專利名稱：具有促皮質(zhì)激素釋放因子拮抗劑活性的取代的吡唑的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及取代的吡唑，含吡唑的藥用組合物，及其在治療與緊張有關(guān)的病癥和其它疾病中的應(yīng)用。該化合物具有促皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑活性。
CRF拮抗劑在美國專利4,605,642和5,063,245中分別指肽和吡唑啉酮(pyrazolinones)。在文獻(例如在美國專利5,063,245)中闡述了CRF拮抗劑的重要性，將該文獻引入本文供參考。最近，M.J.Owens等在Pharm Rev.，Vol.43，425-473頁(1991)中發(fā)現(xiàn)了CRF拮抗劑所具有的不同活性的概要，也引入本文供參考。根據(jù)這兩篇文獻和其它文獻中所描述的研究，認(rèn)為CRF拮抗劑可有效地治療大量與緊張有關(guān)的疾病，如緊張引起的抑郁，焦慮，頭痛，過敏性腸道綜合癥，炎癥，免疫抑制，人類免疫缺陷性病毒(HIV)感染，早老性癡呆，胃腸道疾病，厭食nervosa，出血性緊張，藥物和酒精戒斷癥，藥物成癮和生育問題。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及下式化合物及其可藥用酸加成鹽 其中A為CH2；R1為氫；直鏈或支鏈C1-C6烷基；含一個或兩個非相鄰雙鍵的C3-C6烷基；羥基；O(C1-C6烷基)；SH；S(C1-C6烷基)；SO2(C1-C6烷基)；C3-C6環(huán)烷基；嗎啉基；哌啶基，或芳基，該芳基可由1-3個氟，氯，溴，三氟甲基，羥基，O(C1-C6烷基)，O(C1-C6烷基)，SH，S(C1-C6烷基)，氨基，NH(C1-C6烷基)，N(C1-C6烷基)2，或者由碘，硝基，或氰基中的一個取代，所述芳基選自苯基，噻吩基，苯并噻吩基，吡啶基，喹啉基，pyrazinolyl，嘧啶基，咪唑基，苯并咪唑基，呋喃基，苯并呋喃基，噻唑基，苯并噻唑基，異噻唑基，苯并異噻唑基，異惡唑基，苯并異惡唑基，三唑基，吡唑基，吡咯基，吲哚基，氮雜吲哚基，惡唑基，苯并惡唑基，吡咯烷基和噻唑烷基；R3為直鏈C1-C6烷基，支鏈C3-C8烷基，C3-C8鏈烯基，其中當(dāng)X1為雜原子時，雙鍵不與X1相鄰，或C3-C7環(huán)烷基(CH2)n，其中n為0-4，或(CH2)qQ1R19，其中q為0，1或2，Q1為O，S，NH，N(C1-C6烷基)；當(dāng)X1不為共價鍵時的共價鍵，并且R19為氫，直鏈C1-C6烷基，支鏈C3-C8，C3-C8鏈烯基，C3-C6環(huán)烷基或C3-C6環(huán)烷基(CH2)；X1為共價鍵，CH2，O，S，或NR，其中R為氫或直鏈C1-C6烷基或支鏈C3-C8烷基；Y為苯基，該苯基可由1-3個氟，氯，溴，甲?；?，C1-C6烷基，C3-C10支鏈烷基，C1-C6烷氧基或三氟甲基取代，或者由羥基，碘，氰基，硝基，氨基，NH(C1-C4烷基)，N(C1-C4)(C1-C2烷基)，COO(C1-C4烷基)，CO(C1-C4烷基)，SO2NH(C1-C4烷基)，SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，SO2NH2，NHSO2(C1-C4烷基)，S(C1-C6烷基)，SO2(C1-C6烷基)中的一個取代，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以由一個或兩個氟，氯，羥基，C1-C4烷氧基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基或乙酰基取代，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以含一個雙鍵或三鍵；噻吩基，苯并噻吩基，吡啶基，喹啉基，pyrazinolyl，嘧啶基，咪唑基，苯并咪唑基，呋喃基，苯并呋喃基，噻唑基，苯并噻唑基，異噻唑基，苯并異噻唑基，異噁唑基，苯并異噁唑基，三唑基，吡唑基，吡咯基，吲哚基，氮雜吲哚基，噁唑基，苯并噁唑基，吡咯烷基；噻唑烷基，嗎啉基，或哌啶基，其中的任一基團都可以由1-3個氟，氯，溴或甲基中的任意一個取代，或者由一個三氟甲基取代；并且Z為 其中B環(huán)為苯基，萘基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三唑基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噻吩基或吲哚基，其中任一基團都可以由甲基，甲氧基，三氟甲基，氟，氯，溴或碘取代；或者B環(huán)為飽和的5元或6元碳環(huán)或具有一或兩個雙鍵的部分不飽和環(huán)；R4為氫，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羥基，氟，氯，溴，碘或三氟甲基；R5為氫，直鏈C1-C6烷基，支鏈C3-C8烷基，C3-C8鏈烯基，或(CH2)0-X2-(CH2)r-Q2-R6；X2和Q2各獨立地為O，S，NH，N(C1-C6烷基)，或者X2和Q2中的一個可以為共價鍵價；R6為氫，直鏈C1-C6烷基，支鏈C3-C8烷基或C3-C8鏈烯基；m為0或1；o為1或2；P為1或2；并且r為0，1，或2(b) 其中R4和R5如上定義，并且t和u各獨立地為1或2；(C)-NR7R8，其中R7和R8各獨立地為氫，C1-C6直鏈烷基，支鏈C3-C8烷基，C3-C8鏈烯基，(CH2)v，CH2OH，(CH2)vNR9R10，其中v為0-3，并且R9和R10各獨立地為氫，或直鏈C1-C6烷基；(C3-C12環(huán)烷基)(CH2)n，(C6-C10二環(huán)烷基)(CH2)n，苯并的C3-C6環(huán)烷基，C1-C6羥基烷基，苯基(CH2)n其中任一基團都可以由一個或兩個羥基，氟，氯，溴，C1-C5烷基，或C1-C5烷氧基取代；或者R7和R8可以與氮連接到一起形成飽和的或部分不飽和的5元至7元環(huán)，該環(huán)含O，S NH或N(C1-C6烷基)中的一個并且該環(huán)可以由C1-C6烷基，羥基或苯基取代，其中任何雙鍵不與任何雜原子相鄰；并且n為0-4； 其中B，R4和R5如上定義，w，x，y和z各獨立地為1或2，并且w為(CHO2)q，其中q如上定義；N(C1-C6烷基)；或氧； 其中B，W，R4，m和p如上定義； 其中B和R4如上定義；(g)O(CH2)vR11其中V為0-3并且R11為直鏈C1-C6烷基，支鏈C3-C8烷基，苯基，萘基，1，2，3，4-四氫化萘基；噻吩基，苯并噻吩基，吡啶基，喹啉基，吡嗪基(pyrazinolyl)，嘧啶基，咪唑基，苯并咪唑基，呋喃基，苯并呋喃基，噻唑基，苯并噻唑基，異噻唑基，苯并異噻唑基，異噁唑基，苯并異噁唑基，三唑基，吡唑基，吡咯基，吲哚基，氮雜吲哚基，噁唑基，苯并噁唑基，吡咯烷基，噻唑烷基，嗎啉基，哌啶基或噻吩基，其中任一基團都可以由一個或兩個氟，氯，溴，甲基或三氟甲基中的任意一個取代； 其中A如上定義并且連接到1或2位，同時R14分別連接到2或1位；F，G，H，I，J和K獨立地為C或N，假設(shè)H，I，J和K中不超過三個為N，其中不超過兩個為相鄰N；R12和R13各獨立地為氫，直鏈C1-C6烷基，支鏈C3-C8烷基，C3-C8鏈烯基，氟，氯，溴，三氟甲基，羥基，巰基，C1-C12烷氧基，C1-C12硫代烷基，或者C3-C12鏈烯氧基或者C3-C12硫代鏈烯基，其中雙鍵不與氧或硫相鄰；并且R14為羥基，C1-C12烷氧基，C3-C12鏈烯氧基，其中雙鍵不與氧相鄰，或-X2-(CH2)vQ2R6，其中除Q2不為硫外，X2，r，Q2和R6如上(a)段定義，或者R14為NR15R16其中R15R16各獨立地為氫，直鏈C1-C6烷基，支鏈C3-C8烷基，C3-C8鏈烯基，其中雙鍵不與氮相鄰，或C3-C7環(huán)烷基-(CH2)n，其中n如上定義，或者R15和R16與氮一起形成與苯縮合或未與苯縮合的，飽和的5元或6元環(huán)；或 其中D，E，F(xiàn)，和G獨立地為C或N，假設(shè)D，E，F(xiàn)和G中不超過兩個為N，R12和R14如上(h)段的定義，將上述定義的A連接到式VIII中的一個碳上，并且R14連接到與連接A的碳相鄰的碳上。
式I中優(yōu)選的化合物為那些化合物，其中Z為由R5取代的1，2，3，4-四氫喹啉-1-基，R5為(CH2)O-X2-(CH2)r-Q2-R6，或者更優(yōu)選R5為(CH2)KOH(其中K為1-4)，或CH2OCH2CH2OR6。其它優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中Z為1，2，3，4，-四氫異喹啉-2-基，其中R5在3位取代，并且在3位的絕對構(gòu)型為S或R或R，S。進一步優(yōu)選的化合物為那些化合物，其中Z為式 通過從(+)-3-羥甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍化來測定在3位的絕對構(gòu)型，其中R19為甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基亞甲基，或正羥乙基，并且更優(yōu)選其中XR3為乙基或甲硫基，Y為2，6-二氯-4-三氟甲基苯基，2，4，6-三氯苯基，2，4，6-三甲基苯基，2，6-二甲基-4-溴苯基，或2，6-二溴-4-氟苯基，并且R1為甲基或乙基。
更特定的式I化合物為那些化合物，其中Z如上(n)中的定義，并且尤其A連接到1位上，并且R14在2位上，為X2-(CH2)2Q2R6；或者A連接到1位上，F(xiàn)，G，H，I，J和K各為碳，并且R14為2-甲氧基，2-乙氧基，2-異丙氧基，或2-環(huán)丙基甲氧基；或者A連接到1位上，K為氮，F(xiàn)，G，H，I和J各為碳，并且R14在2位，為X2-(CH2)rQ2R6；或者A連接到1位上，K為氮，F(xiàn)，G，H，I和J各為碳，并且R14在2位，為甲氧基，乙氧基，異丙氧基，或環(huán)丙基甲氧基，HOCH2CH2O-或CH3OCH2CH2O；或者A在1位上并且R14在2位上，為乙氧基，異丙氧基，環(huán)丙基甲氧基，HOCH2CH2O或CH3OCH2CH2O-。
更特定的式I化合物包括那些化合物，其中Z為 其中K為C或N并且R20為甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基亞甲基，甲氧基亞乙基，羥基亞乙基，并且尤其X1R3為乙基或甲硫基。Y為2，6-二氯-4-三氟甲基苯基，2，4，6-三氯苯基或2，6-二溴-4-氟苯基，并且R1和R2各為甲基或乙基。
其它更特定的化合物是那些式I化合物，其它2如(a)中的定義，B為苯基，p和m各為1，并且R5為CH2OCH3或者CH2OCH2CH2OH；和那些化合物，其中Z為
本發(fā)明更特定的式I化合物包括那些化合物，其中Y在2，4和6位各有一個取代基的三取代苯基，例如，2，4，6-三氯苯基，2，6-二甲基-4-溴苯基，2，6-二氯-4-三氟甲基苯基，2，6-二氯-4-三氟苯基或2，4，6-三甲苯基。
其它更特定的式I化合物為那些化合物，其中Y為 其中R21為氫或OR26；R22和R23各獨立地為氫，C1-C6烷基或(C3-C6環(huán)烷基)(CH2)a，其中a為1，或2；或者R22和R23與它們所連接的碳一起形成C3-C6環(huán)烷基或含一個氮或氧，可有可無地和一個羰基的C3-C6雜環(huán)，其中，氮和氧都不與連接R21，R22和R23的碳相鄰；R26為氫；C1-C6烷基，(C3-C6環(huán)烷基)(CH2)b-，其中b為0，1或2，(C1-C3烷基)-C(O)-，(C1-C3烷基)SO2-，或(C1-C3烷基)2NC(O)-；并且R24和R25各獨立地為氫，C1-C6烷基，(C1-C6環(huán)烷基)-(CH2)a-其中a為1或2，或C3-C10支鏈烷基。
其它更特定的式I化合物包括那些化合物，其中X1R3為乙基，或甲硫基，化合物，其中R1為(C1-C6)烷基和化合物，其中Z為NR7R8并且R7為苯基或由氟，氯，硝基，甲基或甲氧基之一取代的苯基，并且R8如上定義，優(yōu)選地為(CH2)3OH，CH2CH2OH或甲基。
尤其優(yōu)選的式I化合物包括3-甲氧基甲基-2-〔3-甲基-5-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基〕-1，2，3，4-四氫異喹啉；(3R)-3-甲氧基甲基-2-〔3-甲基-5-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基〕-1，2，3，4-四氫異喹啉；3-甲氧基甲基-2-〔3-甲基-5-甲硫基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-1H，吡唑-4-基甲基〕-1，2，3，4-四氫異喹啉；{2-〔3-甲基-5-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基〕-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基}甲醇；{2-〔3-甲基-5-甲硫基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-1H，吡唑-4-基甲基〕-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基}甲醇；2-{1-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基〕-萘-2-基氧}-乙醇；2-{8-〔1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基〕-喹啉-7-基氧}-乙醇；2-〔3，5-二乙基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基〕-3-甲氧基-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基-4-(2-甲氧基萘-1-基甲基)-1H-吡唑；2-{2-〔1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基〕-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基甲氧基}-乙醇；2-{1-〔3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-基-甲基〕-萘-2-基氧}-乙醇；2-〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基〕-3-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基〕-3-乙氧基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；和2-{2-〔3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-基甲基〕-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基甲氧基}-乙醇。
