專利名稱：頭孢菌素衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型的頭孢菌素衍生物及其制備方法。特別涉及新型的頭孢菌素和其藥物學上可接受的無毒性的鹽，制備這些化合物的方法以及含有這些物質(zhì)作為活性組分的藥物組合物。
頭孢菌素類抗菌素被廣泛用作治療哺乳動物，包括人類，由于一般的病原性細菌所引發(fā)的疾病。為了增加頭孢菌系列抗菌素的效率和穩(wěn)定性，已經(jīng)作了大量的研究工作，并開發(fā)出了許多頭孢菌素化合物。
例如，德國專利2,702,501披露了許多種頭孢菌素衍生物，包括稱作頭孢氨噻(cefotaxime)的抗菌素，該抗菌素在其頭孢烯核(cephem nucleus)的3位有一季銨甲基(quaternary ammoniomethyl)和/或在7位有-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基(或取代羥基)亞氨基乙酰氨基。
在這些已知的頭孢菌素抗菌素中，德國專利2,921,316披露了一種叫做頭孢噻甲羧肟(ceftazidime)的化合物，其對于革蘭氏陰性菌，例如綠假單胞菌，表現(xiàn)出優(yōu)異的抗菌治性，但是其對于革蘭氏陽性菌，特別是葡萄球菌屬表現(xiàn)出相對較差的抗菌活性。與此相反，據(jù)報道頭孢氨噻(CTX)對于葡萄球菌屬表現(xiàn)出很好的抗菌活性，但是對綠膿假單胞菌的抗菌活性就較差一些。
因此，人們進行了大量的工作，希望能開發(fā)出一種具有廣譜抗菌活性，例如既對革蘭氏陽性菌，又對革蘭氏陰性菌包括綠膿假單胞菌表現(xiàn)出優(yōu)良的抗菌活性的頭孢菌素化合物。
例如，歐洲專利申請47,977披露了具有下式(A)的頭孢菌素化合物
其中n為0或1，Am為任選地取代的氨基；B為噻二唑基(thiadiazolyl)(通過其兩個碳原子與其鄰近基團相接)；Ra為氫或環(huán)烷基，任選地取代的烷基或氨基甲?；?；以及Rb為任選地取代的噻唑鎓基(thiazolium)或吡唑鎓基(pyrazolium)，三(低分子)烷基銨基，或具有下式的吡啶鎓基
其中Rc為一個用環(huán)烷基，甲基，羥基，烷氧基，鹵素，氰基，氨基甲酰基，羧基或磺酰基取代的低分子烷基，用羧基任選地取代的(低分子)鏈烯基或烷硫基，用(低分子)烷基任選地單取代的氨基，(低分子)鏈烷醇基或氨基苯磺酰基，二(低分子)烷基氨基，用(低分子)烷基，羥基(低分子)烷基，(低分子)烷氧基，羥基或氰基取代的氨基甲?；?，二(低分子)烷基氨基甲酰基，硫代氨基甲?；?，環(huán)烷基，苯基，羥基，(低分子)烷氧基，鹵素，(低分子)烷氧羧基，(低分子)鏈酰氧基(alkanoyloxy)，(低分子)鏈烷酰基，羧基，硫氰基(sulfocyano)，硝基或羥基硫代(低分子)烷基；Rd為氫或氨基甲?；蚺cRc相同的基；以及Rc為氫或與Rc相同的基。
但是，對理想的廣譜抗菌活性的抗菌素的尋找還遠無止境。
因此，本發(fā)明的一個主要目的是提供新型的頭孢菌素衍生物及其藥物學上可接受的無毒性鹽，其對于廣譜的病原性細菌表現(xiàn)出很強的抗菌活性。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種制備所述的頭孢菌素衍生物及其藥物學上可接受的無毒性的鹽的方法。
本發(fā)明的再一個目的是提供含有以上所述的新型的化合物作為活性組合的藥物組合物。
按照本發(fā)明的一個方面，要發(fā)明提供了具有化學式(I)的新型的頭孢菌衍生物及其藥物學上可接受的無毒性的鹽；
其中R1為氫或任選地囪取代的C1-3烷基，炔丙基或-C(Ra)(Rb)COOH，其中Ra和Rb分別獨立地代表氫或C1-3烷基；R2，R3，R4，R5，R6和R7分別獨立地代表氫或囪素或C1-3烷基，氨基或羥基C1-3烷硫基(hydroxy C1-3alkylthio)，氰基，氨基甲?；然?，羥基C1-3烷基，硝基，乙?；蚣柞；?；以及Q為CH，N或CCl。
按照本發(fā)明的另一個方法，本發(fā)明提供了制備所述的由式(I)表示的頭孢菌素衍生物及其藥物學上可接受的無毒性的鹽的方法。
按照本發(fā)明的再一個方面，本發(fā)明提供了含有由式(I)表示的頭孢菌素衍生物及其藥物學上可接受的鹽作為活性組分的藥物組合物。
在本發(fā)明的頭孢菌素衍生物之中，優(yōu)選的是那些R1為氫或甲基，乙基，羧甲基，羧丙基，氟甲基，2-氟乙基或炔丙基；R2為氫或甲基；R3為氫或氯或異丙基或羥甲基；R4和R7分別為氫；R5為氫，氯或溴或異丙基，羥甲基，羥乙基，羥基乙硫基，氨基乙硫基，氰基，硝基，氨基甲?；?，羧基，乙?；蚣柞；?；R6為氫或乙基或羧基；以及Q為CH，N或CCl。
更優(yōu)選的由式(I)表示的化合物為列于表1中的那些化合物及其無毒性的鹽，它們表現(xiàn)出非常高的抗菌活性。
由式(I)表示的新型的頭孢菌素化合物既包括其順式異構(gòu)體，也包括其反式異構(gòu)體，以及它們的混合物，當R1為C1-3烷基時，該混合物包含至少90％的順式異構(gòu)體。
當R1為-C(Ra)(Rb)COOH，并且Ra和Rb互不相同時，由式(I)表示的化合物也包括其非對映異構(gòu)體及其混合物。
此外，由式(I)表示的化合物及用于其制備的中間體含有一氨基噻唑基(aminothiazolyl)，它可以轉(zhuǎn)變成如下所示的噻唑啉基互變異構(gòu)體
2-氨基噻唑-4-基 2-亞氨基噻唑啉-4-基；或5-氨基噻二唑-3-基 5-亞氨基二氫噻二唑-3-基或2-氨基-5-氯代 2-亞氨基-5-噻唑-4-基 氯代噻唑啉-4-基在本發(fā)明的說明書中，其部分結(jié)構(gòu)用下述結(jié)構(gòu)式來表示(盡管本發(fā)明不僅僅限于此)
此外，式(I)化合物含有任選地取代的吡咯并1，2-a吡嗪鎓(pyzazinium)-2-基，其位于頭孢烯(cephem)核的3位。為了方便起見，正電荷被表示在吡嗪環(huán)的1位的氮原子上。但是，吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基的四價氮可能是吡嗪環(huán)的4位上的氮原子，或者正電荷是分布在整個吡嗪環(huán)中或甚至是在整個稠環(huán)中。因此，吡咯并1，2-a吡嗪鎓可以用下式表示。
進一步地，本發(fā)明也包括式(I)化合物的藥物學上可接受的無毒性的鹽。合適的式(I)的頭孢菌素化合物的藥物學上可接受的鹽為常見的無毒性的鹽，并且可以包括其無機酸鹽(例如，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽等)；有機羧酸或磺酸鹽(例如，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，檸檬酸鹽，甲酸鹽，馬來酸鹽，草酸鹽，琥珀酸鹽，苯甲酸鹽，酒石酸鹽，反丁烯二酸鹽，扁桃酸鹽，抗壞血酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽等)；并且，根據(jù)R1的情況，也包括無機堿的鹽，例如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉，氫氧化鉀等)；堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鈣等)，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鈣等，或有機堿的鹽包括氨基酸的鹽。
