專利名稱：一種鹽酸土霉素的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及一種鹽酸土霉素的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸土霉素，又稱土霉素鹽酸鹽、鹽酸地霉素、鹽酸氧四環(huán)素，是一種人和動(dòng)物廣 泛使用的抗生素，臨床用于治療多種疾病，如立克次氏病，包括流行性斑疹傷寒、地方性斑 疹傷寒、恙蟲??；肺炎支原體所致感染；衣原體感染，包括鸚鵡熱、性病淋巴肉牙腫、非特異 性尿道炎、輸卵管炎及沙眼；回歸熱；布魯菌??；霍亂；鼠疫及兔熱病等。鹽酸土霉素臨床使 用的劑型有片劑、膠囊、粉劑、滴眼劑和軟膏等。中華人民共和國(guó)藥典、美國(guó)藥典、英國(guó)藥典和歐洲藥典均收載了鹽酸土霉素，對(duì)其 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法作出了規(guī)定。目前，鹽酸土霉素的制備是將土霉素溶于甲醇，在土霉素的甲醇溶液中加入鹽 酸或鹽酸甲醇，生成鹽酸土霉素，經(jīng)過濾、干燥而得，例如，清華大學(xué)在中國(guó)專利申請(qǐng)CN 1090268A(
公開日1994年8月3日)中公開了一種制備鹽酸土霉素的生產(chǎn)工藝，將母 液(含有甲醇、鹽酸土霉素、水、CaCl2以及HC1)、土霉素堿以及酸醇經(jīng)活性炭脫色、板式 過濾、離心分離、重結(jié)晶等從而制備鹽酸土霉素。鹽酸土霉素成品中必然殘留甲醇，根據(jù) ICH(International Conference on Harmonization of TechnicalRequirements for Registration of pharmaceuticals for Human Use,人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)委員 會(huì))的規(guī)定，甲醇屬第二類溶劑，應(yīng)限制使用，其濃度限度為3000ppm。此外，中華人民共和 國(guó)藥典2010版、英國(guó)藥典2008版和歐洲藥典6. 0版中，該品種的含量測(cè)定系按無(wú)水物計(jì) 算，并不扣除甲醇的量，中華人民共和國(guó)藥典規(guī)定，按無(wú)水物計(jì)算，含土霉素(C22H24N209)不 得少于88.0%，英國(guó)藥典和歐洲藥典規(guī)定，按無(wú)水物計(jì)算，含鹽酸土霉素(C22H24N209 HCL) 應(yīng)為95. 0-102.0%。在其制備過程中，如制備方法不當(dāng)，工藝條件欠佳，則成品中甲醇含量 很難得到有效控制，極易造成殘留超標(biāo)，含量偏低，而不符合藥典規(guī)定，故甲醇?xì)埩敉?為困擾鹽酸土霉素制備的一大難題，因而，研究一種制備質(zhì)量符合藥典標(biāo)準(zhǔn)、殘留溶劑達(dá)到 ICH要求的鹽酸土霉素的方法，具有非常實(shí)際的意義。

發(fā)明內(nèi)容
在本發(fā)明中，鹽酸土霉素，其化學(xué)名稱為6-甲基4-二甲氨基_3，5，6，10，12，， 12a-六羥基3，11 二氯代-1,4,4a, 5, 5a, 6,11,12a八氫_2_并四苯甲酰胺鹽酸鹽。發(fā)明人經(jīng)大量研究，開發(fā)了一種鹽酸土霉素的制備方法，克服了現(xiàn)有技術(shù)存在 不足，用本發(fā)明方法制備的鹽酸土霉素，甲醇?xì)埩艨傻陀趌OOOppm，含量測(cè)定按中華人民 共和國(guó)藥典，含土霉素(C22H24N209)大于89.5% ；按英國(guó)藥典和歐洲藥典，含鹽酸土霉素 (C22H24N209 HCL)為96. 5-98. 5%，其他各指標(biāo)均符合上述藥典標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸土霉素的制備方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述制備方法所得到的鹽酸土霉素。
