專利名稱：阿齊霉素二鹽酸鹽的制備方法
本申請的國際專利分類號C07H17/08，A61K31/71。
本發(fā)明涉及阿齊霉素(azithromycin)二鹽酸鹽的新制備方法，阿齊霉素二鹽酸鹽是用作廣譜抗菌藥的抗生素阿齊霉素的可藥用的鹽。
阿齊霉素是一種半合成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是氮雜(azalide)類的代表(Kobrehel G，等，BE 892357，7/1982;Bright G.M，US 4474768，10/1984)，具有廣譜抗菌作用，包括抗革蘭氏陰性菌和細(xì)胞內(nèi)微生物。其二水合物(sumamed )用于適于口服施用治療細(xì)菌感染疾病的藥物制劑。
已知其加成鹽阿齊霉素二鹽酸鹽具有相同的生物特性，由于其在水介質(zhì)中的良好溶解性，它可以適當(dāng)?shù)乃巹┬问?注射液、滴注液)用于非胃腸道給藥。
迄今在文獻(xiàn)中已描述了兩種制備阿齊霉素二鹽酸鹽的方法。按照Bright的方法(上述美國專利)，阿齊霉素和吡啶鹽酸鹽在二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)，蒸發(fā)溶劑后，冷凍干燥從水溶液中分離阿齊霉素二鹽酸鹽，收率為54.4%。
按照DjokiE等J.Chem.Research(M)，1988，1239-1261的方法，將阿齊霉素的鹽酸水溶液(pH6.4-6.5)冷凍干燥得到阿齊霉素二鹽酸鹽，收率為91.6%。
作為本發(fā)明的目的，我們發(fā)現(xiàn)可用一種新的沉淀方法制備阿齊霉素二鹽酸鹽，從經(jīng)濟(jì)和技術(shù)角度看，它比在此之前文獻(xiàn)中描述的方法更有利。
現(xiàn)發(fā)現(xiàn)阿齊霉素二鹽酸鹽可通過下述方法得到溶解在低級(C1-C4)醇或低級(C3-C6)酮中的阿齊霉素單水或二水合物與溶解在干燥低級(C1-C4)醇中濃度為12-20%(W/V)的2當(dāng)量氯化氫氣體在10-15℃下反應(yīng)，通過在10-25℃的溫度下向反應(yīng)混合物中加入非溶劑或?qū)⒎磻?yīng)沸合物傾入非溶劑中，從中沉淀產(chǎn)品。
“低級醇”指如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇和其異構(gòu)體形式。
“低級酮”指如丙酮、甲乙酮、異丁基甲基酮或相似化合物，在其中阿齊霉素單水或二水合物溶解性良好，并且還與產(chǎn)品的非溶劑如醚(優(yōu)選二異丙基醚)混溶。
溶劑與非溶劑的比例可在1∶1.8-1∶8之間變化，最適比例為1∶5.8(V/V)。
在反應(yīng)物滴加完畢后，在相同溫度范圍內(nèi)再攪拌一小時(shí)，過濾生成的阿齊霉素二鹽酸鹽后，用冷的非溶劑洗滌并真空干燥。
本發(fā)明的制備阿齊霉素二鹽酸鹽的方法用下列非限定性實(shí)施例來說明。
實(shí)施例110-15℃下，5分鐘內(nèi)、攪拌下，向異丙醇(20ml)中的阿齊霉素二水合物(5g，0.0064mol)溶液中，滴加2.5ml18%的氯化氫氣體在干燥異丙醇中的溶液(0.0124mol氯化氫氣體)。將形成的反應(yīng)混合物在攪拌下30分鐘內(nèi)滴加到二異丙基醚(130ml)中。在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后過濾沉淀，用冷異丙醇(5ml)洗滌，40℃下真空干燥5小時(shí)。得到5.15g(98.4%)的阿齊霉素二鹽酸鹽，m.p.186-192℃。
1HMMR(CD3OD)δppm2.84(s，9H，N(CH3)2及NCH3)3.36(s，3H，OCH3)C38H72O12N2·2HCl的元素分析理論值8.63%Cl實(shí)測值8.40%Cl實(shí)施例210-15℃，5分鐘內(nèi)，攪拌下，向阿齊霉素二水合物(5g，0.0064mol)在丙酮(10ml)中的溶液中，滴加2.5ml18%氯化氫氣體(0.0124mol)在干燥異丙醇中的溶液。然后，在相同溫度下1小時(shí)內(nèi)向此反應(yīng)混合物中滴加二異丙基醚(60ml)。在相同溫度下攪拌1小時(shí)后，濾出沉淀的鹽。得到5.20g(98.9%)阿齊霉素二鹽酸鹽。
實(shí)施例3按照實(shí)施例2中描述的方法，溶解在丙酮(4ml)中的阿齊霉素二水合物(2g，0.0025mol)與1.15ml 12.9%的氯化氫氣體(0.0041mol)在干燥甲醇中的溶液反應(yīng)，得到2.06g(98.5%)的阿齊霉素二鹽酸鹽。
實(shí)施例4按照實(shí)施例1中描述的步驟，從溶解在甲醇(8ml)中的阿齊霉素單水合物(2g，0.0026mol)，1.16ml 12.9%的氯化氫氣體在干燥甲醇中的溶液(0.0041mol氯化氫氣體)和二異丙基醚(16ml)，得到了2.10g(98.5%)阿齊霉素二鹽酸鹽。
權(quán)利要求
1.一種阿齊霉素二鹽酸鹽的制備方法，其特征在于溶解在低級(C1-C4)醇或低級(C3-C6)酮中的阿齊霉素單水合物或阿齊霉素二水合物與溶解在干燥的低級(C1-C4)醇中的濃度為12-20%(W/V)的1.6-2當(dāng)量氯化氫氣體在10-15℃下反應(yīng)，得到的產(chǎn)物在10-25℃下用非溶劑沉淀，溶劑與非溶劑的比例為1∶1.8-1∶8(V/V)，然后過濾分離。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于非溶劑為醚，特別是乙醚和二異丙基醚。
全文摘要
本發(fā)明涉及用非作廣譜抗菌藥抗生素阿齊霉素的可藥用鹽——阿齊霉素二鹽酸鹽的新制備方法。
文檔編號A61K31/00GK1112566SQ95104228
公開日1995年11月29日 申請日期1995年4月13日 優(yōu)先權(quán)日1994年4月15日
發(fā)明者N·羅潑塔, S·穆塔克 申請人:普利瓦藥物，化學(xué)，食品，化妝品工業(yè)公司