此外，通常用于盤尼西林或頭孢菌素抗菌素領(lǐng)域的酸的加成鹽(acid addition salts)也可以包括在內(nèi)。此種酸加成鹽可以按照任何常規(guī)的方法來制備。
本發(fā)明也包括含有一種或多種式(I)化合物及其衍生物作為活性組分的藥物組合物，以及如果需要的活，可以加入藥物學上可接受的載體，賦形劑或其他添加劑。所述的組合物可以調(diào)制成各種形式的制劑，例如在油性或水性媒介物中制成溶液，懸浮液或乳液，這些制劑可以含有常用的添加劑例如分散劑，懸浮劑，穩(wěn)定劑等。另外一種方式是，也可以將活性組分加工成干粉末，在使用前可將其溶解在消毒后的無細菌的蒸餾水中制成水溶液。本發(fā)明的化合物也可以加工成栓劑，其中含有常用的栓劑基質(zhì)，例如可可油或其他的甘油酯。如果需要，本發(fā)明的新型的化合物也可以與其他的抗菌素例如盤尼西林或其他的頭孢菌素一起服用。
本發(fā)明的化合物可以由被各種各樣的革蘭氏陽性或革蘭氏陰性菌感染的人或動物來服用，根據(jù)患者的年齡、體重以及患病的嚴重情況等，服用量為每公斤體重每天1至50mg，優(yōu)選是每天1至20mg。本發(fā)明的抗菌素化合物可以加工成單位劑量或多劑量的形式來服用。
本發(fā)明的新型的式(I)化合物可以用以下所述的方法A、B、或C來制備。
方法A
其中
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和Q與以上所定義的具有相同的意義，以及R8為C1-4烷基。
按照方法A，所希望的式(I)化合物可以將式(II)化合物或其鹽與式(III)化合物反應(yīng)來制備。反應(yīng)可在無機鹽，例如碘化鈉、碘化鉀，硫氰酸鉀等，或是在有機鹽，例如對甲苯磺酸鈉，的存在下，在一合適的溶劑中進行。
所述的無機鹽或有機鹽的使用量以每摩爾式(II)化合物量計，為5至30摩爾。
上述反應(yīng)所使用的合適的溶劑可以包括水，水性溶劑例如水和乙腈，丙酮，四氫呋喃或二惡烷的混合物，或無機緩沖溶液例如磷酸鹽緩沖溶液，其使用量優(yōu)選是盡可能的少。
反應(yīng)可以在40℃至100℃的溫度，優(yōu)選是在60℃至80℃的溫度反應(yīng)30分鐘至4小時。如果需要，可以通過加入無機酸，例如氫氯酸，將反應(yīng)混合物的pH值調(diào)節(jié)到3至8的范圍。
式(III)化合物的使用量以每摩爾的式(II)化合物的量計，可以在1摩爾到10摩爾的范圍內(nèi)。
方法B
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和Q具有與以上所定義的相同的意義，n為0或1，Z1為氫或氨基保護基團，Z2為羧基保護基團，以及X1和X2分別獨立地表示離去基團或囪素原子。
氨基保護基團可以包括?；?，取代或末取代的芳基(低分子)烷基(例如，芐基，二苯甲基，三苯甲基和4-甲氧基芐基)，囪代(低分子)烷基(例如，三氯甲基和三氯乙基)，四氫吡喃基，取代的苯硫基，取代的亞烷基，取代的芳基亞烷基或取代的環(huán)烷基亞烷基和常用的氨基保護基。
適合用作氨基保護基的?；砂?，例如，C1-6烷?；?alkanoyl)(例如，甲?；鸵阴；?，C2-6烷氧羰基(例如，甲氧羰基和乙氧羰基)，(低分子)鏈烷磺酰基(例如，甲烷磺酰基，和乙烷磺酰基)，芳基磺酰基(例如，苯磺酰基，對甲苯磺?；?，芳基(低分子)鏈烷?；?例如，苯基乙?；?或芳基(低分子)烷氧羰基(例如，芐氧碳基)，其中，所述的酰基可以被1至3個取代基所取代，例如被囟素或羥基，氰基或硝基所取代。此外，所述的氨基保護基可包括由氨基和硅烷，硼或磷化合物反應(yīng)得到的反應(yīng)產(chǎn)物。
式(IV)中Z2的羧基保護基可包括，例如，(低分子)烷基酯(例如，甲基酯和叔丁基酯)，(低分子)鏈烯基酯(例如，乙烯酯和烯丙基酯)，(低分子)烷氧基(低分子)烷基酯(例如，甲氧基甲基酯)，(低分子)烷基硫代(低分子)烷基酯(例如，甲基硫代甲基酯)，囪代(低分子)烷基酯(2，2，2-三氯代乙基酯)，取代或末取代的芳烷基酯(例如，芐基酯和對硝基芐基酯)，以及硅烷基酯。
氨基或羧基保護基可以是任何在常規(guī)的緩和條件下能很容易地除去，例如在水解或還原條件下除去從而使得能形成自由的氨基或羧基的基團，并且這些保護基可根據(jù)所希望的式(I)化合物的化學性質(zhì)而適當?shù)剡M行選擇。
式(IV)化合物的離去基團X1和X2可包括，例如，囪素如氯或氟，(低分子)鏈烷酰氧基如乙酰氧基，(低分子)鏈烷磺酰氧基如甲磺酰氧基，芳基磺酰氧基如對甲苯磺酰氧基，烷氧羰基氧基(alkoxycarbonyloxy)等。
式(IV)中的虛線表示單或雙鍵；因此式(IV)化合物可以是式(IV-a)化合物，或式(IV-b)化合物或者是其混合物
其中
R1，Q，Z1，Z2，X1和n具有與以上的定義相同的含義。
從以上所述的反應(yīng)方程式可以看出，方法B包括一取代反應(yīng)，一還原反應(yīng)和一去保護反應(yīng)。
在取代反應(yīng)中，式(IV)化合物和式(III)化合物在一惰性溶劑中，例如丙酮，甲乙酮，二氯甲烷，四氫呋喃或乙腈中反應(yīng)，得到式(V)化合物。反應(yīng)可在0℃至50℃，優(yōu)選是0℃至30℃反應(yīng)3至24小時。
在還原反應(yīng)中，上述反應(yīng)中得到的式(V)化合物，與一種脫氧試劑如三氯化磷或三溴化磷，在惰性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中，反應(yīng)。該反應(yīng)可在-70℃至0℃，優(yōu)選是-50℃至-20℃的溫度范圍內(nèi)，進行30至60分鐘。
由上述反應(yīng)得到的式(VI)化合物的去保護反應(yīng)是在無機酸(例如，氫氯酸)，有機酸(例如，甲酸和三氟乙酸)或其混合物或清除劑(例如，茴香醚或硫代茴香醚)的存在下進行的，并得到所希望的式(I)化合物。該反應(yīng)是在0℃至50℃，優(yōu)選是15℃至30℃
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，Q和Z1具有與如上的定義相同的含義。
如以上的反應(yīng)方程式所描述的，方法C包括一縮合反應(yīng)和一去保護反應(yīng)。
式(VII)化合物與式(VIII)化合物的反應(yīng)活性衍生物的縮合反應(yīng)可以在N，O-雙-(三甲基硅烷基)乙酰胺，三乙胺，碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸氫鉀，碳酸鉀或氧化丙烯的存在下，在惰性溶劑如乙酸乙酯，乙腈，三氯甲烷等中進行，在-50℃至50℃的溫度范圍內(nèi)得到式(IX)化合物。
式(VIII)化合物的反應(yīng)活性衍生物可以按以下方法制得將式(VIII)化合物用五氯化磷，亞硫酰氯，草酰氯等處理，或是將式(VIII)化合物用Vilsmeir試劑處理，該試劑是用N，N-二甲基甲酰胺與氯磷氧化物或草酰氯反應(yīng)而制得的。此外，其中的一種式(VIII)化合物的反應(yīng)活性衍生物也可以按如下方法制得采用常規(guī)的縮合反應(yīng)試劑，在有機溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氫呋喃，乙腈等存在下，將式(VIII)化合物與N-羥基苯并三唑或苯并噻唑(benzthiazyl)二硫化物反應(yīng)。
