專利名稱：經(jīng)鼻吸收的組合物以及含有該組合物的經(jīng)鼻吸收制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及經(jīng)鼻吸收的組合物(經(jīng)鼻給藥組合物)以及經(jīng)鼻吸收的制劑(經(jīng)鼻給藥制劑)。更詳細(xì)地是涉及對(duì)鼻粘膜刺激性低、而且能提高藥理活性物質(zhì)的吸收性的新型經(jīng)鼻吸收組合物以及經(jīng)鼻吸收制劑。
現(xiàn)有的親水性高、油水分配率小的醫(yī)藥化合物不能被消化道吸收，或者極難吸收。具有生理活性的肽或蛋白質(zhì)，一般不僅具有高親水性及低油水分配率，而且因?yàn)榭杀幌纼?nèi)或消化道壁的酶分解，所以通過消化道吸收極為困難。
另外，大多數(shù)通過消化道吸收的藥物都有首過效應(yīng)，為了使具有相關(guān)生理活性的肽或蛋白質(zhì)類藥物發(fā)揮充分藥效，必須通過注射給藥。但是，注射給藥只限于專門人員施行，而且對(duì)被給藥者會(huì)帶來痛苦，尤其在必須多次給藥的情況下。因此迫切希望開發(fā)一種更簡便適用、給藥方法簡單的制劑。
因此，近年來，作為代替注射給藥的給藥方法，通過經(jīng)鼻給藥制劑進(jìn)行的經(jīng)鼻給藥受到注目。鼻粘膜毛細(xì)血管豐富，與陰道粘膜比較，前者的藥物吸收性良好，而且通過該毛細(xì)血管直接吸收的藥物避免了肝臟的首過效應(yīng)，這都是它的優(yōu)點(diǎn)。
但是，經(jīng)鼻給藥的藥物，其生物利用度很難說充分。因?yàn)榫哂猩砘钚缘碾幕虻鞍踪|(zhì)的必須給藥量與注射相比其需要量較多，而且鼻粘膜生理狀態(tài)的變化(感冒、過敏等)會(huì)影響藥物的吸收度。
因此，例如在特開昭61-33126號(hào)公報(bào)中記載了使用梭鏈孢素衍生物；在特開平1-501550號(hào)公報(bào)中記載了使用磷脂；在特開昭63-243033號(hào)公報(bào)中記載了使用烷基糖苷；在特開昭63-39822號(hào)公報(bào)中記載了使用庶糖脂肪酸酯；在特開昭52-25013號(hào)公報(bào)中記載了使用表面活化劑等。通過這些方法努力提高經(jīng)鼻給藥的藥物吸收率，減少吸收的分散性。但是這些組合物質(zhì)或吸收促進(jìn)劑同時(shí)對(duì)鼻粘膜有刺激作用，這是嚴(yán)重的副作用。因此目前為止還沒有實(shí)際應(yīng)用。而且，在過去的經(jīng)鼻給藥制劑中，一部分經(jīng)常使用的防腐劑、保存劑具有表面活性作用，它們所導(dǎo)致的局部刺激也開始引起重視(J.pharm.pharmacol，1990，42，145～151)。
另外，在特公平3-38255號(hào)公報(bào)中記載通過應(yīng)用規(guī)定粘度的羥丙基纖維素，使在粘膜中的潴留性上升，吸收度增加，但效果未必理想。
因此，迫切期望開發(fā)一種刺激性更低、藥物吸收性高的經(jīng)鼻吸收組合物以及經(jīng)鼻吸收制劑。
一方面，醇類物質(zhì)，如特開昭61-267528號(hào)公報(bào)、特開平1-160916號(hào)公報(bào)、特開昭63-258821號(hào)公報(bào)中所記載，可作為經(jīng)鼻給藥組合物的成分使用。尤其是丙二醇，其刺激性弱，曾經(jīng)用作口服劑或注射劑的基質(zhì)，而且安全性也被確認(rèn)，因此常用作添加劑。
但根據(jù)上述特開昭61-267528號(hào)公報(bào)以及特開平1-160916號(hào)公報(bào)、特開平1-501708號(hào)公報(bào)、特開平1-501709號(hào)公報(bào)等記載，添加醇類物質(zhì)主要是用作防腐劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、增溶劑、保濕劑等，在這些情況下使用的濃度通常在5重量％左右。
