專利名稱：瞬間液化顆粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及物質(zhì)的加工領(lǐng)域，具體地說，是一種利用自然成團力的方法以及由此所得到的產(chǎn)品。
在相當(dāng)長的時間里，人們?yōu)榱藵M足使用各種物質(zhì)的不同要求，在設(shè)計生產(chǎn)具有獨特形態(tài)物質(zhì)的方法上花費了精力和資金。例如，我們已經(jīng)看到多微?？捎脕斫o宿主目標(biāo)提供活性成分的生物有效性。由多微粒制備的劑量單位能夠以這樣一種方式把活性成分導(dǎo)入，這種方式是a)自由分散地，b)用增加面積的方法來把吸收增加到最大限度地，同時c)把毒性降到最小地。
在近二十年里，多微粒領(lǐng)域的研究導(dǎo)致了球狀微粒運送活性成分并釋放給生物系統(tǒng)的開發(fā)。這種工藝一般一直被稱作是球狀顆粒制劑工藝(Spheronization)。球狀顆粒制劑工藝也導(dǎo)致了幾種技術(shù)如球形凝聚法(如成球，制成小丸)，噴霧凝結(jié)和冷凍制粒法的開發(fā)。
例如，球形凝聚工藝使用了盤式造粒機，旋轉(zhuǎn)流化床成粒機和擠壓法(marumerizers)。這些系統(tǒng)中的每一種主要依靠液體橋鍵、分子內(nèi)力和靜電力來結(jié)合，經(jīng)常使用粘合劑作為制劑的一個必需部分。人們已發(fā)現(xiàn)盤式造粒工藝多用于生產(chǎn)非粉狀的凝聚物。生產(chǎn)粉狀凝聚物使用旋轉(zhuǎn)流化床成粒機。這種工藝能夠生產(chǎn)出小于盤式造粒機所生產(chǎn)的顆粒。
在噴霧凝結(jié)工藝中，能把藥物或活性成分熔于或分散在熱熔凝膠，蠟，脂肪以及其它物質(zhì)如賦型劑中。用空氣，超聲波或旋轉(zhuǎn)盤把該熔化的團塊霧化。這種工藝一般會導(dǎo)致較寬的顆粒大小的分布，所以必須把注意力集中在獲得特殊用途所需的適當(dāng)?shù)拇笮》秶?。因為暴露于高溫不利于活性成分的穩(wěn)定性和有效性，所以不把噴霧凝結(jié)用于制備含有熱敏感性藥物的顆粒。
確實，對制備含有熱敏感性活性成分的顆粒的需求已導(dǎo)致了近來的另一種球狀制劑技術(shù)的改進，稱之為冷凍制粒法。冷凍制粒法包括用水填充物和粘合劑溶解或分散藥物或活性成分。這樣得到的溶解體系的稠度較低。接著，把溶解液到入液氮中，當(dāng)該溶解液體系落入液氮中時就形成了滴丸。該滴丸被迅速冷凍，然后，將其凍干制成最大尺寸規(guī)格(如直徑)為0.8到2.0毫米的相當(dāng)大的珠狀顆粒。冷凍制粒法克服了經(jīng)常與不含溶劑產(chǎn)品有關(guān)的熱壓力的缺點，這種缺點包括生產(chǎn)成本，顆粒大小和產(chǎn)量方面的缺陷。
還有另一種工藝，稱之為擠壓法(marumerizing)。它是這樣一種方法，把由藥物或活性成分，水和粘合劑制得的濕團擠壓過篩制成壓出物。當(dāng)壓出物露出擠壓出孔時將其切斷制成桿形顆粒。用由旋轉(zhuǎn)盤產(chǎn)生的離心力和摩擦力把桿形顆粒進一步整形，成球狀。擠壓法具有如下幾個缺點它們包括對組合物的要求、困難和復(fù)雜的加工步驟以及驅(qū)動該工藝設(shè)備所需的機械能和電能。而且，用擠壓工藝很難保證大小和形狀的高度一致性。
目前在顆粒制備領(lǐng)域內(nèi)還沒有一種工藝能(在商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模上)利用自然力來形成具有高度一致性的物質(zhì)團塊。
在具有相同名稱為＂快速流動形成的固態(tài)(Solloid)給藥系統(tǒng)＂代理人案卷號為447-87/89的申請未決專利申請(本文引用其內(nèi)容作為參考)中，公開了一種形成固體(Solloid)的方法，該固體形成工藝包括加料一種組合物，該組合物包括具有活性的非脂肪基質(zhì)和一種室溫下成固態(tài)的脂肪，優(yōu)選加料到一種擠壓器中，使該組合物經(jīng)受瞬間液化條件，并在流動狀態(tài)下擠出該組合物，同時對其使用裂解力制成分散的固體。這種方法包括一種載體組分，其中載有活性成分。
因此，本發(fā)明目的之一是提供一種能以商業(yè)規(guī)模自然形成小塊狀物質(zhì)的高效和具有再現(xiàn)性的方法。本領(lǐng)域中的技術(shù)人員在閱讀了下面的說明書之后會對本發(fā)明的其他進一步目的有所了解。
本發(fā)明包括一種制備分散顆粒的方法，把一種能在幾乎不含溶解介質(zhì)的條件下被轉(zhuǎn)化成液態(tài)的固體有機原料經(jīng)受瞬間液化條件。使其達(dá)到幾乎不影響內(nèi)部的流動。然后，在剪切力的存在下把上述不影響其內(nèi)部流動的原料通過該流動原料的自然團塊分離來形成剪切的顆粒，即呈碎珠狀的微粒。
本發(fā)明還涉及一種提供用于包衣的基質(zhì)，即碎珠狀顆粒的新方法。按照本發(fā)明制得的碎珠狀顆粒最適合用于包衣。高度一致的珠體形狀和較窄的大小分布范圍使該碎珠狀顆粒能夠平穩(wěn)并容易流動，也容易用最少量的包衣物進行均勻地包衣。所以，能夠把剪切顆粒有效地包衣來獲得相當(dāng)一致的包衣產(chǎn)品。
本文中的碎珠狀顆?？梢允且环N無活性的基質(zhì)如糖(見實施例1)，或者是一種有活性的基質(zhì)如止痛藥，非甾類化合物的抗炎劑等。無論怎樣，用一種高效方法進行包衣都能獲得理想的結(jié)果。所以，當(dāng)該碎珠狀顆粒是一種無活性基質(zhì)時，包衣包括但不限定為活性成分，控釋劑，矯味成分如香料，解毒藥，粘液膠粘劑，脂肪，乳化劑，聚合物等及其混合物。
本文所用的＂瞬間液化條件＂是指能夠瞬間地把固體轉(zhuǎn)化成液態(tài)然后再到固態(tài)(如，固體-液體-固體)的那些條件。瞬間地是指少于幾秒，多數(shù)情況下是屬于秒的分?jǐn)?shù)級的，最優(yōu)選毫秒。所以，從固體到液體再到固體的特定轉(zhuǎn)換在少于5秒，優(yōu)選少于1秒，最優(yōu)選少于0.1秒的時間間隔內(nèi)發(fā)生。
在迅速轉(zhuǎn)變的過程中，剪切力能夠作用在該物質(zhì)上使原料分散化。所以，瞬間液化條件是溫度和切力的結(jié)合，從而使一種有機原料流動，并且在剪切力作用下被分散的同時再固化成一種改變了的形狀。在優(yōu)選的實施例中所分散化的顆粒大小和新的形狀是高度一致的。所以，形狀優(yōu)選球狀而大小分布嚴(yán)格限定在僅有很小的變化。
作為本發(fā)明工藝的結(jié)果，所制得的分散顆粒優(yōu)選中心球，如本文所用的中心球，優(yōu)選不大于大約500μm，更優(yōu)選不大于大約400μm，最優(yōu)選不大于大約300μm。在本發(fā)明的優(yōu)選方法中瞬間液化條件是由一種外周有加熱層并帶有出孔的旋轉(zhuǎn)頭提供的，在離心力下原料可以流動穿過該出孔。上文所述的剪切力是當(dāng)液態(tài)原料流出旋轉(zhuǎn)頭時通過室內(nèi)環(huán)境氣壓對它的阻力來施加在流動原料上的。
除旋轉(zhuǎn)頭的運動外，室內(nèi)氣壓不會受影響。另一方面，旋轉(zhuǎn)頭周圍的室內(nèi)氣壓可以是絕對相反的或鄰近設(shè)置層外表面一致的氣流。這使得在更大程度上能控制液態(tài)原料的分散。
冷卻從流動原料團分離的分散顆粒。在本發(fā)明的一個優(yōu)選方式中，該分散的顆粒是單一分散的。本文所用的＂單一分散＂是指生產(chǎn)大量均勻的球形顆粒如碎珠狀的。如本文上述所解釋的，本領(lǐng)域中熟知的阻礙原料加工的方法一般會導(dǎo)致生產(chǎn)出一種非常不同大小和形狀的產(chǎn)品。這是因為多種因素造成的，所有這些因素促使基質(zhì)在形成顆粒時失去了控制。
盡管如此，在本發(fā)明中存在于微小物質(zhì)團塊中的自然成團力，如熵，等能提供一種可控制的均勻顆粒大小。所以，單一分散是指至少40％左右(按重量計)，優(yōu)選至少60％左右(按重量計)并且最佳為至少80％左右的本文的產(chǎn)品具有最大的直徑，這種最大直徑在平均顆粒直徑的60％內(nèi)。顆粒直徑是穿過三維顆粒所作的最大平面中最長的直線尺寸長度。當(dāng)該顆粒形狀是球形時，顆粒的直徑一般是球的直徑。在一個優(yōu)選實施例中，單一分散性是指至少40％的顆粒在50％平均顆粒直徑范圍內(nèi)，并且在一個最優(yōu)選實施例中，在40％平均顆粒的直徑范圍內(nèi)。
本發(fā)明中所用的可加工的原料物質(zhì)主要是＂有機物質(zhì)＂。本文所用的有機物質(zhì)是指含碳化合物類，如含碳化合物的組合物和結(jié)構(gòu)，無機物質(zhì)(或化合物)是指不含有機碳的物質(zhì)。在本發(fā)明中優(yōu)選使用多碳的碳化合物。碳?xì)浠衔锸怯袡C物的主要部分，本文中也優(yōu)選使用它。對本發(fā)明目的來說，并不把金屬，無機碳酸鹽和硅酸鹽如玻璃認(rèn)為是有機物。而且，也不把具有高分子量的蛋白質(zhì)物質(zhì)認(rèn)為是本文所用的＂有機物質(zhì)＂。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，原料物質(zhì)包括一種藥物，這樣所得到的產(chǎn)品可以是該內(nèi)涵物的一種劑量單位的釋放系統(tǒng)。
另一個優(yōu)選實施方案是一種具有高度一致性的小尺寸的球形蔗糖產(chǎn)品。該尺寸范圍是從5μm到100μm，優(yōu)選從10μm到50μm，理想的是15μ-30μ，中心為為25μm左右。由于該產(chǎn)品有降低巧克力的脂肪含量的性能，所以非常適用于巧克力產(chǎn)品。因此，從本發(fā)明也可想到由大小范圍中心在25μm左右的高度均勻的蔗糖碎珠狀物質(zhì)制得一種低脂肪的巧克力產(chǎn)品。
本發(fā)明也包括用本文的工藝形成的分散顆粒。
另一個優(yōu)選實施方案是一種由藥物組成的分散顆粒，它是一種內(nèi)部幾乎不間斷的固體球體。所以，該球體在常溫和常壓下可以是一種幾乎純藥物或活性成分，該活性成分至少是該藥物理論密度的80％，優(yōu)選至少90％，最優(yōu)選不少于理論密度的95％。
