抬離地面的時(shí)間(以秒計(jì))，以表明自發(fā)關(guān)節(jié)炎痛的存在。在給藥前，試驗(yàn)鼠在觀察期內(nèi)不抬起非受累的后爪，但常常抬起受累的后爪。在給藥后1小時(shí)觀察時(shí)，腹內(nèi)聯(lián)合注射布洛芬和右美沙芬·HBr(每種25/kg)顯著降低抬起受累后爪的時(shí)間，而分別給予兩種物質(zhì)(每種25mg/kg)則不然。*＝P＜0.05，Waller-Dunan k比率t檢驗(yàn)，與單一布洛芬或單一右美沙芬HBr及鹽水對照相比。
圖3關(guān)節(jié)僵直-腹內(nèi)注射對受累關(guān)節(jié)全范圍曲或伸的限制記作1分。在關(guān)節(jié)炎大鼠中，如果對受累關(guān)節(jié)全范圍曲和伸都存在限制，則最大關(guān)節(jié)僵直分為2分。這些分?jǐn)?shù)的平均值示于圖3中。在給藥前受累后爪在曲和伸的過程中都表現(xiàn)關(guān)節(jié)僵直。在給藥后1小時(shí)檢查，發(fā)現(xiàn)腹內(nèi)聯(lián)合注射布洛芬和右美沙芬HBr(各25mg/kg)(而非分別給予兩種物質(zhì)(各25mg/kg))顯著降低關(guān)節(jié)僵直分?jǐn)?shù)，表明顯著減輕了受累關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)僵直。*＝P＜0.05，Mann-Whitney U檢驗(yàn)，(“SAS方法指南”，同上；Mao等；同上)，與單一布洛芬或單一右美沙芬組和鹽水對照相比。
圖4機(jī)械痛覺過敏-口服給藥前所有組之間，分?jǐn)?shù)差沒有區(qū)別。在給藥后2小時(shí)檢查，發(fā)現(xiàn)一次性聯(lián)合口服布洛芬和右美沙芬HBr(各50mg/kg)(而不是分開給予兩種物質(zhì)(各50mg/kg))造成分?jǐn)?shù)差顯著下降，表明聯(lián)合使用布洛芬和右美沙芬HBr比其他試驗(yàn)物質(zhì)取得了顯著提高的止痛效果。*＝P＜0.05，Waller-Dunan K比率t檢驗(yàn)，與鹽水對照相比。
圖5自發(fā)疼痛相關(guān)行為-口服給藥前試驗(yàn)大鼠在觀察期間不抬起非受累后爪，但常抬起受累的后爪。當(dāng)給藥后2小時(shí)觀察時(shí)，發(fā)現(xiàn)一次性聯(lián)合口服布洛芬和右美沙芬HBr(各50mg/kg)(而不是分開給予兩種物質(zhì)(各50mg/kg))顯著降低了抬起受累后爪的時(shí)間。*＝P＜0.05，Waller-Duncan K比率t檢驗(yàn)，與鹽水對照相比。
圖6關(guān)節(jié)僵直-口服這些分?jǐn)?shù)的平均值示于圖6中。給予試驗(yàn)物質(zhì)前受累后爪在彎曲和伸展過程中都顯示關(guān)節(jié)僵直。在給藥后2小時(shí)測試，發(fā)現(xiàn)一次性聯(lián)合口服布洛芬和右美沙芬HBr(各50mg/kg)(而不是分開給予兩種物質(zhì)(各50mg/kg))顯著降低關(guān)節(jié)僵直分?jǐn)?shù)，表明受累關(guān)節(jié)中關(guān)節(jié)僵直顯著減輕。*＝P＜0.05，Maun-Whitney U檢驗(yàn)，與單一布洛芬組或單一右美沙芬HBr組及鹽水對照相比。
實(shí)施例2確定以上三個(gè)試驗(yàn)A.(1)-(3)各自的基線分?jǐn)?shù)后，注射佐劑后14天，給每只大鼠口服下列試驗(yàn)物質(zhì)(1)各種水平的醋氨酚(ACE)，(2)50mg/kg的右美沙芬HBr(DM)，(3)ACE和DM的各種組合，(4)鹽水(對照)。每次給藥后1.5小時(shí)，重復(fù)上述行為試驗(yàn)以檢查每種試驗(yàn)物質(zhì)對關(guān)節(jié)炎痛的效果。
B、試驗(yàn)結(jié)果圖7-9代表前述試驗(yàn)的結(jié)果。
圖7機(jī)械痛覺過敏給予每種試驗(yàn)物質(zhì)前后收爪閾值的百分變化用于表達(dá)機(jī)械痛覺過敏的程度。給予試驗(yàn)物質(zhì)后1.5小時(shí)測試時(shí)，發(fā)現(xiàn)與鹽水對照相比單次口服50-400mg/kg醋氨酚或50mg/kg右美沙芬HBr鼠的收爪閾值沒有降低。聯(lián)合口服醋氨酚(400mg/kg)和右美沙芬HBr(50mg/kg)造成收爪閾值顯著提高，表明合用醋氨酚和右美沙芬HBr顯著提高治療效果。*＝P＜0.05，Waller-Duncan K比率t檢驗(yàn)(“SAS方法指南”，第6版，34d編，SAS研究所公司，Cary NC(1990)，第705及隨后各頁。Mao等，腦研究，576，(1997)，第254-262頁)，與鹽水對照相比。