另外，在特開昭62-283927號(hào)公報(bào)中，丙二醇用作基質(zhì)，含量為10％；在特公平4-38728號(hào)公報(bào)中，丙二醇用作溶媒，添加20％，添加的藥物限于甾類化合物，從主藥的溶解性上考慮，丙二醇的添加量較多。
但是，在上述公報(bào)記載的所有處方中，醇類物質(zhì)都是用于局部給藥制劑，而且對(duì)于由于添加丙二醇而對(duì)這些藥物吸收度的影響并沒有任何記述。因此，不能預(yù)料下述的具有生理活性的肽類、蛋白質(zhì)類等的粘膜吸收度，是否會(huì)通過由于丙二醇引起的粘膜上分解酶阻礙作用而增加；而且未考察丙二醇對(duì)鼻粘膜的暫時(shí)刺激性。
僅僅在特開平1-160916號(hào)公報(bào)中記載了丙二醇是用作吸收促進(jìn)劑。但其添加量僅以與主要的藥理活性物質(zhì)多巴胺成比例的方式表示，在組合物或制劑中的添加量并沒有明確的記載。因此，對(duì)于本發(fā)明中對(duì)于藥理活性物質(zhì)的效果不能簡單地類推出來。
另一方面，除在經(jīng)鼻給藥組合物中以外，例如在特開昭62-51617號(hào)公報(bào)、特開昭62-51619號(hào)公報(bào)中所記載的，丙二醇對(duì)皮膚角質(zhì)層有保濕性、能增加藥物的皮膚穿透性等作用已被確認(rèn)。但對(duì)于沒有成為藥物吸收障礙的角質(zhì)層的鼻粘膜來說，難以簡單推斷為有吸收促進(jìn)作用；而且還存在丙二醇應(yīng)用于皮膚時(shí)對(duì)皮膚的暫時(shí)刺激性等問題(《皮膚》、第26卷，1119～1127，昭和59年10月)，也不可能類推出粘膜給藥時(shí)具有低刺激性。
以丙二醇之外的醇類物質(zhì)應(yīng)用于經(jīng)鼻吸收組合物的應(yīng)用例例如有在特開昭63-13965號(hào)公報(bào)中記載的乙醇。但其藥物受麥角生物堿限制，而且還限于使用超聲波氣溶膠裝置的情況。另外，作為最適用的溶劑，乙醇含量應(yīng)在10％，而這種乙醇含量存在對(duì)鼻粘膜有刺激性的問題。
在特開昭61-267528號(hào)公報(bào)中，芐醇和乙醇用作吸收促進(jìn)劑。但是，這種情況下藥物僅限于降鈣素，而且對(duì)于乙醇來說，最好的使用比例在1～10％(W/V)。
本發(fā)明的目的在于提供一種新型經(jīng)鼻吸收組合物以及含有或使用該組合物的經(jīng)鼻吸收制劑。本新型經(jīng)鼻吸收組合物以及經(jīng)鼻吸收制劑，鑒于以上先有技術(shù)中存在的問題，解決了過去的經(jīng)鼻給藥組合物或經(jīng)鼻給藥制劑的缺點(diǎn)，具有特定的基劑處方，刺激性低以及藥物吸收性良好。
本發(fā)明的發(fā)明者們，為了解決上述的各種問題，對(duì)于各種組合物反復(fù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)、研究，結(jié)果驚奇地發(fā)現(xiàn)，水和醇類根據(jù)藥理活性成分按某種特定的比例進(jìn)行配合，可以克服上述的各種缺點(diǎn)，從而完成了本發(fā)明。
根據(jù)本發(fā)明可以提供經(jīng)鼻吸收組合物以及含有或應(yīng)用該組合物的經(jīng)鼻吸收制劑。這種經(jīng)鼻吸收組合物或制劑的特征在于，含有藥理活性物質(zhì)、水和醇類物質(zhì)，且醇含量為組合物總量的10-70容量％。
本發(fā)明中使用的醇類物質(zhì)，可以是任何醇，但其中優(yōu)選碳原子數(shù)為1～4個(gè)的低級(jí)醇、碳原子為2～5個(gè)的低級(jí)鏈烷二醇或碳原子為3～6個(gè)的低級(jí)鏈烷三醇。
這些醇類物質(zhì)，具體有甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、乙二醇(1，3-乙二醇)、丙二醇(1，2丙二醇)、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、2，3-丁二醇、1，5-戊二醇、甘油等。