球體或顆料體優(yōu)選如本文所定義的中心球。作為本發(fā)明的結(jié)果，能把藥物或其組合物與賦形劑混合并以商業(yè)規(guī)模來提供具有高度大小一致的球形顆粒。在制備持續(xù)釋放運送系統(tǒng)領(lǐng)域中這種性能具有許多優(yōu)點。
本發(fā)明產(chǎn)品可以是不同藥物或活性成分的純汞齊或者是汞齊和藥物、非藥物組分混合物的組合物。如果包括在原料中的兩種或多種藥物組分具有相似的熔點，這種產(chǎn)品一般是藥物組分的純汞齊。如果一種或多種活性劑具有高于其它一種或多種組分的熔點，當(dāng)加工低熔點組分時高熔點組分將會幾乎均勻地分散進該液體形態(tài)中。最后，一種組分如低熔點組分可以是無活性組分。例如，用蔗糖與活性組分混和能形成一種活性組分幾乎均勻分布其中的非分散球形顆粒產(chǎn)品。一種特別有用的活性成份組合包括用作咳嗽和感冒治療的藥劑。
本發(fā)明的產(chǎn)品也能用作一種基質(zhì)，在其上沉積一種物質(zhì)來除去生物系統(tǒng)的毒性。因為對生物系統(tǒng)來說本產(chǎn)品是一種優(yōu)秀的運送載體，在其上能夠沉積一種可除去毒素的物質(zhì)。所沉積的物質(zhì)可以是一種吸附劑或吸收劑，它通過力學(xué)的，化學(xué)的或生物學(xué)的作用來從生物系統(tǒng)如人體中提取一種不需要的物質(zhì)。這種物質(zhì)可以是車前草，表氯醇或生物軛合物等。
本發(fā)明的又一個優(yōu)點包括以商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)高度一致的大小范圍達(dá)500μm左右的顆粒的性能。再者，顆粒的球形和較窄的顆粒大小范圍又促進了均勻溶解的性能，所以可控制生物有效性。
另一方面，本發(fā)明的優(yōu)點是可以對球狀顆粒進行均勻的包衣。為達(dá)到控釋藥物或活性成分的目的，一種均勻的包衣是非常理想的。這類包衣的性能也提高了遮蓋其它活性成分不可口味道的性能。這種可高度控制的微球顆粒能使醫(yī)師獲得一種薄而均勻的包衣并給服用者帶來更好的口感和味道。
本發(fā)明還包括制備包衣分散顆粒的方法，它包括給用瞬間液化工藝制得的分散顆粒提供至少一種包衣。這種分散顆粒是經(jīng)過把一種固態(tài)有機原料經(jīng)受瞬間液化條件再將其分割成分散顆粒的方法制得的。本發(fā)明還提供了給這種顆粒包衣所得到的產(chǎn)品。
在本發(fā)明這方面的優(yōu)選實施方案中，原料可以是以糖類為主的物質(zhì)，優(yōu)選糖，另一方面，原料物質(zhì)本身可以是一種含有一種或多種活性劑的藥物。
這種包衣或這些包衣可選自于一種藥物，解毒藥，控釋物質(zhì)，矯味物質(zhì)及其組合物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，該包衣包括至少一種或多種脂肪，乳化劑及其組合物。
可用于本發(fā)明這方面的藥物包括一種或多種如下文所述的活性劑?？蒯屛镔|(zhì)是本領(lǐng)域所熟知的那些物質(zhì)，在本說明書中特別列出了一些此類物質(zhì)。矯味物質(zhì)包括遮味物質(zhì)，甜味劑，香料以及一般指能夠改變由瞬間液化工藝所得到產(chǎn)品的天然特殊味道的任何物質(zhì)。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，藥物包括一種抗炎物質(zhì)，它是選自于水揚酸鹽類，醋酸類，丙酸類，滅酸鹽(fenamates)，oxicams和tenidap的一種非甾類化合物抗炎劑。一種特別優(yōu)選的非甾類化合物的抗炎劑是布洛芳，它是一種丙酸抗炎劑。其它丙酸抗炎劑包括氟聯(lián)苯丙酸、萘普生和優(yōu)洛芬。
在本發(fā)明優(yōu)選實施方案的另一個優(yōu)選實施例中，藥物包括H2-拮抗劑作活性劑。
本發(fā)明的另一方面是一種物質(zhì)流動性的改良方法，它是把該物質(zhì)經(jīng)受瞬間液化條件來提供幾乎高度均勻的本發(fā)明球形分散顆粒。本文所用的物質(zhì)流動性是指該物質(zhì)的流動能力。傾斜大量物質(zhì)靜止其上的表面，直到它在引力下以一個方向離開＂靜止＂位置移動時才能使一團物質(zhì)流動。具有良好流動性能的物質(zhì)將會容易離開＂靜止＂的位置并均勻地移動。這類物質(zhì)容易用于制備壓片，膠囊等的加工設(shè)備中。沒有良好流動性的物質(zhì)不易流動，并且一般不會均勻地流動。這類物質(zhì)常常是以凝集的硬塊或大小不一的團塊形式從＂靜止＂位置移開的。
在本發(fā)明的一個最佳實施方案中，人們可以想到基質(zhì)和其上的包衣可以是與治療咳嗽和感冒的活性劑一起提供的。這種治療咳嗽和感冒的組合物包括，但不是限定，假麻黃堿，氯苯吡胺，苯海拉明，美沙芬和止痛藥。
由本發(fā)明所得到的高度均勻的球體形態(tài)提高了引導(dǎo)組分流向壓片機和填充的膠囊中的能力。例如，按照本發(fā)明以高度一致的球形顆粒形式制備抗壞血酸時，所得到的產(chǎn)品能直接壓片。另一方面，沒有按照本發(fā)明制備的抗壞血酸不能直接壓片。
其它用途包括具有把非藥物混入或裝在球形顆粒表面如把洗滌酶混入多糖，或者把不同藥物或不同類型的藥物混入單一的球形顆粒的性能。由于該顆粒具有高度的均勻性，所以簡單的混和就能確保藥物的均勻性以及運送的均勻性。
以一定的商業(yè)規(guī)模能夠生產(chǎn)具有好幾種用途如工業(yè)上和食品應(yīng)用上的顆粒產(chǎn)品。能夠生產(chǎn)中心糖球并將其用作以如聚乙烯醇(Elvanol TM)作包衣的支持劑。糖或淀粉的中心球能用作穩(wěn)定酶類和防止粉塵的支持劑或基質(zhì)，如消除處理含酶物質(zhì)所引起的粉塵。
本發(fā)明所能使用的無粉塵并且流動性更好的其它工業(yè)化學(xué)物質(zhì)的例子包括，但不限于，苯酚，苯乙烯，丁基化羥基茴香醚(BHA)，叔丁基羥基氫醌(TBHQ)，氫醌，殺蟲劑、除草劑，殺蟲劑和除草劑的組合物，殺真菌藥。還有許多在暴露和/或人接觸時有害的其它化學(xué)物質(zhì)。本發(fā)明的一個方面包括在瞬間液化條件下加工全部這類基質(zhì)和/或包衣。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會在本文所提交的說明書內(nèi)容中理解到本發(fā)明其它的和更多的優(yōu)點，人們可以想到的全部優(yōu)點都將作為本發(fā)明的一部分，并且包括在這里所提交的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
為了詳細(xì)說明和描述，但不能理解為以任何方式限定本發(fā)明的范圍，選出了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。在附圖中顯示了本發(fā)明特定方面的優(yōu)選實施方案，其中

圖1A，1B和1C是按照本發(fā)明方法加工前后的醋氨酚的顯微照片；
圖2A，2B和2C是按照本發(fā)明的瞬間液化工藝的圖解表示；圖3A，3B和3C描述了用于本發(fā)明的一種設(shè)備；圖4A，4B和4C描述了已用于本發(fā)明的第二種設(shè)備；圖5A，5B和5C描述了用于本發(fā)明工藝的第三種設(shè)備；圖6A和6B描述了用于本發(fā)明工藝中的其它設(shè)備；圖7描述了用于本發(fā)明中的一種附加設(shè)備；圖8描述了用于本發(fā)明中的其它設(shè)備；圖9是按照本發(fā)明所制得的蔗糖產(chǎn)品的顯微照片；圖10是本發(fā)明其它實施方案的顯微照片，其中按實施例II生產(chǎn)的中心球已包衣；圖11是按照本發(fā)明制得的布洛芬碎珠狀產(chǎn)品的顯微照片；圖11A是描述圖11所示布洛芬溶解的曲線；圖12A和12B是按照本發(fā)明制得的假麻黃堿產(chǎn)品的顯微照片；圖12C和12D是描述分別在圖9A和9B中所示產(chǎn)品溶解的曲線；圖13是描述按照本發(fā)明制得的假麻黃堿產(chǎn)品的顯微照片；圖14是按照本發(fā)明制得的美沙芬產(chǎn)品的顯微照片；圖15是按照本發(fā)明形成的含有咳嗽和感冒治療藥物的汞齊碎珠狀顆粒放大50倍的顯微照片；以及圖16是按照本發(fā)明由含三種活性成分(也包括咳嗽和感冒治療藥物)的汞齊所形成的球放大50倍的顯微照片。
本發(fā)明包括一種利用自然成團力制備物質(zhì)的分散顆粒的方法。就象存在于物質(zhì)團塊之間和之中的力已形成整個宇宙中所存在的無數(shù)球體一樣，本發(fā)明人利用了這種自然趨勢來通過由固體到液體再到固體的瞬間轉(zhuǎn)化提供最小面積的理想團塊。
本發(fā)明方法是通過把能夠在不含溶媒的條件下被轉(zhuǎn)化成液態(tài)的原料經(jīng)受幾乎不影響內(nèi)部流動的瞬間液化條件來實施的。能用于本發(fā)明中的原料是一種能夠由固體到液體再回到固體瞬間轉(zhuǎn)化的原料。
在物質(zhì)加工領(lǐng)域中的熟練技術(shù)人員，并且特別是熟悉本發(fā)明人技術(shù)的熟練技術(shù)人員將會明白＂瞬間流動＂是指在不加熱條件下把一種固體原料轉(zhuǎn)化成一種具有不同形態(tài)和/或化學(xué)結(jié)構(gòu)的新固體所需的溫度和壓力條件。用＂瞬間加熱＂方法來實現(xiàn)瞬間流動。術(shù)語瞬間加熱可理解為一種工藝，它包括使原料經(jīng)受本文所述機械中產(chǎn)生的溫度、熱量變化率，流動，流動速率和機械力的類型的結(jié)合。術(shù)語＂瞬間流動＂已在本文引用為參考文獻的1993年8月17日公布的共同擁有的美國專利5,236,734，1993年8月24日公布的美國專利5,238,696和1991年11月4日申請的未決美國專利申請?zhí)?7/787,254和美國申請?zhí)?7/893,238中作了描述。
到目前為止本領(lǐng)域所已知的瞬間流動工藝是指當(dāng)達(dá)到物質(zhì)以亞顆粒水平運動的流動狀態(tài)時就能把原料物質(zhì)迅速轉(zhuǎn)化。但是，瞬間流化工藝是指將原料物質(zhì)在加熱和壓力的條件下還原到一種狀態(tài)，在這種狀態(tài)中消除了任何對液體流動的阻力，如防礙形成液體的粘性。在大規(guī)模情況下，這種狀態(tài)似乎可提供一種液體或液態(tài)，本文中此兩術(shù)語可交換使用。
