專利名稱：藥物乳劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有高血管選擇性的二氫吡啶型新型、有效、很短作用的抗高血壓鈣拮抗物乳劑，并涉及制備這類乳劑的方法。本發(fā)明還涉及該乳劑在高血壓手術(shù)期間和手術(shù)后用于靜脈給藥的用途，以及當(dāng)口服治療行不通或不理想時(shí)用于短期治療高血壓的用途。
發(fā)明的背景在許多嚴(yán)重的臨床情況下，如在進(jìn)行心臟手術(shù)、腦部手術(shù)、矯形手術(shù)或顯微手術(shù)的大多數(shù)患者中，可調(diào)整的血壓控制具有很大的重要性。在這種情況下，往往重要的是要迅速地、安全地使血壓降低到某一預(yù)定水平，將其維持某一預(yù)定的時(shí)間，然后使其迅速恢復(fù)正常。在這種情況下重要的是要最大限度地減少對(duì)患者的給藥體積。因此施用濃縮的藥物制劑是很重要的。
短期作用的二氫吡啶在水中是微溶的，但它具有中度至高度的親油性。目前需要一種用于短期作用的澄清藥物，用于在手術(shù)過程中和手術(shù)后以合理的濃縮藥物制備形式經(jīng)靜脈內(nèi)給藥的付作用最小的可控制的抗高血壓藥物。
先有技術(shù)用于非經(jīng)腸的營(yíng)養(yǎng)乳劑，如Intralipid，是眾所周知的，而且已經(jīng)使用很長(zhǎng)時(shí)間了。
在二氫吡啶領(lǐng)域中，目前也有用于治療高血壓的作為藥物輸送體系的乳劑。與本發(fā)明不同，這類藥劑對(duì)血壓產(chǎn)生持續(xù)作用的影響。
本發(fā)明的描述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，上面所述的問題可以通過提供一種水包油乳劑解決，該乳劑包含a)一種短期作用的二氫吡啶化合物，b)一個(gè)脂質(zhì)相，c)一種乳化劑，和d)水或一種緩沖劑。
這種短期作用的二氫吡啶化合物當(dāng)其溶解在傳統(tǒng)的溶液中時(shí)能在動(dòng)物中迅速引起可控制的血壓降低作用。當(dāng)溶解后呈一種脂質(zhì)乳劑時(shí)，其藥理效果仍保持與傳統(tǒng)溶液一樣。
本發(fā)明的乳劑比傳統(tǒng)的溶液具有好得多的溶解性和/或少得多的載劑付作用和/或更好的穩(wěn)定性。這種水包油乳劑還可以防止親油的二氫吡啶化合物粘附到施用該化合物時(shí)要使用的塑料注射器具等。
本發(fā)明的乳劑作為短期作用(即血漿中半壽期小于30分鐘)的抗高血壓二氫吡啶的劑量形式很有用。這種乳劑在藥理效果方面具有與傳統(tǒng)溶液一樣快的釋放速度和一樣快的衰變速度，然而與傳統(tǒng)溶液相比該乳劑卻能提供好得多的溶解性質(zhì)，和/或少得多的載劑付作用和/或更好的穩(wěn)定性。
下面詳細(xì)說明本發(fā)明。
藥物材料包含乳液或由乳液或濃縮物得到的用于復(fù)原(自乳化體系)的冷凍干燥材料。
乳液包含a)0.001-20％短期作用的二氫吡啶化合物
b)1-35％脂質(zhì)相c)其重量為b)的0.01-2倍的乳化劑d)40-99％水或緩沖劑在整個(gè)說明書中的百分?jǐn)?shù)均以重量/重量表示。
該短期作用的二氫吡啶化合物選自通式I的1，4-二氫吡啶化合物或其藥物上可接受的鹽 其中R1和R2獨(dú)立地選自氫、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基，R3和R4獨(dú)立地選自直鏈或支鏈的低級(jí)(1-5個(gè)碳原子)烷基基團(tuán)，并包括所有的旋光異構(gòu)體，其條件是當(dāng)R3是甲基，且R4是叔丁基時(shí)，R1/R2不是氫/氫、氫/2′-三氟甲基、2′-氯/3′-氯，當(dāng)R3是甲基，且R1/R2是氫/3′-硝基時(shí)，R4不是甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基。
這類化合物可在堿的存在下用酰氧基氯甲烷通過標(biāo)準(zhǔn)的烷基化反應(yīng)從對(duì)應(yīng)的、適當(dāng)取代的1，4-二氫吡啶單羧酸(II)制得，其反應(yīng)方程如下 其中R1-R4的定義如上所述，堿是例如氫化鈉、碳酸氫鈉、三乙胺，X是標(biāo)準(zhǔn)的離去基團(tuán)如鹵原子、甲苯磺酸根、甲磺酸根。作為溶劑可以使用極性非質(zhì)子傳遞溶劑，如二甲基甲酰胺。
優(yōu)選的二氫吡啶化合物是-4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸乙酰氧基甲酯·甲酯-4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸丙酰氧基甲酯·甲酯-4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸丁酰氧基甲酯·甲酯-4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸(4S)-丁酰氧基甲酯·甲酯-4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸異-丁酰氧基甲酯·甲酯特別優(yōu)選的二