圖8自發(fā)疼痛相關(guān)行為在10分鐘觀察期間記錄受累以及非受累后爪抬離地面的時(shí)間(以秒計(jì))，以表明自發(fā)關(guān)節(jié)炎痛的存在。在給藥前，試驗(yàn)鼠在觀察期內(nèi)不抬起非受累的后爪，但常常抬起受累的后爪。在給藥后1.5小時(shí)觀察時(shí)，聯(lián)合口服醋氨酚(400mg/kg)和右美沙芬·HBr(50/kg)(而不是分開給予兩種物質(zhì))顯著降低抬起受累后爪的時(shí)間，*＝P＜0.05，Waller-Dunan k比率t檢驗(yàn)，與單一醋氨酚或單一右美沙芬HBr及鹽水對照相比。
圖9關(guān)節(jié)僵直對受累關(guān)節(jié)全范圍曲或伸的限制記作1分。在關(guān)節(jié)炎大鼠中，如果對受累關(guān)節(jié)全范圍曲和伸都存在限制，則最大關(guān)節(jié)僵直分為2分。這些分?jǐn)?shù)的平均值示于圖9中。在給藥前受累后爪在曲和伸的過程中都表現(xiàn)關(guān)節(jié)僵直。在給藥后1.5小時(shí)檢查，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合口服醋氨酚(400mg/kg)和右美沙芬HBr(50mg/kg)(而非分別給予兩種物質(zhì))顯著降低關(guān)節(jié)僵直分?jǐn)?shù)，表明顯著減輕了受累關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)僵直。*＝P＜0.05，Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，(“SAS方法指南”，同上；Mao等；同上)，與單一醋氨酚或單一右美沙芬HBr組和鹽水對照相比。
權(quán)利要求
1.一種解痛方法，該方法包括給予表現(xiàn)疼痛的哺乳動(dòng)物(a)止痛誘發(fā)量的非麻醉止痛藥和(b)止痛增效量的至少一種選自N-甲基-D-天冬氨酸受體無毒拮抗劑和阻斷N-甲基-D-天冬氨酸受體活化的主要細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)的無毒物質(zhì)的止痛增效劑，在給予(b)之前、同時(shí)或之后給予(a)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中(a)所述非麻醉止痛藥是NSAID或醋氨酚。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述NSAID選自阿斯匹林、雙氯芬酸、diflusinal、依托度酸、芬布芬、苯氧苯丙酸、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、噁丙秦、保泰松、吡羅昔康、舒林酸、托美丁、佐美酸和其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.權(quán)利要求2的方法，其中(b)為選自右美沙芬、右啡烷和其藥學(xué)上可接受鹽中的至少一種。
5.權(quán)利要求2的方法，其中(a)為選自阿斯匹林、雙氯芬酸、diflusinal、依托度酸、芬布芬、苯氧苯丙酸、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、噁丙秦、保泰松、吡羅昔康、舒林酸、托美丁、佐美酸和其藥學(xué)上可接受鹽的至少一種NSAID，(b)是選自右美沙芬、右啡烷和其藥學(xué)上可接受鹽的至少一種。
6.權(quán)利要求2的方法，其中(a)和(b)作為緩釋劑型共同給藥。
7.權(quán)利要求2的方法，其中(a)是選自阿斯匹林、雙氯芬酸、diflusinal、依托度酸、芬布芬、苯氧苯丙酸、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、噁丙秦、保泰松、吡羅昔康、舒林酸、托美丁、佐美酸和其藥學(xué)上可接受鹽的至少一種NSAID，(a)和(b)作為一種緩釋劑型共同給藥。
8.權(quán)利要求2的方法，其中(b)為選自右美沙芬、右啡烷和其藥學(xué)上可接受鹽的至少一種，(a)和(b)作為緩釋劑型共同給藥。
9.權(quán)利要求2的方法，其中(a)為選自阿斯匹林、雙氯芬酸、diflusinal、依托度酸、芬布芬、苯氧苯丙酸、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、噁丙秦、保泰松、吡羅昔康、舒林酸、托美丁、佐美酸和其藥學(xué)上可接受鹽的至少一種NSAID，(b)為選自右美沙芬、右啡烷和其藥學(xué)上可接受鹽的至少一種，(a)和(b)作為緩釋劑型共同給藥。
10.權(quán)利要求2的方法，其中(b)為選自右美沙芬、右啡烷和其藥學(xué)上可接受鹽的至少一種，且(b)的給藥劑量為至少約15mg/劑。
11.權(quán)利要求10的方法，其中(b)的給藥劑量為至少約20mg/劑。
