專利名稱：藥物的腎毒性減輕劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以球形活性碳為有效成分的鉑絡(luò)合物類(特別是順氯氨鉑)腎毒性減輕劑，以及為利用鉑絡(luò)合物類(特別是順氯氨鉑)制造腎毒性減輕劑而使用球形活性碳。
近年來，癌化學(xué)療法有了很大的進(jìn)步，但是治癌藥不只影響癌組織，也影響正常組織不可避免地有副作用，為了減輕副作用，人們正在進(jìn)行種種努力。
鉑絡(luò)合物類，尤其是其中的順氯氨鉑，是對睪丸腫瘤、膀胱癌、腎癌、腎盂·尿管腫瘤、前列腺癌、卵巢癌有顯著效果的優(yōu)良治癌藥，其化學(xué)名為順式—二氯—二胺—鉑。順鉑的主要副作用是腎毒性、胃腸障礙、血液毒性及神經(jīng)毒性。其中，腎毒性是靜脈給藥、動脈給藥及腹腔給藥的用量制約因素。
腎毒性是由尿小管分泌的順氯氨鉑引起的，當(dāng)順氯氨鉑長時間持續(xù)高濃度時引起高度腎障礙，腎障礙程度可根據(jù)肌酸酐清除率來判定，有時可引起重度的腎功能不全。
通常在利尿狀態(tài)下給予順氯氨鉑，可使尿小管中的順氯氨鉑濃度降低，以此來減輕腎毒性。利尿狀態(tài)可通過給水或利尿藥(甘露醇或速尿)來達(dá)到。進(jìn)一步，可通過并用活性碳血液吸附柱，給予順氯氨鉑，來減輕全身的副作用。Feun等(Proc.Am.Assoc.CaneerRes.，1985，Vol.26，No.1039)有通過實驗對狗靜脈內(nèi)給予順氯氨鉑，給藥結(jié)束時使其口服活性碳的報告。
能夠減輕順氯氨鉑腎毒性的化合物，有硫代硫酸鈉、乙酰唑胺、二氧化硒、硒酸鈉、半胱氨酸、3-氨基苯胺、磷霉素、S-腺苷基-L-蛋氨酸(特開平6-192109號公報)。
但是利尿狀態(tài)下給藥或是并用活性碳吸附柱，給患者帶來很大的痛苦，并且也不能說充分減輕了腎毒性作用。另外，F(xiàn)eun等的報告中，只有延長壽命的記載，并沒有減輕腎毒性的記載。并且在上述所公認(rèn)的能夠減輕腎毒性的化合物中，還沒有一個在臨床上獲得應(yīng)用。所以，我們?nèi)栽谄诖环N能夠確定減輕順氯氨鉑腎毒性作用的藥物。
本發(fā)明是針對此現(xiàn)狀而得來的，其目的不是降低鉑絡(luò)合物類，特別是順氯氨鉑的抗腫瘤作用，不是強(qiáng)制性地給予水或利尿劑，不給患者帶來痛苦，對于鉑絡(luò)合物類給藥引起的腎毒性有明確的減輕作用，提供了一種鉑絡(luò)合物類腎毒性減輕劑。
本發(fā)明是關(guān)于以球形活性碳為有效成分的鉑絡(luò)合物類腎毒性減輕劑。
下面，對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
作為本發(fā)明鉑絡(luò)合物類腎毒性減輕劑的有效成分的球形活性碳，如果是醫(yī)療上可以內(nèi)服的球形活性碳，就沒有特別的限定。這種活性碳最好是要有優(yōu)良的吸附能力。為此，上述球形活性碳的直徑優(yōu)選是0.05-2mm，最優(yōu)選0.1-1mm。另外，比表面積優(yōu)選是500-2000m2/g，最優(yōu)選是700-1500m2/g。細(xì)孔半徑100-75000埃的空隙量優(yōu)選是0.01-1ml/g，最優(yōu)選0.05-0.8ml/g。上述的比表面積是應(yīng)用自動吸附量測定裝置，用甲醇吸附法測定的值，空隙量是通過水銀壓入孔隙計測定的值。
