專利名稱：用作殺體內(nèi)寄生蟲(chóng)劑的昆蟲(chóng)煙堿能乙酰膽堿受體興奮劑或拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用昆蟲(chóng)的煙堿能乙酰膽堿受體的興奮劑或拮抗劑防治體內(nèi)寄生蟲(chóng)。
昆蟲(chóng)的煙堿能乙酰膽堿受體的興奮劑或拮抗劑是已知的。它們包括煙堿酰型殺蟲(chóng)劑，且特別是氯煙堿酰型殺蟲(chóng)劑。也已知道這些化合物具有突出的防治植食昆蟲(chóng)的作用。這些化合物防治植食昆蟲(chóng)時(shí)在植物中的全身作用也是已知的。
PCT申請(qǐng)WO93/24002公開(kāi)了某種1-[N-(鹵代-3-吡啶基甲基)]-(N-甲基氨基-1-烷基氨基-2-硝基亞乙基衍生物適合用于防治家畜蚤的全身使用。在這種類型的應(yīng)用中，此活性化合物是通過(guò)經(jīng)口或非腸道途徑(例如，通過(guò)注射)給藥于家畜而達(dá)到家畜的血液的。蚤吸血時(shí)吸到活性化合物。然而，未見(jiàn)有關(guān)于這些化合物防治體內(nèi)寄生蟲(chóng)作用的報(bào)道。
令人意外的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，昆蟲(chóng)的煙堿能乙酰膽堿受體的興奮劑或拮抗劑適合于防治體內(nèi)寄生蟲(chóng)。
昆蟲(chóng)的煙堿能乙酰膽堿受體的興奮劑或拮抗劑公開(kāi)于，例如，歐洲專利公開(kāi)申請(qǐng)464830，428941，425978，386565，383091，375907，364844，315826，259738，254859，235725，212600，192060，163855，154178，136636，303570，302833，306696，189972，455000，135956，471372，302389；德國(guó)專利公開(kāi)3639877，3712307；日本專利公開(kāi)申請(qǐng)03220176，02207083，63307857，63287764，03246283，049374，03279359，03255072；美國(guó)專利5034524，4948798，4918086，5039686，5034404；PCT申請(qǐng)WO91/17659,91/4965；法國(guó)專利申請(qǐng)2611114；巴西專利申請(qǐng)8803621。
本文明確地給出這些文獻(xiàn)中描述的方法、工藝、結(jié)構(gòu)式和定義以及其中描述的個(gè)別制劑和化合物作為參考。
這些化合物優(yōu)選用下列通式表示 其中R表示氫、選自?；⑼榛?、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基的任選取代的基團(tuán)；A表示選自氫、?；⑼榛头蓟膯喂倌芑鶊F(tuán)或表示鍵合于Z基的雙官能基團(tuán)；E表示吸電子基；X表示-CH＝或＝N-基，其中-CH＝基也可以連于Z基而非一氫原子；Z表示選自烷基、-O-R、-S-R、 的單官能基團(tuán)或表示鍵合于A基或X基的雙官能基團(tuán)。
特別優(yōu)選的式(I)化合物是其中基團(tuán)具有下列這些含意的化合物R表示氫和選自?；⑼榛?、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基的任選取代的基團(tuán)；?；梢蕴岬降挠屑柞；?