這些醇類物質(zhì)，可以單獨(dú)使用或兩種以上混合使用，對(duì)于組合物總量(100容量％)而言，其含量為10～70容量％，優(yōu)選15～50容量％，更優(yōu)選15～30容量％。合適的配合比例根據(jù)所用醇類物質(zhì)的種類、組成而定，并在上述范圍內(nèi)選擇。
另外，根據(jù)本發(fā)明中使用的藥理活性成分的性質(zhì)(如溶解性)，可將兩種以上的醇混合使用，例如前述的乙醇等，在單獨(dú)使用時(shí)有粘膜刺激性等問題，可以根據(jù)需要適當(dāng)混合使用。
關(guān)于醇類物質(zhì)配合比例的上限，要根據(jù)醇的種類、組成等適當(dāng)選擇；不用說，也必須考慮其效果、費(fèi)用、副作用(特別是刺激性)等。
上述醇類物質(zhì)中，從丙二醇用作醫(yī)藥品添加成分有實(shí)際效果來看，丙二醇是非常合適的。使用此丙二醇(1,2-丙二醇)時(shí)，其合適的配合比例為組合物總量的15～30容量％。
本發(fā)明中使用的水，可以用精制水、生理鹽水和用于調(diào)整PH值的緩沖液的任何一種。與組合物總量(100容量％)相比，這些水占1～9容量％，理想的是占20～87容量％，最理想的是按70～85容量％進(jìn)行配合。適當(dāng)?shù)呐浜媳壤鶕?jù)前述的醇的種類或其組成而定，并在上述配合比例范圍內(nèi)選擇。
本發(fā)明中使用的藥理活性物質(zhì)，只要是能通過鼻粘膜吸收的藥理活性成分，都可以使用。尤其是肝臟首過效應(yīng)大的藥物、水溶性高而口服不能完全吸收的藥物、在消化道分解顯著的藥物等更理想。具體而言，那些具有生理活性的肽、蛋白南以及它們可能形成的鹽和衍生物，它們的異構(gòu)體以及光學(xué)異構(gòu)體都可以使用，另外也可以使用這些物質(zhì)的兩種以上的混合物。
藥理活性物質(zhì)，具體有胰島素、降鈣素、降鈣素基因相關(guān)肽、加壓素、去胺加壓素、促甲狀腺激素釋放激素(TRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、黃體生成激素釋放激素(LH-RH)、生長激素釋放激素(GRH)、神經(jīng)生長因子(NGF)及其釋放因子、血管緊張素、甲狀旁腺激素(PTH)、促甲狀腺激素(TSH，thyrotropin)、促卵泡成熟激素(FSH)、黃體生成激素(LH)、乳汁分泌激素、血清性促性腺激素、垂體激素(HCG)、生長激素、生長抑素、縮宮素、高血糖素、促胃酸激素、胰泌素、內(nèi)啡肽、腦啡肽、エンドセリン、縮膽囊肽、神經(jīng)降壓素、干擾素、白細(xì)胞介素、鐵傳遞蛋白、促紅細(xì)胞生成素、超氧化物歧化酶(SOD)、G-集落刺激因子(G-CSF)、血管緊張肽原酶、血管活性腸肽(VIP)、胞壁酞二肽、促腎上腺皮質(zhì)激素、尿抑胃素、必房利鈉素(h-ANP)、雌二烯、黃體酮、腎上腺皮質(zhì)甾類激素等。
其中，可以優(yōu)選使用分子量較小的具有生理活性的肽如降鈣素、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、加壓素、去胺加壓素、促甲狀腺激素釋放激素(TRH)、促腎上腎皮質(zhì)激素(ACTH)、黃體生成激素釋放因子(LH-RH)、生長激素釋放激素(GRH)、生長激素、縮宮素、胞壁酞二肽等，以及它們可能形成的鹽及衍生物、異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體及這些物質(zhì)的兩種以上的混合物。
最優(yōu)選使用分子量更小的、具有生理活性的肽如促甲狀腺激素釋放釋素(TRH)和其可能形成的鹽及衍生物，異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體以及其兩種以上的混合物。
本發(fā)明中涉及的經(jīng)鼻吸收組合物以及含有或應(yīng)用該組合物的經(jīng)鼻吸收制劑為水性溶液，或是為了提高在鼻粘膜上的藥物滯留性而添加水溶性高分子或兩性高分子作為增粘劑或膠凝劑，可充填于滴加容器、噴霧容器、鼻用噴霧給藥器中使用。
