專利名稱：堿性醚及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的、藥物活性堿性醚，其制備方法，含該醚的藥物組合物，所述堿性醚用于治療疾病以及制備適于治療疾病的藥物組合物的用途。
本發(fā)明一方面提供了新的通式(Ⅰ)的堿性醚，其立體和旋光異構(gòu)體及其可能的混合物，其酸加成鹽和季銨衍生物， 其中R1和R2獨(dú)立地為氫、鹵素或C1-4烷氧基，或者它們一起表示3，4-亞甲二氧基R表示C1-8烷基，R3表示氫、C1-4烷基或羥基，A表示共價鍵或亞甲基，R4和R5獨(dú)立地為氫、C1-12烷基或C2-12鏈烯基，或者
R4和R5與相鄰的氮原子一起形成4至7元環(huán)，它可隨意地含有氧、硫或另外的氮原子，后者可以帶有苯基、芐基或C1-4烷基取代基。
本發(fā)明化合物具有有價值的抗?jié)兒涂菇箲]活性。
本說明書中所用術(shù)語“烷基”是指具有指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈飽和脂族烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基等。術(shù)語“鏈烯基”是指含有指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-己烯基等。術(shù)語“烷氧基”是指含1-4個碳原子的烷基醚基，例如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基等。術(shù)語“鹵原子”包括所有四種鹵原子(氟、氯、溴和碘)。所述“4-7元環(huán)”芳族或部分或完全飽和的雜環(huán)含有氮以及任意地含有氧、硫或另外的氮原子作為雜原子(例如哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、咪唑基等)。
在優(yōu)選的有代表性的通式(Ⅰ)化合物中，R1和R2獨(dú)立地為氫或鹵素，R3表示氫或羥基，R4和R5獨(dú)立地為C1-4烷基或者一起形成哌啶基或吡咯烷基，并且A和R如上所述。
特別優(yōu)選的有代表性的通式(Ⅰ)化合物是下列衍生物1-苯基-5-甲基-3-(E)-[2-(二甲基氨基)-乙氧基亞氨基]-1-(E)-己烯，1-(4-氯苯基)-6-甲基-3-(E)-[3-(N-哌啶基)-丙氧基亞氨基]-1-(E)-己烯，1-(4-氯苯基)-3-(E)-[2-(N-哌啶基)-乙氧基亞氨基]-1-(E)-壬烯，
(R，S)-1-(4-氯苯基)-6-甲基-3-(E)-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基亞氨基]-1-(E)-庚烯，1-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(E)-[3-(N-哌啶基)-丙氧基亞氨基]-1-(E)-庚烯，1-(4-氯苯基)-6-甲基-3-(Z)-[2-(2-N-甲基-吡咯烷基)-乙氧基亞氨基]-1-(E)-庚烯，1-(4-氯苯基)-6-甲基-3-(E)-[3-(N-吡咯烷基)-丙氧基亞氨基]-1-(E)-庚烯，其立體和旋光異構(gòu)體及其可能的混合物，其酸加成鹽和季銨衍生物。
某些帶有堿性基團(tuán)作為取代基的烷氧基亞氨基衍生物是本領(lǐng)域已知的，但是其化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥物活性與本發(fā)明的化合物不同。
式(a)的芴衍生物“IPS-339”具有β-腎上腺素能阻滯作用。
已知稱為Falintolol的式(b)的甲基環(huán)丙基酮衍生物具有β-腎上腺素能阻滯活性。
已知稱為Paradoxime的式(c)化合物具有降低血壓的活性。
Peraclopone(式d化合物)可降低脂含量。
英國專利說明書1493222描述了具有局部麻醉和抗帕金森病活性。
比利時專利說明書886471描述了式(Ⅵ)化合物， 其中L表示苯并噻吩基，而B表示仲氨基。該化合物具有β-腎上腺素能阻滯和抗心律失?；钚浴?br> 已公開的PCT專利申請8402908涉及喹諾酮肟(carbostiryl ketoxime)衍生物，該衍生物不僅具有β-腎上腺素能阻滯活性，而且具有抗青光眼活性。
比利時專利說明書838440描述了式(Ⅵ)的具有β-腎上腺素能阻滯作用、降血壓和治療心血管病的化合物，其中L表示多環(huán)(例如芴、1，2-二氫化茚、xanthane、四氫化萘等)或苯基或萘基酮，并且B總是表示仲氨基。
US 4652586涉及式(Ⅵ)化合物，其中L是芴，而B是仲氨基。該化合物降低眼內(nèi)壓并具有選擇性β-兩種腎上腺素能拮抗作用。
歐洲專利說明書82058描述了式(f)化合物，
其中R1表示環(huán)己基、苯基、芐基或C1-4烷基，R2表示哌啶基，并且R3和R4各自表示直鏈或支鏈C1-4烷基，或者R3和R4與其接氮原子一起形成4-7元飽和雜環(huán)，該環(huán)可隨意含有另外的氮原子或氧原子，n是1-4的整數(shù)。該化合物具有解痙和抗組胺活性。
歐洲專利說明書82059涉及式(g)的肟醚衍生物， 其中R1和R2各自表示氫、鹵素或C1-4烷基，或者R1和R2一起形成亞甲二氧基，R3是氫或苯基，后者帶有C1-4烷基或鹵素取代基，R4表示氫而R5是甲基，或者R4和R5一起表示含3個碳原子的烷基鏈，R6表示氫或甲基，Y1和Y2各自表示C1-4烷基或者一起形成含4-7個碳原子的亞烷基鏈，該鏈可含有氧或氮原子，n是1-4的整數(shù)。該化合物具有解痙和抗組胺性質(zhì)，并適用于治療心血管疾病。
新的通式(Ⅰ)的堿性醚的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于現(xiàn)有技術(shù)化合物，并且其活性是出人意料的。
本發(fā)明另一方面提供了通式(Ⅰ)的堿性醚、其立體和旋光異構(gòu)體及其可能的混合物、其酸加成鹽和季銨衍生物的制備方法，該方法包括a)將通式(Ⅱ)的化合物與通式(Ⅲ)的羥胺反應(yīng)或在堿存在下與其酸加成鹽反應(yīng)， 其中X表示氧或硫，而R1、R2和R如上所述， 其中D表示式H2N-O-基團(tuán)，R6表示式(Ⅳ)基團(tuán)， 其中R4和R5如上所述，R7是共價鍵，而R3如上所述;或者b)為了制備通式(Ⅰ)的化合物(其中R3表示氫或C1-4烷基，而R、R1、R2、R4和R5如上所述)，將通式(Ⅱ)的肟(其中X表示式＝N-OH基團(tuán)，而R1、R2和R如上所述)或其酸加成鹽與通式(Ⅲ)的取代的烷(其中D表示鹵素，R3表示氫或C1-4烷基，A如上所述，R6為式(Ⅳ)基團(tuán)，式(Ⅳ)中R4和R5如上所述，且R7表示共價鍵)反應(yīng)或與其酸加成鹽在堿性縮合劑存在下反應(yīng);或者c)為了制備通式(Ⅰ)的化合物(其中R3表示羥基，A為式-CH2-的基團(tuán)，而R、R1、R2、R4和R5如上所述)，將通式(Ⅱ)的肟(其中X表示式＝N-OH基團(tuán)，R1、R2和R如上所述)或其酸加成鹽與通式(Ⅲ)的鹵代化合物(其中D表示鹵素，A、R3和R6一起表示式-CH2-O-基團(tuán))在堿性縮合劑存在下反應(yīng)，并且將所得的通式(Ⅴ)的環(huán)氧化合物 其中R1、R2和R如上所述，與通式(Ⅳ)的胺(其中R7表示氫，而R4和R5如上所述)反應(yīng)，并且如果可能和需要，將由此得到的通式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成其可藥用酸加成鹽或季銨衍生物，或者從其鹽釋出通式(Ⅰ)的堿，和/或分離立體和/或旋光異構(gòu)體。
按照本發(fā)明的方法a)，將在X位置含有氧或硫的通式(Ⅱ)化合物與其中D表示式H2N-O-基團(tuán)的通式(Ⅲ)化合物或與其酸加成鹽反應(yīng)。本發(fā)明優(yōu)選在惰性溶劑或在惰性溶劑混合物中進(jìn)行。為此，可以使用例如醇(特別是乙醇)、吡啶或三乙胺。反應(yīng)溫度可以在很寬的范圍內(nèi)變化。該反應(yīng)甚至可以在室溫進(jìn)行，但是根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，在反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)下達(dá)到最佳反應(yīng)速度。
按照本發(fā)明的方法b)，制備在R3位置含有氫或C1-4烷基的通式(Ⅰ)化合物。為此，將其中X表示＝N-OH基的通式(Ⅱ)化合物與在D位置含有鹵素的通式(Ⅲ)化合物或與其酸加成鹽反應(yīng)。該反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑或在惰性溶劑的混合物中進(jìn)行。該溶劑可以是例如醇(優(yōu)選乙醇)、苯或其同系物(甲苯、二甲苯等)、醚(例如四氫呋喃或丁醚)、二甲基甲酰胺、二乙基乙酰胺或其混合物。
該反應(yīng)在堿性縮合劑存在下進(jìn)行。為此，可以使用堿金屬(優(yōu)選鈉)、氨基堿金屬(優(yōu)選氨基鈉)、堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)和堿金屬氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉)。
反應(yīng)溫度可以在很寬的范圍內(nèi)，從25℃至所用溶劑的沸點(diǎn)之間變化。優(yōu)選在70℃～130℃進(jìn)行該反應(yīng)。
按照本發(fā)明的方法c)，其中R3表示羥基的通式(Ⅰ)化合物是通過下述方法制備的，即將在X位置含有式＝N-OH基團(tuán)的通式(Ⅱ)化合物與其中D是鹵素的通式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，并將如此得到的通式(Ⅴ)化合物與通式(Ⅳ)的胺反應(yīng)。通式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物的反應(yīng)在惰性或相對惰性溶劑中、在堿性縮合劑存在下進(jìn)行。作為惰性溶劑，優(yōu)選使用苯、甲苯或二甲基甲酰胺。作為堿性縮合劑，可以使用氨基堿金屬或堿金屬氫化物，優(yōu)選氨基鈉或氫化鈉，或有機(jī)堿，優(yōu)選吡啶。當(dāng)使用其他氨基堿金屬或堿金屬氫化物時當(dāng)然可以得到同樣的結(jié)果，而堿金屬也可以用于同樣的目的。在后一種情況下，醇如乙醇或丙醇是最優(yōu)選的溶劑。如果用堿金屬氫氧化物作為堿性縮合劑，水也是合適的溶劑。(在此情況下，水是相對惰性的溶劑，因?yàn)樗?jīng)過較長反應(yīng)時間后和在較高的壓力下會與環(huán)氧環(huán)反應(yīng))。