、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、(烷基-)-(芳基-)-磷酰基，所有這些基團(tuán)可以被取代；烷基可以提到的有C1-10-烷基，特別是C1-4-烷基，具體的說(shuō)是甲基、乙基、異丙基和仲丁基或叔丁基，所有這些基團(tuán)可以被取代；芳基可以提到的有苯基和萘基，特別是苯基；芳烷基可以提到的有苯甲基和苯乙基；雜芳基可以提到的有達(dá)10個(gè)環(huán)原子和N、O和S，特別是N，作為雜原子的雜芳基，具體可以提到的有噻吩、呋喃、噻唑、咪唑、吡啶、苯并噻唑；雜芳基烷基可以提到的有具有達(dá)6個(gè)環(huán)原子和N、O和S，特別是N，作為雜原子的雜芳基甲基和雜芳基乙基；取代基可以以例子的方式提到的且優(yōu)選的是具有優(yōu)選1至4個(gè)，特別是1或2個(gè)碳原子的烷基如甲基、乙基、正和異丙基和正、異和叔丁基；具有優(yōu)選1至4個(gè)，特別是1或2個(gè)碳原子的烷氧基如甲氧基、乙氧基、正和異丙氧基和正、異和叔丁氧基；具有優(yōu)選1至4個(gè)，特別是1或2個(gè)碳原子的烷硫基如甲硫基、乙硫基、正和異丙硫基和正、異和叔丁硫基；具有優(yōu)選1至4個(gè)，特別是1或2個(gè)碳原子和優(yōu)選1至5個(gè)，特別是1至3個(gè)鹵原子的鹵代烷基，鹵原子可以相同或不同且優(yōu)選表示氟、氯或溴，特別是氟，如三氟甲基；羥基、鹵素，優(yōu)選氟、氯、溴和碘，特別是氟、氯和溴；氰基、硝基；氨基；每個(gè)烷基具有優(yōu)選1至4個(gè)，特別是1至2個(gè)碳原子的單烷基-和二烷基氨基，如甲氨基、甲基-乙氨基、正和異丙基氨基和甲基丁氨基；羧基，具有優(yōu)選2至4個(gè)，特別是2或3個(gè)碳原子的烷氧羰基，如甲酯基、乙酯基；磺基(-SO3H)；具有優(yōu)選1至4個(gè)，特別是1或2個(gè)碳原子的烷基磺酰基，如甲基磺酰基和乙基磺?；痪哂袃?yōu)選6或10個(gè)芳基碳原子的芳基磺?；?，如苯基磺?；?，和也可以是雜芳基氨基和雜芳基烷基氨基，如氯吡啶氨基和氯吡啶甲基氨基。A特別優(yōu)選代表氫和選自?；?、烷基和芳基的任選取代的基團(tuán)，它們優(yōu)選具有R中給定的含意。A還表示二官能基團(tuán)。A基可以提到的是具有1-4個(gè)，特別是1-2個(gè)碳原子的任選取代的鏈烯基，取代基可以提到的是那些上面提到的取代基，且鏈烯基可以被選自N、O和S的雜原子間隔。A和Z與它們結(jié)合的原子一起形成飽和和不飽和雜環(huán)。這些雜環(huán)可以含有另外的1或2個(gè)相同或不同的雜原子和/或雜基團(tuán)。雜原子優(yōu)選代表氧、硫或氮，且雜基團(tuán)優(yōu)選代表N-烷基，N-烷基的烷基優(yōu)選含有1至4個(gè)，特別是1或2個(gè)碳原子。烷基可以提到的有甲基、乙基、正和異丙基和正、異和叔丁基。雜環(huán)含有5至7個(gè)，優(yōu)選5或6個(gè)環(huán)原子。可以提到的雜環(huán)的例子是吡咯烷、哌啶、哌嗪、六亞甲基亞胺、六氫-1，3，5-三嗪、嗎啉，它們都可以被取代，特別是被甲基取代。E表示吸引電子的基團(tuán)，可以提到的基團(tuán)有，特別是，NO2、CN、鹵代烷基羰基，如1，5-鹵代-C1-4-羰基，特別是COCF3。X表示-CH＝或-N＝Z表示任選取代的烷基、-OR、-SR、-NRR或，R和取代基優(yōu)選具有上面提到的含意。Z除上面提到的環(huán)外，還可與它所鍵合的原子和替代X的 一起可以形成飽和或不飽和的雜環(huán)。此雜環(huán)可以含有另外的1或2個(gè)相同或不同的雜原子和或雜基團(tuán)。雜原子優(yōu)選表示氧、硫或氮，且雜基團(tuán)優(yōu)選表示N-烷基，N-烷基中的烷基優(yōu)選含有1至4個(gè)，特別是1或2個(gè)碳原子。烷基可以提到的是甲基、乙基、正和異丙基和正、異和叔丁基。雜環(huán)含有5至7個(gè)，特別是5或6個(gè)環(huán)原子?？梢蕴岬降碾s環(huán)的例子是吡咯烷、哌啶、哌嗪、六亞甲基亞胺、嗎啉和N-甲基哌嗪。
根據(jù)本發(fā)明非常特別適用的化合物是通式(II)和(III)的化合物 其中n表示1或2，取代基表示上面提到的取代基之一，特別是鹵素，更特別是氯，A、Z、X和E具有上面提到的含義。
可以具體提到下列化合物