去保護反應(yīng)可以按與方法B中所描述的相同的方式進行，得到所希望的式(I)化合物。
本發(fā)明的式(I)頭孢菌素化合物表現(xiàn)出很強的和廣譜抗菌活性；因此其可用于預(yù)防和治療人類和動物的細菌感染。特別是，如可以從下述試驗例中可以看到的，式(I)的頭孢菌素化合物表現(xiàn)出有效的對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌例如綠膿假單胞菌的抗菌活性。
下面的制備實施例和實施例僅用于解釋本發(fā)明的目的，不應(yīng)理解為限制本發(fā)明的范圍。
下面的實施例中所使用的術(shù)語和縮略詞具有其通常的含義，特別指明的除外。例如，℃表示攝氏度；“N”表示當量或當量濃度；“nmol”表示毫摩爾；“g”表示克；“ml”表示毫升；“M”表示摩爾濃度；“NMR”表示核磁共振；“IR”表示紅外光譜；“V/V”表示體積比，“W/V”表示體積重量比；以及“W/W表示重量比。
制備實施例1 吡咯并1，2-a吡嗪的制備1-1)2-吡咯甲醛氨基乙縮醛的制備將100ml甲苯加入到24g 2-吡咯羧甲醛(2-pyrrolecar boxal dehyde)中，然后再加入40.5ml氨乙醛二甲基乙縮醛(aminoacel aldehydedi methylacetal)。使用迪安-斯達克裝置將反應(yīng)混合物回流2小時，減壓濃縮并真空蒸餾，得到45g標題化合物，為淺黃色液體(收率98％)b.p108-110℃/1托爾。NMR(CDCl3，δ) 3.40(s，3H)，3.6(d，2H)，4.5(t，1H)，6.2，6.45，6.8(m，3H)，8.0(s，1H)1-2)吡咯并1，2-2吡嗪的制備20g由步驟1-1)制得的2-吡咯甲醛氨基乙縮醛溶解于20ml的環(huán)己烷中，并將得到的溶液加入到150g溶解有20ml的氯磷氧化物的多磷酸溶液中。反應(yīng)混合物在120℃攪拌20分鐘，并傾入到1.5L的冰水中；得到的溶液用苯洗滌。將水層的pH值調(diào)節(jié)到7.5至8.0并用苯萃取(500ml×3)。有機層用水和飽和鹽水洗滌，然后減壓濃縮。得到的殘留在柱色譜中用硅膠進行處理，得到5.3g標題化合物，為淺黃色液體(收率41％)。NMR(CDCl3，δ)6.85，6.97，7.46，7.89，7.58，8.91制備實施例21-甲基吡咯并1，2-a吡嗪的制備2-1)二甲基-2-乙?；量┌被铱s醛的制備25g 2-乙?；量┤芙庥?00ml甲苯中，然后將26.9g二甲基氨基乙縮醛加入到其中。采用迪安-斯達克(Dean-Stark)裝置將得到的溶液加熱回流24小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并真空蒸餾(100-105℃/0.3托爾)得到16.9g的無色液體(收率36.8％)。NMR(CDCl3，δ)8.6(bs，1H)，6.82(s，1H)，6.55(s，1H)，6.2(s，1H)，4.7(m，1H)，3.58(d，2H)，3.4(s，6H)，IR(neat)cm-13300，2925，1616，1413，1123，1066，10362-2)1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪的制備將40ml冰醋酸和18ml的濃硫酸混合，然后加熱到100℃。在10分鐘之內(nèi)，將15.7g的(80mmole)二甲基2-乙酰基-吡咯氨基乙縮醛溶解在20ml甲苯中形成的溶液滴加到所得到的溶液中。將得到的混合物在100℃攪拌30分鐘，然后冷卻到室溫。反應(yīng)混合物用200ml蒸餾水稀釋并用10％氫氧化鈉溶液在冷卻下將其pH值調(diào)節(jié)到10。溶液用100ml的乙酸乙酯萃取3次，減壓濃縮，隨后真空蒸餾(50-55℃/0.3托爾)得到7.35g淺黃色液體(收率69.3％)。NMR(CDCl3，δ)7.65(d，1H)，7.35(d，1H)，7.32(s，1H)，6.75(s，1H)，6.70(s，1H)，2.62(s，3H)，IR(neat)cm-13113，1728，1642，1610制備實施例36-溴-1-甲基-吡咯并1，2-a吡嗪的制備將5g制備實施例2制得的1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪溶解于60ml氯仿中；在0℃下將6.7g N-溴代丁二酰亞胺加入其中。反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌30分鐘；并將得到的溶液濃縮。殘留物用硅膠進行色譜分離得到6.3g的標題化合物(收率80％)。NMR(CDCl3，δ)2.95(s，3H)，6.88(s，1H)，7.25(s，1H)，7.52(d，1H)7.77(d，1H)制備實施例46-氰基-1-甲基-吡咯并1，2-a吡嗪的制備將4.5g氰化銅(I)加入到4.4g 6-溴-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪溶解在50mlN-甲基吡咯烷酮中形成的溶液中。將得到的混合物在150℃攪拌5小時，然后冷卻到室溫。向反應(yīng)混合物中加入100ml氰化鈉溶液；由此得到的溶液用乙酸乙酯萃取(100ml×3)。有機層濃縮至干得到2.5g標題化合物。NMR(CDCl3，δ)2.71(s，3H)，6.83(m，2H)，7.58(d，1H)，7.78(d，1H)制備實施例56-氨基甲?；?1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪的制備向2.0g由制備實施例4制得的6-氰基-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪中加入10ml水和5ml氫氯酸；反應(yīng)混合物在80℃反應(yīng)2小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取，并濃縮。殘留物用硅膠進行色譜分離，得到1.0g的標題化合物。NMR(DMSO-d6，δ)2.57(s，3H)，6.93(q，2H)，7.48(d，1H)，7.85(d，1H)制備實施例66-和8-氯-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪的制備向4.0g由制備實施例2制得的1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪溶解于20ml乙酸乙酯形成的溶液中加入4.8g N-氯代丁二酰亞胺。反應(yīng)混合物攪拌回流3小時，然后冷卻到室溫。將反應(yīng)混合物傾入到冰水中；隨后將有機層分離出來并減壓濃縮。殘留物用硅膠進行色譜分離，得到0.8g 6-氯化合物和1.2g 8-氯化合物。