如此得到的通式(Ⅴ)環(huán)氧化合物的胺化可以在惰性介質(zhì)如醇(例如乙醇)或乙腈中進(jìn)行，但是，如果使用較高沸點(diǎn)的胺進(jìn)行該反應(yīng)，該反應(yīng)甚至可以不需使用任何溶劑來完成，因?yàn)榘芬灿米魅軇?br> 通過本身已知的方法，可以將通式(Ⅰ)的新的堿性醚轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽或季銨衍生物。為了制備可藥用酸加成鹽，可以使用鹵化氫、硫酸、磷酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸、丙酸等。為了制備季銨化合物，將通式(Ⅰ)的化合物與適于季銨化的反應(yīng)物，例如與烷基鹵反應(yīng)。
通式(Ⅰ)的新的堿性醚根據(jù)取代基的特性可以含有一個或兩個不對稱碳原子，因此也可將其制備成旋光體。本發(fā)明包括所有的外消旋和旋光體的通式(Ⅰ)化合物。如果制備成非對映異構(gòu)體混合物形式的中間體或前體化合物，可以采用本身已知的方法將其分離成外消旋或旋光異構(gòu)體，例如通過分餾、結(jié)晶、層析或者用旋光酸(如酒石酸、二苯甲酰酒石酸或樟腦磺酸)分成非對映異構(gòu)體鹽。
用作方法a)的原料、其中X表示氧或硫的通式(Ⅱ)化合物是已知的，并且可以例如按照Org.Syn.Coll.2，167(1943)中所述方法制備。用于同一反應(yīng)方法的、在D位置含有式H2N-O-基團(tuán)的通式(Ⅲ)化合物可以如J.Pharm.Sci.58，138(1969)中所述進(jìn)行制備。
用于方法b)和c)的、其中X表示式＝N-OH基團(tuán)的通式(Ⅱ)化合物可以按照Org.Syn.Coll.Vol.2，70(1943)中所述的方法制備。
用于方法b)和c)的、在D位置含有鹵原子的通式(Ⅲ)化合物可以按照Helv.Chim.Acta 41，1072-1108(1958)和Beilstein17，1/v 20中所述方法制備。
已證明通式(Ⅰ)的新的堿性醚只有輕微的毒性，同時它們具有有價值的抗?jié)兒涂菇箲]活性。
本發(fā)明新化合物的生物活性由下列試驗(yàn)示出。
Ⅰ.毒性該試驗(yàn)是使用10-22g重的CFLP白鼠，每劑量10只白鼠，按照Litchfield和Wilcoxon的方法[Litchfield，J.T.和Wilcoxon，F(xiàn).W.J.Pharmacol.Exp.Ther.，96，99(1949)]進(jìn)行。以20cm3/kg的體積量口服試驗(yàn)化合物。治療后觀察動物14天。結(jié)果總結(jié)于表Ⅰ中。
表Ⅰ對小鼠的急性毒性化合物 LD50mg/kg(實(shí)施例號) i.p. p.o.
17 100-300 >10009 160 >10003 100-300 500-100035 30-100 >100036 30-100 >100037 100-300 >100038 100-300 500-100040 100-300 100041 30-100 >100042 100-300 >1000Ⅱ.抗?jié)兓钚栽囼?yàn)方法1.對豬胃的H+/K+-ATP-酶的抑制作用按照Rabon和Sachs的方法[E.C.Rabon等人Preparation of gastric H+K+-ATP-ase，Methods in Enzymology，157，649-651(1988)]進(jìn)行該試驗(yàn)。在K+離子存在和不存在兩種條件下測量所制備的酶活性。測量表示酶活性的磷釋出差異。
2.按照Shay等人的方法[Shay，H.，Komarov，S.A.Fels，S.S.，Meranze，D.，Gruenstein，M.，Siplet，H.Gastroenterology5，43-61(1945)]對大鼠進(jìn)行胃酸分泌試驗(yàn)。結(jié)扎十二指腸后4小時，通過滴定測量所釋出的胃酸含量。
3.按照Robert的方法[Robert，A.Cytoprotection by prostaglandins.Gastroenterology 77，761-767(1979)]。用重200-250g的大鼠作為試驗(yàn)動物。將1cm3無水乙醇灌入胃中，使胃壁被侵蝕。測量損傷的長度和次數(shù)(損傷指數(shù)和次數(shù))，并計算與賦形劑處理動物相比的損傷抑制百分?jǐn)?shù)。
4.測量壁細(xì)胞的14C-氨基嘌呤的積聚從大鼠的胃制備胃粘膜細(xì)胞。通過斷頸殺死Wistar大鼠(130-160g)，迅速切除胃，并用鹽水洗去胃中的東西。然后將胃外翻，充入鏈霉蛋白酶含量為2.5mg/ml的緩沖液。在碳合氣充氣(carbogen gassed)基質(zhì)中將這些胃囊于37℃培養(yǎng)60分鐘。然后在室溫用磁性攪拌器輕輕攪拌該培養(yǎng)物45分鐘，以分散僅從漿膜側(cè)脫落(digested)的外翻胃粘膜的細(xì)胞。通過錐蟲藍(lán)排斥試驗(yàn)測定細(xì)胞的存活力。根據(jù)壁細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特征測定壁細(xì)胞百分?jǐn)?shù)。
可以由環(huán)狀A(yù)MP、組胺(在3-異丁基-1-甲基黃嘌呤存在下)或氨基甲酰膽堿使以此方法制備的細(xì)胞產(chǎn)生酸。通過測量14C-氨基嘌呤的積聚評價酸的產(chǎn)生。未離解的弱堿可以滲透至細(xì)胞的含酸層(compartments)中。在此酸性層中，氨基嘌呤離解，并且對于這種離解形式，該膜是不可透的。因此，14C-氨基嘌呤在胞外和胞內(nèi)空間之間的分布是細(xì)胞產(chǎn)生酸的間接定量指數(shù)[W.Schepp，J.SchmidtlerC.Tatge，V.Schusdziarra and M.ClassenAm.J.Physiol.259(Gastrointest.Liver Physiol.22)G646-G654，1990]。
結(jié)果1.濃度大約30μM甚至或更低濃度的本發(fā)明化合物是所謂質(zhì)子泵(H+/K+-ATP-酶)的有效抑制劑。據(jù)此可以預(yù)期，該化合物將適用于治療潰瘍。
表Ⅱ?qū)Σ糠旨兓呢i微粒體樣品的H+/K+-ATP-酶的抑制作用實(shí)施例(化合物序號) IC50(μM)17 >329 123 1035 1337 2138 1740 1042 741 9
根據(jù)我們的檢測，本發(fā)明化合物抑制了刺激胃酸分泌過程中通過大鼠壁細(xì)胞發(fā)生的氨基嘌呤積聚。實(shí)施例9化合物的ED50為0.05μM。
2.該化合物的細(xì)胞保護(hù)作用是顯著的，并且根據(jù)文獻(xiàn)[D.E.WilsonTherapeutic aspects of prostaglandins in the treatment of peptic ulcer disease.Dig.Dis.Sci.31，42-46S(1986)]記載，該作用對于可能的治療應(yīng)用是有利的特征。
表Ⅲ胃酸分泌抑制和細(xì)胞保護(hù)作用化合物 胃酸分泌抑制 乙醇侵蝕 胃酸分泌抑制(實(shí)施例 ED50mg/kg ED50和侵蝕抑制號) p.o. p.o. 的比率17 166 2.7 61.49 107 5.9 18.13 50-150 2.5 >2037 30-100 3-10 >1038 37.7 1.3 29.040 <100 0.9 <10041 <100 2.0 <50甲氧磺唑 3.9 4.5 0.9甲氰咪胍 59.1 100-200 0.3-0.6哌吡二氮 7.9 18.6 0.4硫糖鋁 - 69.0 -
從上述試驗(yàn)結(jié)果可以確定，本發(fā)明化合物僅有輕微的毒性，同時可在其劑量比毒性劑量(LD50)低3-30倍下抑制胃酸分泌。從乙醇侵蝕試驗(yàn)得到的低ED50值可以看出，該試驗(yàn)化合物的細(xì)胞保護(hù)作用遠(yuǎn)高于其胃酸分泌抑制活性。本發(fā)明化合物在某種程度上是比甲氧磺唑(omeprazole)或哌吡二氮 低效的胃酸分泌抑制劑，但是從抑制乙醇引起的胃壁侵蝕來說，其效力高于兩種參照物質(zhì)。由此可見，新化合物的作用機(jī)理不同于具有抗?jié)兓钚缘囊阎镔|(zhì)。由胃酸分泌抑制/侵蝕抑制比率所證明的這種區(qū)別是非常有利的，特別是在治療胃壁損傷同時伴有產(chǎn)酸減少(例如因酒精中毒引起的胃病)的人類疾病方面很有利。
Ⅲ.抗焦慮、鎮(zhèn)靜活性本發(fā)明化合物具有抗焦慮作用，而同時它們不具有任何鎮(zhèn)靜、自發(fā)運(yùn)動活性降低的副作用。某些化合物以高劑量使用時也具有輕微的精神抑制作用。
1.抗焦慮作用1.1.Vogel試驗(yàn)(飲水競爭試驗(yàn))采用Vogel等人的方法進(jìn)行抗焦慮作用試驗(yàn)。分別使160-180g體重的雄性Wistar大鼠禁食和禁水24小時和48小時，在試驗(yàn)開始前半小時腹膜內(nèi)注射試驗(yàn)物質(zhì)和載體物質(zhì)。實(shí)驗(yàn)室中的動物通過一根插入的管飲水。在大鼠各自舐水20次后，該裝置通過飲水管發(fā)出2mA的電擊。5分鐘內(nèi)，動物對電擊產(chǎn)生耐受性，以解渴的次數(shù)計數(shù)。治療效果以耐受電擊的增加%表示。測定每一試驗(yàn)化合物的最小有效劑量(MED)[Volge.J.R.，Beer，B.，Clody，D.E.Psychopharmacologia(Berl.)21，1(1971)]。如此得到的數(shù)據(jù)總結(jié)于表Ⅳ中。
表Ⅳ化合物 MED(mg/kg)(實(shí)施例序號)21 0.0319 10.018 1.017 30.015 3.014 10.013 >30.010 0.15 >30.07 3.01 30.09 >30.0安寧(Meprobamate) 25在上述試驗(yàn)過程中，已證明通式(Ⅰ)范圍內(nèi)的幾種化合物比參照化合物更具活性，或者顯示了與安寧同樣數(shù)量級的活性。
該組結(jié)構(gòu)中最具活性的實(shí)施例21和10的化合物又以其他抗焦慮模型進(jìn)行了詳細(xì)檢測。
1.2.對大鼠進(jìn)行升高的十字迷宮試驗(yàn)該試驗(yàn)用升至50cm高的木制十字迷宮進(jìn)行。將彼此相對的兩個臂在40cm高處沿著其較長一側(cè)在端點(diǎn)處封口。另外兩個臂沒有壁(開放的臂)。中心的15×15cm部分是開放的，用220-260g重的Sprague Dawley雄性大鼠作為試驗(yàn)動物。在預(yù)先治療持續(xù)60分鐘后，將試驗(yàn)動物放在迷宮的中心部分。觀察5分鐘并記錄下列參數(shù)-在開放臂中花費(fèi)的時間-在封閉臂中花費(fèi)的時間-進(jìn)入開放臂的次數(shù)-進(jìn)入封閉臂的次數(shù)藥物的作用以在開放臂中花費(fèi)的時間和進(jìn)入開放臂的次數(shù)的增加百分?jǐn)?shù)表示。計算每種物質(zhì)引起在開放臂中花費(fèi)的時間顯著增加的最小有效劑量[Pelow，S.，Chopin，P.，F(xiàn)ile，S.E.，Briley，M.J.Neurosci.Methods 14，149-167(1985)]。
數(shù)據(jù)示于表Ⅴ中。
表Ⅴ化合物 MED(mg/kg)(實(shí)施例序號) p.o.