這些活性化合物對(duì)溫血?jiǎng)游锏亩拘缘停m合于防治發(fā)現(xiàn)于人體和動(dòng)物喂養(yǎng)和牲畜飼養(yǎng)、生產(chǎn)性動(dòng)物、飼養(yǎng)動(dòng)物、動(dòng)物園動(dòng)物、實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物、試驗(yàn)動(dòng)物和寵物體內(nèi)的病原體內(nèi)寄生蟲(chóng)。在這些場(chǎng)合，它們對(duì)害蟲(chóng)的所有或個(gè)別發(fā)育階段和對(duì)抗性和一般敏感種類有活性。通過(guò)防治病原體內(nèi)寄生蟲(chóng)，旨在減少疾病、死亡和減產(chǎn)行為(例如在肉、奶、毛、皮、蛋、蜜等生產(chǎn)中)和(如果適宜)減少傳染至人體，這樣通過(guò)使用這些活性化合物使得更經(jīng)濟(jì)和簡(jiǎn)單的動(dòng)物喂養(yǎng)成為可能。病原體內(nèi)寄生蟲(chóng)包括絳蟲(chóng)、吸蟲(chóng)和線蟲(chóng)，特別是假葉目，例如，二葉槽蟲(chóng)(Diphyllobothrium spp.)、螺旋體蟲(chóng)(Spirometra spp.)、裂頭絳蟲(chóng)(Schistocephalus spp.)、舌蜂蚴(Ligula spp.)、吸葉絳蟲(chóng)(Bothridium spp.)、Diphlogonoorusspp.。
圓葉目，例如，中孔絳蟲(chóng)(Mesocestoides spp.)、裸頭絳蟲(chóng)(Anoplocephala spp.)、Paranoplocephala spp.、蒙尼絳蟲(chóng)(Monieziaspp.)、隧體絳蟲(chóng)(Thysanosmsa spp.)、Thysaniezia spp.、Avitellinaspp.、Stilesia spp.、鳴絳蟲(chóng)(Cittotaenia spp.)、Anhyra spp.、伯特絳蟲(chóng)(Bertiella spp.)、絳蟲(chóng)(Taenia spp.)、棘球絳蟲(chóng)(Echinococcusspp.)、Hydratigera spp.、斧鉤絳蟲(chóng)(Davainea spp.)、瑞立絳蟲(chóng)(Raillietina spp.)、膜殼絳蟲(chóng)(Hymenolepsis spp.)、棘鱗絳蟲(chóng)(Echinolepsis spp.)、棘杯絳蟲(chóng)(Echinocotyle spp.)、兩睪絳蟲(chóng)(Diorchis spp.)、復(fù)孔絳蟲(chóng)(Dipylidium spp.)、Joyeuxiella spp.、Diplopylidium spp.。
單殖亞綱，例如，Cyrodactylus spp.、指環(huán)蟲(chóng)(Dactylogyrusspp.)、多盤屬(Polystomaspp.)。
復(fù)殖亞綱，例如，復(fù)口吸蟲(chóng)(Diplostomum spp.)、后口吸蟲(chóng)(posthodiplostomum spp.)、裂體吸蟲(chóng)(Schistosomaspp.)、毛睪吸蟲(chóng)(Trichobilharzia spp.)、鳥(niǎo)畢吸蟲(chóng)(Ornithobilharzia spp.)、澳吸蟲(chóng)(Austrobilharzia spp.)、巨吸蟲(chóng)(Gigantobilharzia spp.)、彩蚴吸蟲(chóng)(Leucochloridium spp.)、短咽吸蟲(chóng)(Brachylaima spp.)、棘頸吸蟲(chóng)(Echinostoma spp.)、棘緣吸蟲(chóng)(Echinoparyphium spp.)、棘隙吸蟲(chóng)(Echinochasmus spp.)、低頸吸蟲(chóng)(Hypoderaeum spp.)、片形吸蟲(chóng)(Fasciola spp.)、擬片形吸蟲(chóng)(Fascioloides spp.)、姜片蟲(chóng)(Fasciolopsis spp.)、環(huán)腸吸蟲(chóng)(Cyclocoelum spp.)