6-氯-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪NMR(CDCl3，δ)2.67(s，3H)，6.68(m，2H)，7.58(d，1H)，7.73(d，1H)8-氯-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪NMR(CDCl3，δ)2.93(s，3H)，6.88(s，1H)，7.26(s，1H)，7.52(d，1H)，7.78(d，1H)制備實施例76-和8-溴吡咯并1，2-a吡嗪的制備2、6g由制備實施例1制得的吡咯并1，2-a吡嗪溶解于30ml乙酸乙酯中；將得到的反應(yīng)混合物冷卻至0℃。向該反應(yīng)混合物中加入3.9g N-溴代丁二酰亞胺；將得到的溶液攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物傾入到水中，用乙酸乙酯萃取，然后濃縮至干得到2.0g 6-溴化合物和2.1g 8-溴化合物。
6-氯-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪NMR(CDCl3，δ)6.85(m，2H)，7.66(d，1H)，7.80(d，1H)，8.74(s，1H)8-氯-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪NMR(CDCl3，δ)6.84(s，1H)，7.23(s，1H)，7.73(d，1H)，7.83(d，1H)，8.89(s，1H)制備實施例88-氰基吡咯并1，2-a吡嗪的制備在160℃，將2g由制備實施例7制得的8-溴吡咯并1，2-a吡嗪加入到2g氰化銅(I)溶解于20ml N-甲基吡咯烷酮中形成的混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后冷卻到室溫。反應(yīng)混合物傾入到100ml蒸餾水中，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，然后濃縮至干，得到1.2g黃棕色的標題化合物。NMR(CDCl3，δ)6.83(s，1H)，7.30(s，1H)，7.72(d，1H)，7.83(d，1H)，8.90(s，1H)制備實施例98-氨基甲?；?吡咯并1，2-a吡嗪的制備1g由制備實施例8制得的8-氰基吡咯并1，2-a吡嗪加入到5g多磷酸中。反應(yīng)混合物在60℃攪拌4小時，傾入到100ml冰水中并用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。殘留物用硅酸進行色譜分離，得到0.6g標題化合物。NMR(DMSO-d6，δ)6.81(s，1H)，7.30(s，1H)，7.70(d，1H)，7.80(d，1H)，8.91(s，1H)制備實施例108-羧基吡咯并1，2-a吡嗪的制備向1g由制備實施例8制得的8-氰基吡咯并1，2-a吡嗪中加入10ml濃硫酸，10ml醋酸和10ml蒸餾水，將該混合物回流1小時。將反應(yīng)混合物冷卻并傾入到100ml冰水中。將得到的固體物質(zhì)過濾出來并減壓干燥得到0.5g標題化合物。NMR(DMSO-d6，δ)6.80(s，1H)7.31(s，1H)，7.68(d，1H)，7.78(d，1H)，8.87(s，1H)制備實施例116-(2-氨基乙硫基)-吡咯并1，2-a吡嗪的制備向由制備實施例7制得的2.0g 6-溴吡咯并1，2-a吡嗪溶解20ml二甲基甲酰胺中形成的溶液中加入1.8g 2-氨基乙硫醇鹽酸鹽和1.0g碳酸鉀。反應(yīng)混合物加熱回流5小時，傾入到100ml冰水中然后用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。將有機層分離出來并濃縮至干；殘留物用硅膠進行色譜分離得到1.5g標題化合物。NMR(CDCl3，δ)2.81(m，2H)，3.40(m，2H)，6.31(bs，2H)，6.82(t，1H)，7.08(d，1H)，7.68(m，1H)，8.21(m，1H)，8.80(s，1H)制備實施例126-(2-羥基乙硫基)-吡咯并1，2-a吡嗪的制備2.5g由制備實施例7制得的6-溴吡咯并1，2-a吡嗪溶解于30ml乙腈中；向其中加入1ml 2-乙硫醇。反應(yīng)混合物回流12小時，冷卻至室溫，傾入到冰水中，然后用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。減壓下將有機層濃縮至干。殘留物用硅膠進行色譜分離，得到1g標題化合物。NMR(CDCl3，δ)2.82(m，2H)，3.68(m，2H)，4.40(bs，2H)，6.80(m，1H)，7.04(m，1H)，7.57(m，1H)，8.23(m，1H)，8.71(s，1H)
制備實施例136-和8-氯吡咯并1，2-a吡嗪的制備3.6g由制備實施例1制得的吡咯并1，2-a吡嗪溶解于20ml二甲亞砜和20ml乙酸乙酯的混合物中；向其中加入4.8g N-氯代丁二酰亞胺。反應(yīng)混合物在60℃攪拌6小時，傾入到冰水中，用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，然后減壓濃縮。殘留物用硅膠進行色譜分離，分別得到0.6g 6-氯吡咯并1，2-a吡嗪和0.4g 8-氯吡咯并1，2-a吡嗪。
6-氯-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪NMR(CDCl3，δ)6.88(s，2H)，7.62(d，1H)，7.79(d，1H)，8.74(s，1H)8-氯-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪NMR(CDCl3，δ)6.83(d，1H)，6.90(d，1H)，7.71(d，1H)，7.85(d，1H)，8.83(s，1H)制備實施例148-硝基吡并1，2-a吡嗪的制備5.5g由制備實施例1制得的吡咯并1，2-a吡嗪溶解于10ml冰醋酸中；0℃時，向得到的混合物中滴加硫酸/硝酸(15ml/15ml)的混合物。反應(yīng)混合物在室溫攪拌30分鐘，傾入到200ml冰水中，然后用氨氧化鈉溶液將其pH值調(diào)節(jié)到10。得到的溶液用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，并濃縮至干，得到4.3g標題化合物。NMR(CDCl3，δ)7.35(d，1H)，7.53(d，1H)，7.78(s，2H)，9.73(s，1H)制備實施例158-和6-乙酰基吡咯并1，2-a吡嗪的制備20g由制備實施例1制得的吡咯并1，2-a吡嗪溶解于100ml二氯乙烷中；將30g三氯化鋁和12g乙酰氯加入到其中?；旌衔镌?0℃反應(yīng)4小時，冷卻至室溫然后傾入到300ml冰水中。用氫氧化鈉將混合物的pH調(diào)節(jié)到10，用500ml乙酸乙酯萃取，并濃縮之。殘留物用硅膠進行色譜分離，得到4.5g 6-乙?；量┎?b>1，2-a吡嗪和4.0g 8-乙?；量┎?b>1，2-a吡嗪。
