專利名稱：利用哇爾沙通(valsartan)治療糖尿病型腎病的制作方法
在例如患糖尿病時(shí)間較長(zhǎng)的患者當(dāng)中，經(jīng)常可見到腎血管異常。所見到的癥狀之一是糖尿病型腎病，也叫做糖尿病型腎小球硬化癥。腎小球袢的結(jié)狀增厚引起血管腔狹窄、毛細(xì)血管壁纖維蛋白樣沉積和微觀動(dòng)脈瘤。這些病理癥狀在臨床上表現(xiàn)為大量蛋白尿和高血壓。如果糖尿病型腎病未得到及時(shí)治療，腎功能將退化至終點(diǎn)的邊緣，這時(shí)需要腎透析。
因此，最重要的是研究各種能夠用適宜的方法，通過預(yù)防作用來終止糖尿病型腎病的進(jìn)程或減輕癥狀的活性組分。
PCT申請(qǐng)WO 92/10182(出版日期92年6月25日)描述了血管緊張素的II拮抗劑在治療糖尿病性腎病中的應(yīng)用。在該申請(qǐng)中，特別描述了含N雜環(huán)，尤其是咪唑衍生物以及肽類血管緊張素II拮抗劑可有利地治療糖尿病型腎病。
大量藥理研究表明，式(I)血管緊張素II拮抗劑及其可藥用鹽出人意料地適于治療糖尿病型腎病。式(I)化合物及其可藥用鹽也可用于預(yù)防性治療。其特性尤其可通過全身途徑給予活性組分的方法來獲得。 式(I)化合物尤其可以其藥用鹽的形式存在。因?yàn)榛衔?I)具有至少一個(gè)堿性中心，它可以形成酸加成鹽。所述鹽包括例如與強(qiáng)無機(jī)酸如硫酸、磷酸或氫鹵酸形成的鹽；與強(qiáng)有機(jī)羧酸如未取代或取代，例如鹵素取代的，C1-C4鏈烷羧酸，例如乙酸，未飽和或飽和的羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、鄰苯二甲酸或?qū)Ρ蕉姿幔u基羧酸，例如抗壞血酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或枸櫞酸，氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸，或苯甲酸形成的鹽，或與有機(jī)磺酸如未取代或取代的，例如鹵素取代的，C1-C4鏈烷-或芳基磺酸，例如甲或?qū)妆交撬嵝纬傻柠}。與堿形成的合適的鹽是例如金屬鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽如鈉、鉀、或鎂鹽，或與銨或有機(jī)胺例如嗎啉、硫代嗎啉、哌啶，一或二或三低級(jí)烷基胺例如乙基胺、叔丁基胺、二乙基胺、二異丙基胺、三乙基胺、三丁基胺、或二甲基丙基胺、或一或二或三羥基低級(jí)烷基胺例如一或二或三乙醇胺所形成的鹽，也可形成相應(yīng)的內(nèi)鹽。
在公布號(hào)為443983的歐洲專利申請(qǐng)(出版日期91年8月28日)實(shí)例16中具體描述了式(I)化合物及其鹽(該化合物不僅僅在結(jié)構(gòu)上不同于WO 92/10182中所述的化合物)〔(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊?；?N-〔2’(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基〕胺，并且其特性為血管緊張素II拮抗劑。在該申請(qǐng)中也公開了化合物的血管緊張素II的拮抗性。
進(jìn)一步，式(I)化合物以其極好的耐受性和意外明顯的活性強(qiáng)度而著名。
例如，用相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的下列動(dòng)物模型，可證明式(I)化合物或其可藥用鹽輔助治療糖尿病型腎病的能力。
因此，例如，在給予高血糖的糖尿病大鼠試驗(yàn)化合物后可測(cè)定血管緊張素II拮抗劑對(duì)腎小球損害進(jìn)程的短期和長(zhǎng)期作用。所用方法與J.Am.Nephrol.1993，440-49中所描述的方法類似。例如，在這種糖尿病大鼠中，當(dāng)抑制了腎小球?yàn)V過率(GFR)的增加和避免了蛋白尿和腎小球硬化癥時(shí)，治療作用是存在的。
在通過注射鏈尿霉素(例如45mg/kg，i.v)誘導(dǎo)糖尿病的血壓正常的大鼠中，可測(cè)定血管緊張素II拮抗劑的長(zhǎng)期治療作用。
可以用3H-菊粉和131I-馬尿酸鹽的廓清率來測(cè)定腎小球?yàn)V過率和腎血流量。按Diabetes 1990，39，p.1575-1579中類似方法，通過測(cè)定腸系膜血管重量和腎小球容積可測(cè)定式(I)血管緊張素II拮抗劑對(duì)血管肥大(此癥為糖尿病的繼發(fā)癥狀)的抗?fàn)I養(yǎng)作用。