、盲腔吸蟲(chóng)(Typhlocoelum spp.)、同端盤吸蟲(chóng)(Paramphistomum spp.)、杯殖吸蟲(chóng)(Calicophoron spp.)、殖盤吸蟲(chóng)(Cotylophoron spp.)、巨孔吸蟲(chóng)(Gigantocotyle spp.)、菲吸蟲(chóng)(Fischoederius spp.)、食羊胃吸蟲(chóng)(Gastrothylacus spp.)、背孔吸蟲(chóng)(Notocotylus spp.)、Catatropis spp.、斜睪吸蟲(chóng)(Plagiorchis spp.)、前殖吸蟲(chóng)(Prosthogonismus spp.)、雙腔吸蟲(chóng)(Dicrocoelium spp.)、餅吸蟲(chóng)(Collyriculum spp.)、隱孔吸蟲(chóng)(Nanophyetus spp.)、后睪吸蟲(chóng)(Opisthorchis spp.)、枝睪吸蟲(chóng)(Clonorchis spp.)、次睪吸蟲(chóng)(Metorchis spp.)、異形吸蟲(chóng)(Heterophyes spp.)、后殖吸蟲(chóng)(Metagonimus spp.)。
嘴刺目，例如，鞭蟲(chóng)(Trichuris spp.)、毛線蟲(chóng)(Capillaria spp.)、Trichlomosoides spp.、毛形線蟲(chóng)(Trichinella spp.)。
小桿目，例如，微頸線蟲(chóng)(Micronema spp.)、類圓線蟲(chóng)(Strongyloides spp.)。
圓線蟲(chóng)目，例如，圓線蟲(chóng)(Strongylus spp.)、三齒線蟲(chóng)(Triodontophorus spp.)、結(jié)齒線蟲(chóng)(Oesophagodontus spp.)、毛線線蟲(chóng)(Trichonema spp.)、似六齒線蟲(chóng)(Gyalocephalus spp.)、筒咽線蟲(chóng)(Cylindropharynx spp.)、Poteriostromum spp.、Cyclococercus spp.、Cylicostephanus spp.、Oesophagostomum spp.、夏柏線蟲(chóng)(Chabertia spp.)、腎線蟲(chóng)(Stephanurus spp.)、Acylostomaspp.、鉤蟲(chóng)(Uncinaria spp.)、仰口線蟲(chóng)(Bunostomum spp.)、球頭線蟲(chóng)(Globocephalus spp.)、比翼線蟲(chóng)(Syngamus spp.)、杯口線蟲(chóng)(Cyathostoma spp.)、后圓線蟲(chóng)(Metastrongylus spp.)、網(wǎng)屬線蟲(chóng)(Dictyocaulus spp.)、米勒線蟲(chóng)(Muellerius spp.)、原圓線蟲(chóng)(Protostrongylus spp.)、新圓線蟲(chóng)(Neostrongylus spp.)、囊柄線蟲(chóng)(Cystocaulus spp.)、肺圓線蟲(chóng)(Pneumostrongylus spp.)、針柄線蟲(chóng)(Spicocaulus spp.)、Elaphostrongylus spp.、Parelaphostrongylus spp.、環(huán)體線蟲(chóng)(Crenosoma spp.)、擬環(huán)體線蟲(chóng)(Paracrenosoma spp.)、管圓線蟲(chóng)(Angiostrongylus spp.)、貓圓線蟲(chóng)(Aelurostrongylus spp.)、類絲線蟲(chóng)(Filaroides spp.)、擬類線蟲(chóng)(Parafilaroides spp.)、毛圓線蟲(chóng)(Trichostrongylus spp.)、血矛線蟲(chóng)(Haemonchus spp.)、奧斯脫線蟲(chóng)(Ostertagia spp.)、馬歇爾線蟲(chóng)(Marshallagia spp.)、古柏線蟲(chóng)(Cooperia spp.)、細(xì)頸線蟲(chóng)(Nematodirus spp.)、下圓線蟲(chóng)(Hyostrongylus spp.)、方尖線蟲(chóng)(Obeliscoidesspp.)、裂口線蟲(chóng)(Amidostomum spp.)、Ollulanusspp.。