作為其增粘劑或膠凝劑，可以使用的例如有公知的作為高分子化合物的多糖類、明膠、聚乙烯醇以及衍生物、羥基乙烯聚合物、聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚一無水馬來酸共聚物及其烷基酯、醇溶性尼龍、聚乙烯基吡咯烷酮乙烯乙酯共聚物等，只要能溶于上述組合物即可，并無其它限制。
另外，本發(fā)明的經(jīng)鼻給藥組合物，按照藥物的化學(xué)性質(zhì)、制劑化的要求，也可使用脂質(zhì)體、微球體、微囊、毫微型顆粒。這些制劑可根據(jù)公知的方法，以適當(dāng)?shù)娜我獾捻樞?，通過混合、溶解、懸濁、乳化或反應(yīng)進(jìn)行處方、制造。
另外，在任何一種經(jīng)鼻吸收制劑中，一般作為添加劑，可以根據(jù)需要，對(duì)通常用于經(jīng)鼻使用或外用液體制劑中的殺菌劑、防腐劑、乳化劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、紫外線吸收劑、抗氧化劑等按規(guī)定量進(jìn)行適當(dāng)配合。
附圖的簡單說明

圖1表示的是用TRH-T作為藥物，以大白鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)，TRH-T的血漿中濃度變化經(jīng)過。
圖2表示的是用TRH-T作為藥物，以大白鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)，TRH-T的血中濃度變化經(jīng)過。
圖3表示的是通過使用從兔鼻粘膜中獲得的酶液，進(jìn)行分解酶阻礙性評(píng)價(jià)獲得的評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果。
下面通過實(shí)施例說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些實(shí)施例的限制。
實(shí)施例1～9及比較例1～13使用酒石酸促甲狀腺激素釋放激素(以下簡稱為TRH-T)作為藥物模型，以大白鼠及兔為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，下面對(duì)藥物的吸收促進(jìn)作用、藥物的緩釋作用、鼻粘膜刺激性、分解酶阻礙性等進(jìn)行評(píng)價(jià)1.藥物的吸收促進(jìn)效果評(píng)價(jià)試驗(yàn)首先，用烏拉坦麻醉要使用的大鼠，按照以下方法調(diào)制實(shí)施例1～3以及比較例1～5的試劑。在實(shí)施例1～3以及比較例1～3中，將下述試劑分別給藥至大白鼠的右鼻腔內(nèi)，按30μl/頭給藥。在比較例4中，將下述試劑于大白鼠靜脈內(nèi)給藥，在比較例5中將下述試劑于大白鼠肌內(nèi)給藥，藥量為150μl/頭。然后，在給藥后5′、10′、30′及60′取血，用HPLC測(cè)定TRH-T的血漿濃度。
實(shí)施例1取TRH-T50mg，將其加入由水和丙二醇按比例8.9∶1.1(容量比)組成的混合液中，溶解，制得總量為1ml的試劑。
實(shí)施例2取TRH-T50mg，將其加入由水和丙二醇以8∶2(容量比)比例組成的混合液中，溶解，制得總量為1ml的試劑。
實(shí)施例3取TRH-T50mg，將其加入由水和丙二醇以比例7∶3(容量比)組成的混合液溶解，制得總量為1ml的試劑。
比較例1取TRH-T50mg，加入到由水和丙二醇按9.5∶0.5(容量比)組成的混合液中，溶解，制得總量為1ml的試劑。
比較例2取羥丙基纖維素(20度、2％水溶液中粘度為1000～4000CP)2g加入到100ml蒸鎦水中溶解。將TRH-T50mg加入到所要量的該水溶液中溶解，制得總量為1ml的試劑。
比較例3取TRH-T50mg，溶解于生理鹽水，制得總量為1ml的試劑。
比較例4取TRH-T10mg，溶解于生理鹽水，制得總量為1ml的試劑。
比較例5取TRH-T10mg，溶解于生理鹽水，制得總量為1ml的試劑。