用瞬間液化工藝加工，一旦把原料轉(zhuǎn)化為幾乎除去了所有對液體流動的阻力的狀態(tài)，就給流動原料施加足以將該團分割成單個或分散的顆粒的剪切力。由本文稱之為分散法的這種分割方法生產(chǎn)的顆粒具有一定大小和形狀，它們僅受沖擊性剪切力存在下由該流動原料的自然團塊分隔力所影響。把這樣形成的顆粒稱為碎珠狀顆?；蛭⒘＃缂羟兄?。如果該沖擊力使得所產(chǎn)生的分割是一種連續(xù)液流的分割，離散化就不會發(fā)生。
而且，本文所用的原料必須能夠經(jīng)受所需的轉(zhuǎn)化，而對于這些物質(zhì)基本上沒有變化，優(yōu)選沒有顯著地變化。
人們已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明方法中的瞬間液化狀態(tài)和接著施加其上的剪切力能用＂圍壁工藝＂來提供，這種＂圍壁工藝＂是近似于本文所述的瞬間加熱工藝。瞬間加熱方法是能在制備型機器中把原料形成一種＂棉花糖＂的方法。用來實現(xiàn)瞬間加熱方法的旋轉(zhuǎn)機器可以是一種棉花糖形機器如由Cincinnati，Ohio的 GOLD METALPRODUCTS COMPANY所生產(chǎn)的ECONO FLOSS型3017。用于本發(fā)明方法的機器可在1992年9月30日申請的未決美國專利申請?zhí)?54,257(本文引用為參考文獻)和專利代理人登記號為447-119的未決美國專利申請，名稱為＂用于旋轉(zhuǎn)原料物質(zhì)的改進方法和設(shè)備＂(也被本文引用為參考文獻)中找到。
盡管如此，為了實現(xiàn)本發(fā)明所需的瞬間液化工藝，也對瞬間加熱設(shè)備和方法作了改進。具體來說，所作的改進能把足夠的能量送到原料轉(zhuǎn)化的部位如旋轉(zhuǎn)頭的隔層來使其瞬時液化。
成功地實現(xiàn)本發(fā)明的目的條件在于下列特征的適當(dāng)組合I，旋轉(zhuǎn)頭；II，瞬間液化條件溫度和離心力；Ⅲ，隔層的特征和大?。灰约阿?，旋轉(zhuǎn)頭周圍的室內(nèi)條件特征。
旋轉(zhuǎn)頭可適合于生產(chǎn)中心球。一般可對目前存在的旋轉(zhuǎn)頭進行改進以給原料提供足夠的能量，從而在適當(dāng)?shù)碾x心力存在下把原料轉(zhuǎn)化為液狀，并且?guī)缀蹩伤矔r加工。大氣的阻力能離散該原料。調(diào)整本文上述所確定的因素達(dá)到對特定原料來說最佳的離散化。
為了運送足夠的能量來實現(xiàn)瞬時液化狀態(tài)，本發(fā)明人已設(shè)計出了設(shè)備的構(gòu)造，在這種設(shè)備中能夠增加運送到隔層的熱量。在本文已引用為參考文獻的具有代理人登記號為447-119的未決申請中所公開的設(shè)備中已達(dá)到了這種要求。例如，增加旋轉(zhuǎn)頭周圍單個加熱器的數(shù)目。增加原料熱能的另一種方法是提供一種彎曲的通道，該通道能使原料穿過旋轉(zhuǎn)頭周圍圍壁移動減慢。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員會想到通過各種設(shè)計特征結(jié)合使熱量轉(zhuǎn)送的增加和延緩原料流動的延緩組合以獲得工藝中的理想結(jié)果，以及最后的產(chǎn)品。如上所述，對于控制熱傳送和原料通過圍壁速度的所有這些因素的變化概括為提供瞬間液化條件的方法。
優(yōu)選用一種較低自由表面能的物質(zhì)包被接觸原料的旋轉(zhuǎn)頭表面。例如，當(dāng)原料流向設(shè)備邊緣并對其施加力時，以TeflonR為主的包衣將會減少原料和旋轉(zhuǎn)頭表面之間的摩擦。
參考圖2A，2B和2C，圖解說明了瞬間液化的獨特現(xiàn)象。在旋轉(zhuǎn)頭中所產(chǎn)生的離心力把原料F拋入旋轉(zhuǎn)頭周圍所處的隔層。在周圍所產(chǎn)生的加熱因素H把原料轉(zhuǎn)化為內(nèi)部流動不受影響的瞬間液化狀態(tài)。
在這種液體狀態(tài)下，離心力使原料流入周圍圍壁的出孔O，從而使該液體馬上暴露于旋轉(zhuǎn)頭外的室內(nèi)大氣壓所產(chǎn)生的剪切力?？梢韵嘈帕鲃釉蠒刂D(zhuǎn)頭的外表面流出一層直到這種層流積累到足夠量，液狀原料的微小團塊m開始形成一種普通未成形的液滴，如淚滴形狀T，它會遇到旋轉(zhuǎn)頭周圍的大氣。施加在由流動原料形成的淚滴T上的剪切力通過自然團塊的分離分割成一種小液滴D作為分散顆粒。這時的自然團塊分離力是重力、存在于液狀原料中分子內(nèi)和分子間的內(nèi)部凝聚力和液狀原料與旋轉(zhuǎn)頭外表間的粘合力的綜合。因為有原料的不斷流動，淚滴也不斷地形成并分離成分散的顆粒D或碎珠狀顆粒。
加在淚珠狀物質(zhì)上的離心力把分散開的顆粒拋入周圍大氣中形成分散的固體顆粒D。作為這種獨特工藝的結(jié)果，人們發(fā)現(xiàn)由此形成的分散顆粒是高度均勻的中心球，即，珠狀球有不大于500μm大小，并且多數(shù)情況下有25至300μm的大小。
而且，人們已發(fā)現(xiàn)由這種方法生成的分散開的顆粒有較高的純度。所以，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)無論怎樣加工不含任何附加劑的藥物都要經(jīng)過一種形態(tài)變化，使其更適合于可預(yù)測的藥物釋放系統(tǒng)。把該藥物產(chǎn)品摻入一種制劑中形成高度均勻的球體，或者用運送的成分，遮味成分，矯味劑，溶解抑制劑，溶解促進劑等進行包衣。
人們也會想到通過改變旋轉(zhuǎn)頭周圍的大氣來改變分離該分散開的顆粒所需的力。例如，在一個有多倍氣壓或幾乎無氣壓的室內(nèi)操作該設(shè)備。
達(dá)到瞬間液化狀態(tài)，也就是主要認(rèn)真控制溫度和離心力從而熔化到能讓離心力把液狀物質(zhì)移入和通過出孔的程度。操作者能夠按純化合物的熔點的指導(dǎo)來使其達(dá)到這種狀態(tài)。在開始操作前得到實驗混合物的熔點來作為初步的指導(dǎo)。就以小實驗來說，慢慢地把加熱電阻的熱量供給含有將被轉(zhuǎn)化成中心球的物質(zhì)的旋轉(zhuǎn)頭中并且瞬時增大旋轉(zhuǎn)頭的旋轉(zhuǎn)速率直到出現(xiàn)瞬間液化狀態(tài)。所需大小范圍的中心球的出現(xiàn)說明已經(jīng)找到了對這種特定物質(zhì)的理想的瞬間液化狀態(tài)。例如在下面的實施例II例中，在所述設(shè)備中使用了熔點為169-170.5℃的醋氨酚粉末并逐漸加熱到該粉末的熔點同時旋轉(zhuǎn)頭增至大約3600rpm。一旦熔化，并當(dāng)至多420μ大小范圍的球出現(xiàn)時，就形成了對這種大小范圍中醋氨酚中心球最佳的瞬間液化狀態(tài)。
本文所用的原料包括多糖類特別是糖如蔗糖和能夠包括單一活性劑或與其它活性劑或其它組分組合的藥物。非常令人吃驚的是，能夠不會變質(zhì)地加工多糖和藥物。
本發(fā)明中所用的藥物是可以改變的。在本文藥物中所包括的活性劑的非限定性舉例如下鎮(zhèn)咳藥、抗組胺藥、減充血劑、生物堿，礦物質(zhì)補劑，輕瀉藥，維生素，抗酸藥，離子交換樹脂，抗膽甾醇血藥，抗脂質(zhì)物質(zhì)，抗心律失常藥，退熱藥，止痛藥，食欲遏抑劑，祛痰藥，抗焦慮藥，抗?jié)兯?，抗炎物質(zhì)，冠狀血管擴張劑，大腦血管擴張劑，外周血管擴張劑，抗感染藥，影響神精的藥物，抗躁狂藥，興奮劑，胃腸劑，鎮(zhèn)靜藥，止瀉制劑，抗咽痛藥，血管擴張劑，抗高血壓藥，血管收縮藥，偏頭痛治療劑，抗菌素，安定藥，精神抑制藥，抗腫瘤藥，抗凝血劑，抗血栓形成藥，催眠藥，止吐藥，防暈藥，抗驚厥藥，神經(jīng)肌肉藥，促血糖增高藥和降血糖藥，甲狀腺制劑和抗甲狀腺制劑，利尿藥，鎮(zhèn)痙藥，子宮松馳藥，礦物質(zhì)和營養(yǎng)附加劑，減肥藥，合成代謝藥，紅細(xì)胞生成藥，鎮(zhèn)喘藥，咳嗽抑制劑，粘液溶解藥，抗尿酸血藥及其混合物。其他可用于本發(fā)明的活性成份是H2-拮抗劑。
不能把抗酸藥作為瞬間液化加工的選擇藥，但能夠與其它可瞬間液化加工的活性或非活性有機原料物質(zhì)結(jié)合在一起使用。例如，碳酸鈣(CaCo3)單獨或與氫氧化鎂和/或氫氧化鋁一起可以與用作載體的其他原料一起使用。所以，抗酸藥能夠與能經(jīng)受瞬間液化加工的H2-拮抗劑，布洛芬，優(yōu)洛芬等結(jié)合。
活性抗酸藥成分包括，但不限定為下列氫氧化鋁，甘氨酸二羥基鋁，甘氨酸，磷酸鋁，碳酸鈉二羥基鋁，碳酸氫鹽，鋁酸鉍，碳酸鉍，堿式碳酸鉍，堿式棓酸鉍，堿式硝酸鉍，碳酸鈣，磷酸鈣，檸檬酸離子(酸或鹽)，甘氨酸，水合硫酸鎂鋁，氫氧化鎂鋁合硅酸鎂鋁，碳酸鎂，甘氨酸鎂，氫氧化鎂，氧化鎂，三硅酸鎂，牛乳塊，磷酸一鋁，磷酸二價鋁，或磷酸一鈣，磷酸二價鈣，磷酸三鈣，碳酸氫鉀，酒石酸鈉，碳酸氫鈉，硅酸鋁鎂，酒石酸及其鹽類。
止痛藥包括阿斯匹林，醋氨芬和醋氨芬加咖啡因。
用于本發(fā)明的其它優(yōu)選藥物或其它優(yōu)選活性成分包括止瀉藥如immodium AD，抗組胺藥，鎮(zhèn)咳藥，減充血劑，維生素以及呼吸清新劑。本發(fā)明也能使用抗焦慮藥如Xanax；止吐藥如Clozaril和Haldol；非甾類化合物抗炎劑(NSAID′s)如雙氯高滅酸和Lodine；抗組胺藥如Seldane，Hismanal，Relafen和Tavist，止吐藥如Kytril和Cesamet；支氣管擴張藥如Bentolin，Proventil；抗抑郁藥如Prozac，Zoloft和Paxil；抗偏頭痛藥如Imigran，ACE-抑制劑如Vasotec，Capoten和Zestril；抗阿爾茨海默氏癥劑如麥角溴煙酯；以及Ca++-拮抗劑如Procardia，硝苯吡啶和Calar可用于本發(fā)明中的最普遍的H2-拮抗劑包括甲氰咪胍，鹽酸雷尼替丁，氯苯氫異喹，尼薩替丁(nizatidine)，艾普替丁(ebrotidine)，咪芬替丁(mifentidine)，羅克替丁(roxatidine)，比薩替丁(Pisatidine)和艾斯替丁(aceroxatidine)。
