專利名稱：苯并[g]喹啉的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1、2、3、4、4a、5、10、10a-八氫-苯并[g]喹啉衍生物的新的醫(yī)藥用途。
更具體地，本發(fā)明涉及式I化合物及其可生理水解的和可接受的酯的醫(yī)藥新用途。
其中環(huán)A和B是反式稠合的，且其中R1和R2互為獨(dú)立地是氫、羥基或甲氧基，但是R1和R2不能都是氫；R3是氫或C1-4烷基；R4是-COOH，-CH2OR5，-CH2CN，-CON(R6)R7，-CH2SR8，-NHSO2N(R9)R10-或-NH-CON(R9)R10，R5是氫或C1-3烷基，R6是氫或C1-3烷基和R7是氫，C1-3烷基，苯基或吡啶基，所述的苯基或吡啶基可選擇性地被鹵素、甲基或甲氧基所取代，或者R6和R7連在一起為-(CH2)4-，-(CH2)5-或-(CH2)2-O-(CH2)2-，R8是C1-4烷基或吡啶基，所述的吡啶基可選擇性地被鹵素、甲基或甲氧基所取代，和R9和R10互相獨(dú)立地是氫或C1-3烷基，或者二者連成-(CH2)4-或-(CH2)5-。
式I化合物以游離態(tài)或鹽的形式存在，例如以酸加成鹽或者當(dāng)如R4是羧基時(shí)，即以內(nèi)鹽形式存在。
本文所提及的“本發(fā)明化合物”是指以游離態(tài)或藥物可接受的鹽形式存在的式I化合物及其可生理水解的和可接受的酯，應(yīng)當(dāng)看到，本發(fā)明化合物包括所有可能的單一異構(gòu)體及外消旋體和其他異構(gòu)體混合物。
本發(fā)明化合物及其制造方法已從諸如U.S4565818中得以知曉。該專利還揭示了本化合物作為催乳激素分泌抑制劑的用途，如用于治療需要減少催乳激素分泌量的疾病或紊亂。另外，作為多巴胺能劑，如用于帕金森疾病的治療，和作為多巴胺受體激發(fā)劑，如用于治療或預(yù)防冠狀疾病。
本發(fā)明化合物還包括符合式I但在上述美國專利中沒有特別提及的(-)-(3β，4aα，10aβ)-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-3-[(2-吡啶基硫代)甲基]-1-甲基-6-羥基-苯并[g]喹啉。以游離形式或酸加成鹽形式存在的本發(fā)明化合物(本文述為化合物A)及它的制造方法由如U.S5262422可知。該專利揭示了化合物A用于治療青光眼、帕金森疾病、抑郁和可卡因依賴癥的用途。
化合物A用于治療青光眼是基于它能夠降低眼內(nèi)血壓。
根據(jù)本發(fā)明，令人驚異地發(fā)現(xiàn)本化合物加快視神經(jīng)中的血液流動(dòng)。
M.Rudin和A.Sauter采用使用Gd(DTPA)動(dòng)態(tài)成像對(duì)鼠的局部腦血液流速進(jìn)行非侵害測定(MagneticRes.inMed.22，32-46(1991))依此進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)可顯示視神經(jīng)內(nèi)血液流速的增長。在此實(shí)驗(yàn)中，用異氟烷將鼠麻醉。股骨的靜脈插上套管以便注射順磁對(duì)比試劑Gd(二亞乙基三胺五乙酸酯)。用NMR成像法測定血液流速(ml/100g/min)，此測定在皮下給藥即將進(jìn)行之前和之后30分鐘進(jìn)行。在有7-9只鼠的組中進(jìn)行雙盲試驗(yàn)。在第一系列試驗(yàn)中，測定整個(gè)視神經(jīng)。在第二系列中，測定對(duì)包括視神經(jīng)頭的鄰近部分的視神經(jīng)分區(qū)的影響。
此試驗(yàn)中，劑量為0.1mg/kg(皮下)的化合物A對(duì)流至視神經(jīng)鄰近部分血液流速增進(jìn)顯著，達(dá)到將近30%(給藥后30分鐘測定)，而治療青光眼最常用的藥噻嗎心安注射0.5mg/kg(皮下)后沒有顯示出對(duì)視神經(jīng)血液流速的促進(jìn)。在第二系列試驗(yàn)中，化合物A明顯地增進(jìn)了包括神經(jīng)頭和末梢部分的視神經(jīng)鄰近部分的血液流速，而噻嗎心安對(duì)鼠視神經(jīng)的兩個(gè)分區(qū)都沒有顯著的影響。
因此，本化合物對(duì)于需要防止或延緩視神經(jīng)進(jìn)行性萎縮的疾病是有用的，例如，用于視野減小的疾病，特別是用于青光眼。
還要指出的是，本化合物對(duì)于不是以眼內(nèi)壓力上升(低壓力青光眼)為特征的青光眼尤為有效，而對(duì)于這種情況，包括β-阻滯劑，特別是噻嗎心安的標(biāo)準(zhǔn)的青光眼治療是不見效的。
還要指出的是，上述提高視神經(jīng)血液流速的能力是不能預(yù)見到的。這不僅對(duì)于從未被建議作為抗青光眼藥劑本發(fā)明化合物而言如此，對(duì)于能降低眼內(nèi)血壓并因此被建議用于青光眼治療的象化合物A那樣的化合物亦是如此。
對(duì)于升高了的眼內(nèi)壓力和降低了的視神經(jīng)血液流速都有所改善的類化合物A的和非噻嗎心安的藥物預(yù)計(jì)具有減輕病癥的功能，這是非常有價(jià)值的。