6-氯-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪NMR(CDCl3，δ)2.57(s，3H)，7.20(d，1H)，7.34(d，1H)，7.76(d，1H)，7.92(d，1H)，9.64(s，1H)8-氯-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪NMR(CDCl3，δ)2.60(s，3H)，6.85(d，1H)，7.54(d，1H)，7.90(d，1H)，9.03(s，1H)，9.55(d，1H)制備實施例166-乙?；?8-氯吡咯并1，2-a吡嗪的制備0.5g由制備實施例15制得的6-乙?；量┎?b>1，2-a吡嗪溶解于5ml氯仿中；將0.5g N-氯代丁二酰亞胺加入到其中。反應(yīng)混合物回流2小時然后濃縮。殘留物用硅膠進行色譜分離，得到0.5g標題化合物。NMR(CDCl3，δ)2.60(s，3H)，7.22(s，1H)，8.01(s，1H)，9.72(s，1H)制備實施例176-(1-羥乙基)吡咯并1，2-a吡嗪的制備2.0g由制備實施例15制得的6-乙?；量┎?b>1，2-a吡嗪加入到30ml水中；將0.5g硼氫化鈉加入到其中。在50℃反應(yīng)2小時后，將混合物用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。殘留物用硅膠進行色譜分離，得到1.4g 6-(1-羥乙基)吡咯并1，2-a吡嗪。NMR(CDCl3，δ)1.63(d，3H)，3.40(bs，1H)，5.34(q，1H)，6.83(s，1H)，7.35(m，2H)，7.72(d，1H)，8.90(s，1H)制備實施例186-和8-羥甲基吡咯并1，2-a吡嗪的制備2.5g由制備實施例1制得的吡咯并1，2-a吡嗪加入到水(20ml)/氫氯酸(5ml)的混合物中。向該混合物中加入7ml 36％的福爾馬林溶液；反應(yīng)混合物在60℃攪拌4小時，冷卻至室溫，然后用NaOH水溶液中和。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取(50ml×3)以分離出有機層。將有機層干燥后濃縮。殘留物用硅膠進行色譜分離，得到0.5g 6-羥甲基化合物和1.0g 8-羥甲基化合物。
6-羥甲基吡咯并1，2-a吡嗪NMR(CDCl3，δ)4.31(bs，1H)，4.91(s，2H)，6.70(d，1H)，6.79(d，1H)，7.30(d，1H)，7.90(d，1H)，8.57(s，1H)
8-羥甲基吡咯并1，2-a吡嗪NMR(CDCl3，δ)4.35(bs，1H)，4.80(s，2H)，6.73(d，1H)，6.83(d，1H)，7.40(d，1H)，8.01(d，1H)，8.60(s，1H)制備實施例196-甲酰基吡咯并1，2-a吡嗪的制備7.2g由制備實施例18制得的6-羥甲基吡咯并1，2-a吡嗪溶解于400ml二惡烷中；并將10g二氧化錳(IV)加入到其中。反應(yīng)混合物回流30分鐘，然后冷卻至室溫。將得到的溶液過濾，并將濾液減壓濃縮得到5.3g的標題化合物。NMR(CDCl3，δ)6.85(d，1H)，7.52(d，1H)，7.95(d，1H)，9.06(s，1H)，9.38(d，1H)，9.92(s，1H)制備實施例204-羧基吡咯并1，2-a吡嗪的制備1.0g由制備實施例1制得的吡咯并1，2-a吡嗪溶解于10ml四氫呋喃中，然后在氮氣氛下冷卻至-78℃。向得到的溶液中加入1.2當量的LDA溶液(由正丁基鋰和二異丙基胺制得)。反應(yīng)混合物在同樣的溫度2攪拌30分鐘，然后向該混合物中鼓泡通入二氧化碳氣體10分鐘。將反應(yīng)混合物溫熱至室溫，傾入到水中，然后用10％的甲醇-乙酸乙酯萃取。有機層濃縮至干，得到0.3g標題化合物。NMR(DMSO-d6，δ)6.88(s，2H)，8.24(s，1H)，8.83(s，1H)，8.96(s，1H)制備實施例214-乙基吡咯并1，2-a吡嗪的制備1.0g由制備實施例1制得的吡咯并1，2-a吡嗪溶解于10ml四氫呋喃中，然后在氮氣氛下將其冷卻到-78℃。向該溶液中加入1.2當量的LDA溶液；得到的混合物攪拌30分鐘；在維持混合物的溫度為-78℃的條件下，向其中加入1ml碘乙烷。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，溫熱至室溫，然后傾入到水中。將有機層分離出來，然后將其濃縮至干，得到0.3g標題化合物。NMR(CDCl3，δ)1.4(t，3H)，2.78(q，2H)，6.76(m，1H)，6.84(m，1H)，7.30(m，2H)，8.68(s，1H)制備實施例226，8-二異丙基吡咯并1，2-a吡嗪的制備向5g由制備實施例1制得的吡咯并1，2-a吡嗪溶解于10ml異丙基氯化物中形成的溶液中加入1.2g三氯化鋁。得到的混合物在60℃反應(yīng)4小時，冷卻至室溫，然后傾入到冰水中。反應(yīng)混合物用NaOH水溶液調(diào)節(jié)其pH值為10，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，然后濃縮之。殘留物用硅膠進行色譜分離，得到2.0g標題化合物。NMR(CDCl3，δ)2.40(d，12H)，3.18(q，1H)，3.38(q，1H)，6.58(s，1H)，7.40 (d，1H)，7.54 (d，1H)，8.78(S，1H)
制備實施例236-羥甲基-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪的制備在用冰水冷卻的條件下，將3g(22.7mmol)由制備實施例2制得的1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪溶解于水(15ml)/濃鹽酸(35ml)的混合物中。得到的溶液加熱到70℃；在40分鐘內(nèi)將60ml的福爾馬林滴加到其中。由此得到的溶液在75℃攪拌30分鐘，冷卻至0℃，然后用氫氧化鈉和碳酸氫鈉將其中和至pH值為8.0。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，用MgSO4干燥，然后濃縮。殘留物用硅膠進行色譜分離，得到1.8g標題化合物(收率48.9％)。NMR(DMSO-d6，δ)2.58(s，3H)，4.82(bs，1H)，4.95(s，2H)，6.70(d，2H)7.37(d，1H)，7.79(d，1H)制備實施例247-氨基-3-(吡咯并-1，2-a吡嗪-2-基)甲基-3-頭孢烯(cephem)-4-羧酸鹽·HI的制備2.5g 7-氨基-3-碘甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽懸浮于30ml乙腈中；向其中加入2ml雙三甲基-硅烷基乙酰胺。向該混合物中加入2g由制備實施例1制得的吡咯并1，2-a吡嗪。反應(yīng)混合物在10℃反應(yīng)1小時，然后冷卻至0℃。向該溶液中加入0.6ml水；將得到的混合物過濾，然后用30ml冷的乙腈洗滌，得到2.4g淺黃色的標題化合物(收率93％)。NMR(DMSO-d6+TFA-d，δ)3.3(q，2H)，5.0(s，2H)，5.5(q，2H)，7.1，7.4，7.9，8.1，8.9(Ar-H，6H)制備實施例257-氨基-3-6-羥甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽·HI的制備用制備實施例18制得的6-(羥甲基)吡咯并1，2-a吡嗪重復(fù)如制備實施例24所述相同的步驟，得到標題化合物(收率87％)。NMR(DMSO-d6+TFA-d，δ)3.57(g，2H，C2-H)，4.92(s，2H，CHOH)，5.23(s，2H，C6.7-H)，5.38(g，2H，C′3-H)，7.36(d，1H)，7.66(d，1H)，7.75(d，1H)，8.68(d，1H)，9.51(s，1H)制備實施例267-氨基-3-6-(1-羥乙基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽·HI的制備用制備實施例17制得的8-(羥乙基)吡咯并1，2-a吡嗪重復(fù)如制備實施例24所述相同的步驟，得到標題化合物(收率89％)。NMR(DMSO-d6+TFA-d，δ)1.49(d，3H)，3.58(g，2H，C2-H)，5.22(s，2H，C6.7-H)，5.31(g，2H，C′3-H)，5.39(g，1H)，7.36(d，1H)，7.64(d，1H)，8.39(s，1H)，8.71(d，1H)，9.64(s，1H)