特別優(yōu)選的式I化合物進一步包括2-〔1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基〕-3-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-〔3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-基甲基〕-3-乙氧基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉，2-〔1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基-1H，吡唑-4-基甲基〕-3-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉，和2-〔3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-基甲基〕-3-乙氧基甲基1，2，3，4-四氫異喹啉。
最優(yōu)選的式I化合物包括1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-4-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-3，5-二乙基-1H-吡唑；4-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-3，5-二乙基-1-〔4-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-2，6-二甲基苯基〕-1H-吡唑；2-〔1-(4-溴2，6-二甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基〕-3-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基〕-3-乙氧基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-〔3，5-二乙基-1-(4-乙基-2，6-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基甲基〕-3-乙氧基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-〔1-(2，6-二甲基-4-丙基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基〕-3-乙氧基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-{4-〔4-(3-乙氧基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基)-3，5-二乙基-吡唑-1-基〕-3，5-二甲基苯基}-丙-2-醇；2-{3，5-二乙基-1-〔4-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-2，6-二甲基苯基〕-1H，吡唑-4-基甲基}-3-乙氧基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-{3，5-二乙基-1-〔4-(1-甲氧基乙基)-2，6-二甲基苯基〕-1H-吡唑-4-基甲基}-3-乙氧基甲基1，2，3，4-四氫異喹啉；1-{4-〔4-(3-乙氧基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基)-3，5-二乙基-吡唑-1-基-3，5-二甲基苯基}-丙-1-醇；3-乙氧基甲基-2-{1-〔4-(1-乙氧基丙基)-2，6-二甲基苯基〕-3，5-二乙基-1H，吡唑-4-基甲基}-1，2，3，4-四氫異喹啉；和3-{4-〔4-(3-乙氧基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基)-3，5-二乙基吡唑-1-基〕-3，5-二甲基苯基}-戌-3-醇，其中所有取代的四氫異喹啉衍生物都是由關(guān)于光學(xué)部位的(+)-3-羥基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉，和(R)-2-〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3-乙基-5-甲磺?；?1H-吡唑-4-基甲基〕-3-乙氧基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生的。
本發(fā)明包括式1A化合物(未顯示)及其可藥用酸加成鹽。除了A為CH(C1-C6烷基)，C(C1-C6烷基)2，C(C1-C6烷基)(C3-C8烯基)2，或CH(CH2)n(C3-C8烯基)(其中n為0-4)外，式1A化合物與式I化合物完全相同。
本發(fā)明也涉及藥用組合物，用于治療(a)由促皮質(zhì)激素釋放因子誘導(dǎo)或促進的疾病或(b)炎癥如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，疼痛，氣喘病，牛皮癬和變態(tài)反應(yīng)；焦慮，包括一般性焦慮，驚慌，恐怖癥，強迫觀念與行為癥，和創(chuàng)傷后緊張癥；由緊張引起的睡眠障礙；疼痛知覺，如纖纖肌瘤痛(fibromyalgia)；情緒紊亂，如抑郁，包括嚴(yán)重的抑郁，和產(chǎn)后的抑郁；精神抑郁癥；兩極細(xì)胞??；躁憂性氣質(zhì)；疲勞癥；緊張引起的頭痛；癌癥；過敏性腸道綜合癥，包括節(jié)腸段回腸炎，結(jié)腸強直和結(jié)腸痙攣；免疫系統(tǒng)疾病，包括免機能障礙和人類免疫缺陷性病毒(HIV)感染；神精變性疾病，如早老性癡呆；胃腸道疾病；飲食障礙，如厭食和貪食nervosa；出血性緊張；藥物和酒精戒斷癥；藥物成癮，緊張引起的精神病發(fā)作；甲狀腺(euthyroid)疾病綜合癥；不適宜的抗腹瀉癥激素(ADH)；和生育問題。該藥用組合物包含治療所述疾病有效量的上述定義的式I化合物，和可藥用載體。優(yōu)選的本發(fā)明組合物是含上述優(yōu)選的式I化合物的那些組合物。
本發(fā)明進一步涉及通過給予需要治療的受試者在該治療中有效量的上述式I化合物來治療由促皮質(zhì)激素釋放因子誘導(dǎo)或促進的疾病的方法，和通過給予需要該治療的受試者在該治療中有效量的上述式I化合物來治療下列疾病的方法，所述疾病包括炎癥，如(a)由促皮質(zhì)激素釋放因子誘導(dǎo)或促進的疾病或(b)炎癥如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，疼痛，氣喘病，牛皮癬和變態(tài)反應(yīng)；焦慮，包括一般性焦慮，驚慌，恐怖癥，強迫觀念與行為癥，和創(chuàng)傷后緊張癥；由緊張引起的睡眠障礙；疼痛知覺，如纖纖肌瘤痛(fibromyalgia)；情緒紊亂，如抑郁，包括嚴(yán)重的抑郁，和產(chǎn)生的抑郁；精神抑郁癥；兩極細(xì)胞??；躁憂性氣質(zhì)；疲勞癥；緊張引起的頭痛；癌癥；過敏性腸道綜合癥，包括節(jié)腸段回腸炎，結(jié)腸強直和結(jié)腸痙攣；免疫系統(tǒng)疾病，包括免機能障礙和人類免疫缺陷性病毒(HIV)感染；神精變性疾病，如早老性癡呆；胃腸道疾??；飲食障礙，如厭食和貪食nervosa；出血性緊張；藥物和酒精戒斷癥；藥物成癮，緊張引起的精神病發(fā)作；甲狀腺(euthyroid)疾病綜合癥；不適宜的抗腹瀉癥激素(ADH)；和生育問題。優(yōu)選的本發(fā)明方法是給予上述優(yōu)選的式I化合物的那些方法。
本發(fā)明也涉及下式的中間體化合物 其中A為CH2，R1如上參考式I的定義，R3為直鏈C1-C6烷基，支鏈C3-C8烷基，C3-C8鏈烯基其中當(dāng)X1為氧或硫時，雙鍵不與N或X1相鄰；C3-C7環(huán)烷基(CH2)n，其中n為0，1，2，3，或4；或(CH2)qQ1R6，其中q為0，1或2，Q1為O，S，NH，N(C1-C6烷基)或共價鍵，并且R6為氫，直鏈C1-C6烷基，支鏈C3-C8烷基，C3-C8烯基，C3-C6環(huán)烷基，或C3-C6環(huán)烷基(CH2)n，其中n為0-4，假設(shè)q為1時，X1和Q1不能同時為雜原子；X1為共價鍵，CH2NR，其中R為氫或直鏈C1-C6烷基，O，或S；Y為苯基，噻吩基，苯并噻吩基，吡啶基，喹啉基，吡嗪基，嘧啶基，咪唑基，苯并咪唑基，呋喃基，苯并呋喃基，噻唑基，苯并噻唑基，異噻唑基，苯并異噻唑基，異噁唑基，苯并異噁唑基，三唑基，吡唑基，吡咯基，吲哚基，氮雜吲哚基，噁唑基，苯并噁唑基，吡咯烷基；噻唑烷基，嗎啉基，或哌啶基，其中的任一基團都可以由1-3個氟，氯，溴或甲基中的任意一個取代，或者由一個三氟甲基取代；假設(shè)Y不是未取代的苯基，并且L為氯，溴、碘、羥基，O(C＝0)(C1-C6烷基)OSO2(C1-C6烷基)，OSO1芳基，其中所述芳基為苯基，該苯基可由1-3個氟，氯，溴，羥基，O(C1-C6烷基)，SH，S(C1-C6烷基)，氨基，NH(C1-C6烷基)，N(C1-C6烷基)2或一個碘，硝基或氰基取代。本發(fā)明的詳細(xì)說明無論本文何時提到(CH2)qQ1R19和(CH2)O-X2-(CH2)rQ2R6，當(dāng)q或r分別為1時，那么X1和Q1，X2和Q2分別不同時為雜原子。
當(dāng)R1或r為雜環(huán)基時，該基團通過碳原子連接。
通過將式IX化合物與式ZH化合物反應(yīng)，其中Z如上定義，可以制備式I化合物。 其中R1，X1和Y如上參考式I的定義。
通常，在大約0-85℃的溫度下(通常在室溫下)進行該反應(yīng)。通常在溶劑中進行反應(yīng)，所述溶劑在反應(yīng)條件下是惰性的，例如乙腈。與ZH反應(yīng)前，首先在大約-10°-50℃下，在惰性溶劑如二氯甲烷中，在酸中和劑如三乙胺存在下，將式IX化合物與活化的磺酸如甲磺酰氯反應(yīng)。
通過在大約-10°-80℃下，在反應(yīng)惰性溶劑如四氫呋喃或醚中，將式X化合物與還原劑如二異丁基鋁氫化物反應(yīng)，可以制備式IX化合物。 其中R1，X1和Y如上參考式I的定義并且R17為C1-C6烷基。
通過將式XI化合物與式Y(jié)-NHNH2化合物反應(yīng)，可以制備式X化合物。 其中除X1不為SO2外，X1，R1，R3和Y如上參考式I的定義，m為O或S，R17如上參考式X的定義，并且R18為C1-C6烷基。通常，至少在50-150℃下(通常在反應(yīng)混合物的回流溫度下)，在溶劑如C1-C8醇中，進行反應(yīng)。式XI中的波浪線～～表示，該化合物的任一異構(gòu)都包括在內(nèi)，與所采用的表示立體異構(gòu)體的習(xí)慣相同。
通過在已知的反應(yīng)條件下，用氧化劑如間-氯過苯甲酸處理，可以由相應(yīng)的式X化合物，其中R1為S(C1-C6烷基)來制備式X化合物，其中R1為SO2(C1-C6烷基)。
通過在大約-10°-40℃下，在適宜的溶劑或溶劑混合物如二甲基亞砜或二甲基甲酰胺中，在二硫化碳存在下，將適宜的β-酮酯與堿如氫化鈉反應(yīng)，然后用適宜的烷基化試劑如甲基碘來處理產(chǎn)生的二價陰離子，得到3，3-二甲基硫代丙烯酸衍生物XI，其中R18為R3為CH3并且M為X1為S，可制備上述式XI化合物。在堿存在下，式XI化合物(其中M為X1為S并且R3為R18為C1-C6烷基)與醇R3OH的反應(yīng)產(chǎn)生式XI化合物相應(yīng)的制劑，其中R18為R3并且M為X1為0。
在大約0°-100℃的溫度下，在適宜的溶劑如乙酸乙酯中，適宜的β-酮酯與下式中的一種鄰酯反應(yīng)(C1-C6烷基)-(CH2)n-C〔O-(C1-C6烷基)〕3；(C2-C8烯基)-(CH2)n-C〔O-(C1-C6烷基)〕3；或R19Q1(CH2)q-X1-(CH2)n-C〔O-(C1-C6烷基)〕3，其中除X1不是SO2外，n，R19，Q1，q和X1如上參考式I的定義，得到式XI化合物，其中R18為C1-C6烷基，M為0，X1為CH2或共價鍵，并且R3分別為(C1-C6烷基)-(CH2)n；(C2-C8烯基)-(CH2)n，和R19Q1(CH2)q-X1-(CH2)n，其中n，q，R19Q1和X1如上定義。
在大約0°-100℃的溫度下，在適宜的溶劑如乙醇中，式XI化合物(其中M為X1為S并且R3為R18為C1-C6烷基)與胺如RNH2或RR3NH反應(yīng)得到式XI化合物，其中R18-M和X1-R3中的一個或二者各為RNH或NRR3，其中R如上參考式I的定義并且R3為直鏈烷基，支鏈C3-C8烷基，或C3-C8烯基，其中雙鍵不與氮相鄰。
通過將相應(yīng)的化合物烷基化，其中R5或R4分別為(CH2)0-X2-(CH2)2-Q2-R6和-X2-(CH2)rQ2R6，其中R6為氫并且Q2為氧，可以制備式I化合物，其中Z如上在(a)，(h)或(i)段的定義，其中R5或R4為X2(CH2)rQ2R6，其中Q2為氧，并且除R6不為氫外，X2，r和R6都如前面的定義。在這些實例中，其中R5和R4具有末端羥基，在大約55℃-100℃下，在溶劑如二甲基甲酰胺中，羥基首先與強堿如堿金屬氫化物，例如鋰，鈉或鉀的氫化物反應(yīng)。