(結(jié)果1)根據(jù)以上試驗(yàn)得到的結(jié)果見于表1及圖1中。這些圖表中，TRH-T的血漿濃度單位為“μg/ml”，AUC(生物利用度)的單位為“μg·分/ml”。每個(gè)試驗(yàn)組使用5只大白鼠(n＝5)，血漿濃度用“平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差”表示。靜脈內(nèi)給藥0分鐘后的血漿濃度，用對(duì)各個(gè)體進(jìn)行外插求得的值的平均值表示。AUC采用了各個(gè)測(cè)定時(shí)間的血漿中濃度的平均值，用梯形法計(jì)算。
從表1及圖1可清楚看出，實(shí)施例1中達(dá)到的TRH-T血漿濃度，比用單種組成(即生理鹽水)的比較例3中達(dá)到的TRH-T血漿濃度要高得多。另外，實(shí)施例2及實(shí)施例3的吸收速度變快，和比較例相比，除比較例4(靜脈給藥)外，實(shí)施例2及實(shí)施例3的TRH-T血漿中濃度在早期階段是高濃度。根據(jù)這個(gè)結(jié)果，說明了通過向試劑中的水中添加醇類可提高藥物的粘膜吸收性，且由此引起的藥物吸收促進(jìn)作用依賴于醇的添加量。
由添加醇類物質(zhì)引起的藥物吸收促進(jìn)作用，在實(shí)施例1(添加丙二醇11容量％)中的生物利用度(AUC)和比較例5(肌肉給藥)大致相等，實(shí)施例2(添加丙二醇20容量％)中的吸收促進(jìn)作用接近最大。實(shí)施例3(丙二醇添加30容量％)也維持著高生物利用度。與比較例4(靜脈給藥)中達(dá)到的生物利用度相比，實(shí)施例2及實(shí)施例3中達(dá)到的生物利用度為比較例4的50％，表明由本發(fā)明獲得了充分的藥效。
而且，在將TRH-T和丙二醇組合時(shí)，丙二醇添加量即使在20容量％以上，也沒有發(fā)現(xiàn)藥物吸收促進(jìn)作用再有增加。由此可知，根據(jù)組合藥物和醇的種類的不同，存在顯示最大藥物吸收促進(jìn)作用的最小的醇添加量。
另外，在比較例2中，顯示出可通過提高藥物的滯留性而具有緩釋作用，使AUC上升。但本發(fā)明的實(shí)施例2及實(shí)施例3中出現(xiàn)的那種藥物快速吸收作用并沒有出現(xiàn)，而且其生物利用度也不充分。
表1
2.藥物的緩釋作用評(píng)價(jià)試驗(yàn)與試驗(yàn)1相同，將需要其頭部的大白鼠用烏拉坦麻醉；按如下方法調(diào)制實(shí)施例4及比較例6～7的試劑，在實(shí)施例4中，將下列試劑從右鼻腔給藥，按20μl/頭給藥。比較例6中，靜脈給與下列藥物，比較例7中，皮下給與下列藥物，給藥量均為100μl/頭。然后，在給藥后3分、5分、10分、15分、20分、30分、45分、60分、90分、120分以及180分鐘取血。用放射免疫(RIA)測(cè)定TRH的血中濃度。
實(shí)施例4取TRH100mg，加入到由水和丙二醇按比例8∶2(容量比)組成的混合液中，溶解，制得總量為1ml的試劑。
比較例6取TRH-T20mg，溶解于生理鹽水，制得總量為1ml的試劑。
比較例7取TRH-T20mg，溶解于生理鹽水，制得總量為1ml的試劑。
<結(jié)果2>
根據(jù)以上試驗(yàn)得到的結(jié)果示于圖2。圖中的血中濃度單位為“ng/ml”。每個(gè)試劑組使用5只大白鼠(n＝5)，血中濃度用“平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差”表示。
圖2清楚表明，在實(shí)施例4中達(dá)到的TRH血中濃度，與比較例6以及比較例7中達(dá)到的TRH血中濃度相比，前者在給藥60分鐘以后維持著高水平。根據(jù)這個(gè)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)向試劑中的水中添加了醇類的本發(fā)明的組合物，促進(jìn)了藥物經(jīng)鼻粘膜的吸收，不僅如結(jié)果1所示促進(jìn)了一過性的藥物的吸收，而且還同時(shí)具有藥物緩釋效果。而且，即使與具有較好緩釋作用的皮下給藥(比較例7)相比，在本發(fā)明的實(shí)施例4中，其血中濃度可長時(shí)間維持，且吸收速度并沒有大的差別，所以可以說本發(fā)明中所達(dá)到的緩釋作用是非常突出的。