制備實施例277-氨基-3-6-(2-羥基乙硫基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽·HI的制備用制備實施例12制得的6-(2-羥基乙硫基)-吡咯并1，2-a吡嗪重復(fù)如制備實施例24所述的相同的步驟，得到標題化合物(收率90％)NMR(DMSO-d6，+TFA-d，δ)2.60(m，2H)，3.58(q，2H)，3.68(m，2H)，4.40(bs，2H)，5.22(s，2H)，5.31(q，2H)，5.39(q，1H)，6.80(m，1H)，7.04(m，1H)，7.57(m，1H)，8.23(m，1H)，8.71(s，1H)制備實施例287-氨基-3-(8-羥甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽·HI的制備用制備實施例18制得的8-(羥甲基)-吡咯并1，2-a吡嗪重復(fù)如制備實施例24所述的相同的步驟，得到標題化合物(收率92％)。NMR(DMSO-d6+TFA-d，δ)3.58(g，2H，C2-H)，4.97(s，2H，CH2OH)，5.31(s，2H，C6.7-H)，5.41(g，2H，C′3-H)，7.40(m，1H)，7.75(m，1H)，7.83(m，1H)，8.70(m，1H)，9.54(m，1H).
制備實施例297-氨基-3-(1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽·HI的制備用制備實施例2制得的1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪重復(fù)與制備實施例24所述的相同的步驟，得到標題化合物(收率85％)NMR(DMSO-d6+TFA-d，δ)3.05(s，3H，Me)，3.60(g，2H，C2-H)，5.27(d，2H，C6.7-H)，5.41(g，2H，C′3-H)，7.35(m，1H)，7.71(d，1H)，7.96(m，lH)，8.39(d，1H)，8.73(m，1H)制備實施例307-氨基-3-(6-羥甲基-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽·HI的制備2.0g(5.89mmol)3-碘甲基頭孢烯懸浮于25ml乙腈中；將2.2ml N，O-雙三甲基硅烷基乙酰胺加入到其中。20分鐘內(nèi)向該冷至0℃的反應(yīng)混合物中滴加1.0g(6.16mmol)的6-羥甲基-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪溶解于10ml乙腈中所形成的溶液；將反應(yīng)混合物在同一溫度下攪拌30分鐘，向其中加入2ml甲醇，再攪拌20分鐘，過濾出所得到的沉淀物，并用20ml丙酮洗滌，得到2.1g標題化合物(收率71％)。NMR(DMSO-d6+TFA-d，δ)3.05(s，3H)，3.56(q，2H)，4.92(s，2H)，5.21(q，2H)，7.41(d，1H)，7.76(d，1H)，7.8 1(d，1H)，8.71(d，1H)制備實施例317-氨基-3-(6-溴-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯4-羧酸鹽·HI的制備用制備實施例3制得的6-溴-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪重復(fù)與制備實施例30所述的相同的步驟，得到標題化合物(收率80％)NMR(DMSO-d6+TFA-d，δ)3.02(s，3H，Me)，3.58(g，2H，C2-H)，4.95(d，1H，C6-H)，5.12(d，1H，C7-H)，5.42(g，2H，C′3-H)，7.61(d，1H)，7.92(d，1H)，8.12(d，1H)，8.61(d，1H)實施例1-17-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備500mg由制備實施例24制得的7-氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽和500mg 2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基)乙酸-N-羥基苯并三唑活性化合物加入到水(10ml)/乙腈(10ml)混合物中。將反應(yīng)混合物在35℃至40℃攪拌4小時，同時通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液維持其pH值在7.0至7.5之間。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過濾除去不溶物。濾液用4∶1(v/v)的乙腈∶蒸餾水作為洗脫液，在硅膠色譜柱上進行分離，然后凍干，得到300mg標題化合物，為淺黃色固體。
m.p.260℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.5(s，2H)，3.55(q，2H)，3.95(s，3H)，5.2(q，2H)，5.3(1H，C6-H)，5.9(1H，C7-H)，6.95(1H，CH)，7.4，7.7，8.4，8.8，9.55(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1747.4cm-1實施例1-27-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a-吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備用500mg硫代苯并噻嗪(benzthiazyl)代替N-羥基苯并三唑作為活性化合物，重復(fù)如實施例1-1所述的相同的步驟，得到200mg標題化合物。
m.p.206℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.5(s，2H)，3.55(q，2H)，3.95(s，3H)，5.2(q，2H)，5.3(1H，C6-H)，5.9(1H，C7-H)，6.95(1H，CH)，7.4，7.7，8.4.