然后，將得到的堿金屬的醇鹽與式HO(CH2)rQ2R6的烷基或芳基磺酰酯反應(yīng)，其中，除氫外，R6如上(a)段的定義。該反應(yīng)在50°-100℃下，在溶劑如二氯甲烷或甲苯存在下進行。可按照上述激活式IX化合物的相同方法來制備上述磺酰酯。
可以用其它強堿，包括有機金屬堿如正丁基鋰或胺的陰離子堿如二異丙基酰胺鋰來代替上述堿金氫化物。在該實例中，可以在大約為-5°-65℃的溫度下，在四氫呋喃中，進行金屬醇鹽形成反應(yīng)。
可以用同樣的烷基化作用，從相應(yīng)的化合物，其中X1R3為羥基，來制備式I化合物，其中X1為氧并且R3為(CH2)qQ1R19，其中除R19不為羥基外，q，Q1和R19如上參考式I的定義。
如上所述，式IX化合物，其中R3為(CH2)qQ1R6，其中q如上參考式I的定義，Q1為O并且R6為甲基，與ZH反應(yīng)，形成下式化合物
這些化合物可以與脫甲基試劑反應(yīng)，形成相應(yīng)的化合物，其中R6為氫。如先前的技術(shù)中所述，適宜的脫甲基試劑為三溴化硼與碘化鈉和15-冠醚-5合用。如上所述，在酸中和劑存在下，首先用活化的磺酸來激活式IX化合物。
制備某式I化合物(其中Y為式XVIII)的另一方法是利用式I(其中Y為下式)作為起始物 將起始物質(zhì)與有機鋰試劑如(C1-C6烷基)鋰，特別是正丁基鋰反應(yīng)，形成相應(yīng)的鋰化合物，其中由鋰取代溴。簡單地用水中止反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的化合物，其中由氫取代鋰。鋰化合物與N，N-二甲基甲酰胺的反應(yīng)引起由甲?；〈?。鋰化合物與式R22R23C＝0醛或酮(其中R22和R23參考式XVIII的定義)的反應(yīng)產(chǎn)生相應(yīng)的化合物，其中由R22R23OH)基取代鋰。通過先與氫化鈉反應(yīng)，再與R26X3反應(yīng)，其中除氫外，R26參考式XVIII的定義，并且X3為溴，氯或碘，可以將R22R23C(OH)中的羥基轉(zhuǎn)換成OR26，其中除氫外，R26參考式XVIII的定義。鋰化合物與式R22R23HCX3的反應(yīng)，其中X3如上定義，并且R22和R23獨立地為氫，C1-C6烷基或(C3-C6環(huán)烷基)(CH2)8(其中a為1或2)；或者，R22和R23與它們所連接的碳一起形成C3-C6環(huán)烷基，產(chǎn)生相應(yīng)的式I化合物，其中Y為式XVIII，其中R21為氫，并且R22和R23如上定義。
通過用常規(guī)方法，例如在乙醚或四氫呋喃中，在大約-78°-50℃下，將式X化合物與式R19MgHal Grignard試劑反應(yīng)，其中R19為C1-C6烷基或(CH2)n(C3-C8烯基)(其中n為0-4)，得到下式的酮 可以制備式1A化合物，其中A為CH(C1-C6烷基)，或CH(CH2)n(C3-C8烯基)(其中n為0-4)(含有式1B，未顯示)，在標(biāo)準(zhǔn)酸催化的脫水條件下，通過與式ZH化合物反應(yīng)，其中Z為如上定義的(a)、(d)可以將酮XVI轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的烯胺。通過在加壓和稀有金屬催化劑存在下，用氫氫化或在乙醚或四氫呋喃(THF)中，用氫化物如鈉或鋰的氰基氫硼化物還原，可以將烯胺轉(zhuǎn)化為式1A化合物，其中A為CHR19。
或者，通過在氫化物還原劑如鈉或鋰的氰基氫硼化物存在下，將化合物XVI與ZH反應(yīng)，其中Z為如上定義的(a)-(d)，可以制備式1B化合物。
通過在回流下，將式X化合物與濃鹽酸反應(yīng)形成下式化合物 可以制備式1A化合物，其中A為C(C1-C6烷基)2，或C(C1-C6烷基)(C3-C8烯基)。可以將化合物XVII溴化(例如用THF中的溴化吡啶翁)形成相應(yīng)的式XVII(未顯示)的4-溴化物，它可以形成4-金屬化物，如在乙醚中，在-78℃下，用叔丁基鋰將其金屬化，然后用式 X(-)亞銨離子(iminium)化合物處理，其中R19如上定義，R20為R19，Z為上述定義的(a)-(d)，并且X為鹵素。
通過用強堿如在乙醚或THF中的叔丁基鋰處理式I化合物，其中Z為(h)或(i)并且其它取代基如上參考式I的定義，然后，在同樣的溶劑中，用式R19X的鹵代物烷基化，其中R19和X如上定義，可制備式1A化合物，其中A為CHR19，其中R19如上定義，Z為如上定義的(h)或(i)并且R14不具有酸性氫，如羥基。
當(dāng)本發(fā)明化合物包含手性中心時，已知本發(fā)明包括該化合物的外消旋混合物和各對映體。例如，當(dāng)本發(fā)明化合物(其中Z為1，2，3，4-四氫異喹啉基)3位的Z由R5取代時，其中除氫外，R5如上參考式I的定義，它具有手性中心，如下所示 其中用星號表示手性中心。
優(yōu)選的式I本發(fā)明化合物包括在3位具有絕對構(gòu)型的那些化合物，其中在3位由R5取代1，2，3，4-四氫喹啉基，它們是由下式中間體化合物ZH的右旋(+)對映體產(chǎn)生的 其中R5為羥甲基或(C1-C6烷氧基)甲基。
在常規(guī)方法中，通過用-化學(xué)當(dāng)量的可藥用酸處理式I或IA游離堿的溶液或懸浮液來制備酸加成鹽。用常規(guī)的濃縮或結(jié)晶技術(shù)來分離鹽。適宜的酸的實例包括乙酸，乳酸，琥珀酸，馬來酸，酒石酸，枸櫞酸，葡糖酸，抗壞血酸，苯甲酸，肉桂酸，富馬酸，硫酸，磷酸，鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，氨基磺酸，磺酸如甲磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸及相關(guān)的酸。
可以以單劑量或多劑量形式，單獨或與可藥用載體一起給予新的，本發(fā)明式I或IA化合物。適宜的藥用載體包括惰性固體稀釋劑或填充劑，滅菌水溶液或各種有機溶劑。由新的式I或IA化合物和可藥用載體結(jié)合形成的藥用組合物可以很容易地以各種劑型給予，所述劑型包括片劑，粉劑，錠劑，糖漿劑，注射液等。如果需要，這些藥用組合物可包含另外的組分如矯味味劑，粘合劑，賦形劑等。因此，為了口服給藥，含有各種賦形劑如枸櫞酸鈉，碳酸鈣和磷酸鈣的片劑可以與各種崩解劑如淀粉，澡酸和某些復(fù)合的硅酸鹽，與粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明膠和阿拉伯膠一起使用。因此，為了便于壓片，常使用潤滑劑如硬脂酸鎂，十二烷基硫酸鈉和滑石粉。也可以將類似的固體組合物作為填充劑在軟的或硬的填充明膠膠囊中使用。優(yōu)選的物質(zhì)包括乳糖和高分子量的聚乙二醇。當(dāng)需要水性懸浮液或酏劑口服給藥時，可以將必需活性組分與各種甜味劑或矯味劑，色著物質(zhì)或染料，如果需要，與乳化劑和懸浮劑，以及與稀釋劑如水，乙醇，丙二醇，甘油及其混合物一起合用。
為了非腸道給藥，可使用新的式I化合物在芝麻油或花生油，水性聚乙二醇，或在滅菌水溶液中的溶液。如果需要，應(yīng)該將該水溶液適當(dāng)?shù)鼐彌_并且首先應(yīng)該用足夠的鹽水或葡萄糖將液體稀釋劑調(diào)為等滲的。這些特定水溶液尤其適于靜脈，肌肉，皮下和腹膜內(nèi)給藥。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，可以很容易地獲得所使用的無菌水性介質(zhì)。
因此，有代表性地當(dāng)治療皮膚炎癥時，可以給予本發(fā)明化合物，并且按照標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)習(xí)慣，可通過霜劑凝膠劑，凍膠劑，糊劑和軟膏劑的方式給予。
如通常醫(yī)生所知的那樣，給予式I或IA化合物的有效劑量依賴于所選擇的給藥途徑和其它因素如病人的年齡和體重。該劑量也依賴于要治療的疾病。通常，每天的劑量大約為每公斤待治療病人體重0.1-50mg。通常治療炎癥時需要的每日劑量大約為0.1-100mg/kg，治療胃腸道疾病以及厭食nervosa，出血性緊張，藥物和酒精戒斷綜合癥及生育問題時，需要的每日劑量大約為0.1-50mg/kg，可以以單次劑量或三次分劑量的形式給予每日劑量。
在Endocrinology，116，1653-1659(1985)和Peptides 10，179-188(1989)中，描述了測定式I或IA化合物的CRF拮抗劑活性的方法，它測定試驗化合物與CRF受體的結(jié)合活性。通常，式I化合物的結(jié)合活性大約為0.2納摩爾-10微摩爾。
下列實施例說明本發(fā)明。Et指乙基。
實施例1A，3，3-二甲基硫代-2-乙烯基丙烯酸乙酯在16-18℃下，用2.64g(110mmol)無油氫化鈉分批處理在經(jīng)火焰干燥過的300ml燒瓶中的6.50(50.0mmol)乙酰乙酸乙酯和4.18g(3.30ml，55.0mmol)二硫化碳在60ml無水二甲基亞砜中的溶液。最后再加入100ml二甲基亞砜以便于攪拌。加完后，將深紅色溶液攪拌75分鐘并且用15.62g(6.85ml，110mmol)碘代甲烷中止反應(yīng)。在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌過夜。將溶液傾入水中并用乙醚提取。將提取物用水洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到紅色油狀物，該油狀物無需進一步純化即可用于下一步中。1H-NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7)，2.28(3H，s)，2.37(6H，s)，4.21(2H，q，J＝7).
B.4-乙氧基羰基-5-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑。
將1.22g(5.23mmol)3，3-二甲硫基-2-乙酰基丙烯酸乙酯和1.11g(5.23mmol)2，4，6-三氯苯基肼在12ml乙醇中的混合物加熱回流2小時，將冷卻的反應(yīng)混合物傾入冷水中并將產(chǎn)物提取到乙醚中。將乙醚提取物干燥并蒸發(fā)，將殘渣在硅膠柱上層析，使用6∶1己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，得到1.12g(56％)所需產(chǎn)品的結(jié)晶固體，m.p.95-98℃。
1H-NMR(CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7)，2.30(3H，s)，2.49(3H，s.).4.31(2H，q，J＝7)，7.47 m(2H，s).
C.2-(5-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑-4-基)甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉在干燥的氮氣下，在冰浴中，將0.340g(0.89mmol)4-乙氧基羰基-5-甲基-3-甲硫基-1-(2，3，6-三氯苯基)吡唑在10ml四氫呋喃中的溶液冷卻至0℃，然后加入2.37ml在甲苯(3.56mmol)中的氫化二異丁基鋁的1.5m溶液。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。然后小心地加入水，并將產(chǎn)物提取到無水乙醚中，蒸發(fā)掉乙醚，得到無需進一步純化即可用于下一步中的產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)δ2.07(3H，s)，2.53(3H，s)，4.56(2H，d，J＝7)，7.45(2H，s).
在0-50℃下，將上述產(chǎn)物溶解在10ml二氯甲烷0.62ml(0.45g，4.45mmol)三乙胺中并用0.21ml(0.31g，2.67mmol)甲磺酰氯處理，在室溫下1小時后，將反應(yīng)混合物傾入水中并用乙酸乙提取。用鹽水和硫酸鎂干燥產(chǎn)物的溶液，并將溶液蒸發(fā)掉得到無需進一步純化即可用于下一步中的中間體的甲磺酸鹽。
將上述反應(yīng)的產(chǎn)物(0.98mmol)溶解在10ml乙腈中并用0.45ml(0.475g，3.57mmol)1，2，3，4-四氫異喹啉處理。在幾分鐘的時間內(nèi)，溶液變暗再變亮，然后在室溫下攪拌過夜。將形成的固體過濾并棄去，將濾液濃縮并在硅膠上層析，用4∶1己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，得到產(chǎn)物的游離堿。將該物質(zhì)溶解在乙醚中，并用氯化氫(氣體)在乙醚中的溶液處理，得到產(chǎn)物的鹽酸鹽，m.p.205-207℃(經(jīng)過三個反應(yīng)后的總產(chǎn)率為53％)分析計算(C21H20N3SCl3、C，51.55；H，4.33；N，8.59。實測，C，51.01；H，4.69；N，8.40。
實施例2按照實施例1的方法來制備下列化合物。
實施例3A.4-甲氧基羰基-3，5-庚二酮用1.19g(50mmol)氫化鈉處理在100ml乙醚中的6.5g(50mmol)丙酰乙酸甲酯的溶液，并將混合物攪拌2小時。將混合物冷卻至5℃，并且經(jīng)5分鐘的時間，滴加6.93g(6.51ml，75mmol)丙酰氯。在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后傾入水中。用硫酸將反應(yīng)混合物酸化并將產(chǎn)物提取到乙醚中，用水洗滌并干燥。蒸發(fā)，得到需要的產(chǎn)物，純度足夠用于下列反應(yīng)中，產(chǎn)率88％。1H-NMR(CDCl3)δ1.08(6H，t，J＝7)，2.58(4H，q，J＝7)，3.66(1H，s)，3.74(3H，s).