在治療與高脂血相關(guān)的腎小球硬化癥中可得到類似的有利作用。
在預(yù)防中，本發(fā)明可使用的式(I)化合物及其可藥用鹽可有助于抑制糖尿病型腎病所產(chǎn)生的病理癥狀，例如腎臟血管系統(tǒng)損害的形成和腎小球毛細(xì)血管壓力的增加，并因此防治腎臟在腎小球，血液動(dòng)力學(xué)和結(jié)構(gòu)上的異常，因此確保腎臟功能的穩(wěn)定。進(jìn)一步，在本發(fā)明可使用的式(I)化合物及其可藥用鹽的輔助下，可降低，減輕或逆轉(zhuǎn)糖尿病型腎病所產(chǎn)生的病理癥狀，例如蛋白尿，腎小球硬化癥，腎小球肥大和高腎小球毛細(xì)血管壓。因此，可糾正異常的腎小球和血液動(dòng)力學(xué)作用并使之正常化。
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥用鹽在制備用于治療糖尿病型腎病的藥用組合物中的應(yīng)用。
本申請(qǐng)也涉及治療糖尿病型腎病的方法，它包含給予需要該種治療的患者治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
本申請(qǐng)也涉及用于治療糖尿病型腎病的藥用組合物，該組合物包含臺(tái)療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽及特別適于全身途徑給藥的藥用賦形劑。
因此，本發(fā)明也涉及全身途徑給藥的相應(yīng)的藥用組合物，它包含作為活性組分的式(I)化合物或其可藥用鹽。
臺(tái)療有效量可理解為終止或延緩糖尿病型腎病進(jìn)程或完全治愈該疾病或發(fā)揮預(yù)防作用所需的量。相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員很容易測(cè)定該量。
那些藥用組合物適用于溫血?jiǎng)游锏慕?jīng)腸道如口服或直腸給藥，或非腸道給藥，所述藥用組合物含藥用活性組分本身或含藥用活性組分和常規(guī)藥用賦形劑。例如，藥用組合物含大約0.1％-100％，優(yōu)選大約1％-60％的活性組分。例如用于腸道和非腸道以及眼部給藥的藥用組合物的單位劑量形式為糖錠劑，片劑，膠囊劑或栓劑及安瓿。用已知的方法，例如通過常規(guī)的混合，制粒，調(diào)制，溶解或凍干方法來生產(chǎn)藥用組合物。因此，通過將活性組分與固體載體混合，非強(qiáng)制性地將得到的混合物制粒并且如果需要，在加入適宜的賦形劑后，將混合物或顆粒加工成片劑或糖錠劑的片心。
適宜的載體具體是指填充劑如糖，例如乳糖，蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇，纖維素制品和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，和粘合劑如淀粉糊，例如玉米，小麥，大米或土豆淀粉，明膠，西黃蓍膠，甲基纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮，如需要也包括崩解劑如上述淀粉，及羧甲基淀粉，交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，瓊脂，藻酸或其鹽，如藻酸鈉。賦形劑具體是指流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑，例如硅酸，滑石粉，硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或鈣，和/或聚乙二醇。用適宜的包衣材料(可任選為腸溶包衣材料)包衣錠劑芯，所述包衣材料具體可使用包含阿拉伯膠，滑石粉，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化鈦的濃糖溶液或在適宜的有機(jī)溶劑或溶劑混合物中的包衣劑溶液，或者，為了制備腸溶包衣材料，可使用適宜的纖維素制品如乙酰纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的溶液。例如，為了區(qū)分的目的或表示不同劑量的活性組分，可將染料或色素加到片劑或糖錠劑包衣中。