本發(fā)明的另一方面是由提供的基質(zhì)與至少一種包衣結(jié)合所得到的一種新型顆粒。該基質(zhì)可以是一種非活性成分如一種以糖類為主的物質(zhì)，優(yōu)選糖如蔗糖，該基質(zhì)也可以是一種活性劑或一種活性劑的組合物。所以，在本發(fā)明這方面的一種表現(xiàn)中，該基質(zhì)是如下文實施例I中生產(chǎn)的那些糖的碎珠狀顆粒。然后可以單一也可以與其它類型的包衣物質(zhì)一起把藥物包在其上。并且還可以按需要增加包衣。另一方面，碎珠狀顆粒本身可以是一種活性成分或一種活性成分的組合物，如上文就形成汞齊方面所討論的那些。作為較窄大小范圍和特定的并可再生產(chǎn)的形狀的顆粒的結(jié)果，包衣物質(zhì)可高度有效地附著其上成為非常薄的均勻包衣。所以，能夠經(jīng)濟而且有效地達(dá)到所需的作用如隨著時間釋放，口味增強或口味的改變。
在本發(fā)明的一個特殊實施例中，設(shè)計該碎珠狀顆粒來運送一種活性成分和一種解毒藥。例如，用一種解毒藥或者一種無活性成分制備一種碎珠狀顆粒。如果該顆粒是一種解毒藥，用一種活性成分給其包衣。如果該顆粒是由一種無活性成分制成的，用一種解毒藥給其包衣，然后再用一種活性成分包衣。在這二者中的任意一種情況下，可以給顆粒提供一種可控制釋放的包衣和/或把這種可控制釋放的包衣混入包衣中。而且，可以附著其它包衣如一種粘膜粘合劑來確保把活性成分運送到身體的所需部位。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案包括提供被設(shè)計為咳嗽和感冒治療藥物的活性成分組合物。例如，原料中包括兩種或多種活性劑來形成一種汞齊，然后按味道改變和/或可控制釋放所需將其包衣。另一方面，在一種或多種基質(zhì)中和附著其上的薄層中可以提供咳嗽和感冒活性成分。
本文所用的＂控制釋放＂是描述使宿主生物系統(tǒng)得到活性成分的一種方法和組合物?？刂漆尫虐ㄋ矔r釋放，遲緩釋放和持續(xù)釋放的使用。＂瞬時釋放＂本身表示迅速釋放給宿主生物系統(tǒng)。＂遲緩釋放＂是指服藥一段時間后使宿主得到活性成分。(盡管本發(fā)明范圍不排除其它服用方式，但在本發(fā)明的上下文中通常用口服方式來服用劑型)。＂持續(xù)釋放＂一般是指在一段時間內(nèi)使宿主得到的活性成分含量保持在一定水平的活性成分釋放。可以改變各種釋放類型的作用方法。
專利和科技文獻充滿了各種持續(xù)釋放(SR)的方法和制劑。對實現(xiàn)持續(xù)釋放系統(tǒng)的一般方法來說，使用含有凝膠，蠟，脂肪，乳化劑，脂肪和乳化劑的組合物，聚合物，淀粉等的包衣可以有效的實現(xiàn)持續(xù)釋放。參見Sustained and Controlled Release DrugDelivery Systems，Robinson，Joseph R.，Ed.，PP138-171，1978，Marcel Dekker，Inc.New York，NY。
一般設(shè)計的常規(guī)持續(xù)釋放制劑能在一個延長時期，一般8-24小時內(nèi)釋放其中的活性成分。常規(guī)的持續(xù)釋放制劑能夠使用蠟類或親水性凝膠來延長活性成分的釋放。用于藥物制劑中的常規(guī)蠟類和蠟狀物質(zhì)是巴西棕櫚蠟，鯨蠟，小燭樹蠟，可可脂，鯨蠟基硬脂醇，蜂蠟，部分氫化植物油，精制地蠟，石蠟，肉豆蔻醇，硬脂醇，鯨蠟醇和硬脂酸。它們常以總制劑重量的大約10到大約50％的量使用。
對高劑量和低劑量藥物二者來說親水性凝膠作為SR載體也早已是比較有效的。用作SR載體物質(zhì)的一般親水性凝膠是阿拉伯膠，明膠，黃蓍膠，硅酸鎂鋁，黃原膠，羧甲基纖維素(CMC)，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丙基纖維素(HPC)，和羥乙基纖維素(HEC)。一般這些物質(zhì)是以最后制劑重量的大約10到50％的量存在的。
淀粉USP(馬鈴薯或玉米)能用作控制釋放制劑中的一個成分。它的一般功能是在口服劑型中常用作一種稀釋劑或一種崩解劑。淀粉糊也常被用作這些產(chǎn)品中的粘合劑。各種改良的淀粉，如在市場上商品名為Explotab或Primojel的羧甲基淀粉可用作崩解劑?，F(xiàn)有文獻中公開了天然和改良淀粉可用于促進固體口服劑型中藥物的迅速釋放。
在所有控釋技術(shù)中，最理想的是能夠在不使活性成分變質(zhì)的條件下將其以單一劑量單位摻入控制釋放配合物中。而且，該劑量單位應(yīng)當(dāng)在不受其釋放配合物的干擾下運送到該系統(tǒng)。
在本發(fā)明中聚合物作包衣是非常有用的?？捎萌芤喊潞头稚⒁喊掳谠撍橹闋铑w粒上。增塑劑也一般包括在有機溶劑系統(tǒng)和含水系統(tǒng)中。用于包衣的一些聚合物包括，但不限定為，下列甲基纖維素(MethocelA由Dow Chemical制得)，羥丙基甲基纖維素(Methocel E由Dow Chemical制得或Pharmacoat由ShinEtsu提供)，乙基纖維素，乙酸纖維素，三乙酸纖維素，乙酸丁酸纖維素，乙酸鄰苯二甲酸纖維素，偏苯三酸醋酸纖維素(由EastmanKodak提供)，羧甲基乙基纖維素(DuodcelR/Freund)，鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素，聚甲基丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物(A型1∶1Eudragit L100；B型1∶2 Eudragit S100；和C型1∶1 EudragitL100-55；水分散液30％固體，Eudragit L30D)，聚(甲基)丙烯酸酯聚(丙烯酸乙基酯，甲基丙烯酸甲基酯2∶1)，Eudragit NE30D分散水溶液30％固體，聚氨基甲基丙烯酸酯Eudragit E100，聚(甲基丙烯酸三甲基銨-乙基酯氯化物)-甲基丙烯酸銨共聚物，EudragitRL30D和Eudragit RS30D。
可用于本發(fā)明中的上述溶劑增塑劑中所用的增塑劑如下鄰苯二甲酸二乙酯，鄰苯二甲酸二丁酯，檸檬酸三乙酯，三乙酸甘油酯和癸二酸二丁酯。
用于給本發(fā)明包衣的聚合物分散體水溶液包括Eudragit L30D和RS/RL30D和NE30D，Aquacoat商標(biāo)的乙基纖維素，Surelease商標(biāo)的乙基纖維素，EC商標(biāo)的N-10F乙基纖維素，Aquateric商標(biāo)的乙酸鄰苯二甲酸纖維素，Coateric商標(biāo)的聚(乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯)和Aqoat商標(biāo)的乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素。這些分散體多數(shù)是膠乳，假膠乳粉或微?；姆蹱罱橘|(zhì)。
用于包衣水溶液的增塑劑包括，但不限定為，下列丙二醇，聚乙二醇(PEG400)，三醋精，多乙氧基醚，檸檬酸三乙酯，α-酒石酸二乙酯。
例如，腸包衣主要包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素(由EastmanKodak提供的)多孔膜和堵塞其孔的蜂蠟的組合。其它組合物包括紫膠和乙基纖維素的混合物以及紫膠，甲醇和蓖麻油的混合物。也能使用乙烯-乙酸乙烯酯共聚物如dupont ELVAX40。
用于本發(fā)明作包衣的腸溶物質(zhì)是分子中具有許多羧基的聚丙烯酸酯類物質(zhì)。例如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物[由Rhom-Pharma Co.(西德)EudragitL 300D生產(chǎn)]，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(EudragitL或EudragitS)，，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(由Shin-Etsu化學(xué)公司生產(chǎn)的，HP-50，HP-55，HP-55S)，乙酸鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(由shin-Etsu化學(xué)公司生產(chǎn)的，AS-LG，AS-LF，AS-MG，AS-MF，AS-HG，AS-HF)，羧甲基乙基纖維素(由Freunt Industry Co.(日本)生產(chǎn)的)，乙酸鄰苯二甲酸纖維和乙烯基甲基醚蘋果酸酐共聚物[由GAP公司(美國)生產(chǎn)，AN-139，AN-169)。
優(yōu)選使用EudragitL，EudragitRS和HP55，因為它們有高含量的羧基和較高安全性。
一般能夠使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的制備包衣顆粒的工藝。例如，美國專利No.4,971,805中所公開的制備顆粒的工藝能用于該碎珠狀顆粒。本文把這些工藝引用為參考文獻并且本文特別把該′805專利中公開的說明書引用為參考文獻。也可以參考本文引用為參考文獻的Kokubo等的美國專利4,948,622。
在kokubo等的′622專利中，用一種纖維素醚的分散體給顆粒，珠粒和片包衣，然后經(jīng)過加熱的蠟處理形成一種蠟的遮蓋層。在本發(fā)明中也可以使用蠟類作包衣物質(zhì)。如上所提到的蠟類包括巴西棕櫚蠟，蜂蠟，植物蠟，動物蠟(鯨蠟)以及合成蠟如聚乙二醇，例如聚醚。本發(fā)明還可以使用的包括烴類蠟如石蠟和凡士林，高級醇類如鯨蠟醇和十八烷醇，高級脂肪酸類如硬脂酸，高級脂肪酸酯類，脂肪酸甘油酯類如牛脂，豬脂，硬化豆油和硬化蓖麻油和聚乙二醇如PEG-6000和PEG20，000以及以Lubri Wax-100 Prectrol為商品名出售的各種商品，它們是單—，雙—和三棕櫚酸甘油酯的混合物，等等。這些蠟類物質(zhì)可以單一使用，或者根據(jù)需要以兩種或多種的混合物使用。