B.1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基吡唑-4-羧酸甲酯將在50ml乙醇中的7.5g(40mmol)步驟A化合物和11.85g(48mmol)2，6-二氯-4-三氟甲基苯基肼的溶液加熱回流8小時。通過蒸發(fā)除掉乙醇，將殘渣在乙酸乙酯和稀鹽酸之間分配。將有機提取物干燥并蒸發(fā)，得到43％產(chǎn)率的所需產(chǎn)物的栗色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.08(3H，t，J＝7)，1.24(3H，t，J＝7)，2.22(2H，q，J＝7)，2.94(2H，q，J＝7)，3.86(3H，s)，7.46(2H，s).C〔1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基〕甲醇。
在0℃下，經(jīng)5分鐘時間，用44.1ml1.5M氫化二異丁基鋁的甲苯溶液處理8g(20mmol)步驟B化合物在50ml四氫呋喃(THF)中的溶液。在0℃下，將反應(yīng)攪拌2小時，然后用水小心地中止。將產(chǎn)物提取到乙酸乙酯中并干燥，蒸發(fā)，得到產(chǎn)率為46％的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.04(3H，t，J＝7)，1.26(3H，t，J＝7)，2.44(2H，q，J＝7)，2.70(2H，q，J＝7)，4.54(2H，s)，7.66(2H，s).D1-〔3，5-二乙基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-基甲基〕萘-2-醇用50mg(2.1mmol)氫化鈉處理303mg(2.1mmol)2-萘酚在5ml無水乙醚中的溶液并將混合物攪拌15分鐘。將在5ml無水乙醚中的368mg(1.0mmol)步驟C化合物和126mg(0.174ml，1.22mmol)三乙胺的溶液冷卻至0℃并用114mg(0.077ml，1.0mmel)甲磺酰氯處理。通過過濾除掉三乙胺鹽酸鹽，并將濾液加到上述2-萘酚鈉的懸浮液中，在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌12小時，將反應(yīng)混合物在水和乙醚之間分配，將有機提取液干燥并蒸發(fā)，得到產(chǎn)率為29％的所需產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)δ1.00(3H，t，J＝7)，1.20(3H，t，J＝7)，2.44(2H，q，J＝7)，2.72(2H，q，J＝7)，4.58(2H，s)，6.96-7.84(8H，m).
E.3.5-二乙基-4-(2-甲氧基荼-1-基甲基)-1-(2，6-二氧-4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑。
用5mg(0.20mmol)氫化鈉處理100mg(0.20mmol)步驟D的化合物在5ml無水THF中的溶液并攪拌15分鐘。然后加入85mg(0.037ml，0.60mmol)碘代甲烷并在室溫下，將混合物攪拌過夜。用水將反應(yīng)混合物驟冷并將產(chǎn)物提取到乙酸乙酯中，干燥并蒸發(fā)。閃式柱層析后得到所需產(chǎn)物的白色固體。
m.p.96-98℃.1H-NMR(CDCl3)δ0.6(3H，t，J＝7)，1.04(3H，t，J＝7)，206(2H，q，J＝7)，251(2H，q，J＝7)，3.90(3H，s)，4.14(2H，s)，7.18-7.34(3H，m)，7.58(2H，s，7.70-7.84(3H，m).
實施例48-〔1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基-甲基〕-喹啉-7-醇按照實施例3D的一般方法，通過用7-羥基異喹啉代替萘酚，利用264mg(0.75mmol)實施例3C的化合物作為起始物質(zhì)來制備標(biāo)題化合物〔45mg油狀物，閃式柱層析后分離(硅膠，過40微米篩用體積比為1∶4的乙酸乙酯/己烷洗脫〕1H-NMR(CDCl3)0.83(3H，t)，1.09(3H，t)，2.37(2H，q)，2.50(2H，q)，4.64(2H，s)，7.14(1H，d)，7.30(1H，dd)，7.64(1H，d)，770(2H，s).
實施例5A.2-{1-〔1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基〕-萘-2-基氧基}-乙醇叔丁基-二甲基甲硅烷基酯在幾分鐘的時間內(nèi)，向?qū)嵤├?D化合物(150mg，0.30mmol)的四氫呋喃(1.0ml)溶液中滴加氫化鈉(37mg 60％氫化鈉的礦物油分散液；22.2mg，0.93mmol氫化物)；加入1-碘-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙烷(858mg，0.30mmol)；攪拌反應(yīng)物并在45℃下加熱48小時。再加入另一份1-碘-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙烷(858mg，0.30mmol)；在45℃下，將反應(yīng)物再加熱18小時。真空除掉溶劑，將殘渣提取到乙酸乙酯/水(每次100ml)中。用每次3oml的乙酸乙酯提取分離的水層兩次。將合并的提取液干燥(無水硫酸鈉)并真空濃縮至油狀物(1.95g)。全部樣品經(jīng)閃式柱層析(硅膠，過40微米篩；用體積比為5∶95的乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(40mg)的油狀物。
1HNMR(CDCl3)0.10(6H，s)，0.60(3H，t)，0.90(9H，s)，1.10(3H，t)，2.10(2H，q)，2.56(2H，q)，4.00(2H，q)，4.20(2H，q)，4.32(2H，s)，7.25-7.38(3H，m)，7.65(2H，s)，7.73-7.87(3H，m).
B2-{1-〔1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基〕-萘-2-基氧基}-乙醇在室溫下，將步驟A化合物(40mg，0.06mmol)的四氫呋喃(0.4ml)溶液和四丁基銨氟化物(123μl 1.00M四氫呋喃溶液，0.123mmol)攪拌3小時。真空除掉溶劑，并將殘渣提取到乙酸乙酯/水(每次60ml)中。用相同體積的水提取分離的有機相兩次，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮至油狀物(49mg)。全部樣品經(jīng)閃式柱層析(硅膠，過40微米篩；用體積比為3∶7的乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(24mg)的非晶形固體。
1H-NMR(CDCl3)0.58(3H，t)，1.15(3H，t)，1.99(1H，broad)，2.07(2H，q)，2.58(2H，q)，3.99(2H，m)，4.23(2H，t)，4.32(2H，s)，7.2-7.45(3H，overlappingmultiplets)，7.66(2H，s)，7.80(2H，dd)，7.91(1H，d).
實施例6A{2-〔1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基}甲醇將368mg(1.0mmol)〔1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3.5-二乙基-1H-吡唑-4-基〕甲醇在10ml二氯甲烷中的溶液和0.2ml(2.5mmol)三乙胺冷卻到0-5℃，向其中加入0.92ml(1.2mmol)甲磺酰氯并在0-5℃下，將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后加入1ml乙腈和1ml二甲基甲酰胺并將反應(yīng)混合物加熱回流過夜。用水和乙酸乙酯溶解冷卻的反應(yīng)混合物并將有機提取液干燥、蒸發(fā)至橙色油狀物，通過閃式柱層析純化，得到產(chǎn)率為45％的所需產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.86(3H，t，J＝7)，1.21(3H，t，J＝7)，2.28(2H，q，J＝7)，2.60(2H，q，J＝7)，2.92-3.04(1H，m)，3.20-3.32(1H，m)，3.50-3.907H，m)，6.90-7.24(4H，m)，7.68(2H，s).
B.2-〔1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3.5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基〕-3-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉用10mg(0.42mmol)氫化鈉處理200mg(0.39mmol)步驟A化合物在5ml THF中的溶液并在室溫下攪拌30分鐘。然后加入0.1ml(1.6mmol)碘甲烷并在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌24小時。用水將反應(yīng)物驟冷并將產(chǎn)物提取到乙酸乙酯中，干燥并蒸發(fā)。粗品經(jīng)硅膠閃式層析，得到產(chǎn)率為26％的所需產(chǎn)物的無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7)，1.20(3H，t，J＝7)，2.39(2H，q，J＝7)，2.65(2H，q，J＝7)，2.88-2.96(1H，m)，3.16-3.20(1H，m)，3.32(3H，s)，3.55-3.787H，m)，6.90-7.24(4H，m)，7.65(2H，s).
實施例7按照實施例6的方法，制備下列化合物。

實施例8按照實施例3和5的方法，制備下列化合物。

實施例9A3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)吡唑?qū)?.46g(0.04mol)2，4，6-三甲基苯基肼鹽酸鹽，5.12g(0.40mol)3，5-庚二酮和4.18ml(0.60mol)三乙胺在100ml純乙醇中的溶液回流過夜。將溶劑從冷卻的反應(yīng)混合物中蒸發(fā)掉，并將殘渣在水和乙酸乙酯之間分配。用鹽水和硫酸鎂干燥有機提取液，蒸發(fā)掉溶劑，得到產(chǎn)率為95％的所需產(chǎn)物。該化合物無需進一步純化即可用于下面的反應(yīng)中。1H-NMR(CDCl3).11(3H，t，J＝7)，1.24(3H，t，J＝7)，1.90(6H，s)，2.22(2H，q，J-7)，2.28(3H，s)，2.65(2H，q，J＝7)，5.96(1H，s)，6.86(2H，s).
B.4-溴-3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)吡唑在攪拌下，將6.4g(0.04mmol)溴在20ml冰醋酸中的溶液滴加到9.00g(37mmol)3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)吡唑在100ml冰醋酸中的溶液中。在室溫下放置1小時后，在減壓下蒸發(fā)掉醋酸，并將殘渣溶解在乙酸乙酯中。用飽和碳酸氫鈉洗滌該溶液以便除掉殘余的乙酸，用鹽水和硫酸鎂干燥，并在rotovap上濃縮。產(chǎn)物為褐色固體(10.26g，純化。
1H-NMR(CDCl3)0.92(3H，t，J＝7)，1.15(3H，t，J＝7)，1.86(6H，s)，2.24(3H，s)，2.32(2H，q，J＝7)，2.60(2H，q，J＝7)，6.82(2H，s).
C.3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)吡唑-4-甲醇在經(jīng)火焰干燥的三頸圓底燒瓶中，在干燥氮氣下，將1.0g(3.1mmol)4-溴-3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基，吡唑在10ml無水乙醚中的溶液與3.85ml在戊烷中的1.7m叔丁基鋰混合。1小時后，用0.355ml氯甲酸乙酯處理反應(yīng)混合物并溫?zé)嶂潦覝亍Ｓ盟畬⒎磻?yīng)混合物驟冷并加入乙酸乙酯。再次用乙酸乙酯提取水層，合并有機提取液，用鹽水和硫酸鎂干燥，然后在rotovap上除掉溶劑。通過氣相色譜(GC)分析測定該產(chǎn)物，即，3，5-二乙基-4-乙氧基羰基-1-(2，4，6-三甲基苯基)吡唑的純度為59％。
將大約3.1mmol的該物質(zhì)溶解在10ml乙醚中并在干燥氮氣下冷卻至0℃，然后經(jīng)大約10分鐘的時間加入7ml(10mmol)在甲苯中的1.5M二異丁基鋁氫化物。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌直至通過GC觀察不到起始物質(zhì)，然后用水驟冷。將產(chǎn)物提取到乙酸乙酯中，用鹽水和硫酸鎂干燥并濃縮。將殘渣在硅膠柱上閃式層析，用4∶1和1∶1的己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，得到所需產(chǎn)物的油狀物，其量為0.565g(兩次反應(yīng)的產(chǎn)率為69％)。1H-NMR(CDCl3)0.94(3H，t，J＝7)，1.23(3H，t，J＝7)，1.88(6H，s)，2.26(3H，s)，2.35(2H，1，J＝7)，2.66(2H，q，J＝7)，4.50(2H，s)，6.82(2H，s).
D.(R)-{2-〔3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-基甲基〕-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基}甲醇向在25ml三頸瓶中，在干燥氮氣下冷卻至0℃的272mg(1.0mmol)3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)吡唑-4-甲醇在5ml二氯甲烷中的溶液中加入0.2ml(2.5mmol)三乙胺和0.092ml(2.0mmol)甲磺酰氯。在0℃下，將該混合物攪拌15分鐘，然后加入在1ml 50∶50二甲基甲酰胺/乙腈中的0.648g(4.0mmol)(+)-3-羥甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。將反應(yīng)混合物加熱回流過液，直到通過TLC不能看見起始物質(zhì)。用水稀釋冷卻的反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯提取產(chǎn)物。干燥(鹽水洗，硫酸鎂)并蒸發(fā)，粗品在硅膠上層析，用10∶1和5∶1的己烷/乙酸乙酯洗脫，得到184mg(44％)所需產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)0.80(3H，t，J＝7)，1.18(3H，t，J＝7)，1.92(6H，s)，2.21(2H，q，J＝7)，2.28(3H，s)，2.55(2H，q，J＝7)，2.97(2H，d of d，J＝7)，3.25(1H，m)，3.50-3.66(5H，m)，3.80(2H，d，J＝12)，6.82-7.16(6H，m).E.(R)-2-〔3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-基-甲基〕-3-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉在干燥氮氣下，將150mg(0.36mmol){2-〔3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-基甲基〕-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基}甲醇在5ml THF中的溶液攪拌，同時加入11mg(0.43mmol)無油氫化鈉。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后加入0.044ml(0.72mmol)碘甲烷。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，并用水稀釋。將產(chǎn)物提取到乙酸乙酯中，并用鹽水和硫酸鎂干燥有機提取液并蒸發(fā)。通過在硅膠上層析，用10∶1和5∶1的己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑分離產(chǎn)物，得到84mg(52％)金黃色的油狀物。
1H-NMR(CDCl3)0.86(3H，t，J＝7)，1，20(3H，t，J＝7)，1.92(6H，s)，2.28(3H，s)，2.32(2H，q，J＝7)，2.63(2H，q，J＝7)2.83(2H，d ofABq)，3.17(1H，m)，3.33(3H，s)，3.34-3.38(1H，m)，3.54-3.76(5H，m)，6.83-7.16(6H，m).