21 1.010 10.0安寧 >10.0
為了確定是否抗焦慮活性伴隨著鎮(zhèn)靜副作用，還研究了該化合物對自發(fā)運(yùn)動活性的影響。
2.鎮(zhèn)靜作用2.1.對自發(fā)運(yùn)動活性的影響按照Borsy等人的方法進(jìn)行該試驗(yàn)?？诜煌瑒┝康脑囼?yàn)化合物以每組3只小鼠的各組進(jìn)行試驗(yàn)。然后將試驗(yàn)動物置于10通道Dews系統(tǒng)裝置中。對30分鐘內(nèi)該裝置中紅外光束中斷的次數(shù)計數(shù)。從這些數(shù)據(jù)，借助回歸線測定50%抑制劑量(IC50)[Borsy，J.，Csanyi，E.，Lázár，I.Arch.Int.Pharmacodyn.124，1(1960)]。該數(shù)據(jù)示于表Ⅵ中。
表Ⅵ化合物 ID50(mg/kg)(實(shí)施例序號)21 >10019 >10018 100mg/kg,54%抑制17 >10015 >10014 >10013 >10010 >1005 >1007 >1001 >1009 >100Chlorodiazepoxide 56苯甲二氮 23從上表中的數(shù)據(jù)可以看出，本發(fā)明化合物在抗焦慮劑量間隔內(nèi)不具有鎮(zhèn)靜、影響自發(fā)運(yùn)動活性的作用。
3.精神抑制作用條件回避應(yīng)答抑制通過已知的條件回避反射的抑制作用測量精神抑制(神經(jīng)安定)作用。在試驗(yàn)開始時，該研究所用雄性Wistar大鼠體重為120-150g。用梭形盒(shuttle box)作為實(shí)驗(yàn)裝置，它由兩部分組成，每部分為24×24.5×23cm，由一個具有6×9cm閥門的壁隔開。在對合適的警告刺激應(yīng)答中，為了避免痛擊(非條件性)刺激，盒中的動物通過閥門從一部分跑到另一部分。用一束白光(1Hz)閃15秒對動物實(shí)際所在地施以警告，即條件刺激(CS)。在條件刺激的后5秒內(nèi)，以0.6mA電擊的形式隨機(jī)地對爪子施以非條件刺激(US)。在CS和US過程中，動物從盒子的一部分移到另一部分被分別定義為回避和逃避應(yīng)答。兩種應(yīng)答都終止了實(shí)際刺激并停止試驗(yàn)。直到下一次試驗(yàn)所消逝的時間(試驗(yàn)間間隔，ITI)為15秒。每日進(jìn)行一次實(shí)驗(yàn)，每個實(shí)驗(yàn)由80次試驗(yàn)組成。學(xué)習(xí)的效應(yīng)以成功回避的百分?jǐn)?shù)表示。用具有穩(wěn)定的條件反射和至少75%學(xué)習(xí)效應(yīng)的動物檢測神經(jīng)安定藥物的作用。每周一次，在于梭形盒中測量前一小時給藥。為了計算神經(jīng)安定作用(50%抑制劑量，ID50)，將治療后所得結(jié)果與前一天(對照)所得結(jié)果進(jìn)行比較。所得數(shù)據(jù)示于表Ⅶ中。
表Ⅶ精神抑制作用化合物 條件反射的抑制(%),(實(shí)施例序號) 30mg/kg p.o.
21 7++19 1918 1217 40++15 1114 18++13 12++10 13++5 16++7 22++1 10++9 16++甲硫噠嗪 ID50=108.0++＝P＜0.05(用兩份樣品進(jìn)行試驗(yàn))只有一種試驗(yàn)分子(實(shí)施例17的化合物)顯示了略微的條件反射抑制活性。
歸納來說，可以確定，本發(fā)明化合物是導(dǎo)致酸產(chǎn)生的酶的有效抑制劑。它們在體內(nèi)還具有重要的胃酸分泌抑制作用。通式(Ⅰ)中某些化合物的細(xì)胞保護(hù)活性是顯著的，并且不依賴于質(zhì)子泵抑制作用。該類分子的毒性特征是有利的，因?yàn)镋D50值比急性LD50值低100-1000倍。因此，發(fā)現(xiàn)了具有質(zhì)子泵抑制活性和細(xì)胞保護(hù)活性的新化合物，這些化合物a)與迄今為止已知具有相似作用的分子在化學(xué)結(jié)構(gòu)上基本不同，因此不能根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)預(yù)知這些性質(zhì);
b)具有酶抑制活性，該活性在所用實(shí)驗(yàn)條件下為μM量級;
c)具有顯著的細(xì)胞保護(hù)作用，這種作用不依賴于質(zhì)子抑制泵活性。
這些分子在某些動物模型中顯示了精神抑制活性，其最具特征的性能是在不對自發(fā)運(yùn)動活性產(chǎn)生任何影響的條件下的抗焦慮活性。就人類治療而言，該特性是首要的，因?yàn)樗砻鞅景l(fā)明化合物適用于治療不同的恐懼反應(yīng)、一般性的焦慮癥或外傷后的緊張，而不會降低警惕性和不具有鎮(zhèn)靜作用。
本發(fā)明另一方面提供了藥物組合物，它含有與合適的惰性固體或液體藥物載體混合的、作為活性成分的至少一種通式(Ⅰ)化合物或其藥用酸加成鹽和/或季銨衍生物。
按照本身已知的方法，通過將活性成分與合適的惰性固體或液體載體或稀釋劑混合并將該混合物制成蓋倫制劑形式，可以制備本發(fā)明藥物組合物。
通式(Ⅰ)化合物優(yōu)選以片劑或糖衣片的形式用于口服治療。日劑量根據(jù)幾種因素(例如活性成分的活性、患者的病癥及年齡、疾病的嚴(yán)重程度等)可以在很寬的范圍內(nèi)變化?？诜┝恳话銥?-300mg/天。需要強(qiáng)調(diào)的是，上述劑量僅僅是參考性的，具體服用劑量總是需要由治療醫(yī)師來決定。
通式(Ⅰ)化合物也可以以溶液或懸浮液的形式用于治療。它們可以用作制備藥物組合物的活性成分，該藥物組合物適于治療胃酸過多引起的疾病(胃或十二指腸潰瘍)、治療由消炎藥(糖皮質(zhì)激素、水楊酸衍生物)引起的胃粘膜疾病，或者適用于減輕由酒精中毒引起的胃病。
本發(fā)明另一方面提供了用通式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽和/或季銨衍生物制備具有特定潰瘍抑制活性和抗焦慮活性的藥物組合物的用途。
本發(fā)明另一方面提供了抑制潰瘍和治療焦慮的方法，該方法包括給患者服用有效量的通式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。
通過下列非限制性實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實(shí)施例11-苯基-3-(E)-[2-(二乙基氨基)-乙氧基亞氨基-1-(E)-己烯在二甲基甲酰胺和苯的混合物中，將1-苯基-1-(E)-己烯-3-酮-(E)-肟(18.5g;0.1mole)用氫化鈉(4.8g;0.1mole，50%油分散體)轉(zhuǎn)化成鹽，該鹽在40-60℃與2-氯-N，N-二乙基乙胺(14.9g;0.11mole)縮合。持續(xù)攪拌，直至經(jīng)薄層層析(Kieselgel GF254，洗脫劑正己烷和二噁烷的4∶1混合物，UV)在反應(yīng)混合物中不能檢測到該肟。將反應(yīng)混合物用水洗滌，用0.1N鹽酸溶液萃取，用氫氧化銨水溶液沉淀，萃取并蒸發(fā)。
產(chǎn)量27.2g(94.5%)黃色粘狀的油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)88-90℃對式C22H32N2O5(404.5)的分析計算值C%＝65.32 H%＝7.97 N%＝6.93實(shí)測值C%＝65.53 H%＝7.89 N%＝6.91.
UVλmax＝291nm(ε＝31203)實(shí)施例21-苯基-6-甲基-3-(E)-[2-(二乙基氨基)-乙氧基亞氨基-1-庚烯按照實(shí)施例1所述方法進(jìn)行，只是用21.7g(0.1mole)1-苯基-6-甲基-1-(E)-庚烯-3-酮-(E)-肟替代1-苯基-1-(E)-己烯-3-酮-(E)-肟。
產(chǎn)量27.6g(87.3%)黃棕色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)105-107℃對式C24H36N2O5(432.5)的分析計算值C%＝66.64 H%＝8.39 N%＝6.48實(shí)測值C%＝66.53 H%＝8.32 N%＝6.44.