在本發(fā)明實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種鹽酸土霉素的制備方法，包括如下步 驟(1)將土霉素加入甲醇中，再加入鹽酸-甲醇，攪拌，加熱，至全部溶解，加少量活 性炭，升溫，過濾，得土霉素甲醇溶液；(2)將步驟(1)所得到的土霉素甲醇溶液冷卻，通入干燥HCL，攪拌結(jié)晶，繼續(xù)冷 卻，過濾，濾餅以冷甲醇洗滌，得鹽酸土霉素濕品；(3)將步驟(2)得到的鹽酸土霉素濕品粉碎過篩，氣流干燥，得鹽酸土霉素成品。在本發(fā)明所提供的鹽酸土霉素制備方法中，步驟(1)中的起始原料土霉素為市售 品，質(zhì)量符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)；甲醇(不包括鹽酸-甲醇中的甲醇)與土霉素的比(V/W)優(yōu)選4-6 1，最優(yōu)選 5:1;鹽酸-甲醇，含HCL 32-34%，其作用是促進(jìn)土霉素在甲醇中的溶解，其與土霉素 的比(V/W)優(yōu)選為0.08-0. 12 1，最優(yōu)選0. 10 1 ；加熱的目的是保證土霉素溶解完全，加熱溫度優(yōu)選48-50°C，最優(yōu)選49°C ；加活性炭脫色去雜，升溫以提高活性炭的吸附能力，升溫溫度優(yōu)選54_58°C，最優(yōu) 選 56°C。在本發(fā)明所提供的鹽酸土霉素制備方法中，步驟(2)中土霉素甲醇溶液冷卻溫度 優(yōu)選26-28 °C，最優(yōu)選27 °C ；采用在冷至規(guī)定溫度的土霉素甲醇溶液中直接通入干燥HCL的方法，生成鹽酸土 霉素，干燥HCL與土霉素的重量比優(yōu)選0.08-0. 13 1，最優(yōu)選0.12 1 ；采用動(dòng)態(tài)攪拌結(jié)晶，攪拌轉(zhuǎn)速優(yōu)選30-50轉(zhuǎn)/分，最優(yōu)選40轉(zhuǎn)/分；繼續(xù)冷卻使結(jié) 晶完全，繼續(xù)冷卻的溫度優(yōu)選0-4°C，最優(yōu)選2°C ；采用此種成鹽和結(jié)晶的步驟，可使鹽酸土 霉素結(jié)晶完全，且結(jié)晶中很少包裹甲醇，而結(jié)晶中包裹的甲醇在以后的步驟難以去除，以致 增加甲醇在成品中的殘留量。在本發(fā)明所提供的鹽酸土霉素制備方法中，步驟(4)中將鹽酸土霉素濕品粉碎 過篩，得到均勻松散的細(xì)粒，以利于干燥時(shí)物料和載熱體的充分接觸，過篩篩孔直徑優(yōu)選 0. 300mm-0. 150mm，最優(yōu)選 0. 212mm ；干燥方式采用氣流干燥，在氣流干燥中經(jīng)粉碎過篩的鹽酸土霉素濕品細(xì)粒，分散 并懸浮于高速運(yùn)動(dòng)的熱氣流中，物料與熱氣流同時(shí)進(jìn)行傳熱和傳質(zhì)，熱效率高，又因氣速高 以及物料在輸送過程中與壁面的碰撞和物料之間的摩擦，使物料內(nèi)部難以滲透到表層的溶 劑更接近表面，從而使殘留甲醇得到有效去除；氣流干燥中氣體預(yù)熱溫度優(yōu)選100-125°C， 最優(yōu)選115°C，氣體速度優(yōu)選20-30m/s，最優(yōu)選25m/s。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了上述制備方法所得到的鹽酸土 霉素，其中，鹽酸土霉素中甲醇?xì)埩舻陀趌OOOppm，含量按中華人民共和國(guó)藥典，含土霉 素(C22H24N209)大于89. 5 %，按英國(guó)藥典和歐洲藥典，含鹽酸土霉素(C22H24N209 HCL)為 96. 6-98. 5%。在本發(fā)明說(shuō)明書中，中華人民共和國(guó)藥典是指2010版，英國(guó)藥典是指2008版，和 歐洲藥典是指6. 0版。本發(fā)明的有益技術(shù)經(jīng)濟(jì)效果體現(xiàn)在
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1.市售鹽酸土霉素大多采用在土霉素甲醇溶液中加入鹽酸或鹽酸甲醇，冷卻結(jié) 晶，真空干燥的制備方法，所制得的鹽酸土霉素的甲醇?xì)埩?000-8000ppm或更高，按中 華人民共和國(guó)藥典，含土霉素(C22H24N209)87-88%，按英國(guó)藥典和歐洲藥典，含鹽酸土霉素 (C22H24N209 HCL)93-95%。