8.8，9.55(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1747.4cm-1實施例1-37-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備35.9g(77.79mmol)頭孢氨噻和64g(248.6mmol)N，O-雙(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)懸浮于180ml二氯甲烷中；得到的混合物回流10分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向其中加入50g(249.8mmol)碘代三甲基硅烷；然后將混合物在室溫下攪拌1小時，并減壓濃縮。殘留物用75ml乙腈和30ml雙三甲基硅烷基乙酰胺稀釋；向得到的溶液中，30分鐘內(nèi)滴加9.2g吡咯并1，2-a吡嗪。得到的溶液攪拌30分鐘；向其中加入乙腈(150ml)和蒸餾水(20ml)；溶液在冰水中繼續(xù)攪拌30分鐘，并過濾，合并的固體(HI鹽)用200ml丙酮洗滌然后真空干燥。得到的HI鹽用NaHCO3水溶液溶解，并用乙腈∶蒸餾水(4∶1(v/v))作為洗脫液，在硅膠色譜柱上進行色譜分離，減壓濃縮，隨后凍干，得到13g標題化合物。
m.p.206℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.5(s，2H)，3.55(q，2H)，3.95(s，3H)，5.2(q，2H)，5.3(1H，C6-H)，5.9(1H，C7-H)，6.95(1H，CH)，7.4，7.7，8.4，8.8，9.55(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1747.4cm-1實施例1-47-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備將制備實施例24制得的-7-氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(2.0g，6.06mmol)懸浮于水(5ml)和蒸餾水(20ml)的混合物中，向其中加入三乙胺(1ml，7.17mmol)。將該反應(yīng)混合物冷卻至-5℃至0℃，并在15分鐘內(nèi)向其中加入(Z)-2-2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氯鹽酸鹽(2.3g，6.98mmol)；得到的混合物攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯進行洗滌(20ml×2)；并將分離出的水層用硅膠進行色譜分離。將等分試樣減壓濃縮并凍開，得到2.6g標題化合物。
m.p.206℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.5(s，2H)，3.55(q，2H)，3.95(s，3H)，5.2(q，2H)，5.3(1H，C6-H)，5.9(1H，C7-H)，6.95(1H，CH)，7.4，7.7，8.4，8.8，9.55(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1747.4cm-1實施例1-57-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽硫酸氫鹽的制備150g由實施例1-3制得的HI鹽懸浮于水(300ml)、Amberlite LA-2離子交換樹脂(Rohm & Hass Co.，U.S.A)(100ml)和甲苯(230ml)的混合物中1小時。分離出水層，減壓濃縮，將其通過IRA-904離子交換樹脂(Sigma，U.S.A產(chǎn)品)(100ml)，隨后冷卻至0℃。水層用6N硫酸將其pH值調(diào)節(jié)至2.2，并向其中加入600ml異丙醇。反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時并過濾。過濾得到的固體用500ml丙酮和500ml乙醚洗滌，隨后真空干燥(收率40g H2SO4鹽)。
m.p.206℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.5(s，2H)，3.55(q，2H)，3.95(s，3H)，5.2(q，2H)，5.3(1H，C6-H)，5.9(1H，C7-H)，6.95(1H，CH)，7.4，7.7，8.4，8.8，9.55(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1747.4cm-1實施例27-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙-2-氧基亞氨基)乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備用2-苯并噻唑-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基-2-丙-2-氧基亞氧基)硫代乙酸鹽代替實施例1-1中的活性化合物2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酸-N-羥基苯并三唑，重復(fù)如實施1-1所述的相同的步驟，得到淺黃色固體。將得到的固體用1ml三氟乙酸和1ml茴香醚處理以除去叔丁氧基，隨后用硅膠進行色譜分離，得到200mg標題化合物，為淡黃色固體。
m.p.228℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)1.6(ss，6H)，3.6(q，2H)，5.4(q，2H)，5.3(1H，C6-H)，6.0(1H，C7-H)，7.05(1H，CH)，7.4，7.7，7.8，8.4，8.8，9.55(6H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1747.4cm-1下述的實施例3至59得到的7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(取代的氧亞氨基)乙酰氨基-3-(取代的吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽是按下述方法制得的按照與實施例1-1所述的相同的步驟，使相應(yīng)的取代的吡咯并1，2-a吡嗪中間體與相應(yīng)的(2-氨基噻唑-4-基)-2-取代的氧亞氨基乙酸活性化合物反應(yīng)。由實施例3至59制得的每一化合物的物理性質(zhì)(m.p.，NMR和IR數(shù)據(jù))如下所示。
實施例37-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.189℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)1.2(t，3H)，3.55(q，2H)，4.2(m，2H)，5.3(q，2H)，5.2(1H，C6-H)，5.9(1H，C7-H)，6.95(1H，CH)，7.4，7.7，8.4，8.8，9.55(6H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1747.4cm-1實施例47-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(丙-1-氧基亞氨基)乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.200℃(分解)MMR(DMSO-d6，δ)3.2(m，3H)，4.5(s，2H)，4.9(br，3H)，5.2(1H，C6-H)，5.6(1H，C7-H)，6.75(1H，CH)，7.1，7.4，8.1，8.5，9.2(6H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1750.1cm-1實施例57-3-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.216℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.6(q，2H)，4.5(d，2H)，4.8(d，2H)，5.3(1H，C6-H)，5.4(q，2H)，6.0(1H，C7-H)，7.1(1H，CH)，7.5，7.8，8.5，9.9，10.6(6H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1780.1cm-1實施例67-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.217℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.6(q，2H，C2-H)，5.27(d，1H)，5.3(q，2H，C31-H)，5.7(d，2H)，7.15(s，1H)，7.4(d，1H)7.75(d，2H)，8.4(d，1H)，8.8(d，1H)9.6(s，1H)，IR KBr(νc＝0)1775.5cm-1實施例77-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.222℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.60(q，2H，C2-H)，5.30(d，1H，C6-H)，5.30-5.50(d-d，2H，C31-H)，6.01(d，1H，C7-H)，6.90(s，1H，aminothiazol-C5-H)，7.44(s，1H)，7.98(s，2H)8.50(s，1H)，8.85(d，1H)，9.63(d，1H)IR KBr(νc＝0)1785.5cm-1實施例87-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-6-(2-羥基乙硫基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.231℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.20(m，2H)，3.6(m，2H & q，2H)，4.0(s，3H)，5.35(q，2H)，5.35(1H，C6-H)，6.0(1H，C7-H)7.05(s，1H)，