UVλmax＝288nm(ε＝33744)實(shí)施例31-(4-氯苯基)-3-(E)-[2-(N-哌啶基)-乙氧亞氨基]-1-(E)-壬烯在100g 10%乙醇鈉的乙醇溶液中，1-(4-氯苯基)-1-(E)-壬烯-3-酮-(E)-肟(26.5g;0.1mole)與1-(2-氯乙基)-哌啶(16.2g;0.11mole)在反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)反應(yīng)。反應(yīng)待續(xù)進(jìn)行，直到按照實(shí)施例1所述方法不能在反應(yīng)混合物中再檢測到原料肟。然后蒸發(fā)該混合物，將產(chǎn)品沉淀并濾出。
產(chǎn)量28.7g(76.5%)黃色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)114℃。
對式C26H27ClN2O5(493.0)的分析計算值C%＝63.34 H%＝7.56 Cl%＝7.19 N%＝5.68實(shí)測值C%＝63.48 H%＝7.52 Cl%＝7.22 N%＝5.73.
UVλmax＝289nm(ε＝30576)實(shí)施例41-(4-氯苯基)-6-甲基-3-(E)-[2-(N-哌啶基)-乙氧亞氨基]-1-(E)-庚烯按照實(shí)施例3所述方法進(jìn)行，只是采用1-(4-氯苯基)-6-甲基-1-(E)-庚烯-3-酮-(E)-肟(26.6g，0.1mole)作為肟。
產(chǎn)量29.6g(81.5%)黃色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)128-130℃。
對式C25H35ClN2O5(479.0)的分析計算值C%＝62.68 H%＝7.68 Cl%＝7.40 N%＝5.85實(shí)測值C%＝62.59 H%＝7.73 Cl%＝7.40 N%＝5.83.
UVλmax＝289nm(ε＝30417)實(shí)施例51-苯基-6-甲基-3-(E)-[3-(二甲氨基)-丙氧亞氨基]-1-(E)-庚烯在200cm3無水乙醇和75cm3吡啶的混合物中，將1-苯基-6-甲基-1-(E)-庚烯-3-酮(20.2g;0.1mole)和O-[3-(二甲氨基)-丙基]-羥胺鹽酸鹽(19.1g;0.1mole)煮沸2小時。然后真空除去溶劑，在5℃用氫氧化鈉水溶液(pH＝10)將殘余物堿化，用二氯乙烷萃取該堿，然后對有機(jī)相進(jìn)行干燥和蒸發(fā)。
產(chǎn)量29.6g(97.8%)黃色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)108-109℃。
對式C23H34N2O5(418.5)的分析計算值C%＝66.00 H%＝8.19 N%＝6.70實(shí)測值C%＝65.87 H%＝8.22 N%＝6.83.
UVλmax＝285nm(ε＝27646)實(shí)施例61-苯基-3-(E)-[3-(N-哌啶基)-丙氧亞氨基]-1-(E)-己烯按照實(shí)施例1所述方法進(jìn)行，只是用1-(3-氯乙基)-哌啶(17.8g;0.1mole)替代2-氯-N，N-二乙基乙胺。
產(chǎn)量30.2g(96.2%)黃色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)91-93℃。
對式C24H34N2O5(430.5)的分析計算值C%＝66.95 H%＝7.96 N%＝6.51實(shí)測值C%＝66.94 H%＝7.96 N%＝6.55.
UVλmax＝289nm(ε＝21693)
實(shí)施例71-(4-氯苯基)-3-(E)-[2-(二甲氨基)-乙氧亞氨基]-1-(E)-戊烯將1-(4-氯苯基)-1-(E)-戊烯-3-酮-(E)-肟(21.0g;0.1mole)的二噁烷溶液滴加到氨基鉀(5.5g，0.1mole)的100cm3二噁烷懸浮液中。當(dāng)氣體發(fā)生停止，將2-氯-N，N-二甲基乙胺(11.8g，0.11mole)的苯溶液加入該懸浮溶中。在60℃-80℃讓混合物反應(yīng)，直到按照實(shí)施例1所述的薄層層析法不能再檢測到原料肟。然后用水洗滌反應(yīng)混合物，用10%酒石酸水溶液萃取。向其中加入濃氫氧化銨水溶液，用二氯甲烷進(jìn)行萃取，干燥并蒸發(fā)。
產(chǎn)量23.5g(83.6%)黃色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)160-162℃。
對式C19H25ClN2O5(396.9)的分析計算值C%＝57.40 H%＝6.35 Cl%＝8.93 N%＝7.06實(shí)測值C%＝57.30 H%＝6.38 Cl%＝8.95 N%＝7.11.
UVλmax＝292nm(ε＝34736)實(shí)施例8(R，S)-1-(4-氯苯基)-6-甲基-3-(E)-｛3-[二(1-甲基乙基)-氨基]-2-羥基丙氧亞氨基｝-1-(E)-庚烯在二甲基甲酰胺和苯的混合物中，于25℃將1-(4-氯苯基)-6-甲基-1-(E)-庚烯-3-酮-(E)-肟(25.2g;0.1mole)用氫化鈉(4.8g;0.1mole)轉(zhuǎn)變成鹽。當(dāng)氣體發(fā)生停止，將1-氯-2，3-環(huán)氧丙烷(10.2g;0.11mole)加入該懸浮液并在55℃至60℃使混合物反應(yīng)5小時。然后用水洗滌，干燥、蒸發(fā)有機(jī)相。向該殘余棕色油(26.1g)中添加100cm3無水乙醇和20.2g(0.2mole)N-(1-甲基乙基)-1-甲基乙胺并將混合物煮沸5小時。蒸發(fā)該溶液并按照實(shí)施例1所述的方法沉淀出產(chǎn)物。
產(chǎn)量28.4g(69.5%)棕黃色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)88-90℃。
對式C27H41ClN2O5(525.0)的分析計算值C%＝61.76 H%＝7.87 Cl%＝6.75 N%＝5.34實(shí)測值C%＝61.56 H%＝7.93 Cl%＝6.63 N%＝5.42.
UVλmax＝289nm(ε＝28387)實(shí)施例91-(4-氯苯基)-6-甲基-3-(E)-[3-(N-哌啶基)-丙氧亞氨基]-1-(E)-庚烯按照實(shí)施例6所述的方法進(jìn)行，只是采用1-(4-氯苯基)-6-甲基-1-(E)-庚烯-3-酮-(E)-肟(25.1g;0.1mole)作原料。
產(chǎn)量34.4g(91.2%)黃色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)121-124℃。
對式C26H37ClN2O5(493.0)的分析計算值C%＝63.34 H%＝7.57 Cl%＝7.19 N%＝5.69實(shí)測值C%＝63.32 H%＝7.51 Cl%＝7.24 N%＝5.72.
UVλmax＝290nm(ε＝28269)
實(shí)施例101-苯基-5-甲基-3-(E)-[2-(N-哌啶基)-乙氧亞氨基]-1-(E)-己烯按照實(shí)施例3所述方法進(jìn)行，只是采用1-苯基-5-甲基-1-己烯-3-酮-(E)-肟(20.3g，0.1mole)作原料。
產(chǎn)量22.8g(72.4%)黃色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)140-143℃。
對式C24H34N2O5(430.5)的分析計算值C%＝66.95 H%＝7.96 N%＝6.51實(shí)測值C%＝67.03 H%＝7.89 N%＝6.46。
UVλmax＝287nm(ε＝24627)實(shí)施例111-苯基-3-(E)-[2-(N-嗎啉基乙氧亞氨基]-1-(E)-戊烯按照實(shí)施例1所述的方法進(jìn)行，只是將1-苯基-1-(E)-戊烯-3-酮-(E)-肟(17.5g;0.1mole)用作原料并用N-(3-氯乙基)-嗎啉(18.0g;0.11mole)替代2-氯-N，N-二乙基乙胺。
產(chǎn)量25.0g(86.8%)黃色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)115-117℃。
對式C21H28N2O5(404.4)的分析計算值C%＝62.36 H%＝6.98 N%＝6.93實(shí)測值C%＝62.43 H%＝6.87 N%＝6.95.
UVλmax＝286nm(ε＝27290)
實(shí)施例121-(4-氯苯基)-3-(E)-[2-(N-哌啶基)-乙氧亞氨基]-1-(E)-己烯按照實(shí)施例3的方法進(jìn)行，只是將1-(4-氯苯基)-1-(E)-己烯-3-酮-(E)-肟(22.4g;0.1mole)用作原料。
產(chǎn)量28.8g(86.0%)黃色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)161-163℃。
對式C23H31ClN2O5(451.0)的分析計算值C%＝61.25 H%＝6.93 Cl%＝7.86 N%＝6.21實(shí)測值C%＝61.33 H%＝6.99 Cl%＝7.75 N%＝6.31.
UVλmax＝289nm(ε＝32150)實(shí)施例131-(4-氯苯基)-6-甲基-3-(E)-[3-(二甲氨基)-丙氧亞氨基]-1-(E)-庚烯在50℃-60℃，在50%氫氧化鉀水溶液和10g二甲基亞砜的混合物中，1-(4-氯苯基)-6-甲基-1-(E)-庚烯-3-酮-(E)-肟(0.1mole;25.1g)與3-氯-N，N-二甲基丙胺反應(yīng)3小時。萃取該產(chǎn)物并通過酸堿沉淀純化該產(chǎn)物。
產(chǎn)量30.8g(91.4%)黃色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)115-120℃。
對式C23H33ClN2O5(453.0)的分析計算值C%＝60.98 H%＝7.31 Cl%＝7.83 N%＝6.18實(shí)測值C%＝61.01 H%＝7.28 Cl%＝7.86 N%＝6.21。
UVλmax＝291nm(ε＝31252)實(shí)施例141-苯基-3-(E)-[2-(二甲基氨基)-乙氧亞氨基]-1-(E)-戊烯按照實(shí)施例7所述方法進(jìn)行，只是其中將1-苯基-1-(E)-戊烯-3-酮-(E)-肟(17.5g;0.1mole)用作原料。
產(chǎn)量17.0g(68.9%)黃色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)112-114℃。
對式C19H25N2O5(362.4)的分析計算值C%＝62.97 H%＝7.23 N%＝7.73實(shí)測值C%＝63.05 H%＝7.12 N%＝7.68。
UVλmax＝284nm(ε＝26774)實(shí)施例151-(4-氯苯基)-6-甲基-3-(E)-[2′-(二甲氨基)-乙氧亞氨基]-1-(E)-庚烯按照實(shí)施例4所述的方法進(jìn)行，只是將2-氯-N，N-二甲基乙胺(11.9g;0.11mole)用作烷基化試劑。
產(chǎn)量23.7g(73.4%)黃色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)149-151℃。
對式C22H31ClN2O5(438.9)的分析計算值C%＝60.20 H%＝7.12 Cl%＝8.08 N%＝6.38實(shí)測值C%＝59.94 H%＝7.06 Cl%＝8.02 N%＝6.31.