本發(fā)明還可以在本發(fā)明生產(chǎn)的產(chǎn)品包衣中使用脂類。脂類包括高級脂肪酸脂如C10-24脂肪酸類，醇類，鹽類，醚類或其混合物的甘油脂，它們都屬于脂質(zhì)類。也可以把乳化劑包括在脂類混合物中。乳化劑包括脂肪酸，硫酸化脂和油的乙醇胺鹽。優(yōu)選的脂類包括長鏈脂肪酸的單—，雙—或三甘油酯。這些長鏈脂肪酸脂包括，但不限定為，硬脂酸酯，棕櫚酸酯，月桂酸酯，亞油酸酯，油酸酯，以及熔點大于50℃的殘基或其混合物。美國專利5,213,810中描述了含有這些物質(zhì)的組合物，本發(fā)明將其作為參考文獻。
用多倍的脂肪或蠟給碎珠狀微粒噴霧包衣的包衣方法是有效的。
這類包衣常用來遮蓋氣味和控制釋放。由于高度均勻和大小分布較窄，碎珠狀微?？梢允褂脦缀鹾苌俚陌挛飦磉_(dá)到所要求的作用。這樣，只需一次操作，且是較薄的包衣，就能實現(xiàn)高度遮蓋氣味和有效的控制釋放。
為了詳細(xì)說明這種優(yōu)點，下文有一個實施例(實施例XII)，其中給布洛芬原料包衣，并將其與已包衣的布洛芬碎珠狀微粒比較。比較兩種有包衣的布洛芬物質(zhì)的味道。有包衣但沒轉(zhuǎn)化成碎珠狀微粒的布洛芬是不能接受的。而發(fā)現(xiàn)加工過的布洛芬(再包衣)很容易接受。對未加工的布洛芬的顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)布洛芬有不同厚度的包衣是凝結(jié)的針狀物。相反，碎珠狀布洛芬的微粒具有對遮味和控制釋放最理想的均勻厚度的包衣。
本發(fā)明的另一個表現(xiàn)是低熔點包衣如脂肪或蠟與已轉(zhuǎn)化成碎珠狀微粒的一種活性成分的組合物。把該物質(zhì)擠壓并用瞬間剪切工藝或傳統(tǒng)的噴霧凝固法進行噴霧。
在本發(fā)明所提供的獨特優(yōu)點的另一個施實例中，把一種解毒藥物轉(zhuǎn)化成碎珠狀顆粒，然后用一種活性成分包衣。解毒藥和活性成分二者都可以或者不包括促進溶解或延緩溶解的控制釋放劑。根據(jù)使用者的需要可以配制任意活性劑與解毒藥的混合物。所以，該活性劑可以是碎珠狀微粒而解毒藥可以是包衣。在提供活性劑和解毒藥的多種包衣產(chǎn)品中還可以含有其它包衣。本發(fā)明所包裹的可以是適合于所達(dá)到目的的任何試劑的組合物。
而且，有益于降低粉塵飛揚并且有更好流動性的瞬間液化工藝和由工業(yè)化學(xué)物質(zhì)生產(chǎn)的產(chǎn)品是本發(fā)明的一部分。這類工業(yè)化學(xué)物質(zhì)包括但不限定為，下列苯酚，苯乙烯，丁基化羥基茴香醚(BHA)，叔丁基羥基氫醌(TBHQ)，氫醌，殺蟲劑，除草劑，殺蟲劑和除草劑的混合物，殺真菌劑和具有粉塵飛揚引起爆炸可能或人體接觸具有危害的其它試劑。
參照圖3A，3B和3C，顯示出能用于瞬間液化工藝的第一個旋轉(zhuǎn)頭。圖3A描述了裝配頭10。這種裝配頭是公開于1992年9月30日申請的美國專利07/954,257和1994年2月4日申請的后續(xù)申請08/192,133(二者都被本文引用為參考文獻)中的類型。
參照圖3A所示的旋轉(zhuǎn)頭，描述的加熱元件是螺旋狀纏繞其上的連續(xù)電纜12。該電纜加熱元件是由幾條電纜或甚至僅一條連續(xù)纏繞在旋轉(zhuǎn)頭10周圍的電纜組成。在上述所指兩份申請中公開的實施例有一定的用于瞬時流動工藝的特征，如縫隙等。
但在本發(fā)明中，在旋轉(zhuǎn)頭10的線圈之間系一個薄墊片14來形成旋轉(zhuǎn)頭中的小孔。圖3C是這種實施例的一幅圖解草圖。該薄墊片物質(zhì)14優(yōu)選是一種很薄的食品級金屬如不銹鋼的窄條。該薄墊片厚度是0.001到0.006英寸。優(yōu)選的薄墊片厚度為0.002英寸。該薄墊片大約為0.100英寸寬。在該旋轉(zhuǎn)頭周長周圍的幾個部位放置該薄片。而且，在與加熱導(dǎo)線的連接處裝配聚四氟乙烯涂層絕緣體來降低加熱元件表面的摩擦力。
圖4A，4B和4C中顯示了用于本發(fā)明的另外一個裝置方案。這里所用的這種類型的裝置已公開于1994年6月27日申請的美國申請08/226,234(本文引用為參考文獻)。
參照圖4A-C，顯示了旋轉(zhuǎn)頭的側(cè)視圖16，它具有分別隔開的突出肋狀物17，在其上已鉆有小孔?？椎闹睆絻?yōu)選0.020英寸。參照圖4B，顯示了圖4A旋轉(zhuǎn)頭的剖面圖，在突出的肋狀物17中有孔18。然后把加熱元件19纏繞在旋轉(zhuǎn)頭16的外表面來提供足以熔化旋轉(zhuǎn)頭內(nèi)表面原料的熱量。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以調(diào)節(jié)孔的間隔和形狀從而獲得所需的結(jié)果。有關(guān)這方面的論述已全部公開于上面所提到的未決美國專利申請中。該實施方案的其它變量包括穿過旋轉(zhuǎn)頭的孔的大小，孔間間隔以及孔的形狀，可以按照用途的不同來改變它們。我們也發(fā)現(xiàn)用激光來穿孔可以理想地提供圖4A-C中所示形狀的開孔。
圖5A，5B和5C顯示了本發(fā)明所用的另一種裝置。在這些圖中所示裝置是共同扔擁有的，律師登記號為447-119和名稱＂旋轉(zhuǎn)原料物的改進方法和裝置＂的未決美國專利申請中所公開的類型圖5A中，顯示的旋轉(zhuǎn)頭20具有豎立并間隔緊靠的加熱元件22。在一個優(yōu)選實施例中，把電流供給每個元件。這樣，可以保持對供給加工層的熱量的高度控制。而且，把留有間隔的加熱元件盡可能緊靠在一起以提供瞬間液化物通過的限制性通道。
在圖2B所示的另一個優(yōu)選實施方案中，加熱元件之間可交錯編織一個連續(xù)網(wǎng)來實現(xiàn)穿過圍壁的出孔大小和提供確保促進滴狀物形成的圍壁。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以使用60目和30目的網(wǎng)，本領(lǐng)域中的熟練技術(shù)人員可以選擇實際應(yīng)用的孔的大小，即目數(shù)。
在另一個實施方案中，把一個薄墊片24分別裝配在每個加熱元件22上，從而進一步減小加熱元件之間的空隙大小。用這種薄墊片的結(jié)果是，把一排0.005-0.007英寸大小的孔減小到一排0.002英寸的孔。
在每個實施方案中，旋轉(zhuǎn)頭的直徑大約為3英寸。本發(fā)明的裝置常以3,000-5,000rpm的范圍的旋轉(zhuǎn)速度運轉(zhuǎn)。實際速度可以在500rpm到100,000rpm范圍內(nèi)變化。多數(shù)商業(yè)上的實施方案將在35,000-40,000rpm范圍內(nèi)運轉(zhuǎn)。再說一遍，旋轉(zhuǎn)頭的大小和轉(zhuǎn)速將取決于所需的結(jié)果，和其它因素如原料的大小和性質(zhì)，以及旋轉(zhuǎn)頭附近的室內(nèi)空氣。
參照圖6A和6B，顯示了旋轉(zhuǎn)頭10的一個進一步的改進，特別是用于如上所述的藥品。旋轉(zhuǎn)頭10是以類似于上述公開的實施例的方式進行改進的，其中已提供出了管狀加熱元件30的數(shù)目。但是，為了使原料物質(zhì)排出的出孔變窄，這種實施方案使用單個預(yù)制墊塊32套在加熱元件30。
每個預(yù)制的墊塊32包括有中心圓孔34的金屬制熱導(dǎo)體，通過構(gòu)制中心圓孔并將其排列來調(diào)節(jié)各個管狀加熱元件30。每個預(yù)制的墊塊30一般也有一個不規(guī)則的四邊形斷面，向里朝原料室的是較小器壁36，對面向外的是較寬器壁38。在優(yōu)選方式中，向外器壁38可以包括斜面39，它具有較長對邊器壁40和42而不增加預(yù)制墊塊30的質(zhì)量。該預(yù)制墊塊30能在管狀加熱元件30上滑動。如圖6B所示，器壁40和42在鄰近預(yù)制墊塊間形成輻射狀定向縫，通過它可以加工原料物并且把原料物質(zhì)以與上述實施方案中的相似方式排出。調(diào)節(jié)輻射狀定向縫來改變原料物質(zhì)排出通過的通道大小。
如圖6B所示，可在管狀加熱元件30(見箭頭B)的周圍轉(zhuǎn)動墊塊32來使其傾斜或扭曲，由此改變該縫隙的間隔和/或方向?？梢苑謩e完成墊塊32的轉(zhuǎn)動或者與一臺合適的機器(沒有表示出來)一起轉(zhuǎn)動。對這種機器來說，預(yù)制的墊塊32可以象照像機的可變光闌一樣移動來增大或縮小因縫隙限制的通道大小。
圖7表示墊塊50的詳細(xì)構(gòu)造，其中有橫向縫隙。預(yù)制的墊塊50可以包括一組垂直間隔的水平延長的散熱片52形成的主體。裝配預(yù)制的墊塊50是為了把一組散熱片52a與鄰近的預(yù)制墊塊50的鄰近散熱片52b交插。以這種方式形成使加工原料物質(zhì)通過的一組垂直間隔的橫向縫隙54。
參照圖8，表示了本發(fā)明旋轉(zhuǎn)頭更詳細(xì)的實施方案。本發(fā)明的旋轉(zhuǎn)頭55包括一般四周排列55a的水平安裝的管狀加熱元件56。在相鄰的一對垂直連接的支撐元件57之間放置一組垂直間隔水平連接的加熱元件56。把各個支撐元件57放置在大致相當(dāng)?shù)膱A形底座55b上并留有空隙。最適當(dāng)?shù)厥翘峁┮研纬傻膿蹩?5c來安裝支撐元件57。
水平安裝的管狀加熱元件56可以與本文上述管狀元件的結(jié)構(gòu)相似。按照本發(fā)明可以分別給全部或選擇性的一個管狀加熱元件56提供動力。我們也可以想到垂直支撐元件57除了支撐水平連接的加熱元件56也可以提供給各個管狀加熱元件供電的共用電力站。垂直支撐元件57包括沿其上留有間隔的適當(dāng)孔，它能在緊密接合部位安裝管狀加熱元件56的端部從而在室內(nèi)和操作溫度下保證在管狀加熱元件56和垂直支撐元件57之間的牢固?？梢哉{(diào)節(jié)在相鄰水平安裝的管狀加熱元件56之間的空間來改變加工原料物質(zhì)通過的孔。
我們還想到在同一旋轉(zhuǎn)頭中可以使用大小和形狀一致或不同的管狀加熱元件。相同或不同大小的管狀加熱元件的排列使旋轉(zhuǎn)頭在靜止下和/或在直徑方向平衡。如上所述就具有垂直安裝管狀加熱元件的旋轉(zhuǎn)頭而言，本發(fā)明實施例的水平安置的管狀加熱元件56可以相對于支撐元件57是傾斜的。