氫吡啶化合物是-4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸丁酰氧基甲酯·甲酯-4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸(4S)-丁酰氧基甲酯·甲酯-4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸(4R)丁酰氧基甲酯·甲酯化合物A4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸乙酰氧基甲酯·甲酯在氮?dú)夥諊聦⒁宜崧燃柞?0.137g，1.26mmol)加入到1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶甲酸(0.3g，0.83mmol)和碳酸氫鈉(0.14g，1.69mmol)在DMF(15ml)中的攪拌混合物中。該反應(yīng)混合物在80℃加熱18小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)并加入水進(jìn)行后處理、用二氯甲烷萃取、萃取物用硫酸鈉干燥，然后進(jìn)行濃縮。所得油狀物經(jīng)閃色譜提純[硅膠、二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇(9/1)梯度]得到無色結(jié)晶(0.17g，48％)。mp.144.5-147.6℃.1H-NMR(CDCl3)7.30-7.04(Ar，3H)；5.97(s，1H)；5.73(d，J＝5.5Hz，1H)；5.69(d，J＝5.5Hz，1H)5.46(s，1H)；3.60(s.3H)；2.32(s，3H)；2.30(s，3H)；2.03(s，3H).13C-NMR(CDCl3)169.64；167.63；165.81；147.46；146.77；143.85；132.86；131.15；129.83；128.31；126.98；103.97；101.89；78.73；50.93；38.45；20.80；19.86；19.26.
化合物B4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸丙酰氧基甲酯·甲酯在氮?dú)夥諊聦⒈崧燃柞?1.71g，14mmol)加入到1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶甲酸(5g，14mmol)和氫化鈉(0.6g，14mmol)在DMF(25ml)中的攪拌混合物中。該反應(yīng)混合物在80℃加熱16小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)并加入水進(jìn)行后處理。用二氯甲烷萃取，萃取物用硫酸鈉干燥，然后進(jìn)行濃縮。所得黃色結(jié)晶經(jīng)閃色譜提純[硅膠，二氯甲烷-二氯甲烷-/甲醇(9/1)梯度]得到淺黃色結(jié)晶(2.21g，36％)。mp.123.8-125.5℃.1H-NMR(CDCl3)7.30-7.03(Ar，3H)；5.97(s，1H)；5.75(d，J＝5.5Hz，1H)；5.72(d，J＝5.5Hz，1H)；5.46(s，1H)；3.60(s，3H)；2.34-2.25(m，8H)；1.09(t，J＝7.5Hz，3H).13C-NMR(CDCl3)173.11；167.65；165.83；147.47；146.70；143.87；132.86；131.14；129.83；128.30；126.96；103.95；101.94；78.70；50.92；38.45；27.25；19.86；19.25；8.61.
化合物C4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸丁氧基甲酯·甲酯在氮?dú)夥諊聦⒍∷崧燃柞?1.53g，11.21mmol)加入到1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶甲酸(2.62g，7.35mmol)和碳酸氫鈉(1.26g，15mmol)在DMF(130ml)中的攪拌混合物中。該反應(yīng)混合物在80℃加熱24小時(shí)。過濾，接著將溶劑蒸發(fā)進(jìn)行后處理。粗殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜提純，用45％乙酸乙酯在異辛烷中的混合物洗脫。用二異丙醚重結(jié)晶得到無色結(jié)晶(2.20g，66％)。mp.136.2-138.5℃.1H-NMR(CDCl3)7.30-7.03(m，3H)；5.89(s，1H)；5.74(d，J＝5.5Hz，1H)；5.70(d，J＝5.5Hz，1H)；5.46(s，1H)；3.60(s，3H)；2.33(m，8H)；1.65-1.55(m，2H)；0.90(t，J＝7.4Hz，3H).13C-NMR(CDCl3)172.25；167.61；165.80；147.43；146.59；143.82；132.89；131.11；129.82；128.30；126.95；103.97；101.99；78.63；50.92；38.49；35.79；19.91；19.30；18.01；13.50.