12.權(quán)利要求2的方法，其中(a)是選自阿斯匹林、雙氯芬酸、diflusinal、依托度酸、芬布芬、苯氧苯丙酸、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、噁丙秦、保泰松、吡羅昔康、舒林酸、托美丁、佐美酸和其藥學(xué)上可接受鹽的至少一種NSAID，(b)是選自右美沙芬、右啡烷和其藥學(xué)上可接受鹽的至少一種，且(b)的給藥劑量為至少約15mg/劑。
13.權(quán)利要求2的方法，其中(a)為選自阿斯匹林、雙氯芬酸、diflusinal、依托度酸、芬布芬、苯氧苯丙酸、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、噁丙秦、保泰松、吡羅昔康、舒林酸、托美丁、佐美酸和其藥學(xué)上可接受鹽的至少一種NSAID，(b)為選自右美沙芬、右啡烷和其藥學(xué)上可接受鹽的至少一種，且(b)的給藥劑量為至少約20mg/劑。
14.權(quán)利要求2的方法，其中所述哺乳動(dòng)物不患有感冒、流感、咳嗽、口腔疼痛和/或痛經(jīng)癥狀。
15.權(quán)利要求2的方法，其中疼痛與炎癥活動(dòng)位點(diǎn)相關(guān)。
16.權(quán)利要求2的方法，其中疼痛是關(guān)節(jié)炎疼痛、腰骶痛、肌骨骼痛或咽喉痛。
17.權(quán)利要求2的方法，其中疼痛是由關(guān)節(jié)炎病癥引起的。
18.一種治療組合物，其含有(a)止痛誘發(fā)量的非麻醉止痛藥和(b)止痛增效量的至少一種選自N-甲基-D-天冬氨酸受體無毒拮抗劑和阻斷N-甲基-D-天冬氨酸受體活化的主要細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)的無毒物質(zhì)的止痛增效劑。
19.權(quán)利要求18的治療組合物，其中所述非麻醉止痛藥(a)是NSAID或醋氨酚。
20.權(quán)利要求19的治療組合物，其中(a)是選自阿斯匹林、雙氯芬酸、diflusinal、依托度酸、芬布芬、苯氧苯丙酸、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、噁丙秦、保泰松、吡羅昔康、舒林酸、托美丁、佐美酸和其藥學(xué)上可接受鹽的至少一種NSAID。
21.權(quán)利要求19的治療組合物，其中(b)是選自右美沙芬、右啡烷和其藥學(xué)上可接受鹽的至少一種。
22.權(quán)利要求19的治療組合物，其中(a)是選自阿斯匹林、雙氯芬酸、diflusinal、依托度酸、芬布芬、苯氧苯丙酸、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、噁丙秦、保泰松、吡羅昔康、舒林酸、托美丁、佐美酸和其藥學(xué)上可接受鹽的至少一種NSAID，(b)是選自右美沙芬，右啡烷和其藥學(xué)上可接受鹽的至少一種。
23.權(quán)利要求19的治療組合物，其中(a)和(b)存在于相同或不同的緩釋載體中。
24.權(quán)利要求19的治療組合物，其中含有至少約15mg(b)，(b)是選自右美沙芬、右啡烷和其藥學(xué)上可接受鹽的至少一種。
25.權(quán)利要求24的治療組合物，其含有至少約20mg(b)。
26.權(quán)利要求19的治療組合物，其含有至少約15mg(b)，且(a)是選自阿斯匹林、雙氯芬酸、diflusinal、依托度酸、芬布芬、苯氧苯丙酸、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、噁丙秦、保泰松、吡羅昔康、舒林酸、托美丁、佐美酸和其藥學(xué)上可接受鹽的至少一種NSAID，(b)是選自右美沙芬、右啡烷和其藥學(xué)上可接受鹽的至少一種。
27.權(quán)利要求26的治療組合物，其含有至少約20mg(b)。
28.權(quán)利要求19的治療組合物，其含有治療有效量的至少一種其他藥物活性物質(zhì)(c)。
29.權(quán)利要求28的治療組合物，其中所述一種其他藥物活性物質(zhì)(c)選自麻醉性止痛藥和局部麻醉藥。
30.權(quán)利要求19的治療組合物，其中所述非麻醉止痛藥(a)是醋氨酚，并含有治療有效量的至少一種選自非甾類抗炎藥、麻醉性止痛藥和局部麻醉藥的其他藥理活性物質(zhì)(c)。
全文摘要
在給予一種止痛增效劑之前、同時(shí)或之后給予NSAID或醋氨酚使諸如NSAID或醋氨酚的非麻醉性止痛藥的止痛效力顯著提高，這種增效劑是無毒性NMDA受體阻斷劑和/或阻斷NMDA受體活化后的至少一種主要細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)的無毒物質(zhì)。
文檔編號A61K45/00GK1158085SQ95194879
公開日1997年8月27日 申請日期1995年8月29日 優(yōu)先權(quán)日1994年9月2日
發(fā)明者D·J·邁耶, D·D·普賴斯, J·毛, J·W·萊爾 申請人:弗吉尼亞州立大學(xué)