而且，盡管圖8表示了一個四周排列的隊列55a，但本發(fā)明構(gòu)思內(nèi)也可以使用其它排列。而且，集中兩組以上的水平安裝的管狀加熱元件的排列也在本發(fā)明的構(gòu)思內(nèi)。
因為圖8所示的實施方案中在制備藥品時很容易移去在共用支撐物如垂直支撐元件57之間支撐的各個管狀加熱元件56進行必要的清掃，所以它對藥品生產(chǎn)有特殊的用途。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會想到其它因素直接影響該設(shè)置的大小和形狀，這些都將包括在所附的權(quán)利要求限定的本發(fā)明范圍之內(nèi)的所有變動中。
實施例實施例1蔗糖球體在第一個實施例中，圖5A所公開的裝置是用于瞬間液化過程以便轉(zhuǎn)化蔗糖。圖5A所示的裝置中的相鄰的加熱元件的縫隙為0.20英寸。當(dāng)被加熱至180℃時，旋轉(zhuǎn)頭則以3600rpm的速度自旋。
當(dāng)溫度達(dá)到最高點時，蔗糖處于瞬間液化狀態(tài)，且由于離心力的作用而離開旋轉(zhuǎn)頭。便形成了直徑范圍為100-200μm的固態(tài)球。圖9的顯微照片清楚地顯示了這種非常獨特且均一大小的分布。圖6的放大倍數(shù)為50倍。
在這個特殊例子中，砂糖的大小阻止了通過圍壁的通道并在圍壁產(chǎn)生延遲，這樣可使蔗糖充分地轉(zhuǎn)化為液態(tài)狀，且立即被加工成圖9所示的高度均一的中心球。這些球事實上完全都是固體，可用于不同的用途，例如作為沉淀上面原料的底物。
應(yīng)注意的是中心球用于與巧克力接合時，它的直徑約為5-50μm，最佳優(yōu)選約為25μm左右。體積很小且非常均一的中心球能使操作者提供一種很易被接受的低脂的巧克力產(chǎn)品。這樣，蔗糖經(jīng)加工處理，如對砂糖形式的加工，便可為巧克力產(chǎn)品的生產(chǎn)非常有效地提供一種成分。
實施例2醋氨酚球體在本實施例中，采用圖5B所示的篩網(wǎng)為60目的裝置對醋氨酚進行加工，其中篩網(wǎng)是位于相鄰的加熱元件之間的螺旋形構(gòu)造中。將醋氨酚粉末(熔點為169-170.5℃)加入轉(zhuǎn)速約為3600rpm的旋轉(zhuǎn)頭中。當(dāng)原料受到離心力作用的同時，溫度不斷升高直到醋氨酚粉末轉(zhuǎn)變的液態(tài)形式。由旋轉(zhuǎn)頭產(chǎn)生的離心力將醋氨酚擠出旋轉(zhuǎn)頭，并經(jīng)過60目的篩網(wǎng)。產(chǎn)品可以在距離頭部約6-8英尺的下面自由落下。
在這種轉(zhuǎn)化過程中，形成的細(xì)粒球均小于約420μm。4.33kg的這種原料通過了40目的篩網(wǎng)，而1.39kg的產(chǎn)品則被擋住了。
原料和從本實驗所得到的產(chǎn)品已圖示在圖1A，1B和1C中。圖1B所示的是在放大125倍時的原料的顯微照片。經(jīng)過加工后，收集所得到的產(chǎn)品，其顯微照片如圖1A所示?？梢钥吹?，一種非常堅固且很均勻的球形產(chǎn)品形成了。將圖1A所示的產(chǎn)品與圖1B所示的原料進行比較，技術(shù)人員可容易地確定本發(fā)明結(jié)果的高度可預(yù)見性和可加工特性。圖1C是圖1A所示的球的剖面圖在放大500倍時的顯微照片?？梢钥吹剑@個球事實上完全是固體，其中真正沒有縫隙或空洞。另外，這種產(chǎn)品可使技術(shù)人員得到一種可在給藥系統(tǒng)中易于使用的高效藥品。
實施例3包衣的醋氨酚球體用含有2.5Eudragit○E100和7.5％的溶于丙酮與甲醇之比為5比1的溶劑中的乙基纖維素的制劑將實施例II所制備的醋氨酚包上包衣。Eudragit是一種甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲基脂的聚合物，由Rohm Pharmo、Wetterstadt、Germany可以得到。
最終產(chǎn)品提供了568g有精細(xì)包衣的醋氨酚小球。本實施例的包衣產(chǎn)品如放大125倍的圖10所示。上述的非常均勻的包衣產(chǎn)品可容易地用于將有包衣的活性成分注入到制片的和用于充填膠囊的機器中。
這里提供的薄且均勻的包衣，使得使用很少量的包衣材料就能達(dá)到對味道的較好遮蓋和控釋的效果。由于本產(chǎn)品的單分散特性，對于過大的原料，其結(jié)果產(chǎn)品的損失也很少。
一般地，通過采用本發(fā)明的一種均勻分散的中心球，包衣可大大地得到增強。例如，在制作流化床型包衣時，在流化床中建立的平衡狀態(tài)傾向于提供有效包衣的大小一致的小顆粒。這樣，在制包衣過程中，超出均勻顆粒大小的大的和小的顆粒則離開了流化床。在那種情況下，活性成分必須經(jīng)回收和再加工以便得到制包衣所需的活性成分。在本發(fā)明中，非均勻大小的顆粒實際上被去除了。
實施例4布洛芬球體根據(jù)本發(fā)明用圖5B所示的同樣的裝置和60目的篩網(wǎng)對布洛芬進行加工。
將一種布洛芬粉末原料加入到旋轉(zhuǎn)頭中，旋轉(zhuǎn)頭以速度約為4800rpm旋轉(zhuǎn)，同時加熱元件達(dá)到了產(chǎn)生瞬間液化狀態(tài)的溫度。這種原料也包括15％Compritol 888 ATO和5％ Gelucire 50/13。(Compritol 888 ATO是國家藥典記載的一種山萮酸甘油酯NF，可從Gattefosse S.A.，a French Company得到。Gelucire是表面活性劑，也可從Gattefosse S.A.得到)。
旋轉(zhuǎn)頭促使原料通過篩網(wǎng)，產(chǎn)品，可以在旋轉(zhuǎn)頭下方6-8英尺的距離自由落下。收集的產(chǎn)品如放大50倍后的圖11所示。從圖11可以看到，球是非常一致的顆粒，其直徑范圍約為50-200微米。
這種產(chǎn)品還要經(jīng)過溶解實驗，以便測定有效成分溶解所需要的時間。此專題論文是由美國藥典會議提供的，記載在美國國家藥典有關(guān)布洛芬的溶解研究的制劑論文集中，U.S.23 NF 18，Page 786(1995)。結(jié)果如圖11A所示。在含80％布洛芬的組合物中，可以發(fā)現(xiàn)大部布洛芬溶解所需時間約15分鐘，事實上全部溶解約20-25分鐘，這些結(jié)果表明通過使用本發(fā)明所制備的中心球運送至生物系統(tǒng)中是有高度再現(xiàn)性的。
實施例5抗壞血酸球體在本實施例中，用圖5C所述的裝置通過瞬間液化的過程對抗壞血酸進行加工。由于每個加熱元件均被厚約0.006英寸的短黃銅管所包圍，這些管之間的間隙為0.002英寸。而且，根據(jù)本發(fā)明，旋轉(zhuǎn)頭是處于距離收集表面10英尺的地方，這樣能使本發(fā)明的碎珠狀顆粒順利的形成和固化。
將抗壞血酸加入到以約1800rpm轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)的旋轉(zhuǎn)器中，同時，為了瞬間液化處理的目的，旋轉(zhuǎn)頭被加熱到使粉末轉(zhuǎn)變?yōu)橐簯B(tài)形式的溫度。從旋轉(zhuǎn)頭擠出細(xì)小的球珠。實際旋轉(zhuǎn)時間約15秒后開始形成小珠，而本產(chǎn)品的形成在實際旋轉(zhuǎn)時間約15-20秒內(nèi)完成。
珠狀產(chǎn)品如下0.10％留在10號篩上，0.62％留在20號篩上，21.10％留在40號篩上，40.35％留在60號篩上，23.10％留在80號篩上，14.70％通過了80號篩。因此，可以看出采用本發(fā)明的加工處理，由抗壞血酸而制成的碎珠狀顆粒。具有高度的可預(yù)見性。
實施例6沒有粘合劑的抗壞血酸片劑產(chǎn)品根據(jù)篩眼孔徑將實施例5所制成的抗壞血酸碎珠狀顆粒分類。通過80號篩的部分被裝進壓片機。所用的壓片機為Specac Model15.011壓片機。
非常有趣的是，使用一個很小的休止角便能將抗壞血酸產(chǎn)品充分地注入壓片機中。通過休止角，它意味著這個角能誘導(dǎo)片劑原料流入壓片機中。對于有效的工藝過程來說，非常需要一個小的休止角。
片劑是在每平方英寸42噸壓力下制成的。最終的片劑具有極好的粘結(jié)性，且在從壓模上移出的過程中，它表面有光澤，不會粘附在一起。而且，通過本發(fā)明而制成的上等片劑產(chǎn)品并不需要粘合劑或任何其他的添加劑便能確保片劑的粘結(jié)性。
實施例7假麻黃堿球體有兩個實驗是為了確定假麻黃堿作為原料物質(zhì)時的可加工特性。在這些例子中所使用的裝置如圖4A、4B和4C中所述。
通過將聚乙二醇熔融后加入假麻黃堿中，混合，然后使此混合物固化，這樣便得到含95％假麻黃堿(Kroll 331151)和5％聚乙二醇(PEG 1450)的原料。然后再將固化的混合物在研磨機器中磨成粉末。
旋轉(zhuǎn)頭以3300rpm的速度旋轉(zhuǎn)，加入原料物質(zhì)直到原料出現(xiàn)瞬間液化狀態(tài)。從這得到的最終產(chǎn)品形狀非常均勻，且大多數(shù)球大小為160微米左右。
第一個實驗的結(jié)果如圖12A的顯微照片所示，12C描述了溶解特性。從這些圖示可以看出，這些產(chǎn)品是非常均勻的圓形小球，且活性成分能迅速溶解。圖12A和12B中所示的產(chǎn)品的假麻黃堿的實驗含量為95％。
本實施例的第二個實驗是使用第一個實驗所記載的同樣的成分進行的，且結(jié)果也相同。
圖12B所示的產(chǎn)品是一個非常均勻的球形，大小為160-180μm?；钚猿煞值膶嶒灪繛?6.06％。溶解特性如圖12B所示，且提示活性成分的極好的且可預(yù)見的釋放速度。
實施例8假麻黃堿和一硬脂酸甘油酯在本實施例中，將30％假麻黃堿和70％一硬脂酸甘油酯(Myverol18-06)混合再加入到圖4A、4B和4C所示的裝置中。旋轉(zhuǎn)頭以3300rpm的速度旋轉(zhuǎn)，溫度不斷升高直到原料變成液態(tài)形式。
由于瞬間液化過程而形成的產(chǎn)品是一種均勻的球形產(chǎn)品，非常適用于包含在給藥系統(tǒng)中。圖13所示的是產(chǎn)品放大50倍所照的顯微照片。
實施例9美沙芬和一硬脂酸甘油酯在本實施例中，將有活性的美沙芬與一硬脂酸甘油酯(Myverol 18-06)混合。將美沙芬(30％)與70％Myverol 18-06牌的一硬脂酸甘油酯混合，然后注入到上述的旋轉(zhuǎn)頭中。