醫(yī)療上用做解毒劑的粉末狀活性碳，很易引起便秘，病態(tài)下的便秘更加危險，從這一點上來看有很大的缺點。上述所說的球形活性碳和粉末活性碳相比，服用時不飛散，并且連續(xù)服用不引起便秘。直徑小于0.05mm時，不能充分去除便秘的副作用，超過2mm時，不只是難以服用，而且不能迅速達(dá)到理想的藥理效果。
球形活性碳的形狀，是獲得本發(fā)明效果的重要因素之一，實際上，球形是很必要的。球形活性碳中，下述的從石油系瀝青中得到的球形活性碳的形狀最接近球狀，因此是最優(yōu)選的。
關(guān)于球形活性碳的制造，任意的活性碳原料，例如鋸末、煤、椰子殼、石油系或是煤系的各種瀝青類，或是有機(jī)合成高分子都是可以應(yīng)用的。也可以采用先把原料碳化再活化的方法。作為活化的方法，可以用水蒸汽賦活、藥物賦活、空氣賦活、二氧化碳?xì)怏w賦活等種種方法，但必須維持醫(yī)療所允許的純度。
球形活性碳有由碳質(zhì)粉末得到的造?；钚蕴?、由有機(jī)高分子燒制成的球形活性碳及由石油系碳?xì)浠衔?石油系瀝青)得到的球形活性碳等。
由碳質(zhì)粉末得到的造粒活性碳，是在例如焦油、瀝青等的粘合劑中，把碳質(zhì)粉末原料造粒成小球形粒后，在惰性氣體中在600-1000℃的溫度下加熱碳化，然后再進(jìn)行賦活?？捎盟羝x活、藥物賦活、空氣賦活及二氧化碳?xì)怏w賦活等各種賦活方法。例如，水蒸汽賦活是在水蒸汽中在800-1100℃的溫度下進(jìn)行。
由有機(jī)高分子燒制成的球形活性碳，如特公昭61-1366號公報所記載的，可用以下的方法制造。向縮合型或加成聚合型的熱硬化性預(yù)聚體中，加入硬化劑、硬化催化劑、乳化劑等混合，攪拌下在水中進(jìn)行乳化，在室溫或加溫下繼續(xù)邊攪拌邊反應(yīng)。反應(yīng)系統(tǒng)先變成混濁狀態(tài)，繼續(xù)攪拌出現(xiàn)熱硬化性樹脂球狀物。將其回收，在500℃以上的惰性氣體中加熱碳化，用上述的方法賦活，得到由有機(jī)高分子燒制成的球形活性碳。
由石油系瀝青得到的球形活性碳，優(yōu)選直徑為0.05-2mm，最優(yōu)選為0.1-1mm，優(yōu)選的比表面積為500-2000m2/g，最優(yōu)選的為700-1500m2/g、細(xì)孔半徑100-75000埃的理想空隙量為0.01-1ml/g。這種由石油系瀝青得到的球形活性碳可以用如下兩種方法制造。
第1種方法，如特公昭51-76號公報(美國專利第3917806號說明書)及特開昭54-89010號公報(美國專利第4761284號說明書)所記載的，首先將在溶融狀態(tài)下制得的小球粒狀瀝青類用氧使之成為不融化狀態(tài)后，在惰性氣體中以600-1000℃的溫度進(jìn)行加熱碳化，接著在850-1000℃的水蒸汽中進(jìn)行賦活。第2種方法，例如特公昭59-10930號公報(美國專利第4420433號說明書)所記載，首先將在溶融狀態(tài)下形成的線狀的瀝青類破碎后，放入熱水中，形成球狀，然后用氧使之形成不融狀態(tài)，用和第一種方法同樣的條件進(jìn)行碳化、賦活。
