專利名稱：抗變性的硬膠囊及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及不會(huì)產(chǎn)生時(shí)間依賴性溶解度下降或不溶的問(wèn)題，且能穩(wěn)定地釋放其中藥物的抗變性硬膠囊，本發(fā)明也涉及所述膠囊的生產(chǎn)方法。
通過(guò)將如藥物之類的一些內(nèi)容物裝入用硬質(zhì)明膠制成的膠殼中制成的硬膠囊已被廣泛地用來(lái)改善藥物的加工處理。在配制酸敏感藥物或緩釋制劑時(shí)不適于做成片劑，因?yàn)檫@在服藥者中會(huì)有極大的生物利用度的個(gè)體差異。使用硬膠囊通?？梢员苊膺@個(gè)問(wèn)題。
例如，一般用腸溶聚合物或水不溶聚合物的水性包衣液將顆?；乃幬镞M(jìn)行包衣，并裝在硬膠囊中從而使藥物在腸中吸收速率的個(gè)體差異最小，藥物在腸中的吸收速率取決于藥物在胃腸道中的移動(dòng)速率。此外，硬膠囊配方也用來(lái)避免藥物外觀質(zhì)量的損傷，有時(shí)由加入兩親化合物，如吐溫(商品名)、司盤(pán)(商品名)、聚乙二醇(PEG)改善難溶性藥物的可濕性。
但是，在上述情況中，有時(shí)硬膠囊在溫?zé)岬臈l件下貯存會(huì)變性，由于膠囊含有水性包衣顆粒藥物或具有聚氧乙烯鏈的兩親化合物，因而藥物的釋放受到很大的抑制。
原因是在水性包衣液中用作增塑劑的PEG、檸檬酸三乙酯等或兩親化合物的聚氧乙烯鏈熱分解產(chǎn)生如醛類的過(guò)氧化產(chǎn)物，它誘發(fā)在明膠中形成分子間橋或分子內(nèi)橋或聚合反應(yīng)。
為了解決該問(wèn)題，例如，可在包衣步驟中使用不含增塑劑的有機(jī)溶劑。但是，由于使用有機(jī)溶劑會(huì)有環(huán)境污染控制的問(wèn)題，因殘余溶劑的緣故有機(jī)溶劑也不適合。在此情況下，可能使用增塑劑，如甘油三乙酸酯、單硬脂酸甘油酯，它們不會(huì)產(chǎn)生任何過(guò)氧化物，但由于它們成膜性差，遇酸能分解而破壞耐酸性或時(shí)間依賴性的藥物釋放，并放出不快的味道，如乙酸的味道。
也已知另一個(gè)方法是將諸如酪蛋白、大豆蛋白、脫脂牛奶或膠原蛋白的蛋白質(zhì)作為附加劑加至膠囊中(日本特開(kāi)昭sho-51-15094)。但是，該方法不足以抑制過(guò)氧化物的產(chǎn)生，為了得到所需的效果，需要增加附加劑的用量，這自然得到了一種難以吞咽的大膠囊，此外，加入的蛋白質(zhì)本身對(duì)熱也不穩(wěn)定，容易與隨附還原糖，如乳糖、糖粉或精制糖反應(yīng)形成美拉德反應(yīng)產(chǎn)物而極大地破壞膠囊的外觀質(zhì)量。因此，該方法也是不夠的。
本發(fā)明的目的是提供抗變性硬膠囊，它不會(huì)隨著時(shí)間而降低溶解性或不溶性，并穩(wěn)定地釋放其中的藥物。
本發(fā)明者對(duì)過(guò)氧化反應(yīng)作為一種游離基反應(yīng)作了廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)膠囊內(nèi)容物中加入極少量具有高度游離基清除活性的化合物時(shí)，能抑制硬質(zhì)膠囊溶解度的降低和不溶性。本發(fā)明即是在此基礎(chǔ)上產(chǎn)生的。
本發(fā)明的要點(diǎn)是加入硬膠囊總重量0.01—5％的游離基清除劑制備抗變性的硬膠囊。


圖1和2各自顯示了實(shí)施例2硬膠囊的釋藥曲線。
圖3顯示了實(shí)施例4硬膠囊的釋藥曲線。
在本說(shuō)明書(shū)中，“游離基清除劑”是指具有游離基清除活性的任何物質(zhì)(下面稱為‘RSA’)。由1mol游離基清除劑所清除的游離基摩爾數(shù)被稱為“KSA值”。
本發(fā)明的抗變性硬膠囊含有所述的游離基清除劑以及其它必需組份，如藥物及硬膠囊殼中的附加劑。