實施例101-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯將在乙醇(23ml)中含有3-氧-2丙?；?戊酸甲酯(3.5g，0.019mol)，4-溴-2，6-二甲基苯基肼(4.75g 0.019mol)和三乙胺(1.8ml，0.013mol)的反應(yīng)混合物加熱回流5小時。真空除掉乙醇并用二氯甲烷/水(每次15ml)提取殘渣。分離水相并用等體積份的二氯甲烷提取兩次。經(jīng)無水硫酸鈉干燥合并的有機提取液并真空濃縮，得到黃色固體，通過過濾除掉。將濾液濃縮，得到紅-橙色油狀物(6.6g)。全部樣品閃式層析(硅膠，過40微米篩；用體積比為1∶8的乙酯乙酯/己烷洗脫)得到標(biāo)題化合物(1.1g)淡黃色非晶形固體。
(CDCl3)δ1.01(3H，t)，1.25(3H，t)，1.94(6H，s)，2.61(2H，q)，2.90(2H，q)，3.86(3H，s)，7.28(2H，s).
實施例11〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基〕-甲醇向干冰/丙酮浴冷卻的1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(1.1g，3.1mmol)在無水四氫呋喃(8ml)的溶液中，滴加二異丁酸鋁氫化物(1.0M的甲苯液；10ml，10mmol)。15分鐘后，將反應(yīng)混合物升溫至0℃-5℃并在該溫度下攪拌2.5小時。通過加入2ml水將反應(yīng)物驟冷，真空除掉有機溶劑。用乙酸乙酯提取殘渣混合物，無水硫酸鈉干燥得到的提取液，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物的黃色油狀物(0.77g)。
(CDCl3)δ0.99(3H，t)，1.27(3H，t)，1.93(6H，s)，2.38(2H，q)，2.70(2H，q)，4.54(2H，d)，7.28(2H，s).
實施例12(R)-{2-〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基〕-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基}-甲醇。
向冰浴冷卻的〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲醇(770mg，2.3mmol)和三乙胺(0.382ml，2.7mmol)在二氯甲烷(10ml)的溶液中滴加甲磺酰氯(0.194ml，2.5mmol)。在0-5℃下，將反應(yīng)物攪拌30分鐘后，加入(+)-3-羥甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(1.49g，9.1mmol)和無水N，N-二甲酰胺(2.2ml)，并將得到的反應(yīng)混合物加熱(50℃油浴下)21小時。真空除掉溶劑，并用乙酸乙酯/水(每次10ml)提取殘渣。用等體積份的新鮮的乙酸乙酯提取水相兩次。經(jīng)無水硫酸鈉干燥合并的有機層并真空濃縮，得到黃色油狀物(1.5g)。閃式層析(硅膠，過40微米篩；用體積比為1∶5的乙酸乙酯/己烷洗滌)，得到標(biāo)題化合物(0.45g)的淡黃色油狀物。
(CDCl3)δ0.84(3H，t)，1.22(3H，t)，1.95(3H，s)，1.96(3H，s)，2.25(2H，q)，2.58(3H，overlapping 2H，q+1H，dd)，2.99(1H，dd)，3.26(1H，t)，3.61(5H，m)，3.82(1H，d)，6.94(1H，d)，7.13(3H，m)，7.27(2H，s).
實施例13(R)-2-〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基〕-3-乙氧基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉向室溫下的(R)-{2-〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基〕-1，2，3，4-四氫異喹林-3-基}-甲醇(0.45g，0.93mmol)在無水四氫呋喃(12ml)的溶液中加入氫化鈉(224mg 60％氫化鈉礦物油分散液；5.6mmol氫化鈉)。攪拌5分鐘后，一次加入碘乙烷(0.37ml，47mmol)。然后將反應(yīng)混合物攪拌21小時。真空除掉溶劑，并用乙酸乙酯/水(每次10ml)提取殘余的殘渣。分離出水相，用等體積的新鮮的乙酸乙酯提取兩次，經(jīng)無水硫酸鈉干燥合并的有機相，并真空濃縮，得到黃色油狀物(0.67g)。閃式層析(硅膠，過40微米篩；用體積比為1∶6的乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物的淡黃色油狀物(332mg)。
(CDCl3)δ0.86(3H，t)，1.19(3H，t)，1.22(3H，t)，1.94(6H，s)，2.34(2H，q)，2.68(2H，q)，2.76(1H，dd)，2.94(1H，dd)，3.20(1H，m)，3.37(1H，m)，3.46(2H，q)，3.67(5H，m)，6.92(1H，m)，7.09(3H，m)，7.24(2H，s).
實施例14(R)-2-{4-〔4-(3-乙氧基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基)3，5-二乙基-吡唑-1-基〕-3，5-二甲基苯基}-丙-2-醇向冷卻至-78℃下的正丁基鋰溶液(2.5M己烷溶液；0.16ml，0.39mmol)中，滴加(R)-2-〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基〕-3-乙氧基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(180mg，0.35mmol)在無水四氫呋喃(1.0ml)中的溶液。在-78℃下攪拌10分鐘后，加入無水丙酮(0.078ml，1.1mmol)。將得到的混合物升溫至室溫，并在該溫度下攪拌1小時。通過加入氯化銨水溶液(2ml)使反應(yīng)物驟冷，然后用乙酸乙酯/水(每次5ml)提取。用等體積的氯化銨水溶液提取分離的有機相。用新鮮等體積份的乙酸乙酯提取合并的水性提取液。經(jīng)無水硫酸鈉干燥合并的有機提取液，并真空濃縮，得到黃色的油。全部樣品閃式層析(硅膠，過40微米篩；用體積比1∶2的乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物的淡黃色油狀物。
(CDCl3)δ0.88(3H，t)，1.17 and 1.20(6H，two overlappingt)，1.52(6H，s)，1.85(1H，s)，1.95(6H，s)，2.33(2H，q)，2.63(2H，q)，2.74(1H，dd)，2.93(1H，dd)，3.19(1H，m)，3.36(1H，m)，3.44(2H，q)，3.56-3.78(5H，m)，6.92(1H，m)，7.08(3H，m)，7.16(2H，s).
實施例15(R)-2-{3，5-二乙基-1-〔4-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-2，6-二甲基苯基〕-1H-吡唑-4-基甲基}-3-乙氧基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉向室溫下的(R)-{4-〔4-(3-乙氧基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基-3，5-二乙基-吡唑-1-基〕3，5-二甲基苯基}-丙-2-醇(29mg，0.059mmol)在無水四氫呋喃(0.8ml)的溶液中，一次性加入氫化鈉(24mg 60％氫化鈉礦物油分散液；0.59mmol氫化鈉)。攪拌5分鐘后，加入碘甲烷(0.037ml，0.5mmol)，并在室溫下，將得到的反應(yīng)混合物攪拌12小時。然后用乙酸乙酯/水(每次5ml)提取反應(yīng)混合物。用新鮮的等體積份的乙酸乙酯提取分離的水性提取液兩次。經(jīng)無水硫酸鈉干燥合并的有機提取液，并真空濃縮至黃色的固體(35mg)。重力柱層析(硅膠，過40微米篩；用體積比為1∶2的乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(5mg)的油狀物。
(CDCl3)δ0.89(3H，t)，1.20 and 1.23(6H，two overlapping t)，1.50(6H，s)，1.96(6H，s)，2.37(2H，q)，2.66(2H，q)，2.77(1H，dd)，2.96(1H，dd)，3.08(3H，s)，3.22(1H，m)，3.30-3.90(8H，overlapping m)，6.94(1H，m)，7.10(overlapping 3H m and 2H s).
實施例16(R)-4-〔4-(3-乙氧基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基)-3，5-二乙基-吡唑-1-基〕-3，5-二甲基苯甲醛向冷卻至-78℃下的正丁基鋰溶液(2.5M己烷溶液；0.043ml，0.11mmol)中，滴加(R)-2-〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基〕-3-乙氧基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(50mg，0.098mmol)在無水四氫呋喃(0.2ml)的溶液。在-78℃下攪拌10分鐘后加入無水N，N-二甲基甲酰胺(0.023ml，0.29mmol)。將得到的混合物升溫至室溫并攪拌1小時。通過加入氯化銨水溶液(1ml)使反應(yīng)物驟冷，然后用乙酸乙酯提取(每次5ml)。用等體積的氯化銨水溶液洗滌分離的有機提取液，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到黃色的油狀物(70mg)。閃式層析(硅膠，過40微米篩；用體積比為1∶4的乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(14mg)的淡黃色油狀物。
(CDCl3)δ0.87(3H，t)，1.19 and 1.20(6H，2 overlapping t)，2.05(6H，s)，2.35(2H，q)，2.67(2H，q)，2.76(1H，dd)，2.94(1H，dd)，3.22(1H，m)，3.40(1H，m)，3.47(2H，q)，3.69-3.90(5H，m)，6.94(1H，m)，7.11(3H，m)，7.63(2H，s)，9.96(1H，s).
實施例17(R)-{4-〔4-(3-乙氧基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基)-3，5-二乙基-吡唑-1-基〕-3，5-二甲基苯基}-甲醇在室溫下，向(R)-4-〔4-(3-乙氧基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基)-3，5-二乙基-吡唑-1-基〕-3，5-二甲基苯基-苯甲醛(14mg，0.030mmol)在甲醇(0.7ml)的溶液中，加入硼氫化鈉(5mg，0.12mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌0.5小時，然后用氯化銨的水溶液(1ml)驟冷。用乙酸乙酯/氯化鈉水溶液(每次2ml)提取混合物。有機提取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(14mg)的純無色油狀物。
(CDCl3)δ0.85(3H，t)，1.18 and 1.20(6H，2 overlapping t)，1.93(6H，s)，2.32(2H，q)，2.65(2H，q)，2.75(1H，dd)，2，94(1H，dd)，3.20(1H，m)，3.38(1H，m)，3.46(2H，q)，3.58-3.80(5H，m)，4.55(2H，s)，6.94(1H，m)，6.98(2H，s)，7.10(3H，m).
實施例18(R)-2-〔3，5-二乙基-1-(4-乙基-2，6-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基甲基〕-3-乙氧基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉向冷卻至-78℃下的正丁基鋰溶液(2.5M己烷溶液；0.062ml，0.16mmol)中，滴加(R)-2-〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基〕-3-乙氧基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(72mg，0.14mmol)在無水四氫呋喃(0.2ml)中的溶液。在-78℃下攪拌10分鐘后，加入無水碘乙烷(0.056ml，0.70mmol)。將得到的反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時。通過加入氯化銨水溶液(1ml)使反應(yīng)物驟冷，然后用乙酸乙酯/水(每次5ml)提取。用等體積份的氯化銨水溶液洗滌分離的有機提取液，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到黃色油狀物(46mg)。閃式層析(硅膠，過40微米篩；用體積比為1∶5的乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物的淡黃色油狀物(10mg)。
(CDCl3)δ0.89(3H，t)，1.09，1.20 and 1.12(9H，3 overlapping t)，2.94(6H，s)，2.35(2H，q)，2.57(2H，q)，2.65(2H，q)，2.76(1H，dd)，2.95(1 H，dd)，3.21(1H，m)，3.38(1H，m)，3.46(2H，q)，3.58-3.79(5H，m)，6.90(2H，s)，6.95(1 H，m)，7.10(3H，m).
實施例191-〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基〕-萘-2-酚用氫化鈉(60％礦物油分散液，0.632g，15.8mmol)處理2-萘酚(2.28g，15.8mmol)在20ml乙醚中的溶液，并在室溫下，將混合物攪拌20分鐘。將甲磺酰氯(0.677ml，8.7mmol)滴加到冰浴冷卻的〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基〕-甲醇(2.68g，7.9mmol)和三乙胺(1.38ml，9.9mmol)在乙醚(25ml)的溶液中。在0℃-5℃下，將混合物攪拌15分鐘；并在室溫下攪拌20分鐘，然后將該混合物加到上述2-萘酚鈉的懸浮液中。在室溫下攪拌16小時后，用二氯甲烷/碳酸氫鈉稀溶液(分別為150ml和100ml)提取反應(yīng)混合物。用50ml份的二氯甲烷提取水相兩次。經(jīng)無水硫酸鈉干燥合并的有機提取液，并真空濃縮至油狀物(5.65g)。用乙酸乙酯/己烷(分別為5ml和45ml)研制全部樣品，過濾，得到標(biāo)題化合物1.15g的無色固體。
1H NMR(CDCl3)δ0.67(t，3H)，1.16(t，3H)，1.95(s，6H)，2.16(q，2H)，2.59(q，2H)，4.31(s，2H)，7.02(d，1H)，7.26(s，2H)，7.33(t，1H)，7.44(t，1H)，7.66(d，1H)，7.78(d，1H)，7.95(d，1H).