本發(fā)明采用干燥HCL的成鹽方法，優(yōu)選了結(jié)晶的攪拌速度和溫 度，將鹽酸土霉素濕品粉碎過篩成一定粒度的均勻松散的顆粒，選用了氣流干燥的方式，優(yōu) 選了預(yù)熱溫度和氣體速度；采用本發(fā)明方法，制備的鹽酸土霉素，達(dá)到中華人民共和國(guó)藥 典、美國(guó)藥典、英國(guó)藥典和歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)，各項(xiàng)指標(biāo)合格，尤其是，甲醇?xì)埩舻陀趌OOOppm，優(yōu) 于ICH規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，含量按中華人民共和國(guó)藥典，含土霉素(C22H24N209)大于89.5%，按英國(guó) 藥典和歐洲藥典，含鹽酸土霉素(C22H24N209 HCL)為96. 6-98. 5%，屬理想水平。2.本發(fā)明采用優(yōu)選的甲醇與土霉素的配比，優(yōu)選的干燥HCL與土霉素的配比，以 及優(yōu)選的結(jié)晶溫度，鹽酸土霉素的產(chǎn)率高，可達(dá)95. 5%以上。
具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方案，以下實(shí)施例不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明技 術(shù)方案的限制，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，其技術(shù)特征在本發(fā)明的指導(dǎo)下，可進(jìn)行修改。實(shí)施例1反應(yīng)器內(nèi)依次投入土霉素300g，甲醇1800ml，鹽酸甲醇25. 5ml，攪拌，加熱至 48°C，使土霉素全部溶解，加活性炭3g，繼續(xù)升溫至55°C，攪拌15分鐘，過濾，濾液冷卻至 26°C，攪拌下通入干燥HCL30ml，以轉(zhuǎn)速45轉(zhuǎn)/分，逐漸降溫至3°C，以此轉(zhuǎn)速繼續(xù)攪拌4小 時(shí)，過濾，濾餅用100ml冷甲醇澆洗，繼續(xù)過濾至干，濕品粉碎，過篩，篩孔0. 212mm,將過篩 后的松散顆粒進(jìn)行氣流干燥，氣體預(yù)熱溫度120°C，氣流速度25m/s，得鹽酸土霉素286. 5g， 產(chǎn)率95.5%，各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)符合中華人民共和國(guó)藥典、美國(guó)藥典、英國(guó)藥典和歐洲藥典標(biāo) 準(zhǔn)，含量按中華人民共和國(guó)藥典，含土霉素(C22H24N209)89.7% ；按英國(guó)藥典和歐洲藥典，含 鹽酸土霉素(C22H24N209 HCL)96. 8%，殘留甲醇 621ppm。實(shí)施例2反應(yīng)器內(nèi)依次投入土霉素300g，甲醇1200ml，鹽酸甲醇27ml，攪拌，加熱至48°C， 使土霉素全部溶解，加活性炭3. 5g，繼續(xù)升溫至54°C，攪拌15分鐘，過濾，濾液冷卻至28°C， 攪拌下通入干燥HCL30g，以轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分，逐漸降溫至3°C，以此轉(zhuǎn)速繼續(xù)攪拌4小時(shí)，過 濾，濾餅用100ml冷甲醇澆洗，繼續(xù)過濾至干，濕品粉碎，過篩，篩孔0. 300mm,將過篩后的 松散顆粒進(jìn)行氣流干燥，氣體預(yù)熱溫度10(TC，氣流速度20m/s，得鹽酸土霉素289. 5g，產(chǎn)率 96.5%，各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)符合中華人民共和國(guó)藥典、美國(guó)藥典、英國(guó)藥典和歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)，含 量按中華人民共和國(guó)藥典，含土霉素(C22H24N209)90.0% ；按英國(guó)藥典和歐洲藥典，含鹽酸土 霉素(C22H24N209 HCL)97. 1%，殘留甲醇 828ppm。實(shí)施例3反應(yīng)器內(nèi)依次投入土霉素300g，甲醇1200ml，鹽酸甲醇27ml，攪拌，加熱至48°C， 使土霉素全部溶解，加活性炭4g，繼續(xù)升溫至55°C，攪拌15分鐘，過濾，濾液冷卻至28°C， 攪拌下通入干燥HCL33g，以轉(zhuǎn)速45轉(zhuǎn)/分，逐漸降溫至3°C，以此轉(zhuǎn)速繼續(xù)攪拌4小時(shí)，過 濾，濾餅用100ml冷甲醇澆洗，繼續(xù)過濾至干，濕品粉碎，過篩，篩孔0. 