尖尾線蟲(chóng)目，例如，尖尾線蟲(chóng)(Oxyurisspp.)、蟯蟲(chóng)(Enterobiusspp.)、栓尾線蟲(chóng)(Passalurus spp.)、管狀線蟲(chóng)(Syphacia spp.)、Aspiculurisspp.、異刺線蟲(chóng)(Heterakis spp.)。
蛔蟲(chóng)目，例如，蛔蟲(chóng)(Ascaris spp.)、毒蛔蟲(chóng)(Toxascaris spp.)、弓蛔蟲(chóng)(Toxocara spp.)、副蛔蟲(chóng)(Parascaris)、無(wú)飾蛔蟲(chóng)(Anisakisspp.)、雞蛔蟲(chóng)(Ascaridia spp.)。
旋尾目，例如，顎口線蟲(chóng)(Gnathostoma spp.)、泡翼線蟲(chóng)(Physaloptera spp.)、吸吮線蟲(chóng)(Thelazia spp.)、胃線蟲(chóng)(Gongylonerma spp.)、Parabronema spp.、德斯線蟲(chóng)(Draschiaspp.)、龍線蟲(chóng)(Dracunculusspp.)。
絲蟲(chóng)目，例如，冠絲蟲(chóng)(Stephanofilariaspp.)、擬絲蟲(chóng)(Parafilariaspp.)、腹腔線蟲(chóng)(Setaria spp.)、惡絲蟲(chóng)(Dirofilaria spp.)、勞絲蟲(chóng)(Lao spp.)、光絲蟲(chóng)(Litomosoides spp.)、布魯線蟲(chóng)(Brugiaspp.)、吳策線蟲(chóng)(Wuchereria spp.)、盤尾線蟲(chóng)(Onchocerca spp.)。
大棘吻目，例如，絲棘蟲(chóng)(Filicollis spp.)、鏈球棘蟲(chóng)(Moniliformis spp.)、巨吻棘蟲(chóng)(Macracanthorhynchus spp.)、前隱睪棘蟲(chóng)(Prosthenorchis spp.)。
生產(chǎn)性牲畜和飼養(yǎng)動(dòng)物包括哺乳動(dòng)物如，例如，牛、馬、綿羊、豬、山羊、駱駝、水牛、驢、兔子、黇鹿、馴鹿，皮毛動(dòng)物如，例如，水貂、灰鼠、浣熊，鳥(niǎo)如，例如，雞、鵝、火雞和鴨。
實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物和試驗(yàn)動(dòng)物包括如小鼠、大鼠、豚鼠、金倉(cāng)鼠狗和貓。
寵物包括狗和貓。
可預(yù)防以及治療給藥。
活性化合物給藥可以是下列各種形式直接或以適合的制劑形式經(jīng)腸道、非腸道、經(jīng)皮、經(jīng)鼻給藥，通過(guò)環(huán)境處理給藥，或在含有活性化合物的成形物件的輔助下給藥，成形物件如條、板、帶、頸圈、耳記物、圈帶和標(biāo)記物。
活性化合物可以如下形式經(jīng)腸道(如經(jīng)口)給藥粉劑、栓劑、片劑、膠囊、膏劑、飲品、顆粒、藥水、藥團(tuán)、藥物進(jìn)食或飲用水。以如下形式經(jīng)皮給藥是有效的例如，蘸浸、噴霧、洗澡、沖洗、澆潑、點(diǎn)涂和噴粉。以下列形式非腸道給藥是有效的例如，注射(肌內(nèi)、皮下、靜脈、腹腔內(nèi))或植入。
適合的制劑是溶液如注射溶液，或口服溶液，稀釋后口服的濃縮物，用在皮膚和體腔內(nèi)的溶液，澆潑和點(diǎn)涂制劑、凝膠。