上述的游離基清除劑包括具有游離劑清除活性的任何物質(zhì)，特別是RSA值不低于0.01的有機(jī)化合物、無(wú)機(jī)化合物及其藥用鹽較為優(yōu)選。這包括，如藥用亞硫酸鹽和亞硫酸氫鹽以及半胱氨酸、谷胱甘肽、生育酚、抗壞血酸、硝酸硫胺、核黃素、β-胡蘿卜素、對(duì)乙酰氨基酚、馬來(lái)那敏、氯丙嗪、吲哚洛爾、芝麻酚(sesaminol)、棉子酚、大豆皂草苷、迷迭香酸(rosemarinic acid)、老鸛草素(geraniin)、五羥黃酮、甘草酸、多磷酸、焦磷酸、甲磷酸(methaphosphoric acid)、氯化鐵等及其藥用鹽。其中，優(yōu)選使用的是藥用亞硫酸鹽和亞硫酸氫鹽；以及生育酚、抗壞血酸、多磷酸、焦磷酸及其藥用鹽，此外，亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、生育酚、焦磷酸、焦磷酸鈉以及焦磷酸鉀特別好。
所述的游離基清除劑的較好含量相對(duì)于膠囊總量(即所述游離基清除劑和膠囊中的其它內(nèi)含物的總和)的0.01—5％(重量)。該范圍較好，因?yàn)樯儆?.01％(重量)的量不足以避免明膠膠囊殼的不溶性，超過(guò)5％(重量)的量不能有效地提高溶出效果，只能使膠囊脹大。游離基清除劑的量為0.01—1％(重量)時(shí)更好。
上述的其它一些內(nèi)容物可以是除含醛類之外的任何物質(zhì)。一般用于膠囊中的藥物和附加劑等也可以是常規(guī)使用的那些。
在本發(fā)明中使用的所述游離基清除劑和其它組份可以是粉末、顆粒、半固體、溶液等的任何形式。所述的顆?？捎盟园氯芤夯蛴袡C(jī)溶液包衣。
根據(jù)本發(fā)明，可根據(jù)藥物和附加劑的組合來(lái)選擇所述的游離劑清除劑；附加劑是指賦形劑、防腐劑、崩解劑、著色劑等。若需要，可以結(jié)合使用一種或多種所述游離劑清除劑。
所述的硬膠囊殼是指藥學(xué)領(lǐng)域中普通使用的那些，如明膠膠囊III，但不限于此。
可以用常規(guī)方法生產(chǎn)本發(fā)明的抗變性硬膠囊。例如，將所述的游離基清除劑與含藥粉末或顆粒簡(jiǎn)單混合后裝入硬膠囊殼中。有時(shí)，所述的游離清除劑被摻入所述的顆?；蛩鼈兊陌聦又?。
明膠膠囊的不溶性歸因于下列現(xiàn)象用于水性包衣的PEG或兩親化合物的聚乙烯鏈產(chǎn)生諸如醛等的過(guò)氧化產(chǎn)物，它能與明膠的氨基反應(yīng)形成薄膜。根據(jù)本發(fā)明，在溫?zé)釛l件下的貯存期間，膠囊內(nèi)容物因時(shí)間依賴性過(guò)氧化反應(yīng)所產(chǎn)生的游離基被游離基清除劑所捕獲，從而防止了過(guò)氧化反應(yīng)，通過(guò)此方法，醛的形成被阻止，結(jié)果即使PEG之類用作填充劑時(shí)也能抑制明膠膠囊上薄膜的形成并抑制不溶性。
發(fā)明的效果如下根據(jù)本發(fā)明，可防止時(shí)間依賴性溶解度降低和不溶性，從而提供了一種具有穩(wěn)定釋藥性質(zhì)的抗變性硬膠囊。
實(shí)施例下列實(shí)施例進(jìn)一步闡述了本發(fā)明，但它們不是用來(lái)限定本發(fā)明的范圍。在下列實(shí)施例中的所有“份數(shù)”代表“重量份數(shù)”。RSA值的測(cè)定將每個(gè)樣品均勻地溶解或分散于0.1M乙酸緩沖液(pH5.5)或甲醇中，于具塞試管中加入2ml樣品溶液、1ml 0.6mM DPPH·甲醇溶液和2ml甲醇或0.1M乙酸緩沖液(pH5.5)，室溫下攪拌該混合物，然后離心；收集所得的上清液，測(cè)定530nm處吸收值的改變得到RSA值。實(shí)施例1在稱重瓶中放入95份PEG6000和5份表1中列出的游離基清除劑，在其上安放著一個(gè)有一些空的明膠膠囊III的籃子。將膠囊殼和混合物貯存在密閉玻璃瓶中60℃一周，(使它們彼此不接觸)。將每個(gè)膠囊殼放在用作JP12崩解試驗(yàn)的輔助管中，然后將輔助管小心地移入充有約30ml JP12的2號(hào)溶液(37℃)的玻璃瓶中5—6分鐘后測(cè)定溶解度，結(jié)果如表1所示。表1游離基清除劑溶解度無(wú) 形成薄膜，不溶抗壞血酸 迅速溶解核黃素 迅速溶解d-α-生育酚迅速溶解硝酸硫胺 迅速溶解亞硫酸鈉 迅速溶解根據(jù)實(shí)施例1，用不含游離基清除劑的PEG6000制成的膠囊殼形成薄膜而不溶；而分別加入抗壞血酸、核黃素、生育酚、硝酸硫胺或亞硫酸鈉則完全防止了膠囊殼溶解度的下降。