3.鼻粘膜刺激性評(píng)價(jià)試驗(yàn)用烏拉坦麻醉大白鼠，按以下方法調(diào)制實(shí)施例5-6以及比較例8-11的試劑，分別將試劑經(jīng)鼻給藥(30μl/頭)于麻醉大白鼠，兩小時(shí)后摘出鼻中隔，用制作掃描電鏡(SEM)觀察用物的常用方法進(jìn)行摘出。
然后，對(duì)用上述方法摘出的鼻中隔進(jìn)行組織固定，在臨界點(diǎn)干燥后，進(jìn)行金蒸發(fā)淀積，通過SEM觀察鼻粘膜表面的形態(tài)。
按表2所示標(biāo)準(zhǔn)判定鼻粘膜表面的損傷程度，以其平均值作為該組成的鼻粘膜刺激指數(shù)。
表2
實(shí)施例5將水和丙二醇以8.9∶1.1(容量比)的比例混合制成混合液。
實(shí)施例6將水和丙二醇以8∶2(容量比)的比例混合制成混合液。
比較例8生理鹽水比較例9將聚環(huán)氧乙烷月桂基醚(環(huán)氧乙烷約9單位，以下簡稱為“BL-9”)按0.5％(W/V)的比例溶于生理鹽水，制得總量為1ml的試劑。
比較例10經(jīng)鼻給藥用的一般市售藥A(全身性)[スプレキユア(登記商標(biāo))∧キスト社制]、全身作用性制劑。
比較例11經(jīng)鼻給藥用的一般市售藥B(局部性)[プ リビナ(登記商標(biāo))チバ-ガイギ-社制]、局部作用性制劑。
<結(jié)果3>
根據(jù)以上試驗(yàn)得到的結(jié)果示于表3。從表3清楚看出，實(shí)施例5以及實(shí)施例6的試劑，和比較例10和比較例11的市售滴鼻劑相比，前者的刺激性僅與后者相等或低于后者。此結(jié)果明顯表明，本發(fā)明涉及的經(jīng)鼻組合物對(duì)鼻粘膜的刺激性低。
表3
<p>4.分解酶阻礙性評(píng)價(jià)試驗(yàn)在生理鹽水中將兔的鼻粘膜勻漿，離心，取上清液，此上清液即為酶液，按以下方法制成實(shí)施例7-9以及比較例12-13的試劑。在37℃的溫水浴中保溫，同時(shí)用HPLC法定時(shí)測(cè)定各試劑中的藥物殘存量。
實(shí)施例7取TRH-T20μg，將其加入由1.30ml酶液和0.21ml丙二醇、0.49ml生理鹽水組成的混合溶液(丙二醇含量10％，容量比)中，溶解。
實(shí)施例8取TRH-T20μg，將其加入由1.30ml酶液和0.40ml丙二醇、0.30ml生理鹽水組成的混合溶液(丙二醇含量20％，容量比)中，溶解。
實(shí)施例9取TRH-T20μg，將其加入由1.30ml酶液和0.60ml丙二醇、0.1ml生理鹽水組成的混合溶液(丙二醇含量30％，容量比)中，溶解。
比較例12取TRH-T20μg，將其加入由1.30ml酶液和0.1ml丙二醇、0.6ml生理鹽水組成的混合溶液(丙二醇含量5％，容量比)中，溶解。
比較例13取TRH-T20μg，將其加入由1.30ml酶液和0.70ml生理鹽水組成的混合溶液中，溶解。
&lt;結(jié)果4&gt;
根據(jù)以上試驗(yàn)得到的結(jié)果示于圖3。圖3表明，丙二醇含量在10容量％以上時(shí)，有酶阻礙作用，在20容量％以上時(shí)，具有完全的酶阻礙作用。
由此可知，本發(fā)明的經(jīng)鼻吸收組合物對(duì)鼻粘膜中的肽分解酶具有阻礙作用，這表明本發(fā)明的吸收促進(jìn)作用的機(jī)制之一是分解酶阻礙作用，因此與本發(fā)明有關(guān)的組合物特別適于肽類物質(zhì)的給藥。
與結(jié)果1相同，在將TRH-T和丙二醇組合時(shí)，如果丙二醇的添加量在20容量％，其分解酶阻礙作用則達(dá)到最大。這個(gè)情況表明，根據(jù)組合藥物和醇的種類不同，存在顯示出最大分解酶阻礙作用的最小醇添加量。
如上所述，本發(fā)明的經(jīng)鼻組合物是將水及醇類按特定比例配合并含有藥理活性物質(zhì)，使用含有該組合物的本發(fā)明的經(jīng)鼻制劑可以達(dá)到良好的藥物吸收性。