UVλmax＝289nm(ε＝28671)
實(shí)施例161-苯基-3-(E)-[3-(二甲氨基)-丙氧亞氨基]-1-(E)-戊烯按照實(shí)施例11所述的方法進(jìn)行，只是將3-氯-N，N-二甲基丙胺(13.4g;0.11mole)用作烷基化試劑。
產(chǎn)量20.7g(79.6%)黃色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)69-71℃。
對式C20H28N2O5(376.3)的分析計算值C%＝63.81 H%＝7.50 N%＝7.44實(shí)測值C%＝63.72 H%＝7.53 N%＝7.45.
UVλmax＝286nm(ε＝27519)實(shí)施例171-苯基-5-甲基-3-(E)-[2-(二甲氨基)-乙氧亞氨基]-1-(E)-己烯按照實(shí)施例7所述的方法進(jìn)行，只是將1-苯基-5-甲基-1-(E)-己烯-3-酮-(E)-肟(20.3g;0.1mole)用作原料肟。
產(chǎn)量20.1g(73.2%)黃色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)133-135℃。
對式C21H30N2O5(390.5)的分析計算值C%＝64.59 H%＝7.74 N%＝7.17實(shí)測值C%＝64.18 H%＝7.82 N%＝7.21.
UVλmax＝286nm(ε＝26696)
實(shí)施例18(R，S)-1-苯基-3-(E)-[3-(二甲氨基)-2-甲基丙氧亞氨基]-1-(E)-戊烯按照實(shí)施例16所述方法進(jìn)行，只是其中將3-氯-2-N，N-三甲基丙胺(14.9g;0.11mole)用于烷基化。
產(chǎn)量23.3g(84.9%)黃色油。
2-(Z)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)88-92℃。
對式C21H30N2O5(390.5)的分析計算值C%＝64.59 H%＝7.74 N%＝7.17實(shí)測值C%＝64.63 H%＝7.80 N%＝7.19.
UVλmax＝277nm(ε＝28176)實(shí)施例19(R，S)′-1-(4-氯苯基)-3-(E)-[3-(二甲氨基)-2-甲基丙氧亞氨基]-1-(E)-戊烯按照實(shí)施例7所述的方法進(jìn)行，只是其中將3-氯-2-N，N-三甲基丙胺(14.9g;0.1mole)用作烷基化試劑。
產(chǎn)量23.7g(76.8%)黃色粘狀油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)122-124℃。
對式C21H29ClN2O5(424.9)的分析計算值C%＝59.36 H%＝6.87 Cl%＝8.35 N%＝6.59實(shí)測值C%＝59.17 H%＝6.94 Cl%＝8.23 N%＝6.66.
UVλmax＝291nm(ε＝33817)實(shí)施例201-(3-甲氧苯基)-3-(E)-[2-二(1-甲基乙基)-氨基-乙氧亞氨基]-1-(E)-己烯按照實(shí)施例1所述的方法進(jìn)行，只是其中將1-(3-甲氧苯基)-1-(E)-己烯-3-酮-(E)-肟(21.9g，0.1mole)用作原料肟并將N-(2-氯乙基)-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(18.0g;0.11mole)用作烷基化試劑。
產(chǎn)量30.4g(87.8%)黃色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)130-132℃。
對式C25H38N2O5(462.6)的分析計算值C%＝64.91 H%＝8.28 N%＝6.06實(shí)測值C%＝64.78 H%＝8.25 N%＝6.16.
UVλmax＝280和322nm(ε＝18863和16048)。
實(shí)施例211-苯基-3-(E)-[3-(二甲氨基)-丙氧亞氨基]-1-(E)-己烯按照實(shí)施例1所述方法進(jìn)行，只是其中將3-氯-N，N-二甲基丙胺(13.4g;0.1mole)用作烷基化試劑。
產(chǎn)量26.6g(96.8%)黃棕色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)103-106℃。
對式C21H30N2O5(390.5)的分析計算值C%＝64.59 H%＝7.74 N%＝7.18實(shí)測值C%＝64.50 H%＝7.82 N%＝7.16.
UVλmax＝287nm(ε＝29527)。
實(shí)施例221-(2-甲氧基苯基)-3-(E)-[2-(二甲氨基)-乙氧亞氨基]-1-(E)-己烯按照實(shí)施例1所述方法進(jìn)行，只是其中將2-氯-N，N-二甲基乙胺(11.8g;0.1mole)用作烷基化試劑并將1-(2-甲氧苯基)-1-(E)-己烯-3-酮-(E)-肟(21.9g;0.1mole)用作原料肟。
產(chǎn)量25.3g(87.3%)黃色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)115-117℃。
對式C21H30N2O6(406.4)的分析計算值C%＝62.06 H%＝7.43 N%＝6.89實(shí)測值C%＝62.13 H%＝7.52 N%＝6.91.
UVλmax＝287和318nm(ε＝18014和14705)。
實(shí)施例231-(4-甲氧基苯基)-3-(E)-[2-(二乙氨基)-乙氧亞氨基]-1-(E)-戊烯按照實(shí)施例1所述方法進(jìn)行，只是其中將1-(4-甲氧苯基)-1-(E)-戊烯-3-酮-(E)-肟(20.5g;0.1mole)用作原料肟。
產(chǎn)量30.4g(83.4%)黃色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)114-116℃。
對式C21H32N2O6(420.5)的分析計算值C%＝62.83 H%＝7.67 N%＝6.66實(shí)測值C%＝62.65 H%＝7.65 N%＝6.68.
UVλmax＝308nm(ε＝23548)。
實(shí)施例241-(2-甲氧基苯基)-3-(E)-[3-(二甲氨基)-2-甲基-丙氧亞氨基]-1-(E)-戊烯按照實(shí)施例18所述的方法進(jìn)行，只是其中將1-(2-甲氧苯基)-1-(E)-戊烯-3-酮-(E)-肟(20.5g;0.2mole)用作原料肟。
產(chǎn)量23.6g(77.4%)黃色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)130-132℃。
對式C22H32N2O6(420.5)的分析計算值C%＝62.83 H%＝7.67 N%＝6.66實(shí)測值C%＝62.57 H%＝7.58 N%＝6.76.
UVλmax＝278和314nm(ε＝14998和12394)。
實(shí)施例251-(4-甲氧基苯基)-3-(E)-[2-(二甲氨基)-乙氧亞氨基]-1-(Z，E)-戊烯按照實(shí)施例1所述方法進(jìn)行，只是其中將2-氯-N，N-二甲基乙胺(11.89g;0.11mole)用作烷基化試劑并將1-(4-甲氧苯基)-1-(E)-戊烯-3-酮-(E)-肟(20.5g;0.1mole)用作原料肟。
產(chǎn)量17.5g(63.4%)黃色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)138-139℃。
對式C20H28N2O6(392.4)的分析計算值C%＝61.21 H%＝7.19 N%＝7.14實(shí)測值C%＝61.33 H%＝7.11 N%＝7.08.
UVλmax＝297nm(ε＝23469)。
異構(gòu)體比例(Z)∶(E)＝4∶3。
實(shí)施例261-(4-氯苯基)-3-(E)-[2-(二乙氨基)乙氧亞氨基]-1-(E)-戊烯按照實(shí)施例7所述方法進(jìn)行，只是其中將2-氯-N，N-二乙基乙胺(14.9g;0.11mole)用作烷基化試劑。
產(chǎn)量25.2g(81.73%)黃色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)162-165℃。
對式C21H29ClN2O5(424.9)的分析計算值C%＝59.36 H%＝6.88 N%＝6.59實(shí)測值C%＝58.99 H%＝6.83 N%＝6.63.
UVλmax＝288nm(ε＝34000)。
實(shí)施例271-(4-氯苯基)-3-(E)-[2-(二乙氨基)乙氧亞氨基]-1-(E)-己烯按照實(shí)施例1所述方法進(jìn)行，只是其中將1-(4-氯苯基)-1-(E)-己烯-3-酮-(E)-肟(22.0g;0.1mole)用作原料肟。
產(chǎn)量28.0g(86.8%)黃色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)125-127℃。
對式C22H31ClN2O5(438.9)的分析計算值C%＝60.26 H%＝7.13 Cl%＝8.09 N%＝6.39實(shí)測值C%＝60.27 H%＝7.21 Cl%＝8.11 N%＝6.43.
UVλmax＝280nm(ε＝34589)。
實(shí)施例281-(4-氯苯基)-3-(E)-[2-(二甲氨基)-乙氧亞氨基]-1-(E)-己烯按照實(shí)施例1所述方法進(jìn)行，只是其中將2-氯-N，N-二甲基乙胺(11.8g;0.11mole)用作烷基化試劑并將1-(4-氯苯基)-1-(E)-己烯-3-酮-(E)-肟(22.0g;0.1mole)用作原料肟。
產(chǎn)量23.4g(79.3%)黃色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)132-135℃。
對式C20H21ClN2O5(410.9)的分析計算值C%＝58.46 H%＝6.62 Cl%＝8.63 N%＝6.82實(shí)測值C%＝58.58 H%＝6.67 Cl%＝8.55 N%＝6.79.
UVλmax＝280nm(ε＝31474)。
實(shí)施例29(R，S)-1-苯基-3-(E)-[3-(二甲氨基-2-甲基丙氧亞氨基]-1-(E)-丁烯將1-苯基-1-(E)-丁烯-3-酮-(E)-肟(16.2g;0.1mole)、4.4g(0.11mole)氫氧化鈉、200cm3甲苯和20cm3二甲基亞砜的混合物在設(shè)有Marcusson汽水閥的燒瓶中煮沸，直到水停止蒸餾。在80℃將所得到的鈉鹽與3-氯-2，N，N-三甲基丙胺(16.2g;0.12mole)縮合，直到按照實(shí)施例1所述的方法不能從反應(yīng)混合物中再檢測到原料肟。通過酸堿沉淀純化該產(chǎn)物。
產(chǎn)量22.7g(86.7%)黃色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)115-117℃。
對式C20H29N2O5(410.9)的分析計算值C%＝63.64 H%＝7.68 N%＝7.43實(shí)測值C%＝63.58 H%＝7.51 N%＝7.55.