旋轉(zhuǎn)頭以3300rpm的速度轉(zhuǎn)動，且溫度不斷升高直到原料被加工成液態(tài)形式。形成的球主要可分成兩個大小不同的組，一組為40-80微米，另一組為160-200微米。這兩組形狀上都非常均勻，且顯示有小的結(jié)晶顆粒被包封在許多球中。本產(chǎn)品非常干凈，如放大50倍時的圖14的顯微照片所示。
實施例10美沙芬-假麻黃堿汞齊在本實施例中，通過制備假麻黃堿和美沙芬的汞齊得到一種咳嗽和感冒的治療劑。碎珠狀顆粒是由這兩種活性成分制成的。將氫溴酸美沙芬和鹽酸假麻黃堿一同與Myverol 18-06混合，它們的數(shù)量分別為12.5％美沙芬、25％假麻黃堿和62.5％Myverol。將活性劑混合然后加入Myverol中，再將它們混合?；旌衔镌趫D4A-C的裝置中再經(jīng)過3300rpm轉(zhuǎn)速的瞬間液化處理。
本產(chǎn)品是一種形狀和大小非常均勻的碎珠狀顆粒。得到的是兩組不同大小的顆粒，一組為20-80微米，另一組為120-220微米。本產(chǎn)品的顯微照片如圖15所示。
本產(chǎn)品是一種極好的汞齊，可用作咳嗽和感冒的內(nèi)科治療劑。
實施例11撲爾敏-苯海拉明-假麻黃堿汞齊在本實施例中，將活性成分組合成另一種咳嗽和感冒的治療劑。具體地，將2.8％的撲爾敏與17.5％的鹽酸苯海拉明和21％的鹽酸假麻黃堿混合，再與58.7％的Myverol 18-06混合。這些活性成分混合后再與Myverol混合，然后再一同混合。
將最終得到的混合物在圖4A-C所示的裝置中以3300rpm的轉(zhuǎn)速進行瞬間液化處理。本實施例所得產(chǎn)品的顯微照片如圖16所示。
用這三種藥物的組合制成了極好的碎珠狀顆粒。得到了大小不同的主要兩組的范圍，一組為40-80微米，另一組為160-220微米。
本實施例表明，為適用內(nèi)科醫(yī)生的需要提供內(nèi)科治療劑，可以用不同的活性成分制成真正的汞齊。而且，根據(jù)本發(fā)明，可根據(jù)需要使用包衣。因此，通過給碎珠狀顆粒包上包衣可實現(xiàn)有效的控釋和味道遮蓋。
實施例12有包衣的未加工布洛芬和有包衣加工過的布洛芬味道比較用EthocelTM牌的乙基纖維素與聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以90∶10的比例混合后包復(fù)未加工的布洛芬原料。包衣以10％的比率淀積。而且，對前面實施例4所制成的布洛芬碎珠狀顆粒也用EthocelTM牌包衣以10％的比率包上包衣。
然后對兩種包衣過程所得到的最終產(chǎn)品進行評味，以決定是否達(dá)到了有效的味道遮蔽。通過對這兩種產(chǎn)品的比較，發(fā)現(xiàn)未加工的布洛芬的味道遮蔽沒有效果，而加工過的布洛芬的味道遮蔽效果非常好。
在顯微鏡下觀察進一步發(fā)現(xiàn)未加工的布洛芬的包衣不平整，而加工過的布洛芬非常平整地包著一層薄的EthocelTM包衣。
因此，可以看出通過進行瞬間液化過程將活性成分轉(zhuǎn)化為碎珠狀顆粒，為涂上包衣提供了一種極好的基質(zhì)，這種包衣掩蓋了活性劑的不良味道。
實施例13
增強的流動性的驗證本實驗也是用以驗證由于原料物質(zhì)經(jīng)過瞬間液化處理而產(chǎn)生的增強的流動性。
其中一種方法是，用一個出口管的固定直徑為20毫米的漏斗進行流速測試。當(dāng)封閉出口處時，將原料的稱得量如30g注入漏斗中。打開出口然后開始計算流速。本實驗所用的活性成分是醋氨酚和布洛芬。
用圖4A-C所示的裝置制備兩種成分的碎珠狀顆粒。布洛芬是用80％布洛芬、15％Compritol 888 ATO和5％Gelucire加工而成。醋氨酚沒有加用其他附加成分進行加工。
未加工的布洛芬和醋氨酚即使在漏斗側(cè)壁輕輕拍打后，也不會從漏出口處流出。
然而，已經(jīng)過在瞬間液化狀態(tài)下加工的布洛芬和醋氨酚卻流出了漏斗的出口。布洛芬制劑需要在漏斗的頂部輕拍一下，則整個30g的重量僅在1秒內(nèi)便流出了漏斗。已加工的醋氨酚并不需要拍漏斗，在不到1秒鐘內(nèi)即通過了漏斗的出口。
因此，在增加活性成分的流動性方面，本發(fā)明是非常有效的。
實施例14增加的流動性的進一步驗證在本實施例中，對未加工的活性劑和碎珠狀顆粒進行測試比較休止角的改善。因此，將未加工的原料的流動性直接與本發(fā)明所得到的碎珠狀顆粒的流動性進行比較。
測量休止角的方法是一種固定的圓錐體方法。參考“多顆?？诜幍倪\送，”Isaac Ghebre-Sellassie，Vol.65，MarcelDekker，Inc.，New York。在這種方法中，粉末從一個有垂直邊的器皿以可控制的距離通過漏斗而降落。將這種粉末一直注入到正好達(dá)到漏斗的頂部。測量器皿中粉末的半徑和距離漏斗頂部的高度。通過在陪替氏玻璃培養(yǎng)皿底部上面14毫米處固定漏斗進行對比實驗。用下列等式便可計算出休止角Tanφ＝h/r或φ＝Arctan h/r。
實驗結(jié)果表明只有醋氨酚和布洛芬的碎珠狀顆粒能流過漏斗，因而它們具有可測量的休止角。這個休止角也是很小的，如，小于45°。
流動性實驗的結(jié)果如下面休止角表中所述。
<p>可以看出，本發(fā)明的加工處理提供了一種有效地增加流動性的活性成分?；旧希蓪o流動性的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為可流動的物質(zhì)，且可增強很少或沒有流動性的物質(zhì)的流動性。
因此，盡管已經(jīng)描述了目前被認(rèn)為是本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，但本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員懂得在沒有脫離本發(fā)明的實質(zhì)的前提下進行其他的進一步的改進，這些改進應(yīng)包括出現(xiàn)在附帶的權(quán)利要求所述的本發(fā)明范圍之內(nèi)的那些所有另外的改進和變化。
權(quán)利要求
1.一種制備分散顆粒的方法，它包括a)把一種能夠在基本上不含溶解介質(zhì)的條件下轉(zhuǎn)化為液狀的固體有機原料經(jīng)受瞬間液化條件從而達(dá)到基本上不妨礙該原料的內(nèi)部流動的狀態(tài)。并且b)在步驟“a”中所得到的流動原料上施加一定的剪切力，足以在該剪切力的沖擊下同時又不妨礙流動的條件下切斷該流動性原料團塊自然分隔所分散的顆粒；并且任選c)冷卻這種分散的已被切斷的顆粒。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該分散顆粒是中心球或單一分散的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的瞬間液化條件是這樣提供的，在由旋轉(zhuǎn)一種旋轉(zhuǎn)頭產(chǎn)生的離心力存在下使該原料在其中旋轉(zhuǎn)，這種旋轉(zhuǎn)頭四周有加熱層并具有使流動的原料通過的出孔；并且任選，其中所述的剪切力是指當(dāng)該流動原料流出旋轉(zhuǎn)頭時通過環(huán)境壓力對該流動原料的阻力將其施加到該流動原料上。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該原料含有一種藥物；并且任選，其中的藥物選自于由下列組成的活性劑組中鎮(zhèn)咳藥，抗組胺藥，減充血劑，生物堿，礦物質(zhì)補劑，輕瀉藥，維生素，抗酸藥，離子交換樹脂，抗膽甾醇血藥，抗脂質(zhì)物質(zhì)，抗心律失常藥，退熱藥，止痛藥，食欲抑制劑，祛痰藥，抗焦慮藥，抗?jié)兯?，抗炎物質(zhì)，冠狀擴張劑，大腦血管擴張劑，外周血管擴張劑，抗感染藥，影響神經(jīng)的藥物，抗躁狂藥，興奮劑，胃腸劑，鎮(zhèn)靜藥，止瀉制劑，抗咽痛藥，血管擴張劑，抗高血壓藥，血管收縮藥，偏頭痛治療劑，抗菌素，安定藥，精神抑制藥，抗腫瘤藥，抗凝血劑，抗血栓形成藥，催眠藥，止吐藥，防暈藥，抗驚厥藥，神經(jīng)肌肉藥，促血糖增高藥和降血糖藥，甲狀腺制劑和抗甲狀腺制劑，利尿藥，鎮(zhèn)痙藥，子宮松弛藥，礦物質(zhì)和營養(yǎng)附加劑，減肥藥，合成代謝藥，紅細(xì)胞生成藥，鎮(zhèn)喘藥，咳嗽抑制劑，粘液溶解藥，H2-拮抗藥，抗尿酸血癥藥及其混合物。
5.由下列工藝制成的分散的顆粒a)把一種能夠在基本上不含溶解介質(zhì)的條件下轉(zhuǎn)化為液狀的固體有機原料經(jīng)受瞬間液化條件從而達(dá)到基本上不妨礙該原料的內(nèi)部流動，并且，b)在步驟“a”中所得到的流動原料上施加一定的剪切力，足以在該剪切力的沖擊下同時又不妨礙流動的條件下切割該流動原料團塊自然分隔所分散的顆粒。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的顆粒，其中該分散顆粒是中心球或單一分散的。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的顆粒，其中所述的瞬間液化條件是這樣提供的，在由旋轉(zhuǎn)一種旋轉(zhuǎn)頭所產(chǎn)生的離心力存在下，使該原料在其中旋轉(zhuǎn)，這種旋轉(zhuǎn)頭四周有加熱層并具有使流動原料通過的出孔；并且任選，其中所述的剪切力是當(dāng)該流動原料流出旋轉(zhuǎn)頭時通過環(huán)境壓力對該流動原料的阻力將其施加到該流動原料上。
8.分散的切割顆粒一流出旋轉(zhuǎn)頭即被冷卻。