從吸收促進(jìn)作用的作用機(jī)制是對(duì)肽分解酶有阻礙作用來看，本發(fā)明的經(jīng)鼻組合物不是象過去的經(jīng)鼻吸收促進(jìn)組合物(尤其是具有表面活性作用的物質(zhì)，比較例7)那樣，通過部分改變或破壞粘膜上皮的構(gòu)造而增加通透性，所以它對(duì)組織的刺激性、毒性極低。
因此，本發(fā)明的經(jīng)鼻組合物，其安全性很高，在藥物吸收快的同時(shí)，還可以長時(shí)間維持藥物血中濃度，所以，本發(fā)明可以提供有理想藥效的經(jīng)鼻制劑。而且，經(jīng)鼻制劑不依賴于醫(yī)生，患者自己或看護(hù)者可以簡單給藥。通過使用本發(fā)明的經(jīng)鼻制劑，過去經(jīng)鼻給藥困難的藥物，在單次給藥及多次給藥時(shí)可大大減少患者的痛苦及醫(yī)生的工作量。就此點(diǎn)而言，本發(fā)明在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)上特別有用。
另外，本發(fā)明中使用的水及醇類物質(zhì)，很容易混合，穩(wěn)定性也很好。即沒有必要象過去的經(jīng)鼻給藥吸收促進(jìn)組合物那樣，在混合吸收促進(jìn)劑時(shí)，還需要添加增溶劑或進(jìn)行乳化等。這表明本發(fā)明的經(jīng)鼻組合物在生產(chǎn)、管理方面具有優(yōu)越性，從這點(diǎn)來說，在工業(yè)方面也很有用。
權(quán)利要求
1.一種經(jīng)鼻吸收組合物，其特征在于，含有藥理活性物質(zhì)及醇類，且該醇類的含量為占組合物總量的10-70容量％。
2.權(quán)利要求1中記載的經(jīng)鼻吸收組合物，其中的醇類物質(zhì)是碳原子數(shù)為1～4的低級(jí)醇、碳原子數(shù)為2～5的低級(jí)鏈烷二醇或碳原子數(shù)為3～6的低級(jí)鏈烷三醇。
3.權(quán)利要求2中記載的經(jīng)鼻吸收組合物，其中的醇類物質(zhì)是丙二醇。
4.權(quán)利要求3中記載的經(jīng)鼻吸收組合物，其中丙二醇的含量為占組合物總量的15～30容量％。
5.權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)記載的經(jīng)鼻吸收組合物，其中的藥理活性物質(zhì)是具有生理活性的肽、具有生理活性的蛋白質(zhì)及其鹽、衍生物、異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體或這些物質(zhì)的混合物。
6.權(quán)利要求5中記載的經(jīng)鼻吸收組合物，其中的藥理活性物質(zhì)是作為具有生理活性的肽的促甲狀腺激素釋放激素(TRH)、以及其鹽、衍生物、異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體或這些物質(zhì)的混合物。
7.含有權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)中所記載的組合物的經(jīng)鼻吸收制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及經(jīng)鼻吸收組合物以及含有該組合物的經(jīng)鼻吸收制劑。經(jīng)鼻組合物的特征在于含有藥理活性物質(zhì)、水和醇，且醇的含量是占組合物總量的10～70容量％。因?yàn)樯鲜鼋?jīng)鼻組合物安全性很高，而且在吸收速度快的同時(shí)還能長時(shí)間維持藥物的血中濃度，所以如果使用上述組合物以及含有該組合物的經(jīng)鼻制劑，可使過去經(jīng)鼻給藥困難的藥物能夠經(jīng)鼻給藥，而且還可獲得充分的藥效。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1133565SQ94193843
公開日1996年10月16日 申請(qǐng)日期1994年10月19日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月21日
發(fā)明者迎勝也, 水町充宏, 伊藤孝喜 申請(qǐng)人:久光制藥株式會(huì)社