用于口服或皮施和用于注射的乳液和懸浮劑，半固體制劑。
活性化合物摻入霜基料或水包油或油包水乳液基料中的劑型。
固體制劑如粉劑、預(yù)混物或濃縮物、顆粒劑、丸劑、片劑、藥團(tuán)、膠囊；氣霧劑和吸入劑，含活性化合物的成形物件。
可注射溶液經(jīng)靜脈、肌內(nèi)和皮下給藥。
可注射溶液通過(guò)將活性化合物溶于適合的溶劑和(如果適宜)加入添加劑如增溶劑、酸、堿、緩沖鹽、抗氧劑和防腐劑而制備。此溶液是消毒過(guò)濾和除多余水份的。
作為溶劑可提到的有下列生理上可接受的溶劑如水，醇類如乙醇、丁醇、苯甲醇、甘醇，烴類，丙二醇，聚乙二醇，N-甲基-吡咯烷酮，及其混合物。
如果適宜，活性化合物也可以溶于生理上可接受的適于注射的植物油和合成油。
作為增溶劑可以提到的有下列提高活性化合物在主溶劑中的溶解度的溶劑，或防止其沉淀的溶劑。例子有聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯化蓖麻油、聚氧乙烯化脫水山梨醇酯。
防腐劑是苯甲醇、三氯丁醇、對(duì)羥基苯甲酸酯、正丁醇。
口服溶液是直接服用。濃縮物是在預(yù)先稀釋到給藥濃度后口服?？诜芤汉蜐饪s物按照上述在可注射溶液中描述的方法制備，也可以是在消毒條件下配藥。
用在皮膚上的溶液提高通過(guò)點(diǎn)滴、刷涂、擦涂、濺潑、或沉浸(蘸浸、洗澡或沖洗)來(lái)施用。這些溶液按照可注射溶液中描述的方法制備。
在配制的過(guò)程中添加增稠劑會(huì)是有利的。增稠劑是無(wú)機(jī)增稠劑如膨潤(rùn)土、膠體二氧化硅、單硬脂酸鋁，有機(jī)增稠劑如纖維素衍生物、聚乙烯醇及其共聚物、丙烯酸鹽(酯)或甲基丙烯酸鹽(酯)。
凝膠足涂或刷在皮膚上，或?qū)塍w腔。凝膠是通過(guò)用能形成霜樣稠度的透明物質(zhì)的增稠劑量來(lái)處理預(yù)先按照可注射溶液中描述的方法制備的溶液來(lái)制備的。采用的增稠劑是上面提到的增稠劑。
澆潑和點(diǎn)涂劑型是澆潑到或?yàn)R潑到皮膚限定的區(qū)域，活性化合物或是滲透入皮膚或是全身作用或是經(jīng)分布整個(gè)身體表面。
澆潑和點(diǎn)涂劑型是通過(guò)將活性化合物溶解、懸浮或乳化于皮膚可耐受的適宜溶劑或溶劑混合物中而制備的。如果適宜，可加入其它輔助劑如著色劑、吸收加速劑、抗氧劑、抗光劑和增粘劑。
可以提到的溶劑有水、鏈烷醇類，二醇類，聚乙二醇類，聚丙二醇類，甘油，芳族醇類如苯甲醇、苯乙醇、苯氧乙醇，酯類如乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸芐酯，醚類如烷二醇烷基醚如雙丙甘醇單甲基醚、二甘醇單丁基醚，酮類如丙酮、甲乙酮，芳族和/或脂族烴，植物油或合成油，DMF，二甲基乙酰胺，N-甲基-吡咯烷酮，2-二甲基-4-氧代-亞甲基-1，3-二氧戊環(huán)。
著色劑是所有的允許用在動(dòng)物上且可以溶解或懸浮的著色劑。
吸收加速劑的例子是DMSO，擴(kuò)散油類如異丙基肉豆蔻酯、雙丙甘醇壬酸酯，硅油類，脂肪酸酯類，甘油三酯類，脂肪醇類。
抗氧劑是亞硫酸鹽或偏亞硫酸氫鹽如偏硫酸氫鉀，抗壞血酸，丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚，生育酚。
抗光劑的例子選自二苯酮或苯基苯并咪唑磺酸。
增粘劑的例子是纖維素衍生物、淀粉衍生物，聚丙烯酸酯(鹽)，天然聚合物如藻酸鹽、明膠。
乳液可以經(jīng)口、經(jīng)皮或以注射形式給藥。
乳液是油包水型或是水包油型。
它們可以如下制備將活性化合物溶于疏水或是親水相，并且借助適合的乳化劑用另一相的溶劑來(lái)均化此相，且如果適宜，也可有其它輔助劑如著色劑、吸收加速劑、防腐劑、抗氧劑、抗光劑和增粘劑。
作為疏水相(油)可以提到的有下列石蠟油類，硅油類，天然植物油類如芝麻油、杏仁油、蓖麻油，合成甘油三酯類如辛酸/己酸二甘油酯，甘油三酯與鏈長(zhǎng)C8-12的植物脂肪酸或與其它特別是選自天然脂肪酸的混合物，可含有羥基基團(tuán)的飽和或不飽和脂肪酸的部分甘油酯混合物，和C8-C10-脂肪酸的單或二甘油酯。