本發(fā)明中作為有效成分的球形活性碳，可以使用(1)施行過銨處理等的球形活性碳，(2)施行過氧化及/或還原處理的球形活性碳。上述所說的由石油系瀝青得到的球形活性碳、由碳質(zhì)粉末得到的造?；钚蕴?、由有機(jī)高分子燒制成的球形活性碳中的任何一個都可以施行上述處理。
例如，前述的銨處理，是在1-1000ppm的含有銨的氨水溶液中，氨水溶液同球形活性碳的容量比為2-10，在10-50℃下，進(jìn)行0.5-5小時的處理。上述由石油系瀝青得到的球形活性碳中，經(jīng)銨處理的活性碳在特開昭56-5313號公報中(美國專利第4761284號說明書)有記載。例如，經(jīng)銨處理的活性碳直徑為0.05-2mm，優(yōu)選為0.1-1mm，比表面積為500-2000m2/g，優(yōu)選為700-1500m2/g，細(xì)孔半徑100-75000埃的空隙量為0.01-1ml/g，pH為6-8。
上述的氧化處理，是指在含有氧的氧化氣體中進(jìn)行高溫?zé)崽幚?，純氧、氧化氮或空氣等都可做為氧源。還原處理是指將碳在惰性氣體中進(jìn)行高溫?zé)崽幚?，對于碳的惰性氣體，可以是氮氣、氬氣、氦氣或是它們的混合氣體。
上述的氧化處理，優(yōu)選氧含量為0.5-25容量％，最優(yōu)選的為3-10容量％，優(yōu)選的溫度為300-700℃，最優(yōu)選的為400-600℃。上述還原處理的優(yōu)選溫度為700-1100℃，最優(yōu)選的為800-1000℃。
對上述由石油系瀝青得到的球形活性碳進(jìn)行氧化及/或還原處理的實例，例如有特公昭62-11611號公報(美國專利第4681764號說明書)中記載的球形碳質(zhì)吸附劑。另一例可列舉クレメジン(商品名吳羽化學(xué)工業(yè)株式會社制)、其膠囊制劑可列舉出クレメジン膠囊200，(商品名吳羽化學(xué)工業(yè)株式會社制；200mg/cap)。
另外，クレメジン是由直徑約0.2-0.4mm的均質(zhì)多孔質(zhì)碳得到的球形微粒狀口服吸附藥，做為改善進(jìn)行性慢性腎不全引起的尿毒癥癥狀及延緩?fù)肝鰧?dǎo)入的有效藥品在臨床上獲得應(yīng)用。
經(jīng)過氧化及/或還原處理的理想的球形活性碳，直徑為0.05-2mm，優(yōu)選為0.1-1mm，比表面積為500-20000m2/g，優(yōu)選為700-1500m2/g，細(xì)孔半徑100-75000埃的空隙量為0.01-1ml/g。
作為本發(fā)明腎毒性減輕劑的醫(yī)藥品是鉑絡(luò)合物類，如順鉑、二氯—乙二胺—鉑(II)、1，2-二氨基—環(huán)己基—鉑(II)—丙二酸鹽或硫酸鹽、カルボプラチン(Carbo-Platina)、二異丙基氨基—反式—二羥基—順式—二氯—鉑(IV)、(—)-(R)-2-氨甲基吡咯烷(1，1-環(huán)丁烷二羧酸鹽)鉑(II)-單水和物、順式—二氨基乙醇酸鹽鉑等。特別是順鉑，即順式—二氯—二氨基鉑。另外作為本發(fā)明腎毒性減輕劑對象的腎毒性是指由腎細(xì)胞障礙引起的腎機(jī)能低下。
給正常大鼠口服鉑絡(luò)合物類順氯氨鉑，令人吃驚的是，經(jīng)過氧化及還原處理的由石油系瀝青得到的醫(yī)療用活性碳制劑對順氯氨鉑腎毒性有明確的減輕作用。并且沒有因給予該球形活性碳而引起任何副作用，由此可以判定，以球形活性碳為有效成分的制劑，是有效的鉑絡(luò)合物類腎毒性減輕劑。另外，球形活性碳的給藥途徑可以不同與鉑絡(luò)合物類，這樣就可以在不降低鉑絡(luò)合物類抗腫瘤作用的情況下，減輕其腎毒性。