實(shí)施例2通過(guò)使30.0mg結(jié)晶纖維素、10.0mg鹽酸吡哆辛、54.0mg乳糖、5.0mg玉米淀粉、31.5mg滑石粉、0.3mg微粉硅膠、1.2mg硬脂酸鎂、7.7mg檸檬酸三乙酯、0.5mgHPC-L以及38.3mg HPMC-AS混合制得包衣顆粒(下面稱為“混合物A”)，向混合物A中加入表2列出的各種化合物得到裝入明膠膠囊III中的組合物。在60℃下貯存于密閉玻璃瓶中5天后進(jìn)行釋放試驗(yàn)。根據(jù)日本藥典的漿法(漿速100rpm)，用900ml JP12的2號(hào)溶液作為釋放溶液來(lái)進(jìn)行釋放試驗(yàn)。結(jié)果如圖1和2所示。表2
根據(jù)實(shí)施例2，只有混合物A的對(duì)照制劑A和分別含有磷酸氫鈉、乙水楊胺和阿司匹林的對(duì)照制劑B、C和D沒(méi)有清除作用，在熱貯存后，膠囊不溶從而減少了它的釋藥能力。另一方面，依次含有對(duì)乙酰氨基酚、半胱氨酸、焦磷酸鈉、亞硫酸鈉和亞硫酸氫鈉的制劑E、F、G、H和I，其RSA值很大，不會(huì)使膠囊不溶，觀察不到釋藥能力的下降。實(shí)施例3在研缽中混合5份表3中列出的各個(gè)游離基清除劑和95份PEG4000，并裝入明膠膠囊III中、于密閉玻璃瓶中60℃貯存一周后，除去膠囊內(nèi)容物，按實(shí)施例1相同方法檢查每個(gè)膠囊殼的溶解度，結(jié)果如表3所示。表3游離基清除劑 溶解度無(wú)形成薄膜，不溶d-α-生育酚 迅速溶解多磷酸 迅速溶解甲磷酸 迅速溶解谷胱甘肽 迅速溶解根據(jù)實(shí)施例3，不加入游離基清除劑時(shí)，膠囊形成薄膜產(chǎn)生不溶性。另一方面加入游離基清除劑時(shí)，貯存在溫?zé)釛l件下后觀察不到膠囊溶解度的降低。實(shí)施例4將10份乙水楊胺、5份生育酚、半胱氨酸或亞硫酸鈉溶于50份吐溫80(商品名)和35份司盤(pán)20(商品名)中。將混合物裝入膠囊中，貯存于密閉玻璃瓶中60℃1周。按實(shí)施例2的相同方法進(jìn)行釋放試驗(yàn)，結(jié)果如圖3所示。
根據(jù)實(shí)施例4，觀察到不加入生育酚或其它游離基清除劑會(huì)引起膠囊不溶，并降低釋藥能力，當(dāng)加入這些清除劑時(shí)，觀察不到膠囊不溶和釋藥能力的下降。
權(quán)利要求
1.一種抗變性硬膠囊，它含有總量的0.01—5％(重量)游離基清除劑。
2.如權(quán)利要求1所述的抗變性硬膠囊，其中所述的游離基清除劑的含量是總內(nèi)容物的0.01—1％(重量)。
3.如權(quán)利要求1或2所述的抗變性硬膠囊，其中所述的游離基清除劑是一種或多種選自藥用亞硫酸鹽、藥用亞硫酸氫鹽以及生育酚、抗壞血酸、多磷酸、焦磷酸及其藥用鹽的物質(zhì)。
4.如權(quán)利要求3所述的抗變性硬膠囊，其中所述的游離基清除劑是亞硫酸鈉。
5.如權(quán)利要求3所述的抗變性硬膠囊，其中所述的游離基清除劑是亞硫酸氫鈉。
6.如權(quán)利要求3所述的抗變性硬膠囊，其中所述的游離基清除劑是焦磷酸鈉或焦磷酸鉀。
7.一種生產(chǎn)抗變性硬膠囊的方法，其中以內(nèi)容物總量0.01—5％(重量)的比率將游離基清除劑加至膠囊中。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中游離基清除劑是總量的0.01—1％(重量)。
全文摘要
本發(fā)明述及抗變性硬膠囊。膠囊含有內(nèi)容物總量0.01—5％(重量)的游離基清除劑，從而防止了溶解度的下降和不溶性，膠囊仍保持穩(wěn)定的釋藥性質(zhì)。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1124619SQ9510928
公開(kāi)日1996年6月19日 申請(qǐng)日期1995年8月4日 優(yōu)先權(quán)日1994年8月5日
發(fā)明者佐久間聡, 鈴木裕介, 藤井歲郎, 小倉(cāng)敏弘, 高岸靖 申請(qǐng)人:塩野義制藥株式會(huì)社