化合物D4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸(4S)-丁酰氧基甲酯·甲酯在氮?dú)夥諊聦⒍∷崧燃柞?1.72g，12.6mmol)加入到(4R)-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶甲酸(2.93g，8.23mmol)和碳酸氫鈉(1.38g，16.5mmol)在DMF(150ml)中的攪拌混合物中。該反應(yīng)混合物在80℃加熱17小時(shí)。過濾，接著將溶劑蒸發(fā)進(jìn)行后處理。粗殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜提純，用5％乙酸乙酯在二氯甲烷中的混合液洗脫。用二異丙醚重結(jié)晶得到無色結(jié)晶(2.62g，70％)，熔點(diǎn)128-129℃。NMR譜數(shù)據(jù)與化合物C所示的外消旋物的數(shù)據(jù)相同。[α]D20＝+17.5°(在甲醇中的1％溶液)。
化合物E4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸(4R)-丁酰氧基甲酯·甲酯在氮?dú)夥諊聦⒍∷崧燃柞?1.16g，8.5mmol)加入到(4S)-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶甲酸(2.0g，5.61mmol)和碳酸氫鈉(0.96g，11.4mmol)在DMF(100ml)中的攪拌混合物中。該反應(yīng)混合物在80℃加熱23小時(shí)。過濾，接著將溶劑蒸發(fā)進(jìn)行后處理。將粗殘留物溶于二氯甲烷中，用碳酸氫鈉溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)。先用45％乙酸乙酯在異辛烷中的混合溶劑、后用二異丙醚進(jìn)行重結(jié)晶得到無色結(jié)晶(1.08g，42％)NMR譜數(shù)據(jù)與化合物C所示的外消旋物的數(shù)據(jù)相同。[α]D20＝21.5°(在甲醇中的1％溶液)。
化合物F4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸異丁酰氧基甲酯·甲酯在氬氣氛圍下將異丁酸氯甲酯(2.93g，21mmol)加入到1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶甲酸(5.11g，14mmol)和碳酸氫鈉(2.39g，28mmol)在DMF(250ml)中的攪拌混合物中。該反應(yīng)混合物在80℃加熱18小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)進(jìn)行后處理。將粗殘留物溶于二氯甲烷中，用碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機(jī)層干燥并進(jìn)行蒸發(fā)。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜提純，用二氯甲烷至25％乙酸乙酯在二氯甲烷中的混合液進(jìn)行梯度洗脫。用二異丙醚重結(jié)晶得到無色結(jié)晶(3.35g，52％)。mp.145℃.1H-NMR(CDCl3)7.30-7.04(m，3H)；5.73(d，J＝5.5Hz，1H)；5.71(d，J＝5.5Hz，1H)；5.68(s，1H)；5.47(s，1H)；3.60(s，3H)；2.49(m，1H)2.33(s，3H)；2.31(s，3H)；1.10(m，6H).13C-NMR(CDCl3)175.66；167.62；165.77；147.44；146.47；143.78；132.97；131.24；129.81；128.33；126.93；103.99；102.06；78.89；50.86，38.63；33.69；19.83；19.22；18.55短期作用的二氫吡啶化合物的優(yōu)選范圍是0.05-1％。
乳劑中的脂質(zhì)相可以是任何一種藥物上可接受的油，優(yōu)選三甘油酯，如豆油、紅花籽油、橄欖油、棉籽油、葵花油、芝麻油、花生油、玉米油，中鏈三甘油酯(如Miglyol812或810)或三醋精。脂質(zhì)相也可以是丙二醇二酯或單甘油酯(如乙?；瘑胃视王?。脂質(zhì)相也可以是上述成分的一種混合物。