UVλmax＝285nm(ε＝32603)。
實(shí)施例301-苯基-3-(E)-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-丙氧亞氨基]-1-(E)-丁烯按照實(shí)施例29所述方法，只是其中用1-氯丙基-4-甲基哌嗪(21.1g;0.12mole)替代3-氯-2，N，N-三甲基丙胺。
產(chǎn)量27.7g(91.7%)黃色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)208-210℃。
對式C26H35N3O9(533.6)的分析計算值C%＝58.53 H%＝6.67 N%＝7.87實(shí)測值C%＝58.61 H%＝6.71 N%＝7.83.
UVλmax＝285nm(ε＝29983)。
實(shí)施例311-苯基-3-(E)-[3-(二甲氨基)-丙氧亞氨基]-1-(E)-丁烯按照實(shí)施例13所述方法進(jìn)行，只是其中用1-苯基-1-(E)-丁烯-3-酮-(E)-肟(16.2g;0.1mole)替代1-(4-氯苯基)-6-甲基-1-(E)-庚烯-3-酮-(E)-肟。
產(chǎn)量23.3g(94.2%)黃色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)117-119℃。
對式C19H27N2O5(363.44)的分析計算值C%＝64.16 H%＝7.66 N%＝7.86實(shí)測值C%＝63.98 H%＝7.17 N%＝7.78.
UVλmax＝285nm(ε＝31855)。
實(shí)施例321-苯基-6-甲基-3-(E)-[2-雙-(1-甲基乙基)氨基-乙氧亞氨基]-1-(E)-庚烯按照實(shí)施例1所述方法，只是其中用1-苯基-6-甲基-1-(E)-庚烯-3-酮-(E)-肟(23.1g;0.1mole)替代1-苯基-1-(E)-己烯-3-酮-(E)-肟和用N-(2-氯乙基)-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(18.01g;0.11mole)替代2-氯-N，N-二乙基乙胺。
產(chǎn)量31.1g(90.2%)黃色粘狀油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)104-105℃。
對式C25H40N2O5(460.62)的分析計算值C%＝67.79 H%＝8.75 N%＝6.08實(shí)測值C%＝67.85 H%＝8.48 N%＝6.19.
UVλmax＝288nm(ε＝29969)。
實(shí)施例331-苯基-6-甲基-3-(E)-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-丙氧亞氨基]-1-(E)-庚烯按照實(shí)施例32所述方法進(jìn)行，只是其中用1-氯丙基-4-甲基哌嗪(21.1g;0.12mole)替代N-(2-氯乙基)-N(1-甲基乙基)-2-丙胺。
產(chǎn)量32.8g(91.9%)黃色粘狀油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)206-211℃。
對式C30H43N3O9(589.70)的分析計算值C%＝61.10 H%＝7.32 N%＝7.18實(shí)測值C%＝61.28 H%＝7.36 N%＝7.12.
UVλmax＝287nm(ε＝31791)。
實(shí)施例341-氯苯基-6-甲基-3-(E)-[3-(六氫-1H-吖庚因基)-丙氧亞氨基]-1-(E)-庚烯按照實(shí)施例1所述方法進(jìn)行，只是其中用1-(4-氯苯基)-6-甲基-1-(E)-庚烯-3-酮-(E)-肟(25.2g;0.1mole)作為肟并用N-(3-氯苯基)-六氫-1H-吖庚因(19.1g;0.11mole)替代2-氯-N，N-二乙基乙胺。
產(chǎn)量35.1g(93.0%)黃色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)116-117℃。
對式C27H39ClN2O5(493.0)的分析計算值C%＝63.95 H%＝7.75 Cl%＝5.52 N%＝6.99實(shí)測值C%＝63.84 H%＝7.79 Cl%＝5.61 N%＝7.00.
UVλmax＝290nm(ε＝29866)。
實(shí)施例35(R，S)-1-(4-氯苯基)-6-甲基-3-(E)-[3-(環(huán)己氨基)-2-羥丙氧亞氨基]-1-(E)-庚烯按照實(shí)施例8所述方法進(jìn)行，只是其中在醚化后用環(huán)己胺替代N-(1-甲基乙基)-1-甲基乙胺與環(huán)氧基反應(yīng)。
產(chǎn)量34.7g(85.2%)白色晶體。熔點(diǎn)99℃。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)155℃。
對式C27H37ClN2O4(465.0)的分析計算值C%＝64.57 H%＝8.02 Cl%＝6.03 N%＝7.63實(shí)測值C%＝64.48 H%＝8.04 Cl%＝6.12 N%＝7.61.
UVλmax＝290nm(ε＝31782)。
實(shí)施例36(R，S)-1-(4-氯苯基)-6-甲基-3-(E)-[2-羥基-3-(1-哌嗪基)-丙氧亞氨基]-1-(E)-庚烯按照實(shí)施例8所述方法進(jìn)行，只是其中環(huán)氧基與哌啶反應(yīng)。
產(chǎn)量27.2g(69.4%)黃色粘狀油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)101-103℃。
對式C26H37ClN2O5(509.0)的分析計算值C%＝61.34 H%＝7.32 Cl%＝5.50 N%＝6.96實(shí)測值C%＝61.25 H%＝7.28 Cl%＝5.44 N%＝6.89.
UVλmax＝291nm(ε＝30739)。
實(shí)施例371-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(E)-[3-(N-哌嗪基)-丙氧亞氨基]-1-(E)-庚烯按照實(shí)施例1所述方法進(jìn)行，只是其中用23.5g(0.1mole)1-(4-氟苯基)-6-甲基-1-(E)-庚烯-3-酮-(E)-肟作為肟和用1-(3-氯丙基)-哌啶(17.5g;0.11mole)作為烷基化試劑。
產(chǎn)量29.4g(81.4%)黃色粘狀油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)127-128℃。
對式C26H37FNN2O5(476.7)的分析計算值C%＝65.38 H%＝7.81 N%＝5.87 F%＝3.98實(shí)測值C%＝65.44 H%＝7.80 N%＝5.93 F%＝3.89.
UVλmax＝283nm(ε＝27747)。
實(shí)施例381-(4-氯苯基)-6-甲基-3-(E)-[3-(N-嗎啉基)-丙氧亞氨基]-1-(E)-庚烯按照實(shí)施例1所述方法進(jìn)行，只是其中用25.2g(0.1mole)1-(4-氯苯基)-6-甲基-1-(E)-庚烯-3-酮-(E)-肟作為肟和用1-(3-氯丙基)-嗎啉(18.0g;0.11mole)作為烷基化試劑。
產(chǎn)量33.5g(88.3%)黃色粘狀油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)130-135℃。
對式C25H35ClN2O6(495.0)的分析計算值C%＝60.65 H%＝7.13 N%＝5.66 Cl%＝7.16實(shí)測值C%＝60.48 H%＝7.11 N%＝5.70 Cl%＝7.05.
UVλmax＝290nm(ε＝28054)。
實(shí)施例391-(4-氯苯基)-6-甲基-3-(Z)-[2-(2-N甲基吡咯烷基)-乙氧亞氨基]-1-(E)-庚烯按照實(shí)施例39所述方法進(jìn)行，只是其中用2-(2-氯乙基)-N-甲基吡咯烷(16.2g;0.11mole)作為烷基化試劑。
產(chǎn)量13.2g(36.5%)黃色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)142-145℃。
對式C25H35ClN2O5(479.0)的分析計算值C%＝62.68 H%＝7.37 N%＝5.85 Cl%＝7.40實(shí)測值C%＝62.74 H%＝7.49 N%＝5.78 Cl%＝7.42.
UVλmax＝290nm(ε＝32050)。
實(shí)施例401-(4-氯苯基)-6-甲基-3-(E)-[3-(N-吡咯烷基)-丙氧亞氨基]-1-(E)-庚烯按照實(shí)施例38所述方法進(jìn)行，只是其中用16.0g(0.11mole)1-(3-氯丙基)-吡咯烷作為烷基化試劑。
產(chǎn)量29.2g(80.5%)黃色粘狀油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)115-118℃。
對式C25H35ClN2O5(479.0)的分析計算值C%＝62.68 H%＝7.37 N%＝5.85 Cl%＝7.40實(shí)測值C%＝62.77 H%＝7.43 N%＝5.82 Cl%＝7.38.
UVλmax＝290nm(ε＝31034)。
實(shí)施例411-(4-溴苯基)-6-甲基-3-(E)-[(3-N-哌啶基)-丙氧亞氨基]-1-(E)-庚烯按照實(shí)施例6所述方法進(jìn)行，只是其中用28.6g(0.1mole)1-(4-溴苯基)-6-甲基-1-(E)-庚烯-3-酮-(E)-肟作為肟。
產(chǎn)量39.3(93.2%)黃色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)122-124℃。
對式C26H37BrN2O5(537.5)的分析計算值C%＝58.09 H%＝6.94 N%＝5.21 Br%＝14.87實(shí)測值C%＝57.75 H%＝7.00 N%＝5.17 Br%＝14.62.
UVλmax＝282nm(ε＝29780)。
實(shí)施例421-(3，4-二氯苯基)-6-甲基-3-(E)-[(3-N-哌啶基丙基)-氧亞氨基]-1-(E)-庚烯按照實(shí)施例37所述方法進(jìn)行，只是其中用28.5g(0.1mole)1-(3，4-二氯苯基)-1-(E)-庚烯-3-酮-(E)-肟作為肟。
產(chǎn)量32.2g(78.2%)粘狀油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)138-139℃。
對式C26H35Cl2N2O5(527.49)的分析計算值C%＝59.30 H%＝6.90 Cl%＝13.44 N%＝5.37實(shí)測值C%＝59.30 H%＝6.90 Cl%＝13.46 N%＝5.37.