脂肪酸如硬脂酸乙酯、二正丁炔基己二酸酯、月桂酸己酯、雙丙甘醇壬酸酯、中長(zhǎng)鏈支鏈脂肪酸與鏈長(zhǎng)C16-C18-飽和脂肪醇的酯、肉豆蔻異丙基酯、棕櫚酸異丙基酯、鏈長(zhǎng)C8-12的飽和脂肪醇的辛酸/己酸酯、硬脂酸異丙基酯、油酸油醇酯、油酸癸酯、油酸乙酯、乳酸乙酯、蠟狀脂肪酸酯如人造duck preen fat、鄰苯二甲酸二丁酯、己二酸二異丙酯、與后者相關(guān)的酯混合物。
脂肪醇如異十三烷醇、2-辛基-十二烷醇醇、鯨蠟基硬脂基醇、油醇。
脂肪酸如油酸及其混合物。
作為親水相可以提到的有下列水，醇如丙二醇、甘醇、山梨醇及其混合物。
作為乳化劑可以提到的有下列非離子表面活性劑，例如，聚氧乙烯化蓖麻油、聚氧乙烯化失水山梨醇單油酸酯、失水山梨醇單硬脂酸酯、甘醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、烷基酚聚乙二醇醚。
兩性表面活性劑如N-月桂基-β-亞氨基二丙酸二鈉或卵磷脂。
陰離子表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、脂肪醇醚硫酸鹽、單/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯的單乙醇胺鹽。
陽(yáng)離子表面活性劑如癸基三甲基銨氯化物。
其它輔助劑可以提到的有下列增粘物質(zhì)和穩(wěn)定乳液的物質(zhì)，如羧甲基纖維素、甲基纖維素和其它纖維素和淀粉衍生物、聚丙烯酸酯、藻酸鹽、明膠、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基乙烯基醚和馬來(lái)酸酐的共聚物、聚乙二醇、蠟、膠體二氧化硅、或所提的物質(zhì)的混合物。
懸浮劑可以經(jīng)口、經(jīng)皮或以注射的形式給藥。它們通過(guò)將活性物質(zhì)懸浮于賦形劑液體，如果適宜，添加其它的輔助劑如潤(rùn)濕劑、著色劑、吸收加速劑、防腐劑、抗氧劑和抗光劑來(lái)制備。
賦形劑液體可以提到的是所有均質(zhì)溶劑和溶劑混合物。
潤(rùn)濕劑(分散劑)可以提到的是上面指明的那些表面活性劑。
其它助劑可提及上述那些。
半固體制劑可以經(jīng)口或經(jīng)皮給藥。它們只是在更高的粘度這一點(diǎn)上與上述懸浮液和乳液有所區(qū)別。
為制備固體制劑，將活性化合物與適宜的賦形劑混合，如果適宜，可添加輔助劑，并且將混合物按照所需的加工。
賦形劑可以提到的是所有生理上可接受的固體惰性物質(zhì)。適宜的是無(wú)機(jī)和有機(jī)物質(zhì)。無(wú)機(jī)物質(zhì)的例子是氯化鈉、碳酸鹽如碳酸鈣、碳酸氫鹽、鋁氧化物、二氧化硅、陶土、沉淀和膠體二氧化硅、和磷酸鹽。
有機(jī)物質(zhì)的例子是糖、纖維素、食物和動(dòng)物飼料如奶粉、動(dòng)物食料和谷粉和粗谷粉和淀粉。
輔助劑是上面已經(jīng)提到的防腐劑、抗氧劑和著色劑。
其它適合的輔助劑是潤(rùn)滑劑和潤(rùn)滑劑(glidant)如硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石、膨潤(rùn)土，崩解劑如淀粉或交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，粘合劑如淀粉、明膠或直鏈聚乙烯吡咯烷酮，和干的粘合劑如微晶纖維素。
在制劑中，活性化合物也可以以與增效劑或與其它的抗病原體內(nèi)寄生蟲(chóng)的活性化合物的混合物的形式存在。這些活性化合物的例子是L-2，3，5，6-四氫-6-苯基咪唑噻唑、苯并咪唑氨基甲酸酯、吡喹酮、噻嘧啶、非班太。
即用制劑中活性化合物的濃度為10ppm至20％(按重量計(jì))，優(yōu)選0.1至10％(按重量計(jì))。
給藥前要稀釋的制劑中活性化合物的濃度為0.5至90％(按重量計(jì))，優(yōu)選5至50％(按重量計(jì))。
通常，業(yè)已證明，以大致1至100mg活性化合物/公斤體重每日的量給藥是有利的，可獲取有效的效果。