對(duì)于上述適應(yīng)癥，合適的劑量當(dāng)然(視具體情況)有所不同，這取決于例如所用的化合物、宿主、給藥方式和需治療的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。但是通常，對(duì)于動(dòng)物日劑量約0.01-約1mg/kg動(dòng)物體重能得到令人滿意的結(jié)果。對(duì)于大型哺乳動(dòng)物，如人，常規(guī)給藥的本發(fā)明化合物的日需要?jiǎng)┝繛榧s0.25-約10mg，如，每日四次。
本化合物可以用任何常用的方式給藥，例如口服，如以片劑或膠囊的形式，或者非腸道給藥，例如注射溶液或懸浮液。
對(duì)于青光眼的治療，本發(fā)明化合物最好用于眼的表面，以約0.002-約0.02%眼科溶液使用。眼藥的載體應(yīng)使本發(fā)明化合物保持與眼表面接觸足夠長的時(shí)間，以使化合物滲透至角膜和內(nèi)眼區(qū)。藥物可接受的眼藥載體可以是，例如，軟膏、植物油、或包囊材料?；衔顰適宜以其鹽酸鹽的形式給藥。
本發(fā)明還提供包含與至少一種藥物載體或稀釋劑結(jié)合的本化合物的藥物組合物，用于治療青光眼。此組合物可以用傳統(tǒng)的方式制造。單位劑量形式中可以含有如約0.05mg-約5mg的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供依本發(fā)明的化合物用于制造藥物組合物的用途，該藥物組合物用于治療需要防止或延緩視神經(jīng)進(jìn)行性萎縮的疾病，特別是青光眼。
本發(fā)明更進(jìn)一步提供一種治療疾病的方法，所述疾病為，需要治療的患者其視神經(jīng)的進(jìn)行性萎縮需要阻止或延緩，尤其是青光眼。所述方法包括給所述患者給服治療有效量的本發(fā)明的化合物。
實(shí)施例滴眼劑用常規(guī)技術(shù)制備含有如下成分的滴劑，可用于治療青光眼組份mg/ml鹽酸鹽形式的化合物A1.107甘油25.0氯化苯甲烴銨0.105羥丙基甲基纖維素1.0水滴注用至1.0ml
權(quán)利要求
1.式Ⅰ化合物及其可生理水解和可接受的酯，以游離態(tài)或藥物可接受鹽的形式用于治療需對(duì)視神經(jīng)進(jìn)行性萎縮進(jìn)行防止或延緩的疾病的用途， 其中環(huán)A和B是反式稠合的，且其中R1和R2互為獨(dú)立地是氫、羥基或甲氧基，但是R1和R2不能都是氫；R3是氫或C1-4烷基；R4是-COOH，-CH2OR5，-CH2CN，-CON(R6)R7，-CH2SR8，-NHSO2N(R9)R10或-NH-CON(R9)R10，R5是氫或C1-3烷基，R6是氫或C1-3烷基，和R7是氫，C1-3烷基，苯基或吡啶基，所述的苯基或吡啶基可以被鹵素、甲基或甲氧基選擇性地取代，或者R6和R7連成-(CH2)4-，-(CH2)5-或-(CH2)2-O-(CH2)2-，R8是C1-4烷基或吡啶基，所述的吡啶基以被或不被鹵素、甲基或甲氧基所取代，和R9和R10互相獨(dú)立地是氫或C1-3烷基，或者二者連成-(CH2)4-或-(CH2)5-。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，用于治療青光眼。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中的化合物是游離形式或酸加成鹽形式的(-)-(3β，4aα，10aβ)-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-3-[(2-吡啶基硫代)甲基]-1-甲基-6-羥基-苯并[g]喹啉。
4.一種治療疾病的方法，該疾病為需要治療的患者其視神經(jīng)的進(jìn)行性萎縮需要阻止或延緩，所述方法包括所述患者給服治療有效量的權(quán)利要求1化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，治療的疾病是青光眼。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，治療的疾病是低壓青光眼。
7.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物的用途，用于制備治療需要防止或延緩視神經(jīng)進(jìn)行性萎縮的疾病的藥物組合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，用于制造治療青光眼的藥物組合物。
9.一種藥物組合物，其中含有作為活性成分的權(quán)利要求1化合物，用于治療需要防止或延緩視神經(jīng)的進(jìn)行性萎縮的疾病。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，用于治療青光眼。
全文摘要
式I化合物。其中的A，B，R
文檔編號(hào)A61P27/02GK1109332SQ94120200
公開日1995年10月4日 申請(qǐng)日期1994年12月20日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月21日
發(fā)明者R·馬克斯坦 申請(qǐng)人:山道士有限公司