UVλmax＝300.7nm(ε＝32727)。
實(shí)施例431-(3，4-亞甲基二氧苯基)-6-甲基-3-(E)-[(3-N-哌啶基)-丙氧亞氨基]-1-(E)-庚烯按照實(shí)施例37所述方法進(jìn)行，只是其中用26.0g(0.1mole)1-(3，4-亞甲二氧苯基)-6-甲基-1-(E)-庚烯-3-酮-(E)-肟作為肟。
產(chǎn)量33.7g(87.2%)粘狀油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)139-141.5℃。
對式C27H38N2O7(502.61)的分析計算值C%＝64.45 H%＝7.86 N%＝5.66實(shí)測值C%＝64.45 H%＝7.83 N%＝5.69.
UVλmax1＝329nm(ε1＝21760)。
UVλmax2＝300nm(ε2＝20226)。
實(shí)施例441-(4-氯苯基)-6-甲基-3-(E)-(2-二乙基氨基乙氧亞氨基]-1-(E)-庚烯按照實(shí)施例4所述方法進(jìn)行，只是其中用14.9g(0.11mole)2-氯-N，N-二乙基乙胺進(jìn)行烷基化作用。
產(chǎn)量27.7g(78.9%)黃色粘狀油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)112-113℃。
對式C24H35ClN2O5(466.98)的分析計算值C%＝61.72 H%＝7.55 Cl%＝7.59 N%＝6.01實(shí)測值C%＝61.52 H%＝7.63 Cl%＝7.51 N%＝6.02.
UVλmax1＝289nm(ε1＝31905)。
實(shí)施例45(R，S)-1-(4-氯苯基)-6-甲基-3-(E)-[(3-N-吡咯烷基-2-羥基)-丙氧亞氨基]-1-(E)-庚烯按照實(shí)施例8所述方法進(jìn)行，只是其中用14.2g(0.2mole)吡咯烷替代N-(1-甲基乙基)-1-甲基乙胺打開環(huán)氧烷環(huán)。
產(chǎn)量20.2g(62.8%)黃色粘狀油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(2/1)熔點(diǎn)132-133℃。
對式C23H33ClN2O4(436.98)的分析計算值C%＝63.21 H%＝7.61 Cl%＝8.11 N%＝6.41實(shí)測值C%＝63.26 H%＝7.52 Cl%＝8.02 N%＝6.51.
UVλmax1＝290nm(ε1＝31091)。
實(shí)施例46(R，S)-1-(4-氯苯基)-6-甲基-3-(E)-[(3-二甲氨基-2-羥基)-丙氧亞氨基]-1-(E)-庚烯按照實(shí)施例8所述方法進(jìn)行，只是其中用13.5g(0.3mole)二甲胺打開環(huán)氧烷環(huán)。
產(chǎn)量29.1g(82.4%)黃色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)116-117℃。
對式C23H33ClN2O6(468.98)的分析計算值C%＝58.90 H%＝7.09 Cl%＝7.56 N%＝5.97實(shí)測值C%＝58.97 H%＝7.12 Cl%＝7.53 N%＝5.82.
UVλmax1＝292nm(ε1＝32755)。
實(shí)施例47(R，S)-1-(4-甲氧苯基)-6-甲基-3-(E)-[(3-N-哌啶基-2-羥基)-丙氧亞氨基]-1-(E)-庚烯按照實(shí)施例8所述方法進(jìn)行，只是其中用1-(4-甲氧苯基)-6-甲基-1-(E)-庚烯-3-酮-(E)-肟(24.7g，0.1mole)作為肟和用17.0g(0.2mole)哌啶打開環(huán)氧烷環(huán)。
產(chǎn)量34.8g(89.6%)黃色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)129-131℃。
對式C27H40N2O7(504.63)的分析計算值C%＝64.26 H%＝7.99 N%＝5.55實(shí)測值C%＝64.30 H%＝7.95 N%＝5.56.
UVλmax1＝296nm(ε1＝28926)。
實(shí)施例48(R，S)-1-(3，4-二氯苯基)-6-甲基-3-(E)-[(3-N-吡咯烷基-2-羥基)-丙氧亞氨基]-1-(E)-庚烯按照實(shí)施例45所述方法進(jìn)行，只是其中使用28.6g(0.1mole)1-(3，4-二氯苯基)-6-甲基-1-(E)-庚烯-3-酮-(E)-肟。
產(chǎn)量34.6g(83.8%)黃色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)110-111℃。
對式C25H34Cl2N2O6(529.47)的分析計算值C%＝56.72 H%＝6.47 Cl%＝13.39 N%＝5.29實(shí)測值C%＝56.50 H%＝6.53 Cl%＝13.22 N%＝5.39.
UVλmax1＝292nm(ε1＝30029)。
UVλmax2＝231nm(ε2＝17694)。
實(shí)施例49(R，S)-1-(3，4-二氯苯基)-6-甲基-3-(E)-[(3-環(huán)丙氨基-3-羥基)-丙氧亞氨基]-1-(E)-庚烯按照實(shí)施例48所述方法進(jìn)行，只是其中使用11.4g(0.2mole)環(huán)丙胺替代吡咯烷打開環(huán)氧烷環(huán)。
產(chǎn)量29.1g(72.8%)黃色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)117-119℃。
對式C24H32Cl2N2O6(515.44)的分析計算值C%＝55.94 H%＝6.26 Cl%＝13.76 N%＝5.44實(shí)測值C%＝55.80 H%＝6.18 Cl%＝13.49 N%＝5.54.
UVλmax1＝292nm(ε1＝31484)。
UVλmax2＝231nm(ε2＝18192)。
實(shí)施例50(R，S)-1-(4-氯苯基)-5-甲基-3-(E)-[(3-N-哌啶基-2-羥基)-丙氧亞氨基]-1-(E)-己烯按照實(shí)施例47所述方法進(jìn)行，只是其中用23.7g(0.1mole)1-(4-氯苯基)-5-甲基-1-(E)-己烯-3-酮-(E)-肟作為肟。
產(chǎn)量29.9g(84.8%)黃色油。
草酸鹽(1/1)熔點(diǎn)118-120℃。
對式C23H33ClN2O6(468.98)的分析計算值C%＝58.90 H%＝7.09 Cl%＝7.57 N%＝5.97實(shí)測值C%＝58.62 H%＝7.01 Cl%＝7.42 N%＝6.02.
UVλmax1＝224nm(ε1＝13817)。
UVλmax2＝292nm(ε2＝32373)。
實(shí)施例51(R，S)-1-(3，4-二氯苯基)-6-甲基-3-(E)-[(3-N-哌啶基-2-羥基)丙氧亞氨基]-1-(E)-庚烯按照實(shí)施例48所述方法進(jìn)行，只是其中使用17.0g(0.2mole)哌啶替代吡咯烷打開環(huán)氧烷環(huán)。
產(chǎn)量34.9g(81.6%)黃色油。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)熔點(diǎn)134-135℃。
對式C25H36Cl2N2O6(543.49)的分析計算值C%＝57.45 H%＝6.68 Cl%＝13.05 N%＝5.16實(shí)測值C%＝57.55 H%＝6.73 Cl%＝12.92 N%＝5.25.
UVλmax1＝292nm(ε1＝31689)。
UVλmax2＝231nm(ε2＝18796)。
實(shí)施例52(R，S)-1-(4-甲氧苯基)-6-甲基-3-(E)-[(3-二甲氨基-2-羥基)-丙氧亞氨基]-1-(E)-庚烯按照實(shí)施例47所述方法進(jìn)行，只是其中用二甲胺(13.5g，0.3mole)替代哌啶打開環(huán)氧烷環(huán)。
產(chǎn)量21.93g(68.0%)黃色油。
草酸鹽(1/1)熔點(diǎn)122-124℃。
對式C22H34N2O7(438.53)的分析計算值C%＝60.25 H%＝7.82 N%＝6.38實(shí)測值C%＝60.39 H%＝7.88 N%＝6.47.
UVλmax1＝224nm(ε1＝13766)。
UVλmax2＝292nm(ε2＝32571)。
實(shí)施例53(R，S)-1-(4-氯苯基)-5-甲基-3-(E)-[(3-二甲氨基-2-羥基)-丙氧亞氨基]-1-(E)-己烯按照實(shí)施例50所述方法進(jìn)行，只是其中使用13.5g(0.3mole)二甲胺替代哌啶打開環(huán)氧烷環(huán)。
產(chǎn)量26.3g(83.9%)黃色油。
草酸鹽(1/1)熔點(diǎn)121-123℃。
對式C20H29ClN2O6(428.92)的分析計算值C%＝56.00 H%＝6.82 Cl%＝8.27 N%＝6.53實(shí)測值C%＝56.10 H%＝6.79 Cl%＝8.13 N%＝6.61.
UVλmax1＝226nm(ε1＝12910)。
UVλmax2＝297nm(ε2＝26141)。
實(shí)施例54(R，S)-1-(4-氯苯基)-6-甲基-3-(E)-[(3-N-甲基氨基-2-羥基)-丙氧亞氨基]-1-(E)-庚烯按照實(shí)施例8所述方法進(jìn)行，只是其中使用6.2g(0.2mole)甲胺打開環(huán)氧烷環(huán)。
產(chǎn)量29.3g(86.7%)黃色油。
對式C22H31ClN2O6(454.96)的分析計算值C%＝58.08 H%＝6.87 Cl%＝7.79 N%＝6.16實(shí)測值C%＝57.80 H%＝6.84 Cl%＝7.81 N%＝6.13.
UVλmax1＝291nm(ε1＝31299)。
實(shí)施例55(R，S)-1-(4-氯苯基)-6-甲基-3-(E)-[(3-N-己基-2-羥基)-丙氧亞氨基]-1-(E)-庚烯按照實(shí)施例8所述方法進(jìn)行，只是其中使用20.2g(0.2mole)1-氨基己烷打開環(huán)氧烷環(huán)。
產(chǎn)量34.93g(85.4%)粘狀油。
(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶1)熔點(diǎn)119-121℃。
對式C25H39ClN2O4(467.05)的分析計算值C%＝64.29 H%＝8.42 Cl%＝7.59 N%＝6.00實(shí)測值C%＝64.70 H%＝8.50 Cl%＝7.32 N%＝6.08.