本發(fā)明中的鉑絡(luò)合物類腎毒性減輕劑的適用對象是，由于給予鉑絡(luò)合物類特別是順氯氨鉑而受到腎毒性影響及可能受到影響的以人類為首的哺乳動物。本發(fā)明的鉑絡(luò)合物類腎毒性減輕劑，最好是口服給藥。給藥量根據(jù)給藥對象(哺乳動物特別是人)、年齡、個體差異及/或病情而定。例如，人每日的給藥量為，球形活性碳0.2-20g，但根據(jù)病情可適當(dāng)增減。并且可以一次給藥也可以分多次給藥。球形活性碳可以直接給藥，也可以以活性碳制劑的形式給藥。當(dāng)直接給藥時，可以把球形活性碳懸濁于飲料水中，使之成懸濁液給藥。
本發(fā)明的減輕劑的給藥時間及鉑絡(luò)合物類的給藥時間，可以自由選擇、組合。例如可以前后給藥、也可以重復(fù)給藥。也可以只重復(fù)一部分時間。另外，也可以把給藥時間安排適當(dāng)組合、重復(fù)。本發(fā)明的減輕劑的給藥時間，同鉑絡(luò)合物類的給藥時間最好重復(fù)一部分時間或整個期間。
活性碳制劑的劑型，可以是顆粒劑、片劑、糖衣片劑、膠囊劑、粘附(スティック)劑、分包包裝劑及懸浮劑中的任意劑型。膠囊劑時，除了通常的明膠膠囊外，必要時可以用腸溶性膠囊。顆粒劑、片劑及糖衣片劑時，必須在體內(nèi)又分解成原來的微小粒子。活性碳制劑中球形活性碳的含量通常為1-100％，本發(fā)明中，理想的活性碳制劑是膠囊劑、粘附劑、及分包包裝劑，這些情況下，可以把球形活性碳直接封入容器中。
下面，利用實施例具體說明本發(fā)明，但沒有對本發(fā)明的范圍有任何限定。制造例球形活性碳的制備向由汽油熱分解生成的軟化點182℃、不溶于喹啉的組分占10重量％、H/C＝0.53的瀝青75kg中加入萘25kg，導(dǎo)入裝有攪拌翼的內(nèi)容積為300升的耐壓容器中，210℃下加熱溶融混合、冷卻到80-90℃，調(diào)整成適當(dāng)?shù)恼扯纫赃M(jìn)行押出紡絲，下面的接頭處有直徑1.5mm的孔100個，由此處加壓50kg/cm2，使瀝青混合物以5kg/min的比例押出。將押出的線狀瀝青沿著傾斜40℃的塑料導(dǎo)管注入到10-25℃的冷卻槽中，通過使導(dǎo)管中的水以3.0m/sec的流速流下使得押出后的線狀瀝青持續(xù)延伸。冷卻槽中積聚了直徑500μm的線狀瀝青。在水中放置約1分鐘，使線狀瀝青固化，成為用手可以容易折斷的狀態(tài)。將這種線狀瀝青放入高速切斷機(jī)上，加入水，攪拌10-30秒鐘，使線狀瀝青破碎，成為棒狀瀝青。用顯微鏡觀察，圓柱的長度與直徑的比平均為1.5。
然后將此棒狀瀝青過濾，在90℃、0.5％的聚乙烯醇水溶液1kg中加入100g棒狀物，溶融、攪拌分散、冷卻，形成球形粒子。
將大部分的水濾出后，得到的球形粒子置于萃取器中，導(dǎo)入己烷，萃取除去萘，通風(fēng)干燥。然后用流動床，流通加熱空氣，以25℃/Hr的速度升溫到300℃，保持300℃2小時，不融化。然后，在水蒸汽中升溫到900℃，保持900℃2小時，使之碳化賦活，得到多孔的球形活性碳。其直徑為0.05-1.0mm，用流動床，在600℃的氧濃度為3％的氣體中將此球形活性碳處理3小時，然后在氮氣中升溫到950℃，保持950℃30分鐘，這樣就得到了經(jīng)過氧化及還原處理的由石油系瀝青得來的球形活性碳(以下稱為試劑1)。此球形活性碳的直徑為0.05-1mm。