在下列實(shí)施例中，采用的活性化合物是咪蚜胺＝1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-N-硝基-咪唑烷基亞胺。實(shí)施例1SC(懸浮劑濃縮劑)劑型368g 咪蚜胺35g 乳化劑、環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物12g 二甲苯基醚磺酸酯/甲醛縮合物(乳化劑)3.5g 水溶性聚乙烯醇58.0g NH4Cl116.0g尿素1.2g (37％鹽酸水溶液)4.6g 黃原膠560.5g蒸餾水實(shí)施例2WP(可分散粉劑)劑型25.0g咪蚜胺1.0g 二異丁基萘磺酸鈉10.0g正十二烷基苯磺酸鈣12.0g含高分散硅膠的烷基芳基聚乙二醇醚3.0g 二甲苯基醚磺酸酯/甲醛縮合物(乳化劑)2.0g Baysilon-E，Bayer AG生產(chǎn)的含硅酮的消泡劑2.0g 高分散二氧化硅，和45.0g高嶺土實(shí)施例3SL(水溶性濃縮劑)劑型18.3g 咪蚜胺2.5g 以烷基芳基聚乙二醇醚為基礎(chǔ)的中性乳化劑3.5g 二異辛基磺基琥珀酸鈉38.4g 二甲基亞砜，和37.5g 2-丙醇實(shí)施例4SL(水溶性濃縮劑)劑型185g 咪蚜胺5.0g 異辛基磺基琥珀酸鈉，和76.5g二甲基亞砜加入100g由下列組成的香波44.4％(按重量計(jì))Marlon AT50，一種烷基苯磺酸的三乙醇胺鹽由Huls AG生產(chǎn)11.1％(按重量計(jì))Marlon A 350，烷基苯磺酸的鈉鹽，由Hüls AG生產(chǎn)3.0％(按重量計(jì))油酸和二乙醇胺的縮合產(chǎn)物， 由Hüls AG生產(chǎn)41.5％(按重量計(jì))聚乙二醇實(shí)施例5由下列組成的噴霧劑2.0g 咪蚜胺10.0g二甲基亞砜35.0g2-丙醇，和53.0g丙酮實(shí)施例A線蟲(chóng)體內(nèi)試驗(yàn)綿羊旋血矛線蟲(chóng)(Haemonchus contortus)試驗(yàn)在寄生蟲(chóng)顯露前期過(guò)后，治療由旋血矛線蟲(chóng)實(shí)驗(yàn)感染的綿羊?；钚曰衔镆栽诿髂z中的純活性化合物形式口服施用。
對(duì)治療前和后排泄的糞便中蠕蟲(chóng)的卵量評(píng)價(jià)來(lái)測(cè)定效果。
如果治療后，卵排泄完全停止，這就意味著蟲(chóng)被敗育或被傷害至不再產(chǎn)卵的程度(有效劑量)。
試驗(yàn)活性化合物和有效劑量可以由下表看到活性化合物有效劑量(mg/Kg)咪蚜胺10實(shí)施例B小鼠短膜殼絳蟲(chóng)(Hymenolepis nana)試驗(yàn)由來(lái)自節(jié)片的感染卵經(jīng)口試驗(yàn)感染。在寄生蟲(chóng)顯露前期過(guò)后，實(shí)施治療(在隨后4天治療4次，口服)。7天后，檢測(cè)腸中頭節(jié)的數(shù)量。效果用下式計(jì)算 活性化合物咪蚜胺；效果口服25mg/Kg時(shí)，效果100％。
權(quán)利要求
1.昆蟲(chóng)的煙堿能乙酰膽堿受體的興奮劑和拮抗劑防治體內(nèi)寄生蟲(chóng)的應(yīng)用。
2.殺體內(nèi)寄生蟲(chóng)組合物，其特征在于，它含有至少一種煙堿能乙酰膽堿受體時(shí)興奮劑和拮抗劑。
3.制備殺體內(nèi)寄生蟲(chóng)組合物的方法，其特征在于，與填充劑和/或表面活性劑混合。
4.殺體內(nèi)寄生蟲(chóng)組合物用于制備殺體內(nèi)寄生蟲(chóng)組合物的應(yīng)用。
全文摘要
昆蟲(chóng)的煙堿能乙酰膽堿受體的興奮劑或拮抗劑防治體內(nèi)寄生蟲(chóng)的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/425GK1149827SQ95193465
公開(kāi)日1997年5月14日 申請(qǐng)日期1995年5月26日 優(yōu)先權(quán)日1994年6月7日
發(fā)明者N·門克, A·哈德, T·霍普金斯 申請(qǐng)人:拜爾公司