實施例201-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-4-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-3，5-二乙基-1H-吡唑?qū)浠c(60％礦物油分散液，0.337g，8.4mmol)分次加入1-〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基〕-萘-2-酚(1.30g，8.4mmol)在12ml無水四氫呋喃的溶液中。攪拌5分鐘后，加入碘乙烷(1.12ml，14mmol)，并在室溫下，將得到的反應(yīng)混合物攪拌16小時。真空除掉溶劑，并用二氯甲烷/水(每次25ml)提取殘渣。用25ml份的新鮮二氯甲烷提取水相兩次，并真空濃縮至油狀固體(1.92g)。全部樣品閃式層析(硅膠，過40微米篩；用體積比為6∶94的乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到1.1g標(biāo)題化合物的灰白色固體。
13C NMR(CDCl3)154.1，153.4，142.3，139.2，137.5，133.5，130.8，129.2，128.4，128.1，125.8，123.9，123.2，122.2，121.5，114.2，114.1，64.8，20.2，19.8，17.6，17.2，15.3，13.7，12.9.
實施例212-{4-〔4-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-3，5-二乙基-吡唑-1-基〕-3，5-二甲基苯基}-丙-2-醇向在干冰-丙酮浴中冷卻的正丁基鋰溶液(0.18ml，2.5M己烷溶液，0.045mmol)中，滴加1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-4-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-3，5-二乙基-1H-吡唑(0.2000g，0.41mmol)在1.0ml無水四氫呋喃的中溶液。攪拌10分鐘后，加入無水丙酮(0.090ml，1.23mmol)，將得到的混合物攪拌10分鐘。在室溫下，通過加入飽和氯化銨水溶液(0.5ml)驟冷前，將反應(yīng)物攪拌2小時。用乙酸乙酯/鹽水(每次25ml)提取水相兩次。經(jīng)無水硫酸鈉干燥合并的有機提取液，真空濃縮至油狀物(190mg)，全部樣品閃式層析(硅膠，過40微米篩，用體積比為3∶7的乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物的無色粘性油狀物(110mg)。
1H NMR(CDCl3)δ0.56(3H，t)，1.07(3H，t)，1.44(3H，t)，1.51(6H，s)，1.88(6H，s)，2.02(2H，q)，2.51(2H，q)，4.16(2H，q)，4.30(2H，s)，7.11(2H，s)，7.18-7.36(3H，m)，7.62-7.78(2H，m)，7.83(1H，d).
實施例224-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-3，5-二乙基-1-〔4-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-2，6-二甲基苯基〕-1H-吡唑?qū)浠c(60％礦物油分散液，0.042g，1.1mmol)分次加入2-{4-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-3，5-二乙基-吡唑-1-基〕-3，5-二甲基苯基}-丙-2-醇(0.100g，0.21mmol)在無水四氫呋喃(THF)的溶液中。攪拌5分鐘后，加入碘甲烷(0.132ml，2.1mmol)，并在室溫下，將得到的混合物攪拌16小時。然后用二氯甲烷/碳酸氫鈉稀溶液(每次10ml)提取反應(yīng)混合物。用10ml新鮮二氯烷提取水相。經(jīng)無水硫酸鈉干燥合并的有機相，并真空濃縮，得到150mg油狀殘渣。閃式層析(硅膠，過40微米篩；用體積比為1∶4的乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(80mg)的非晶形固體。
1H NMR(CDCl3)δ0.60(3H，t)，1.09(3H，t)，1.47(3H，t)，1.50(6H，s)，1.90(6H，s)，2.06(2H，q)，2.54(2H，q)，3.05(3H，s)，4.20(2H，q)，4.32(2H，s)，7.08(2H，s)，7.24-7.37(3H，m)，7.70-7.78(2H，m)，7.86(1H，d).
實施例234-〔4-(2-乙氧基萘-1-基甲基)-3，5-二乙基-吡唑-1-基〕-3，5-二甲基-苯甲醛將1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-4-(2-乙氧基-萘-1-基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑(0.400g，0.81mmol)在2.0ml無水THF的中溶液滴加到干冰-丙酮浴冷卻的正丁基鋰溶液中(2.5M己烷溶液，0.358ml，0.90mmol)。攪拌10分鐘后，加入無水二甲基甲酰胺(0.188ml，2.43mmol)。30分鐘后，除去冷卻浴，將混合物攪拌1小時。通過加入0.25ml飽和氯化銨水溶液，將反應(yīng)物驟冷。攪拌5分鐘后，將反應(yīng)混合物與乙酸乙酯/鹽水(每次20ml)充分混合。然后用等體積份的新鮮的乙酸乙酯提取水相兩次。經(jīng)無水硫酸鈉干燥合并的有機提取液，真空濃縮，得到油狀物(400mg)，全部樣品閃式層析(硅膠，過40微米篩，用體積比1∶4的乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(100mg)的油狀物。
13C NMR(CDCl3)191.9，154.1，153.8，143.7，142.2，138.4，136.1，133.4，129.3，129.2，128.4，128.2，125.9，123.8，123.2，121.3，114.4，114.2，64.7，20.3，19.7，17.6，17.4，15.3，13.7，12.9.
實施例24{4-〔4-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-3，5-二乙基-吡唑-1-基〕-3，5-二甲基苯基}-甲醇將硼氫化鈉(0.127g，3.35mmol)加到4-〔4-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-3，5-二乙基-吡唑-1-基〕-3，5-二甲基-苯甲醛(0.370g，8.4mmol)在10ml甲醇的溶液中。攪拌30分鐘后，通過加入1ml鹽水將反應(yīng)物驟冷。真空除去溶劑，并用二氯甲硫/鹽水(每次10ml)提取殘渣。用10ml份的新鮮二氯甲烷提取水相兩次。經(jīng)無水硫酸鈉干燥合并的有機提取液，并真空濃縮，得到油狀物(490mg)，全部樣品閃式層析(硅膠，過40微米篩，用體積比為1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(380mg)的油狀無色固體。
13C NMR(CDCl3)154.1，153.0，142.4，141.7，136.8，133.5，129.2，128.3，128.1，125.8，124.0，123.2，121.6，114.2，113.7，64.8，64.1，20.2，19.8，17.6，17.3，15.3，13.9，12.9.
實施例251-{4-〔4-〔2-乙氧基-萘-1-基甲基)-3，5-二乙基-吡唑-1-基〕-3，5-二甲基苯基}-丙-1-醇將1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-4-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-3，5-二乙基-1H-吡唑(0.200g，0.41mmol)在1.0ml無水四氫呋喃中的溶液滴加到干冰-丙酮冷卻的2.5M正丁基鋰(0.179ml，0.45mmol)在己烷的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘后，除去冷卻浴，并攪拌2小時。加入0.5ml飽和氯化銨水溶液使反應(yīng)物驟冷。攪拌10分鐘后，用二氯甲烷/鹽水(每次10ml)提取反應(yīng)混合物。用新鮮10ml份的二氯甲烷提取水相兩次。經(jīng)無水硫酸鈉干燥合并的有機提取液，并真空濃縮，得到油狀物(216mg)。全部樣品閃式層析(硅膠，過40微米篩；用體積比3∶7的乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到133mg標(biāo)題化合物的油狀物。
13C NMR(CDCl3)154.1，152.9，145.4，142.4，137.0，136.7，136.6，133.5，129.2，128.4，128.1，125.8，125.7，125.1，124.0，123.2，121.6，114.2，113.7，64.8，32.1，20.2，19.8，17.6，17.4，17.3，15.3，13.9，12.9，10.2.
實施例264-(2-乙氧基萘-1-基甲基)-1-〔4-(1-乙氧基-丙基)-2，6-二甲基苯基〕-3，5-二乙基-1H-吡唑?qū)浠c(60％礦物油分散液，0.031g，0.78mmol)分次滴加到1-{4-〔4-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-3，5-二乙基-吡唑-1-基〕-3，5-二甲基苯基}-丙-1-醇(0.123g，0.26mmol)在0.5ml無水四氫呋喃的溶液中，攪拌5分鐘后，加入碘乙烷(0.104ml，1.3mmol)并在室溫下將得到混合物攪拌16小時。加入第二份氫化鈉(0.031g 60％氫化鈉礦物油分散液0.78mmol)，接著加入第二份碘乙烷(0.104ml，1.3mmol)。在室溫下攪拌4小時后，將反應(yīng)混合物與二氯甲烷/碳酸氫鈉水溶液(每次10ml)充分混合。然后用10ml份的新鮮二氯甲烷提取水相兩次。經(jīng)無水硫酸鈉干燥合并的有機提取液，并真空濃縮，得到190mg殘渣。全部樣品閃式層析(硅膠，過40微米篩，用體積比1∶4的乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(45mg)的油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ0.57(t，3H)，0.84(t，3H)，1.08(t，3H)，1.14(t，3H)，1.46(t，3H)，1.68(m，2H)，1.87(s，3H)，1.88(s，3H)，2.03(q，2H)，2.52(q，2H)，3.30(m，2H)，4.05(t，1H)，4.19(q，2H)，4.32(s，2H)，6.94(s，2H)，7.28(m，3H)，7.74(m，2H)，7.84(d，1H).
實施例27(R)-2-〔1-(2，6-二甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基〕-3-乙氧基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉向冷卻至-78℃下的正丁基鋰溶液(2.5M己烷溶液；0.028ml，0.071mmol)滴加(R)-2-〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基〕-3-乙氧基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(33mg，0.065mmol)在無水四氫呋喃(0.1ml)的溶液中。在-78℃下攪拌10分鐘后，加入水(0.1ml)。將得到的混合物升溫至室溫并攪拌20分鐘。通過加入氯化銨水溶液(1ml)將反應(yīng)物驟冷，然后用乙酸乙酯/水(5m1)提取。用等體積的氯化銨水溶液洗滌分離的有機提取液，經(jīng)無水硫酸鈉干并真空濃縮，得到黃色的油狀物(17mg)。閃式層析(硅膠，過40微米篩；用體積比為1∶5的乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(2mg)的黃色油狀物。
(CDCl3)δ0.87(3H，t)，1.19 and 1.22(6H，2 overlapping t)，1.97(6H，s)，2.33(2H，q)，2.65(2H，q)，2.75(1H，dd)，2.94(1H，dd)，3.21(1H，m)，3.38(1H，m)，3.46(2H，q)，3.59-3.78(5H，m)，6.93(1H，m)，7.19(5H，m)，7.26(1H，d).
實施例28按照前面實施例的方法制備下列式A化合物。
1.S和R構(gòu)型都是在C*部位形成的。所有式A化合物都是由(+)-3-羥甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生的并且是在四氫異喹啉基3位的R構(gòu)型。
實施例29A.3，3-二甲硫基-2-丙?；┧嵋阴⒃诟稍锏獨庀?，在250ml三頸圓底燒瓶中的5.0g(34.6mmol)丙?；宜嵋阴ピ?00mlDMSO中的溶液冷卻到大約18℃，并加入8.34ml(138mmol)二硫化碳，再滴加3.05g(76.2mmol)60％NaH。在室溫下將得到的溶液攪拌2小時，然后經(jīng)10分鐘的時間加入4.74ml(76.2mmol)碘甲烷。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜并傾入冰中。將需要的化合物提取到100ml乙醚中。用水洗滌有機提取液一次，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至棕色油狀物，該油狀物無需進一步純化即可用于下面的反應(yīng)中。通過GCMS分析已知產(chǎn)物的純度為93％。
B.1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3-乙基-5-甲硫基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯在干燥N2環(huán)境下，將在250ml RBP中的8.58g(34.5mmol)3，3-二甲硫基-2-丙?；┧嵋阴?，8.67g(34.5mmol)4-溴-2，6-二甲基苯基肼鹽酸鹽和7.31g(69.0mmol)碳酸鈉在150ml乙醇中的溶液回流一周末。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)成微紅色固體。將該物質(zhì)在150ml水和200ml二氯甲烷(CH2Cl2)之間分配。分離有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥成樹膠狀物質(zhì)，經(jīng)硅膠柱層析，用CH2Cl2洗脫，得到2.6g純品的黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7)，1.40(3H，t，J＝7)，1.94(6H，s)，2.33(3H，s)，2.93(2H，q，J＝7)，4.36(2H，q，J＝7)，7.30(2H，s).
C.1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3-乙基-5-甲磺?；?1H-吡唑-4-羧酸乙酯將在125ml三頸RBF中的2.6g(6.56mmol)1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3-乙基-5-甲硫基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯在50mlTHF中的溶液在N2下攪拌并冷卻至17℃。然后加入0.826g(9.80mmol)無水碳酸氫鈉，并加入溶解在40ml THF中的6.79g(1.96mmol)間-氯過苯甲酸。在加入過程中，允許反應(yīng)混合物的溫度升至20℃以上。1小時后，等份試樣的檢查表明，反應(yīng)混合物中含有大約34％的砜和大約66％的中間體亞砜并在室溫下攪拌過夜后，完成向砜的轉(zhuǎn)化。加入50ml 20％亞硫酸氫鈉溶液，將得到的反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。用50ml水稀釋反應(yīng)混合物并將產(chǎn)物提取到100mlCH2Cl2中。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機提取液兩次，用20％亞硫酸氫鈉溶液洗滌一次。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并蒸發(fā)得到所需產(chǎn)物(2.91g)的樹膠樣物質(zhì)。
1H-NMR(CDCl3)δ.28(3H，t，J＝7)，1.42(3H，t，J＝7)，1.97(6H，s)，2.93(2H，q，J＝7)，3.39(3H，s)，4.42(2H，q，J＝7)，7.29(2H，s).