最優(yōu)選的脂質(zhì)相是豆油。
脂質(zhì)相的優(yōu)選范圍是10-20％。
乳化劑可以是任何一種藥物上可接受的乳化劑，優(yōu)選從蛋黃或大豆中提取的磷脂、合成卵磷脂或取自植物源的精制卵磷脂。也可使用氫化衍生物，如氫化(蛋)卵磷脂和氫化(大豆)卵磷脂。乳化劑也可以是非離子表面活性劑，如Poloxamers(例如Poloxamer 188 och407)、Poloxamines、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯或山梨糖醇酐脂肪酸酯。也可使用離子型表面活性劑，如膽酸和脫氧膽酸或表面活性衍生物或其鹽。乳化劑也可以是上述成分的一種混合物。
最優(yōu)選的乳化劑是蛋類的卵磷脂。
乳化劑的優(yōu)選范圍是0.5-4％。
水或緩沖劑的優(yōu)選范圍是75-90％。
乳劑也可以包含助溶劑或其它溶解性增強(qiáng)劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑或色調(diào)改性劑，如甘油。
理想的乳液是一種平均液滴尺寸小于0.05-1.0微米且液滴尺寸分布窄的穩(wěn)定體系。
由于二氫吡啶化合物對(duì)水解敏感，所以為了得到穩(wěn)定的二氫吡啶制劑，寧可采用水包油乳劑而不采用傳統(tǒng)的水基溶液。
二氫吡啶化合物對(duì)光也是敏感的，因此的確容易粘結(jié)到諸如塑料等許多材料上。在這兩種情況下，作為載劑，水包油乳劑比傳統(tǒng)溶液要好得多。
本發(fā)明的乳劑可用如下方法制備。
將短期作用的二氫吡啶化合物溶解成分散在脂質(zhì)相中，任選地可在加熱下進(jìn)行。將乳化劑任選地與調(diào)色劑一起分散或溶解在水相(或緩沖液)或脂質(zhì)相中。將水相加入到脂質(zhì)相中或反之亦然。較好是將該混合物加熱，并用一個(gè)高剪切混合器制備粗液滴乳液。最后用高壓均化器對(duì)該粗液滴乳液進(jìn)行加工。pH可以調(diào)節(jié)，在罐裝成適當(dāng)?shù)膭┝繂卧翱蓪⑷橐哼^濾，通常頂部空間充有氮?dú)?，劑量單元較好是熱壓處理過的，以便得到消毒殺菌的穩(wěn)定乳劑。
對(duì)人體的治療劑量范圍是0.1-100mg活性物質(zhì)/Kg/小時(shí)，優(yōu)選1-20mg/Kg/小時(shí)。
實(shí)施例將該物質(zhì)溶解在脂質(zhì)相中，任選地在加熱下進(jìn)行。用PolythronPT 1200高剪切混合器將乳化劑與調(diào)色劑(即甘油)一起分散或溶解在水相中。將脂質(zhì)相與水相混合。將混合物加熱至約60℃，用Polythron PT 1200高剪切混合器制備粗液滴乳液。最后用高壓均化器(Rannie model minilab型8.30H或Avestin Emulsiflex 20000-B3)將該粗液滴乳液加工成平均液滴尺寸小(＜0.5微米)、分布窄的細(xì)液滴乳液。將乳液過濾(通常為0.45微米)，然后充入管形瓶中。在封瓶之前，每個(gè)瓶子的項(xiàng)部空間要用氮?dú)獯祾?。任選地可將該乳劑瓶進(jìn)行熱壓處理。
該乳劑的特征用物理方法，如顯微鏡、激光衍射(Coulter LS130)、光子相關(guān)光譜(Coulter N4MD)，目測(cè)方法以及化學(xué)方法，如液相色譜(LC)和pH計(jì)測(cè)定。然后至少兩周至兩個(gè)月測(cè)定該乳劑的穩(wěn)定性。
實(shí)例1化合物C 0.001g豆油 0.2g蛋類卵磷脂 0.02g甘油 0.022g注射用水 加至1g實(shí)例2化合物C 0.0005g豆油 0.1g蛋類卵磷脂 0.0125g甘油 0.022g注射用水 加至1g實(shí)例3化合物C 0.0024gMiglyol812*0.2g蛋類卵磷脂 0.015g甘油 0.022g注射用水 加至1g
實(shí)例1-3每種乳劑各取一部分進(jìn)行熱壓處理。對(duì)經(jīng)熱壓處理和未經(jīng)熱壓處理的這兩部分乳劑進(jìn)行研究2個(gè)月。在此期間其穩(wěn)定性沒有明顯變化，只是經(jīng)熱壓處理過的乳劑的pH有所降低，這可通過在熱壓處理之前用氫氧化鈉調(diào)節(jié)來避免。