UVλmax1＝291nm(ε1＝32767)。
實(shí)施例56含25mg活性成分的片劑一片的組成如下活性成分 25.0mg玉米淀粉 97.0mg聚乙烯吡咯烷酮 175.0mg硬脂酸鎂 3.0mg300.0mg該片劑按如下制備將活性成分和玉米淀粉混合，然后用10-15%(重量)的聚乙烯吡咯烷酮水溶液濕潤，并將混合物制粒，然后在40-50℃干燥。使干燥的顆粒過篩研磨(rubbed)，與硬脂酸鎂混合，并由該混合物制片。
每片重300.0mg。
實(shí)施例57含250mg活性成分的片劑一片的組成如下活性成分 250.0mg乳糖 270.0mg玉米淀粉 75.0mg硬脂酸鎂 5.0mg600.0mg將活性成分、乳糖和玉米淀粉濕潤并混合，制粒并在40-50℃干燥。如上所述使干燥的顆粒過篩研磨，與硬脂酸鎂混合，然后制片。
每片重600.0mg。
實(shí)施例58含25mg活性成分的糖衣片一片糖衣片芯的組成如下活性成分 25.0mg玉米淀粉 245.0mg滑石 18.0mg明膠 8.0mg硬脂酸鎂 4.0mg300.0mg將活性成分和玉米淀粉混合，用10%(重量)的明膠水溶液濕潤，并將濕潤的混合物制粒，然后在40-50℃干燥該顆粒。使干燥的顆粒過篩研磨，與滑石和硬脂酸鎂混勻，將該混合物壓成300.0mg的糖衣片芯。
實(shí)施例59含50.0mg活性成分的糖衣片活性成分 50.0mg乳糖 97.0mg聚乙烯吡咯烷酮 2.0mg硬脂酸鎂 1.0mg150.0mg如上所述制備顆粒。糖衣片芯重150mg。
按照本發(fā)明已知的方法，用含有糖和滑石涂層將糖衣片芯包衣。這樣得到的糖衣片用無毒食用色素按要求上色并用蜂蠟打光。
實(shí)施例60含5.0mg活性成分的明膠膠囊一粒明膠膠囊的組成如下活性成分 5.0mg玉米淀粉 40.0mgAerosil 3.0mg硬脂酸鎂 2.0mg50.0mg將各成分混勻，并裝入合適大小的明膠膠囊中。
實(shí)施例61含25.0mg活性成分的明膠膠囊一粒明膠膠囊的組成如下
活性成分 25.0mg玉米淀粉 265.0mgAerosil 6.0mg硬脂酸鎂 4.0mg300.0mg將各成分混勻，并裝入合適大小的明膠膠囊中。
實(shí)施例62含50.0mg活性成分的明膠膠囊一粒明膠膠囊的組成如下活性成分 50.0mg玉米淀粉 90.0mgAerosil 6.0mg硬脂酸鎂 4.0mg150.0mg將各成分混勻，并裝入合適大小的明膠膠囊中。
實(shí)施例63含250.0mg活性成分的明膠膠囊一粒明膠膠囊的組成如下活性成分 250.0mg玉米淀粉 148.0mg硬脂酸鎂 2.0mg400.0mg將各成分混勻，并裝入合適大小的明膠膠囊中。
實(shí)施例64含25.0mg活性成分的注射液，每安瓿的組成如下活性成分 25.0mg氯化鈉 5.0mg溶于5cm3兩次蒸餾水中。
將活性成分和氯化鈉溶于制備注射液的必需量的兩次蒸餾水中。將溶液過濾，裝入安瓿中并滅菌。
實(shí)施例65每安瓿含50.0mg活性成分的注射液一安瓿的組成如下活性成分 50.0mg氯化鈉 10.0mg將活性成分和氯化鈉溶于必需量的兩次蒸餾水中。然后在無菌條件下裝入安瓿中。
實(shí)施例66含250mg活性成分的栓劑一只栓劑組合物的組成如下活性成分 250.0mg脂肪酸甘油酯 750.0mg將脂肪酸甘油酯熔融，將活性成分均化，然后注入模中。一只栓劑重1000.0mg且含有250.0活性成分。
實(shí)施例67含5%(重量)活性成分的滴劑活性成分 50.0mg
山梨酸 340.0mg聚乙二醇 100.0mg檸檬酸 1.0mg檸檬酸鈉 3.0mg去離子水 505.0mg調(diào)味劑 1.0mg1000.0mg將山梨醇、活性成分、檸檬酸和檸檬酸鈉溶于丙二醇水溶液中，在固體物質(zhì)溶解后加入調(diào)味劑。將溶液過濾并裝入裝有滴藥器的瓶中。
權(quán)利要求
1.新的通式(Ⅰ)的堿性醚，其立體和旋光異構(gòu)體及其可能的混合物、其酸加成鹽和季銨衍生物， 其中R1和R2獨(dú)立地為氫、鹵素或C1-4烷氧基，或者它們一起表示3，4-亞甲二氧基R表示C1-8烷基，R3表示氫、C1-4烷基或羥基，A表示共價鍵或亞甲基，R4和R5獨(dú)立地為氫、C1-12烷基或C2-12鏈烯基，或者R4和R5與相鄰的氮原子一起形成4至7元環(huán)，它可隨意地含有氧、硫或另外的氮原子，后者可以帶有苯基、芐基或C1-4烷基取代基。
2.通式(Ⅰ)化合物、其立體和旋光異構(gòu)體及其可能的混合物、其酸加成鹽和季銨衍生物，其中R1和R2獨(dú)立地為氫或鹵素，R3表示氫或羥基，R4和R5獨(dú)立地為C1-4烷基，或者R4與R5一起形成哌啶基或吡咯烷基，A和R如上所述。
3.下列通式(Ⅰ)化合物1-苯基-5-甲基-3-(E)-[2-(二甲基氨基)-乙氧基亞氨基]-1-(E)-己烯，1-(4-氯苯基)-6-甲基-3-(E)-[3-(N-哌啶基)-丙氧基亞氨基]-1-(E)-己烯，1-(4-氯苯基)-3-(E)-[2-(N-哌啶基)-乙氧基亞氨基]-1-(E)-壬烯，(R，S)-1-(4-氯苯基)-6-甲基-3-(E)-[2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙氧基亞氨基]-1-(E)-庚烯，1-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(E)-[3-(N-哌啶基)-丙氧基亞氨基]-1-(E)-庚烯，1-(4-氯苯基)-6-甲基-3-(Z)-[2-(2-N-甲基-吡咯烷基)-乙氧基亞氨基]-1-(E)-庚烯，1-(4-氯苯基)-6-甲基-3-(E)-[3-(N-吡咯烷基)-丙氧基亞氨基]-1-(E)-庚烯，其立體和旋光異構(gòu)體及其可能的混合物，其酸加成鹽和季銨衍生物。
4.其中R、R1、R2、R3、R4、R5和A如上所述的通式(Ⅰ)的堿性醚、其立體和旋光異構(gòu)體及其可能的混合物，其酸加成鹽和季銨衍生物的制備方法，該方法包括a)將通式(Ⅱ)的化合物與通式(Ⅲ)的羥胺反應(yīng)或在堿存在下與其酸加成鹽反應(yīng)， 其中X表示氧或硫，而R1、R2和R如上所述， 其中D表示式H2N-O-基團(tuán)，R6表示式(Ⅳ)基團(tuán)， 其中R4和R5如上所述，R7是共價鍵，而R3如上所述;或者b)為了制備通式(Ⅰ)的化合物(其中R3表示氫或C1-4烷基，而R、R1、R2、R4和R5如上所述)，將通式(Ⅱ)的肟(其中X表示式＝N-OH基團(tuán)，而R1、R2和R如上所述)或其酸加成鹽與通式(Ⅲ)的取代的烷(其中D表示鹵素，R3表示氫或C1-4烷基，A如上所述，R6為式(Ⅳ)基團(tuán)，式(Ⅳ)中R4和R5如上所述，且R7表示共價鍵)反應(yīng)或與其酸加成鹽在堿性縮合劑存在下反應(yīng);或者c)為了制備通式(Ⅰ)的化合物(其中R3表示羥基，A為式-CH2-的基團(tuán)，而R、R1、R2、R4和R5如上所述)，將通式(Ⅱ)的肟(其中X表示式＝N-OH基團(tuán)，R1、R2和R如上所述)或其酸加成鹽與通式(Ⅲ)的鹵代化合物(其中D表示鹵素，A、R3和R6一起表示式-CH2-O-基團(tuán))在堿性縮合劑存在下反應(yīng)，并且將所得的通式(Ⅴ)的環(huán)氧化合物 其中R1、R2和R如上所述，與通式(Ⅳ)的胺(其中R7表示氫，而R4和R5如上所述)反應(yīng)，并且如果可能和需要，將由此得到的通式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成其可藥用酸加成鹽或季銨衍生物，或者從其鹽釋出通式(Ⅰ)的堿，和/或分離立體和/或旋光異構(gòu)體。
5.根據(jù)權(quán)利要求4方案a)的方法，該方法包括在惰性溶劑或其混合物中，優(yōu)選在脂族醇、吡啶或三乙胺或者其混合物中進(jìn)行反應(yīng)。
6.根據(jù)權(quán)利要求4方案b)的方法，其中包括在惰性溶劑或其混合物中，優(yōu)選在脂族醇、苯或其同系物中，在醚(如四氫呋喃或丁醚)、二甲基甲酰胺、二乙基乙酰胺或其混合物中進(jìn)行反應(yīng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求4方案c)的方法，其中包括在惰性或相對惰性溶劑中，優(yōu)選在苯、甲苯或二甲基甲酰胺中進(jìn)行通式(Ⅱ)與(Ⅲ)化合物的反應(yīng)。
8.藥物組合物，它含有與合適的惰性固體或液體藥物載體混合的、作為活性成分的至少一種通式(Ⅰ)化合物或其可藥用酸加成鹽和/或季銨衍生物。
9.用通式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽和/或季銨衍生物制備具有特定抗?jié)兒涂菇箲]活性的藥物組合物的用途。
10.抗?jié)兒椭委熃箲]的方法，包括給患者施用有效量的通式(Ⅰ)化合物或其可藥用酸加成鹽或季銨衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)新的藥用抗?jié)兒涂菇箲]堿性醚，其制備方法和藥物組合物，在治療疾病和制備藥物組合物方面的用途，其中R
文檔編號A61K31/36GK1100716SQ9410392
公開日1995年3月29日 申請日期1994年4月9日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月9日
發(fā)明者J·巴諾格爾, G·布拉斯科, Z·布代, E·施米特, A·艾吉耶德, M·費(fèi)克特, I·加薩力伊, I·蓋亞蒂安, T·梅塞, K·賴特, G·西米格, K·施澤默雷迪, E·施澤特基斯策利 申請人:埃吉斯制藥公司