進(jìn)一步，口服給藥的藥用組合物為由明膠制備的干填充膠囊劑，和由明膠和增塑劑如甘油或山梨糖醇制備的軟的密封膠囊劑。干填充膠囊劑可以顆粒形式，例如可與填充劑如乳糖，粘合劑如淀粉和/或潤(rùn)滑劑如滑石粉或硬脂酸鎂，如果需要，和穩(wěn)定劑的混合物的形式含活性組分。在軟膠囊劑中，優(yōu)選將活性組分溶解或懸浮在適宜的液體如脂肪油，石蠟油或液體聚乙二醇中，其中也可加入穩(wěn)定劑。
例如，腸道給藥的藥用組合物中，要考慮由活性組分和栓劑基質(zhì)組分而成的栓劑。例如，適宜的栓劑基質(zhì)為中性或合成的甘油三酯，鏈烷烴，聚乙二醇或高級(jí)鏈烷醇。也可以使用含活性組分和基質(zhì)物質(zhì)混合物的明膠膠囊劑。例如，適宜的基質(zhì)物質(zhì)為液態(tài)甘油三脂，聚乙烯醇或鏈烷烴。
尤其適于非腸道給藥的形式為水溶形式的活性組分的水溶液例如水溶性鹽的水溶液和活性組分的懸浮液，如相應(yīng)的性狀注射懸浮液，其中可使用適宜的親油性溶劑或載體如脂肪油，例如芝麻油，或合成的脂肪酸的酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或水性注射懸浮液，其中包含粘度增加物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉，山梨糖醇和/或糊精，和可任選加入穩(wěn)定劑。
活性組分的劑量可信賴于各種因素，如給藥方式，溫血?jiǎng)游锏姆N類，年齡和/或個(gè)體狀況。通常，體重為75kg的患者，在口服給藥情況下，每天劑量大約為10mg-250mg。
本申請(qǐng)也涉及制備用于治療糖尿病型腎病的藥用組合物的方法，其中所述組合物包含式(I)化合物或其可藥用鹽。
下列實(shí)施例說明上述本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明范圍。制劑例1例如可如下制備含活性組分例如(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊?；鵑-〔2’(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基-甲基〕胺的硬明膠膠囊劑組分(1)活性組分 80.0mg(2)微晶纖維素 110.0mg(3)聚乙烯吡咯烷酮K3045.2mg(4)十二烷基硫酸鈉 1.2mg(5)交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮 26.0mg(6)硬脂酸鎂 2.6mg用組分(3)和(4)在水中的溶液將組分(1)和(2)制粒。將組分(5)和(6)加到干顆粒中并將得到的制劑填充到1號(hào)硬明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 或其可藥用鹽在制備用于治療糖尿病型腎病的藥用組合物中的應(yīng)用。
2.臺(tái)療糖尿病型腎病的方法，它包括給予需要該種治療的患者治療有效量的式(I)化合物 或其可藥用鹽。
3.治療糖尿病型腎病的藥用組合物，它包含治療有效量的式(I)化合物 或其可藥用鹽，和可藥用賦形劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防腎臟中腎小球、血液動(dòng)力學(xué)和結(jié)構(gòu)異常，蛋白尿，腎小球硬化癥，腎小球肥大和高腎小球毛細(xì)血管壓的藥用組合物中的應(yīng)用。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的用于治療或預(yù)防腎臟中腎小球、血液動(dòng)力學(xué)和結(jié)構(gòu)異常，蛋白尿，腎小球硬化癥，腎小球肥大和高腎小球毛細(xì)血管壓的方法。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的用于治療腎臟中腎小球、血液動(dòng)力學(xué)和結(jié)構(gòu)異常，蛋白尿，腎小球硬化癥，腎小球肥大和高腎小球毛細(xì)血管壓的藥用組合物。
全文摘要
式(I)血管緊張素II拮抗劑及其藥用組合物可用來治療糖尿病型腎病。
文檔編號(hào)A61K31/41GK1143908SQ95192132
公開日1997年2月26日 申請(qǐng)日期1995年3月7日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月17日
發(fā)明者M·迪加斯帕羅, N·萊文斯 申請(qǐng)人:西巴-蓋爾基股份公司