實(shí)例4化合物C 0.0003g橄欖油0.2g蛋類卵磷脂0.02g甘油 0.022g注射用水 加至1g實(shí)例5化合物C 0.0012gMiglyol812 0.2g大豆卵磷脂0.015g甘油 0.022g注射用水 加至1g實(shí)例6化合物C 0.0006gMiglyol812 0.1g蛋類卵磷脂0.015g甘油 0.022g注射用水 加至1g
實(shí)例7化合物D 0.0008g豆油 0.2g蛋類卵磷脂0.02g甘油 0.022g注射用水 加至1g實(shí)例8化合物E 0.0007g豆油 0.2g蛋類卵磷脂0.02g甘油 0.022g注射用水 加至1g實(shí)例9化合物B 0.0009g豆油 0.2g蛋類卵磷脂0.02g甘油 0.022g注射用水 加至1g實(shí)例10化合物F 0.0007g豆油 0.2g蛋類卵磷脂0.02g甘油 0.022g注射用水 加至1g
實(shí)例11化合物A 0.0007g豆油0.2g蛋類卵磷脂 0.02g甘油0.022g注射用水加至1g實(shí)例4-11這些乳劑的穩(wěn)定性至少在2周內(nèi)是令人滿意的。
藥理學(xué)性質(zhì)本發(fā)明的化合物顯示出短期作用的有效抗高血壓效果。已將這些化合物溶解在傳統(tǒng)的溶液中和脂質(zhì)乳液中，并且經(jīng)靜脈輸注到自發(fā)性高血壓的小鼠(SHR)后對(duì)其藥理學(xué)效果進(jìn)行了評(píng)價(jià)。通過在15分鐘期間分步增加輸注速率來測(cè)定作用周期的長(zhǎng)度，直至平均動(dòng)脈血壓降至控制水平的30％為止。輸注完畢后測(cè)定血壓恢復(fù)正常(從控制水平的70％-90％)所需的時(shí)間。由此得到的“恢復(fù)時(shí)間”列于表1，它們是這兩種劑型作用周期的度量。
通過對(duì)高血壓小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)測(cè)定了這兩種劑型的藥物的效力，用分步降低動(dòng)脈血壓20％(ED20)時(shí)所需的藥量(n mol/kg)表示。
表1恢復(fù)時(shí)間效力(分) (n mol/kg/分)H 324/36，在solutol-溶液中 3.4+2.5 15.9+5.5(n＝6)H 324/36，在水包油乳液中 3.5+3.2 22.5+4.6(n＝5)從這些實(shí)驗(yàn)中可以得出結(jié)論將試驗(yàn)化合物溶解在脂質(zhì)乳液中時(shí)不會(huì)影響該化合物的藥理學(xué)效力分布模型。由于化合物溶解在傳統(tǒng)溶液中(solutol 1∶20w/w)或溶解在脂質(zhì)乳液中時(shí)其效力數(shù)值和恢復(fù)時(shí)間都相近，所以無論是試驗(yàn)化合物的效力還是其快速代謝作用均未受到影響。因此，給藥體積可以保持在最小值，這是一個(gè)實(shí)質(zhì)性的治療優(yōu)點(diǎn)。
權(quán)利要求書按照條約第19條的修改1.一種用于靜脈內(nèi)給藥的乳劑形式的藥劑，其特征在于它包含a)一種在血漿中的半壽期小于30分鐘的短期作用的二氫吡啶化合物；b)一個(gè)脂質(zhì)相；c)一種乳化劑；和d)水或一種緩沖劑。
2.按照權(quán)利要求1的藥劑，其特征在于所述短期作用的二氫吡啶化合物選自下面通式I的1，4-二氫吡啶化合物或其藥物上可接受的鹽 其中R1和R2獨(dú)立地選自氫、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基，R3和R4獨(dú)立地選自直鏈或支鏈的低級(jí)(1-5個(gè)碳原子)烷基基團(tuán)，并包括所有的旋光異構(gòu)體，其條件是當(dāng)R3是甲基，且R4是叔丁基時(shí)，R1/R2不是氫/氫、氫/2′-三氟甲基、2′-氯/3′-氯，當(dāng)R3是甲基，且R1/R2是氫/3′-硝基時(shí)，R4不是甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基。
3.按照權(quán)利要求1的藥劑，其特征在于所述短期作用的二氫吡
權(quán)利要求