300mm,將過篩后的 松散顆粒進(jìn)行氣流干燥，氣體預(yù)熱溫度105°C，氣流速度30m/s，得鹽酸土霉素290. 0g，收率96.7%，各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)符合中華人民共和國(guó)藥典、美國(guó)藥典、英國(guó)藥典和歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)，含 量按中華人民共和國(guó)藥典，含土霉素(C22H24N209)90. 1% ；按英國(guó)藥典和歐洲藥典，含鹽酸土 霉素(C22H24N209 HCL)97. 2%，殘留甲醇 750ppm。實(shí)施例4反應(yīng)器內(nèi)依次投入土霉素300g，甲醇1350ml，鹽酸甲醇30ml，攪拌，加熱至50°C， 使土霉素全部溶解，加活性炭4g，繼續(xù)升溫至57°C，攪拌15分鐘，過濾，濾液冷卻至26°C， 攪拌下通入干燥HCL39g，以轉(zhuǎn)速45轉(zhuǎn)/分，逐漸降溫至2°C，以此轉(zhuǎn)速繼續(xù)攪拌4小時(shí)，過 濾，濾餅用100ml冷甲醇澆洗，繼續(xù)過濾至干，濕品粉碎，過蹄，篩孔0. 150mm,將過篩后的 松散顆粒進(jìn)行氣流干燥，氣體預(yù)熱溫度110°C，氣流速度25m/s，得鹽酸土霉素292. 0g，收率 97.5%，各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)符合中華人民共和國(guó)藥典、美國(guó)藥典、英國(guó)藥典和歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)，含 量按中華人民共和國(guó)藥典，含土霉素(C22H24N209)89.8% ；按英國(guó)藥典和歐洲藥典，含鹽酸土 霉素(C22H24N209 HCL)96. 9%，殘留甲醇 640ppm。實(shí)施例5反應(yīng)器內(nèi)依次投入土霉素300g，甲醇1650ml，鹽酸甲醇24ml，攪拌，加熱至50°C， 使土霉素全部溶解，加活性炭4. 5g，繼續(xù)升溫至55°C，攪拌15分鐘，過濾，濾液冷卻至26°C， 攪拌下通入干燥HCL27g，以轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分，逐漸降溫至4°C，以此轉(zhuǎn)速繼續(xù)攪拌4小時(shí)，過 濾，濾餅用100ml冷甲醇澆洗，繼續(xù)過濾至干，濕品粉碎，過蹄，篩孔0. 150mm,將過篩后的 松散顆粒進(jìn)行氣流干燥，氣體預(yù)熱溫度125°C，氣流速度20m/s，得鹽酸土霉素288. 0g，收率 96.0%，各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)符合中華人民共和國(guó)藥典、美國(guó)藥典、英國(guó)藥典和歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)，含 量按中華人民共和國(guó)藥典，含土霉素(C22H24N209)89.5% ；按英國(guó)藥典和歐洲藥典，含鹽酸土 霉素(C22H24N209 HCL)96. 6%，殘留甲醇 526ppm。實(shí)施例6反應(yīng)器內(nèi)依次投入土霉素300g，甲醇1500ml，鹽酸甲醇30ml，攪拌，加熱至49°C， 使土霉素全部溶解，加活性炭4g，繼續(xù)升溫至56°C，攪拌15分鐘，過濾，濾液冷卻至27°C， 攪拌下通入干燥HCL36g，以轉(zhuǎn)速40轉(zhuǎn)/分，逐漸降溫至2°C，以此轉(zhuǎn)速繼續(xù)攪拌4小時(shí)，過 濾，濾餅用100ml冷甲醇澆洗，繼續(xù)過濾至干，濕品粉碎，過蹄，篩孔0. 212mm,將過篩后的 松散顆粒進(jìn)行氣流干燥，氣體預(yù)熱溫度115°C，氣流速度25m/s，得鹽酸土霉素291. 9g，收率 97.3%，各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)符合中華人民共和國(guó)藥典、美國(guó)藥典、英國(guó)藥典和歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)，含 量按中華人民共和國(guó)藥典，含土霉素(C22H24N209)91.3% ；按英國(guó)藥典和歐洲藥典，含鹽酸土 霉素(C22H24N209 HCL)98. 5%，殘留甲醇 551ppm。