在大鼠(CpbWVWistar大鼠)口服給藥急性毒性試驗中，根據(jù)毒性試驗法指南(藥審第118號)，即使給以最大量(雌雄大鼠5000mg/kg)也無異常。
實施例通過給予球形活性碳對順氯氨鉑腎毒性的減輕作用。
本實施例中所用球形活性碳是上述制造例1中的試劑1。對體重300-400g的Wistar雄性大鼠(22只)，在13周內(nèi)，以每周2次、1mg/kg/日的給藥量，腹腔內(nèi)給予順氯氨鉑。在第14周開始時隨機(jī)分為2組(各11只)。在到第24周的10周時間里，對照組給予通常的飼料，球形活性碳給藥組，除了通常的飼料之外，給予試劑1，每只以1.0-1.4g/日的給藥量口服給藥，另外，在從第14周開始直到第24周開始的10周時間里，兩組都分別以2次/周、0.5mg/kg/日的給藥量腹腔給予順氯氨鉑。在第24周時，為了評價腎毒性，根據(jù)肌酸酐清除率測定腎機(jī)能。由于順氯氨鉑可引起腎臟的尿小管障礙，所以對尿小管的病理形態(tài)學(xué)進(jìn)行了討論。各組間的統(tǒng)計學(xué)檢定采用t—檢定。
第24周時，肌酸酐清除率(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)，為對照組0.63±0.39ml/min，球形活性碳給藥組1.09±0.48ml/min，具有統(tǒng)計學(xué)上的明顯差別(P＜0.05)。也就是說，球形活性碳組在統(tǒng)計學(xué)上明顯地保持了腎機(jī)能，減輕了順氯氨鉑引起的腎毒性。病理形態(tài)學(xué)結(jié)果顯示，在球形活性碳給予組中，明顯地抑制了尿小管的病變。
制劑調(diào)制例1膠囊劑的調(diào)制將上述制造例1得到的球形活性碳200mg封入明膠膠囊中，調(diào)制成膠囊劑。
制劑調(diào)制例2粘附劑的調(diào)制將上述制造例1得到的球形活性碳2g充填入由層疊膜制成的粘附物中，加熱密封制成粘附劑。
如上所述，本發(fā)明的腎毒性減輕劑，如以口服給藥服用后，確能明顯減輕由鉑絡(luò)合物類引起的腎毒性。
以上是按照特定的方式來說明本發(fā)明的，但應(yīng)該明白，從業(yè)者自己進(jìn)行的改動及變形也被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.為利用鉑絡(luò)合物類制造腎毒性減輕劑而使用球形活性碳。
2.權(quán)利要求1中記載的球形活性碳的使用，其中鉑絡(luò)合物類為順氯氨鉑。
3.權(quán)利要求1中記載的球形活性碳的使用，其中球形活性碳的直徑為0.05-2mm。
全文摘要
提供以球形活性炭為有效成分的，對鉑絡(luò)合物類引起的腎毒性的減輕劑，做為口服用藥服用，能有效地減輕鉑絡(luò)合物類引起的腎毒性。
文檔編號A61K33/44GK1132075SQ9511925
公開日1996年10月2日 申請日期1995年11月15日 優(yōu)先權(quán)日1994年11月15日
發(fā)明者伊勢道仁, 林英雄 申請人:吳羽化學(xué)工業(yè)株式會社