1.一種用于靜脈內(nèi)給藥的乳劑形式的藥劑，其特征在于它包含a)一種短期作用的二氫吡啶化合物；b)一個(gè)脂質(zhì)相；c)一種乳化劑；和d)水或一種緩沖劑。
2.按照權(quán)利要求1的藥劑，其特征在于所述短期作用的二氫吡啶化合物選自下面通式I的1，4-二氫吡啶化合物或其藥物上可接受的鹽 其中R1和R2獨(dú)立地選自氫、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基，R3和R4獨(dú)立地選自直鏈或支鏈的低級(jí)(1-5個(gè)碳原子)烷基基團(tuán)，并包括所有的旋光異構(gòu)體，其條件是當(dāng)R3是甲基，且R4是叔丁基時(shí)，R1/R2不是氫/氫、氫/2′-三氟甲基、2′-氯/3′-氯，當(dāng)R3是甲基，且R1/R2是氫/3′-硝基時(shí)，R4不是甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基。
3.按照權(quán)利要求1的藥劑，其特征在于所述短期作用的二氫吡啶化合物是-4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸乙酰氧基甲酯·甲酯-4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸丙酰氧基甲酯·甲酯-4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸丁酰氧基甲酯·甲酯-4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸(4S)-丁酰氧基甲酯·甲酯-4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸(4R)-丁酰氧基甲酯·甲酯-4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸異-丁酰氧基甲酯·甲酯
4.按照權(quán)利要求1的藥劑，其特征在于所述短期作用的二氫吡啶化合物的用量為整個(gè)乳劑重量的0.001-20％。
5.按照權(quán)利要求1的藥劑，其特征在于所述脂質(zhì)相選自各種三甘油酯。
6.按照權(quán)利要求1的藥劑，其特征在于所述脂質(zhì)相的用量為整個(gè)乳劑重量的1-35％。
7.按照權(quán)利要求1的藥劑，其特征在于所述乳化劑是一種磷脂。
8.按照權(quán)利要求1的藥劑，其特征在于所述乳化劑的用量為脂質(zhì)相重量的0.01-2倍。
9.制備按照權(quán)利要求1的乳劑的方法，其特征在于該方法包括下列步驟-將二氫吡啶化合物溶解或分散在脂質(zhì)相中，-將乳化劑分散或溶解在水(或緩沖劑)或脂質(zhì)相中，并將該水相加入到該指質(zhì)相中，或反之亦然，-將各成分混合并均化。
10.按照權(quán)利要求9的方法，其特征在于該方法還包括最終過濾和/或熱壓處理步驟。
11.按照權(quán)利要求1的藥劑用于制造在手術(shù)過程中和手術(shù)之后以及當(dāng)口服治療行不通或不理想時(shí)用于短期降低血壓的藥劑的用途。
12.一種在手術(shù)過程中和手術(shù)之后以及當(dāng)口服治療行不通或不理想時(shí)用于短期降低需要降低血壓的患者的血壓的方法，其中將治療有效量的按照權(quán)利要求1的藥劑通過靜脈內(nèi)輸注對(duì)需要這種治療的患者給藥。
13.一種用于短期降低需要降低血壓的患者的血壓的藥劑，該藥劑包含a)一種短期作用的二氫吡啶化合物；b)一種脂質(zhì)相；c)一種乳化劑；和d)水或一種緩沖劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥用乳劑，該乳劑包含a)一種短期作用的二氫吡啶化合物；b)一種脂質(zhì)相；c)一種乳化劑；和d)水或一種緩沖劑，并涉及該乳劑的用途和制備方法。
文檔編號(hào)A61K31/44GK1136774SQ9419411
公開日1996年11月27日 申請(qǐng)日期1994年11月3日 優(yōu)先權(quán)日1993年11月12日
發(fā)明者K·H·安德遜, E·K·比羅德, A·C·漢森, M·諾蘭達(dá), R·C·韋斯特隆 申請(qǐng)人:阿斯特拉公司