權(quán)利要求
一種鹽酸土霉素的制備方法，包括如下步驟(1)將土霉素加入甲醇中，再加入鹽酸 甲醇，攪拌，加熱，至全部溶解，加少量活性炭，升溫，過濾，得土霉素甲醇溶液；(2)將步驟(1)所得到的土霉素甲醇溶液冷卻，通入干燥HCL，攪拌結(jié)晶，繼續(xù)冷卻，過濾，濾餅以冷甲醇洗滌，得鹽酸土霉素濕品；(3)將步驟(2)得到的鹽酸土霉素濕品粉碎過篩，氣流干燥，得鹽酸土霉素成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟(1)中甲醇與土霉素的比(V/W)為 4-6 1 ；鹽酸_甲醇與土霉素的比(V/W)為0. 08-0. 12 1 ；干燥HCL與土霉素的重量比為0. 08-0. 13:1;土霉素甲醇溶液加熱溫度為48-50°C ；加活性炭后升溫溫度為54-58°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其中，步驟(1)中甲醇與土霉素的比(V/W)為 5:1;鹽酸-甲醇與土霉素的比(V/W)為0. 10 1 ；干燥HCL與土霉素的重量比為0. 12 1 ；土霉素甲醇溶液加熱溫度為49°C ；加活性炭后升溫溫度為56°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟(2)中活性炭脫色后的濾液冷卻溫度為 26-28 °C ；采用通入的干燥HCL的方法，生成鹽酸土霉素，干燥HCL與土霉素的重量比為 0. 08-0. 13 1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其中，步驟(2)活性炭脫色后的濾液冷卻溫度為 27 °C ；采用通入的干燥HCL的方法，生成鹽酸土霉素，干燥HCL與土霉素的重量比為 0. 12 1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟(2)采用攪拌冷卻結(jié)晶，攪拌轉(zhuǎn)速為 30-50轉(zhuǎn)/分；冷卻溫度為0-4°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟(2)采用攪拌冷卻結(jié)晶，攪拌轉(zhuǎn)速為40 轉(zhuǎn)/分；冷卻溫度為2°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟(3)中鹽酸土霉素濕品粉碎過篩，篩孔 直徑為 0. 300mm-0. 150mm ；鹽酸土霉素濕品顆粒氣流干燥的氣體預(yù)熱溫度為100-1250°C，氣體速度為20-30m/s。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其中，步驟(3)中鹽酸土霉素濕品粉碎過篩，篩孔 直徑為0. 212mm ；鹽酸土霉素濕品顆粒氣流干燥的氣體預(yù)熱溫度為115°C，氣體速度為25m/s。
10.權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述制備方法所得到的鹽酸土霉素，其中，鹽酸 土霉素中甲醇?xì)埩舻陀趌OOOppm，含量按中華人民共和國(guó)藥典，含土霉素(C22H24N209)大于 89. 5%，按英國(guó)藥典和歐洲藥典，含鹽酸土霉素(C22H24N209 HCL)為96. 6-98. 5%。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種鹽酸土霉素的制備方法，這種方法以土霉素為起始原料，鹽酸甲醇為助溶劑，活性炭脫色，在干燥HCL作用下成鹽，動(dòng)態(tài)攪拌冷卻結(jié)晶，濕品粉碎過篩，氣流干燥得成品。本發(fā)明提供的制備方法，制得的鹽酸土霉素符合中國(guó)藥典、美國(guó)藥典、英國(guó)藥典和歐洲藥典的標(biāo)準(zhǔn)，甲醇?xì)埩魞?yōu)于ICH要求，產(chǎn)率達(dá)95.5％以上。
文檔編號(hào)C07C231/12GK101914035SQ201010267578
公開日2010年12月15日 申請(qǐng)日期2010年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月27日
發(fā)明者蘇令, 陸波 申請(qǐng)人:揚(yáng)州聯(lián)博藥業(yè)有限公司