9.根據(jù)權(quán)利要求5的顆粒，其中所述的原料含有一種藥物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的顆粒，其中所述的藥物選自于由下列組成的活性劑組中鎮(zhèn)咳藥，抗組胺藥，減充血劑，生物堿，礦物質(zhì)補劑，輕瀉藥，維生素，抗酸藥，離子交換樹脂，抗膽甾醇血藥，抗脂質(zhì)物質(zhì)，抗心律失常藥，退熱藥，止痛藥，食欲抑制劑，祛痰藥，抗焦慮藥，抗?jié)兯帲寡孜镔|(zhì)，冠狀擴張劑，大腦血管擴張劑，外周血管擴張劑，抗感染藥，影響神經(jīng)的藥物，抗躁狂藥，興奮劑，胃腸劑，鎮(zhèn)靜藥，止瀉制劑，抗咽痛藥，血管擴張劑，抗高血壓藥，血管收縮藥，偏頭痛治療劑，抗菌素，安定藥，精神抑制藥，抗腫瘤藥，抗凝血劑，抗血栓形成藥，催眠藥，止吐藥，防暈藥，抗驚厥藥，神經(jīng)肌肉藥，促血糖增高藥和降血糖藥，甲狀腺制劑和抗甲狀腺制劑，利尿藥，鎮(zhèn)痙藥，子宮松弛藥，礦物質(zhì)和營養(yǎng)添加劑，減肥藥，合成代謝藥，紅細(xì)胞生成藥，鎮(zhèn)喘藥，咳嗽抑制劑，粘液溶解藥，H2-拮抗藥，抗尿酸血癥藥及其混合物；任選地，其中所述的活性劑是選自于水楊酸鹽類，醋酸類，丙酸類，滅酸鹽類，奧克斯卡母(Oxicams)，和替尼達(dá)普(tenidap)中的一種非甾類化合物的抗炎劑；任選地，其中所述的丙酸類非甾體抗炎劑選自于布洛芬，優(yōu)洛芬，氟比洛芬和萘普生中；并且任選地，其中所述的活性劑是止痛藥醋氨酚。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的顆粒，其中所述的活性劑是一種H2-拮抗劑；任選地，其中所述的藥物是含兩種或多種活性劑的一種汞齊；并且任選地，其中所述的汞齊含有咳嗽和感冒的治療物。
12.根據(jù)權(quán)利要求9的顆粒，其中大批量的該顆粒的流動性得到了改良。
13.一種藥物，它含有一種具有幾乎完全不間斷的固體球體的活性劑；任選地，其中所述的球體是一種中心球；并且任選地，其中所述的藥物選自于由下列組成的活性劑組中鎮(zhèn)咳藥，抗組胺藥，減充血劑，生物堿，礦物質(zhì)補劑，輕瀉藥，維生素，抗酸藥，離子交換樹脂，抗膽甾醇血藥，抗脂質(zhì)物質(zhì)，抗心很失常藥，退熱藥，止痛藥，食欲抑制劑，祛痰藥，抗焦慮藥，抗?jié)兯?，抗炎物質(zhì)，冠狀血管擴張劑，大腦血管擴張劑，外周血管擴張劑，抗感染藥，影響神經(jīng)的藥物，抗躁狂藥，興奮劑，胃腸劑，鎮(zhèn)靜藥，止瀉制劑，抗咽痛藥，血管擴張劑，抗高血壓藥，血管收縮藥，偏頭痛治療劑，抗菌素，安定藥，精神抑制藥，抗腫瘤藥，抗凝血劑，抗血栓形成藥，催眠藥，止吐藥，防暈藥，抗驚厥藥，神經(jīng)肌肉藥，促血糖增高藥和降血糖藥，甲狀腺制劑和抗甲狀腺制劑，利尿藥，鎮(zhèn)痙藥，子宮松弛藥，礦物質(zhì)和營養(yǎng)添加劑，減肥藥，合成代謝藥，紅細(xì)胞生成藥，鎮(zhèn)喘藥，咳嗽抑制劑，粘液溶解藥，H2-拮抗藥，抗尿酸血癥藥及其混合物。
14.制備一種包衣分散顆粒的方法，它包括至少把一種包衣給用下列步驟制得的一種分散顆粒進行包衣a)把一種能夠在基本上不含溶解介質(zhì)的條件下轉(zhuǎn)化為液狀的固體有機原料經(jīng)受瞬間液化條件從而達(dá)到基本上不妨礙該原料的內(nèi)部流動，并且，b)在步驟“a”中所得到的流動原料上施加一定的剪切力，足以在該剪切力的沖擊下同時又不妨礙流動的條件下切割該流動原料團塊自然分隔所分散的顆粒。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述的原料含有一種以糖類為主的物質(zhì)；并且任選地，其中所述的以糖類為主的原料是糖。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述的至少一種包衣選自于一種藥物，一種解毒藥，一種控釋物質(zhì)，一種矯味物質(zhì)及其混合物；并且任選地，其中所述的至少一種包衣含有脂肪類，乳化劑及其混合物中至少一種。
17.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述的原料含有一種藥物；并且任選地，其中所述的藥物選自于由下列組成的活性劑組中鎮(zhèn)咳藥，抗組胺藥，減充血劑，生物堿，礦物質(zhì)補劑，輕瀉藥，維生素，抗酸藥，離子交換樹脂，抗膽甾醇血藥，抗脂質(zhì)物質(zhì)，抗心律失常藥，退熱藥，止痛藥，食欲抑制劑，祛痰藥，抗焦慮藥，抗?jié)兯?，抗炎物質(zhì)，冠狀血管擴張劑，大腦血管擴張劑，外周血管擴張劑，抗感染藥，影響神經(jīng)的藥物，抗躁狂藥，興奮劑，胃腸劑，鎮(zhèn)靜藥，止瀉制劑，抗咽痛藥，血管擴張劑，擠高血壓藥，血管收縮藥，偏頭痛治療劑，抗菌素，安定藥，精神抑制藥，抗腫瘤藥，抗凝血劑，抗血栓形成藥，催眠藥，止吐藥，防暈藥，抗驚厥藥，神經(jīng)肌肉藥，促血糖增高藥和降血糖藥，甲狀腺制劑和抗甲狀腺制劑，利尿藥，鎮(zhèn)痙藥，子宮松弛藥，礦物質(zhì)和營養(yǎng)添加劑，減肥藥，合成代謝藥，紅細(xì)胞生成藥，鎮(zhèn)喘藥，咳嗽抑制劑，粘液溶解藥，H2-拮抗藥，抗尿酸血癥藥及其混合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述的至少一種包衣選自于一種藥物，一種解毒藥，一種控釋物質(zhì)，一種矯味物質(zhì)及其混合物中；并且任選地，其中所述的至少一種包衣含有脂肪類，乳化劑及其混合物中的至少一種。
19.一種新型顆粒，含有至少有一種包衣的分散顆粒，所述的分散顆粒由下列步驟制得a)把一種能夠在基本上不含溶解介質(zhì)的條件下轉(zhuǎn)化為液狀的固體有機原料經(jīng)受瞬間液化條件從而達(dá)到基本上不妨礙該原料的內(nèi)部流動，并且，b)在步驟“a”中所得到的流動原料上施加一定的剪切力，足以在該剪切力的沖擊下同時又不妨礙流動的條件下切割該流動原料團塊自然分隔所分散的顆粒。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的新型顆粒，其中所述的原料含有一種以糖類為主的物質(zhì)；并且任選地，其中所述的以糖類為主的原料是糖。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的新型顆粒，其中所述的至少一種包衣選自于一種藥物，一種解毒藥，一種控釋物質(zhì)，一種矯味物質(zhì)及其混合物中；并且任選地，其中所述的至少一種包衣含有脂肪類，乳化劑及其混合物中的至少一種。
22.根據(jù)權(quán)利要求19的新型顆粒，其中所述的原料含有一種藥物。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的新型顆粒，其中所述的物質(zhì)是選自于下列組成的活性劑組中鎮(zhèn)咳藥，抗組胺藥，減充血劑，生物堿，礦物質(zhì)補劑，輕瀉藥，維生素，抗酸藥，離子交換樹脂，抗膽甾醇血藥，抗脂質(zhì)物質(zhì)，抗心律失常藥，退熱藥，止痛藥，食欲抑制劑，祛痰藥，抗焦慮藥，抗?jié)兯?，抗炎物質(zhì)，冠狀血管擴張劑，大腦血管擴張劑，外周血管擴張劑，抗感染藥，影響神經(jīng)的藥物，抗躁狂藥，興奮劑，胃腸劑，鎮(zhèn)靜藥，止瀉制劑，抗咽痛藥，血管擴張劑，抗高血壓藥，血管收縮藥，偏頭痛治療劑，抗菌素，安定藥，精神抑制藥，抗腫瘤藥，抗凝血劑，抗血栓形成藥，催眠藥，止吐藥，防暈藥，抗驚厥藥，神經(jīng)肌肉藥，促血糖增高藥和降血糖藥，甲狀腺制劑和抗甲狀腺制劑，利尿藥，鎮(zhèn)痙藥，子宮松弛藥，礦物質(zhì)和營養(yǎng)添加劑，減肥藥，合成代謝藥，紅細(xì)胞生成藥，鎮(zhèn)喘藥，咳嗽抑制劑，粘液溶解藥，H2-拮抗藥，抗尿酸血癥藥及其混合物；任選地，其中所述的活性劑是選自于水楊酸鹽類，醋酸類，丙酸類，滅酸鹽類，奧克斯卡母(Oxicam)和替尼達(dá)普中的一種非甾類化合物的抗炎劑；并且任選地，其中所述的活性劑是止痛藥醋氨酚或H2-拮抗劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的新型顆粒，其中所述的非甾類化合物的抗炎劑選自于布洛芬，優(yōu)洛芬，氟比洛芬和萘普生中。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的新型顆粒，其中所述的藥物是含有兩種或多種活性劑的一種汞齊，并且任選地，其中所述的汞齊含有一種咳嗽和感冒的治療物。
26.根據(jù)權(quán)利要求19的新型顆粒，其中大批量的新型顆粒的流動性得到改良。
27.根據(jù)權(quán)利要求22的新型顆粒，其中至少一種包衣選自于一種藥物，一種解毒物，一種控釋物質(zhì)，一種矯味物質(zhì)及其混合物中；并且任選地，其中所述的至少一種包衣含有脂肪，乳化劑及其混合物中的至少一種。
28.根據(jù)權(quán)利要求22的新型顆粒，將活性成份的組合物混入所說的至少一種包衣，所說的顆粒中，并且這種組合物提供了一種咳嗽和感冒治療藥物。
29.改良固體有機原料流動性的方法，它包括a)把一種能夠在基本上不含溶解介質(zhì)的條件下轉(zhuǎn)化為液狀的固體有機原料經(jīng)受瞬間液化條件從而達(dá)到基本上不妨礙該原料的內(nèi)部流動，并且，b)在步驟“a”中所得到的流動原料上施加一定的剪切力，足以在該剪切力的沖擊下同時又不妨礙流動的條件下切割該流動原料團塊自然分隔所分散的顆粒。
30.改良固體有機原料流動性的一種方法，它包括給由下列步驟制得的顆粒提供至少一種包衣a)把一種能夠在基本上不含溶解介質(zhì)的條件下轉(zhuǎn)化為液狀的固體有機原料經(jīng)受瞬間液化條件從而達(dá)到基本上不妨礙該原料的內(nèi)部流動，并且，b)在步驟“a”中所得到的流動原料上施加一定的剪切力，足以在該剪切力的沖擊下同時又不妨礙流動的條件下切割該流動原料團塊自然分隔所分散的顆粒。
全文摘要
本發(fā)明是一種制備分散顆粒的方法，把一種有機原料經(jīng)受瞬間液化條件從而使該原料瞬間由固體轉(zhuǎn)化為液狀再到固體。液狀是一種瞬間狀態(tài)，其間該原料幾乎沒有妨礙內(nèi)部流動。給該液狀原料施加足以將其切割成微小團塊原料的剪切力。該微小團塊固化形成了分散開的顆粒。本發(fā)明還包括由該工藝所獲得的獨特產(chǎn)品，如單一分散性的中心球產(chǎn)品和由此制成的包衣顆粒。
文檔編號A61K9/20GK1131054SQ9512034
公開日1996年9月18日 申請日期1995年10月27日 優(yōu)先權(quán)日1994年10月28日
發(fā)明者G·L·邁爾斯, R·K·楊, M·R·赫爾曼 申請人:富伊茲技術(shù)有限公司