D.〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3-乙基-5-甲磺酰基-1H-吡唑-4-基〕甲醇將在50ml三頸RBF中的3.0g(7.0mmol)1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-5-乙基-3-甲磺酰基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯在25ml乙醚中的溶液在N2環(huán)境下攪拌，并滴加3.39ml/M氫化鋰鋁在乙醚中的溶液。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2小時。然后加入過量硫酸鈉的十水合物。將該混合攪拌過周末，然后過濾，并將得到的固體蒸發(fā)，得到黃色樹膠樣物質(zhì)。將該殘渣在硅膠上層析。用30∶1CH2Cl2/CH3OH洗脫，得到1.0g所需產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H，5，J＝7)，1.98(6H，s)，2.76(2H，q，J＝7)，2.83(1H，t，J＝7)，2.98(3H，s)，4.74(2H，d，J＝7)，7.30(2H，s).
E.{ 2-〔1-(4-溴-2，6-二甲苯基)-3-乙基-5-甲磺?；?1H-吡唑-4-基甲基〕一1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基}甲醇在安裝有磁攪拌棒，溫度計，滴液漏斗的50ml三頸RBF中和在N2環(huán)境下，加入861mg(2.23mmol)1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-5-乙基-3-甲磺?；?1H-吡唑-4-基甲醇和25mlCH2Cl2。在冰浴中冷卻該溶液并加入2.92ml(19.6mmol)二氮雜二環(huán)十一碳烷。然后滴加862mg(11.15mmol)在5ml CH2Cl2中的甲磺酰氯溶液并在冰浴溫度下，將得到的溶液攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物傾入冰水中并加入40ml CH2Cl2分離有機層并用冷的鹽水洗滌兩次，然后經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到黃色樹膠樣物質(zhì)。
將該樹膠樣物質(zhì)溶解在25ml乙腈中并用399mg3-羥甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉和945mg(8.92mmol)碳酸鈉處理。在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后在65℃下回流3小時。將冷卻的反應(yīng)混合物在水和CH2Cl2之間分配并用另外的CH2Cl2提取水層兩次。將合并的有機層干燥并蒸發(fā)得到樹膠樣物質(zhì)，將該物質(zhì)在硅膠上層析，用CH2Cl2∶CH3OH 20∶1作為洗脫劑，得到所需產(chǎn)物的黃色樹膠樣物質(zhì)，660mg。1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7)，1.96(3H，s)，2.00(3H，s)，2.54(2H，q，J＝7)，2.70-300(3H，m)，3.1 3(3H，s)，3.60-4.00(6Hm)，6.85-7.40(6H，m).
F(R)-3-乙氧基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉向500mg(3.06mmol)(+)-3-羥甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉在10ml DMSO的溶液中加入122mg(3.06mmol)NaH(60％的NaH油分散液)并在室溫下將混合物攪拌45分鐘。用注射器加入0.403ml(3.06mmol)硫酸二乙酯。泡沫產(chǎn)生并在大約15分鐘的時間里消退。然后在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜并傾入水中。將產(chǎn)物提取到乙酸乙酯中，干燥并蒸發(fā)為油狀物。將該油狀物在硅膠上層析，得到所需產(chǎn)物的油狀物，190mg。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7)，2.29(1H，broad s)，2.55-2.70(2H，m)，3.09-3.18(1H，m)，3.41(1H，t，J＝7)，3.50-3.59(3H，m)，4.06(2H，ABq，J＝5，21)，7.00-7.13(4H，m).
G.(R)-2-〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3-乙基-5-甲磺酰基-1H-吡唑-4-基甲基〕-2-乙氧基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉在安裝有磁攪拌棒，溫度計，滴液漏斗的50ml三頸RBF中和在N2環(huán)境下，加入327mg(0.85mmol)1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3-乙基-5-甲磺?；?1H-吡唑-4-基〕甲醇和20mlCH2Cl2。將該溶液在冰浴中冷卻并加入1.02g(6.77mmol)二氮雜二環(huán)十一碳烷。然后滴加484mg(4.23mmol)甲磺酰氯在5mlCH2Cl2中的溶液并在冰浴溫度下，將得到的溶液攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物傾入冰水中并加入40ml CH2Cl2。分離有機層并用冷鹽水洗滌兩次，然后經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到黃色樹膠樣物質(zhì)。
將該樹膠樣物質(zhì)溶解在25ml乙腈中并用180mg(0.94mmol)(R)-3-乙氧基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉和359mg(3.38mmol)碳酸鈉。在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后在65℃下回流3小時。將冷卻的反應(yīng)混合物在水和Cl2Cl2之間分配并用另外的CH2Cl2提取水層兩次。將合并的有機層干燥并蒸發(fā)，得到黃色樹膠樣物質(zhì)。將該物質(zhì)在硅膠上層析，用40∶1CH2Cl2/CH3OH洗脫，得到292mg所需產(chǎn)物的黃色固體。1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7)，1.27(3H，t，J＝7)，1.95(6H，s)，2.74(2H，q，J＝7)，2.75-2.77(1H，m)，2.97(1H，m)，3.13(3H，s)，3.25-4.11(9H，m)，6.97-7.29(6H，m).下列實施例說明中間體的制備制備1外消旋的(1，2，3，4-四氫-異喹啉-3-基)甲醇〔也稱作(±)-3-羥甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉〕向充分?jǐn)嚢?，冰浴冷卻的1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(75g，0.351mol Aldrich Chemical Co.)在無水甲醇(600ml)中的溶液中，經(jīng)10分鐘時間分次加入甲醇鈉(37.92g，0.702mol)固體?？焖贁嚢?0分鐘后，除掉甲醇并將殘渣真空干燥過夜。將全部樣品在無水四氫呋喃中攪拌使有機部分完全溶解。經(jīng)20分鐘的時間(緩慢放熱)以快速的液流，將氫化鋰鋁在四氫呋喃(351ml，0.351mol)中形成的1.0 M溶液加入到充分?jǐn)嚢璧幕旌衔镏?。然后將反?yīng)混合物充分回流2小時。在5℃下，通過小心加入15％氫氧化鈉水溶液將反應(yīng)物驟冷。將混合物過濾，將濾液真空濃縮，形成黃色固體。將全部樣品溶解在二氯甲烷(400ml)中，并過濾除掉殘余的有機鹽。真空除掉溶劑，得到標(biāo)題化合物的橙色固體(47.01g，70％產(chǎn)率)，TLCRl(硅膠板，U.V.檢測，體積比為5∶95甲醇/二氯甲烷)0.46；13C NMR(CDCl3)135.4，134.1，129.3，126.3，126.1，125.9，65.4，55.0，47.8，30.9.
制備2(1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基)-甲醇的右旋對映體(也稱作(+)-3-羥甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉)向(±)-3-羥甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(制備1；47.01g，0.288mol)在異丙醇(159ml)的溶液中，加入(S)-(+)-苯乙醇酸(43.81g，0.288mol)在異丙醇(159ml)中的溶液，將得到的溶液在室溫下放置48小時，在此期間，形成深橙色結(jié)晶塊。將分離的結(jié)晶固體(13.06g)溶解在熱的異丙醇(63ml)中。在室溫下放置1小時后，通過過濾分離剛形成的結(jié)晶固體(8.2g，m.p.138℃)。用63ml和60ml體積的異丙醇，重結(jié)晶兩次，分別得到7.08g和6.76g結(jié)晶物質(zhì)。(在每次重結(jié)晶中，在室溫下過濾前，結(jié)晶過程持續(xù)2小時)。結(jié)晶過程結(jié)束后，觀察到m.p為138-139℃。將全部樣品溶解在二氯甲烷水中(分別為300ml和100ml)，其pH調(diào)至9.5(碳酸鉀)。分離兩相，用三個50ml份的新鮮二氯甲烷提取水部分。干燥合并的有機提取液(無水碳酸鈉)并真空濃縮，得到溶解或未溶解的標(biāo)題化合物的無色非晶形固體(2.02g，8.6％產(chǎn)率)?！拨痢矰20+103°(C＝1.83，CH2Cl2)；13C NMR(CDCl3)與制備1中所制備的外消旋化合物的結(jié)果一致。
制備3(1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基)-甲醇的左旋對映體〔也稱作(-)-3-羥甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉〕用(R)-(-)-苯乙醇酸代替制備2方法中的(S)-(+)-苯乙醇酸(并利用制備1中制備的17.9g醇胺)，得到左旋的標(biāo)題化合物(0.65g，7.3％產(chǎn)率)的無色非結(jié)晶形固體?！拨痢砫20-100.4°(CH2Cl2，C＝1.43)；1H NMR和13C NMR(CDCl3)與外消旋制備1)和右旋(制備2)產(chǎn)物所觀察到的結(jié)果一致。
制備43，5-二乙基-1-(2，4，6-三氯苯基)-吡唑-4-羧酸甲酯將11.0g(60.0mmol)2-丙?；?3-酮戊酸甲酯和11.26g(65.0mmol)2，4，6-三氯苯基肼在50ml乙醇中的溶液在氮氣下回流直至起始物質(zhì)消失。真空除掉溶劑并將殘渣在乙酸乙酯和稀鹽酸之間分配。干燥有機層并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物的灰白色固體，該產(chǎn)物無需進一步純化即可用于下面的反應(yīng)中。
1H-NMR(CDCl3)δ1.02(3H，t，J＝7)，1.21(3H，t，J＝7)，2.62(2H，q，J＝7)，2.86(2H，q，J＝7)，3.82(3H，s)，7.42(2H，s).
權(quán)利要求
1式1化合物及其與可藥用酸加成的鹽， 其中A為CH2；R1為氫；直鏈或支鏈C1-C6烷基；含一個或兩個非相鄰雙鍵的C3-C6烷基；羥基；O(C1-C6烷基)；SH；S(C1-C6烷基)；SO2(C1-C6烷基)或C3-C6烷氧基；嗎啉基，派啶基或芳基，該芳基可由1-3個氟、氯、溴、羥基，O(C1-C6烷基)，SH，S(C1-C6烷基，氨基，NH(C1-C6烷基)，N(C1-C6烷基)2，或者由碘，硝基或氰基中的一個取代，所述芳基選自苯基，噻吩基，苯并噻吩基，吡啶基，喹啉基，吡嗪基，嘧啶基，咪唑基，苯并咪唑基，呋喃基，苯并呋喃基，噻唑基，苯并噻唑基，異噻唑基，苯并異噻唑基，異噁唑基，苯并異噁唑基，三唑基，吡唑基，吡咯基，吲哚基，氮雜吲哚基，噁唑基，苯并噁唑基，吡咯烷基和噻唑烷基；R3為直鏈C1-C6烷基，支鏈C3-C8烷基，C3-C8鏈烯基，其中當(dāng)X1為雜原子時，雙鍵不與X1相鄰，C3-C7環(huán)烷基(CH2)n，其中n為0-4，或(CH2)qO1R19，其中q為0，1，或2，Q1為O，S，NH，N(C1-C6烷基)，或當(dāng)X1不為共價鍵時的共價鍵，并且R19為氫，直鏈C1-C6烷基，支鏈C3-C8烷基，C3-C8烯基，C3-C6環(huán)烷基或C3-C6環(huán)烷基-(CH2)，假設(shè)當(dāng)q為1時，X1和Q1不同時為雜原子；X1為共價鍵，CH2，O，S，或NR，其中R為氫，直鏈C1-C6烷基或支鏈C3-C8烷基；Y為苯基，該苯基可由1-3個氟，氯，溴，甲酰基，C1-C6烷基，C3-C10支鏈烷基，C1-C6烷氧基或三氟甲基取代，或者由羥基，碘，氰基，硝基，氨基，NH(C1-C4烷基)，N(C1-C4)(C1-C2烷基)，COO(C1-C4烷基)，CO(C1-C4烷基)，SO2NH(C1-C4烷基)，SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，SO2NH2，NHSO2(C1-C4烷基)，S(C1-C6烷基)，SO2(C1-C6烷基)中的一個取代，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以由一個或兩個氟，氯，羥基，C1-C4烷氧基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基或乙酰基取代，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以含一個雙鍵或三鍵；噻吩基，苯并噻吩基，吡啶基，喹啉基，吡嗪基，嘧啶基，咪唑基，苯并咪唑基，呋喃基，苯并呋喃基，噻唑基，苯并噻唑基，異噻唑基，苯并異噻唑基，異噁唑基，苯并異噁唑基，三唑基，吡唑基，吡咯基，吲哚基，氮雜吲哚基，噁唑基，苯并噁唑基，吡咯烷基；噻唑烷基，嗎啉基，或哌啶基，其中的任一基團都可以由1-3個氟，氯，溴或甲基中的任意一個取代，或者由一個三氟甲基取代；并且Z為 其中B環(huán)為苯基，萘基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三唑基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噻吩基或吲哚基，其中任一基團都可以由甲基，甲氧基，三氟甲基，氟，氯，溴或碘取代；或者B環(huán)為飽和的5元或6元碳環(huán)或具有一或兩個雙鍵的部分不飽和環(huán)；R4為氫，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羥基，氟，氯，溴，碘或三氟甲基；R5為氫，直鏈C1-C6烷基，支鏈C3-C8烷基，C3-C8鏈烯基，或(CH2)0-X2-(CH2)r-Q2-R6；X2和Q2各獨立地為O，S，NH，N(C1-C6烷基)，或者X2和Q2中的一個可以為共價鍵價；R6為氫，直鏈C1-C6烷基，支鏈C3-C8烷基或C3-C8鏈烯基；m為0或1；o為1或2；P為1或2；并且r為0，1，或2(b) 其中R4和R5如上定義，并且t和u各獨立地為1或2；(C)-NR7R8，其中R7和R8各獨立地為氫，C1-C6直鏈烷基，支鏈C3-C8烷基，C3-C8鏈烯基，(CH2)v，CH2OH，(CH2)vNR9R10，其中v為0-3，并且R9和R10各獨立地為氫，或直鏈C1-C6烷基；(C3-C12環(huán)烷基)(CH2)n，(C6-C10二環(huán)烷基)(CH2)n，苯并的C3-C6環(huán)烷基，C1-C6羥基烷基，苯基(CH2)n其中任一基團都可以由一個或兩個羥基，氟，氯，溴，C1-C5烷基，或C1-C5烷氧基取代；或者R7和R8可以與氮連接到一起形成飽和的或部分不飽和的5元至7元環(huán)，該環(huán)含O，S NH或N(C1-C6烷基)中的一個并且該環(huán)可以由C1-C6烷基，羥基或苯基取代，其中任何雙鍵不與任何雜原子相鄰；并且n為0-4； 其中B，R4和R5如上定義，w，x，y和z各獨立地為1或2，并且w為(CHO2)q，其中q如上定義；N(C1-C6烷基)；或氧； 其中B，W，R4，m和p如上定義； 其中B和R4如上定義；(g)O(CH2)vR11其中V為0-3并且R11為直鏈C1-C6烷基，支鏈C3-C8烷基，苯基，萘基，1，2，3，4-四氫化萘基；噻吩基，苯并噻吩基，吡啶基，喹啉基，吡嗪基，嘧啶基，咪唑基，苯并咪唑基，呋喃基，苯并呋喃基，噻唑基，苯并噻唑基，異噻唑基，苯并異噻唑基，異噁唑基，苯并異噁唑基，三唑基，吡唑基，吡咯基，吲哚基，氮雜吲哚基，噁唑基，苯并噁唑基，吡咯烷基，噻唑烷基，嗎啉基，哌啶基或噻吩基，其中任一基團都可以由一個或兩個氟，氯，溴，甲基或三氟甲基中的任意一個取代； 其中A如上定義并且連接到1或2位，同時R14分別連接到2或1位；F，G，H，I，J和K獨立地為C或N，假設(shè)H，I，J和K中不超過三個為N，其中不超過兩個為相鄰N；R12和R13各獨立地為氫，直鏈C1-C6烷基，支鏈C3-C8烷基，C3-C8鏈烯基，氟，氯，溴，三氟甲基，羥基，巰基，C1-C12烷氧基，C1-C12硫代烷基，或者C3-C12鏈烯氧基，或者C3-C12硫代鏈烯基，其中雙鍵不與氧或硫相鄰；并且R14為羥基，C1-C12烷氧基，C3-C12鏈烯氧基，其中雙鍵不與氧相鄰，或-X2-(CH2)vQ2R6，其中除Q2不為硫外，X2，r，Q2和R6如上(a)段定義，或者R14為NR15R16其中R15R16各獨立地為氫，直鏈C1-C6烷基，支鏈C3-C8烷基，C3-C8鏈烯基，其中雙鍵不與氮相鄰，或C3-C7環(huán)烷基-(CH2)n，其中n如上定義，或者R15和R16與氮一起形成與苯縮合或未與苯縮合的，飽和的5元或6元環(huán)；或 其中D，E，F(xiàn)，和G獨立地為C或N，假設(shè)D，E，F(xiàn)和G中不超過兩個為N，R12和R14如上(h)段的定義，將上述定義的A連接到式VIII中的一個碳上，并且R14連接到與連接A的碳相鄰的碳上。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為2，4，6-三取代苯基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為2，4，6-三氯苯基，2，6-二氯-4-三氟甲基苯基，2，6-二溴-4-氟-苯基，2，6-二甲基-4-溴苯基或2，4，6-三甲基苯基。
4.權(quán)利要求1化合物，其中Y為 其中R21為氫或OR26；R22和R23各獨立地為氫，C1-C6烷基或(C3-C6環(huán)烷基)(CH2)a，其中a為1或2；或者R22和R23與它們所連接的碳一起形成C3-C6環(huán)烷基或含一個氮或氧可有可無地和一個羰基的C3-C6雜環(huán)，其中氮和氧都不與連接R21，R22和R23的碳相鄰；R26為氫，C1-C6烷基，(C3-C6環(huán)烷基)(CH2)b；其中b為0，1或2，(C1-C3烷基)-C(O)-，(C1-C3烷基)SO2-，或(C1-C3烷基)2NC(O)-；并且R24和R26各獨立地為氫，C1-C6烷基，(C1-C6環(huán)烷基)-(CH2)a-，其中a為1或2，或者支鏈烷基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中X1R3為乙基，甲硫基或甲磺?；?。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為(C1-C6)烷基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為NR7R8，其中R7為苯基或由氟，氯，三氟甲基，硝基，甲基或甲氧基中的一個取代的苯基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R8為CH2CH2CH2OH，CH2CH2OH或甲基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為由R5，即(CH2)0-X2-(CH2)r-Q2-R6取代的1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R5為(CH2)kOH，其中k為1-4，或者CH2OCH2CH2OR6。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基，其中R5在3位被取代，并且在3位的絕對構(gòu)型為S或R或R，S。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為式 通過從(+)-3-羥甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉得到的衍生物來測定3位的絕對構(gòu)型，其中R19為甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基亞甲基，或2-羥乙基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中Z如上在(h)中的定義。
14.權(quán)利要求12的化合物，其中將A連接到1位，將R14連接到2位并且為X2-(CH2)rQ2R6。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中F，G，H，I和J各為碳，k為碳或氮，并且R14為2-甲氧基，2-乙氧基，2-異丙氧基，或2-環(huán)丙基甲氧基。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為 其中K為C或N并且R20為甲基，乙基、異丙基，環(huán)丙基亞甲基，甲氧基亞乙基或羥基亞乙基。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中Z如上在(a)中的定義，B為苯基，P和m各為1，并且R5為CH2OCH3或CH2OCH2CH2OH。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為 其中B為苯基，m為0，并且P為1。
19.權(quán)利要求1的化合物，為1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-4-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-3，5-二乙基-1H-吡唑；4-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-3，5-二乙基-1-〔4-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-2，6-二甲基苯基〕-1H-吡唑；2-〔1-(4-溴2，6-二甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基〕-3-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基〕-3-乙氧基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-〔3，5-二乙基-1-(4-乙基-2，6-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基甲基〕-3-乙氧基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-〔1-(2，6-二甲基-4-丙基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基〕-3-乙氧基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-{4-〔4-(3-乙氧基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基)-3，5-二乙基-吡唑-1-基〕-3，5-二甲基苯基}-丙-2-醇；2-{3，5-二乙基-1-〔4-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-2，6-二甲基苯基〕-1H，吡唑-4-基甲基}-3-乙氧基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-{3，5-二乙基-1-〔4-(1-甲氧基乙基)-2，6-二甲基苯基〕-1H-吡唑-4-基甲基}-3-乙氧基甲基1，2，3，4-四氫異喹啉；1-{4-〔4-(3-乙氧基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基)-3，5-二乙基-吡唑-1-基-3，5-二甲基苯基}-丙-1-醇；3-乙氧基甲基-2-{1-〔4-(1-乙氧基丙基)-2，6-二甲基苯基〕-3，5-二乙基-1H，吡唑-4-基甲基}-1，2，3，4-四氫異喹啉；3-{4-〔4-(3-乙氧甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基)-3，5-二乙基吡唑-1-基〕-3，5-二甲基苯基}-戊-3-醇，或2-〔1-4-溴-2，6-二甲基苯基)-3-乙基-5-甲磺?；?1H-吡唑-4-基-甲基〕-3-乙氧基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉，所有的取代四氫異喹啉衍生物，其中所有取代的四氫異喹啉衍生物都是在四氫異喹啉基3位上的R絕對構(gòu)型。
20.一種組合物，用于治療(a)由促皮質(zhì)激素釋放因子誘導(dǎo)或促進的疾病或(b)炎癥如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，疼痛，氣喘病，牛皮癬和變態(tài)反應(yīng)；焦慮，包括一般性焦慮，驚慌，恐怖癥，強迫觀念與行為癥，和創(chuàng)傷后緊張癥；由緊張引起的睡眠障礙；疼痛知覺，如纖纖肌瘤痛(fi-bromyalgia)；情緒紊亂，如抑郁，包括嚴(yán)重的抑郁，和產(chǎn)后的抑郁；精神抑郁癥；兩極細(xì)胞??；躁憂性氣質(zhì)；疲勞癥；緊張引起的頭痛；癌癥；過敏性腸道綜合癥，包括節(jié)腸段回腸炎，結(jié)腸強直和結(jié)腸痙攣；免疫系統(tǒng)疾病，包括免機能障礙和人類免疫缺陷性病毒(HIV)感染；神精變性疾病，如早老性癡呆；胃腸道疾?。伙嬍痴系K，如厭食和貪食ner-vosa；出血性緊張；藥物和酒精戒斷癥；藥物成癮，緊張引起的精神病發(fā)作；甲狀腺(euthyroid)疾病綜合癥；不適宜的抗腹瀉癥激素(ADH)；和生育問題。該組合物包含治療所述疾病有效量的權(quán)利要求1化合物和可藥用載體。
21.一種方法，用于治療(a)由促皮質(zhì)激素釋放因子誘導(dǎo)或促進的疾病或(b)炎癥如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，疼痛，氣喘病，牛皮癬和變態(tài)反應(yīng)；焦慮，包括一般性焦慮，驚慌，恐怖癥，強迫觀念與行為癥，和創(chuàng)傷后緊張癥；由緊張引起的睡眠障礙；疼痛知覺，如纖纖肌瘤痛(fi-bromyalgia)；情緒紊亂，如抑郁，包括嚴(yán)重的抑郁，和產(chǎn)后的抑郁；精神抑郁癥；兩極細(xì)胞?。辉陸n性氣質(zhì)；疲勞癥；緊張引起的頭痛；癌癥；過敏性腸道綜合癥，包括節(jié)腸段回腸炎，結(jié)腸強直和結(jié)腸痙攣；免疫系統(tǒng)疾病，包括免機能障礙和人類免疫缺陷性病毒(HIV)感染；神精變性疾病，如早老性癡呆；胃腸道疾??；飲食障礙，如厭食和貪食ner-vosa；出血性緊張；藥物和酒精戒斷癥；藥物成癮，緊張引起的精神病發(fā)作；甲狀腺(euthyroid)疾病綜合癥；不適宜的抗腹瀉癥激素(ADH)；和生育問題。經(jīng)方法包括給予需要該治療的受試者權(quán)利要求1化合物。
22.下式化合物 其中A為CH2，R1如權(quán)利要求1中的定義，R3為直鏈C1-C6烷基，支鏈C3-C8烷基，C3-C8鏈烯基其中當(dāng)X1為氧或硫時，雙鍵不與N或X1相鄰；C3-C7環(huán)烷基(CH2)n，其中n為0，1，2，3，或4；或(CH2)qQ1R6，其中q為0，1或2，Q1為O，S，NH，N(C1-C6烷基)或共價鍵，并且R6為氫，直鏈C1-C6烷基，支鏈C3-C8烷基，C3-C8烯基，C3-C6環(huán)烷基，或C3-C6環(huán)烷基(CH2)n，其中n為0-4，假設(shè)q為1時，X1和Q1不能同時為雜原子；X1為共價鍵，CH2NR，其中R為氫或直鏈C1-C6烷基，O，或S；Y為苯基，該苯基可由1-3個氟，氯，溴，甲酰基，C1-C6烷基，C3-C10支鏈烷基，C1-C6烷氧基或三氟甲基取代，或者由羥基，碘，氰基，硝基，氨基，NH(C1-C4烷基)，N(C1-C4)(C1-C2烷基)，COO(C1-C4烷基)，CO(C1-C4烷基)，SO2NH(C1-C4烷基)，SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，SO2NH2，NHSO2(C1-C4烷基)，S(C1-C6烷基)，SO2(C1-C6烷基)中的一個取代，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以由一個或兩個氟，氯，羥基，C1-C4烷氧基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基或乙酰基取代，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以含一個雙鍵或三鍵；噻吩基，苯并噻吩基，吡啶基，喹啉基，吡嗪基，嘧啶基，咪唑基，苯并咪唑基，呋喃基，苯并呋喃基，噻唑基，苯并噻唑基，異噻唑基，苯并異噻唑基，異噁唑基，苯并異噁唑基，三唑基，吡唑基，吡咯基，吲哚基，氮雜吲哚基，噁唑基，苯并噁唑基，吡咯烷基；噻唑烷基，嗎啉基，或哌啶基，其中的任一基團都可以由1-3個氟，氯，溴或甲基中的任意一個取代，或者由一個三氟甲基取代；并且L為氯，溴、碘、羥基，O(C＝0)(C1-C6烷基)OSO2(C1-C6烷基)，OSO1芳基，其中所述芳基為苯基，該苯基可由1-3個氟，氯，溴，羥基，O(C1-C6烷基)，SH，S(C1-C6烷基)，氨基，NH(C1-C6烷基)，N(C1-C6烷基)2或一個碘，硝基或氰基取代。
全文摘要
式中(I)化合物，其中A、R
文檔編號A61K31/47GK1149870SQ95193419
公開日1997年5月14日 申請日期1995年5月4日 優(yōu)先權(quán)日1994年6月6日
發(fā)明者G·M·比里特, W·M·小韋爾奇 申請人:輝瑞大藥廠