7.65，7.9，9.6(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1760.7cm-1實施例97-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酰氨基-3-6-(2-羥基乙硫基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.210℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)1.35(t，3H)，3.20(m，2H)，3.6(m，2H& q，2H)，4.0(s，3H)5.35(q，2H)，5.35(1H，C6-H)，6.0(1H，C7-H)7.05(1H，CH)，7.65，7.9，9.6，8.75，9.6(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1759.4cm-1實施例107-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-6-(2-羥基乙硫基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.198℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.14(m，2H)，3.51(m，4H)，5.23(d，1H，C6，-H)，5.36(dd，2H，C3-H)，5.78(d，2H，CH2F)5.90(d，1H，C7-H)，7.15(s，1H)，7.51(d，1H)，7.76(d，1H)，7.80(d，1H)，8.60(d，1H)，9.44(s，1H)IR KBr(νc＝0)1772cm-1
實施例117-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-氯吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.197℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.6(q，2H)，4.0(s，3H)，5.4(q，2H)，5.35(1H，C6-H)，6.0(1H，C7-H)7.05(1H，CH)，7.6，7.9，8.0，8.7，9.65(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1760.5cm-1實施例127-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-氯吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.200℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)1.25(t，3H)，3.6(q，2H)，4.25(q，2H)，5.4(q，2H)，5.3(1H，C6-H)，6.0(1H，C7-H)，7.0(1H，CH)，7.6，7.9，8.7，9.6(SH，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1759.3cm-1實施例137-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-氰基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備
m.p.212℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.6(q，2H)，4.0(s，3H)，5.5(q，2H)，5.35(1H，C6-H)，6.0(1H，C7-H)，7.05(1H，CH)，7.9，8.1，8.2，9.2，10.0(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1761.4cm-1，2200cm-1(-CN)實施例147-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-硝基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.205℃(分解)NMR(DMSO-d6.δ)3.6(q，2H)，4.0(s，3H)，5.5(q，2H)，5.3(1H，C6-H)，6.0(1H，C7-H)，7.0(1H，CH)，7.9，8.2，8.3，9.2，10.3(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1755cm-1實施例157-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-氨基甲?；?吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.199℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.65(q，2H)，4.0(s，3H)，5.5(q，2H)，5.3(1H，C6-H)，6.0(1H，C7-H)，7.05(1H，CH)，7.8，8.0，8.1，9.8，(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1780cm-1實施例167-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-氨基甲?；量┎?b>1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.199℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)1.5(t，3H)，3.6(q，2H)，4.2(q，2H)，5.3(q，2H)5.6(1H，C6-H)，6.0(1H，C7-H)，7.0(1H，CH)，7.8，8.0，8.1，9.8(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1775cm-1實施例177-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-羧基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.189℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.65(q，2H)，4.0(s，3H)，5.5(q，2H)5.35(1H，C6-H)，6.0(1H，C7-H)，7.05(1H，CH)，7.8，8.0，8.10，9.8，(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1776.3cm-1
實施例187-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-乙酰基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.180℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)2.6(s，3H)，3.65(q，2H)，3.95(s，3H)，5.5(q，2H)，5.2(1H，2H，C6-H)，5.9(1H，C7-H)，6.95(1H，CH)，7.9，8.0，8.4，9.0，9.9(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1763.5cm-1實施例197-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-乙?；量┎?b>1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.182℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)1.2(t，3H)，2.6(s，3H)，3.6(q，2H)，4.2(q，3H)，5.2(1H，2H，C6-H)，5.4(q，2H)，5.9(1H，C7-H)，6.95(1H，CH)，8.0，8.4，9.0，9.9(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1760.6cm-1實施例207-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-6-(1-羥乙基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備
m.p.198℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)1.55(d，3H)，3.45-3.63(d-d，2H，C2-H)，3.95(s，3H，OMe)，5.20-5.40(q，3H)，5.23(d，1H，C6-H)5.90(d，1H，C7-H)6.97(s，1H)，7.24(m，1H)，7.63(m，1H)，8.26(d，1H)，8.63(d，1H)，9.50(s，1H)IR KBr(νc＝0)1784.5cm-1實施例217-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-羥甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.212℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.45-3.65(d-d，2H，C2-H)，3.95(s，3H，OMe)，4.90(s，2H，CH2)，5.20-5.40(d-d，2H，C31，-H)，5.2(d，1H，C6-H))，5.90(d，1H，C7-H)，7.0(s，1H)，7.40(d，1H)，7.70-7.80(m，2H)，8.62(d，1H)，9.50(s，1H).IR KBr(νc＝0)1705cm-1實施例227-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-羥甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.166℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.59(d-d，2H，C2-H)，4.90(s，2H)5.26-5.42(d-d，2H)，5.30(d，1H)，5.63(s，1H)，CH2)，5.93(s，1H)，5.95(d，1H)，7.16(s，1H)，7.40(d，1H)，7.74(m，1H)，7.78(m，1H)，8.74(d，1H)，9.58(s，1H).IR KBr(νc＝0)1761cm-1實施例237-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羧甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-羥甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.210℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.40-3.75(d-d，2H，C2-H)，4.80(s，2H，CH2CH)，5.02(s，2H，CH2Co2H)，5.30-5.50(d-d，2H，C31，-H)，5.32(d，1H，C6-H))，6.00(d，1H，C7-H)，7.10(s，1H)，7.46(d，1H)，7.77-7.84(m，2H)，8.72(d，1H)，9.59(s，1H).IR KBr(νc＝0)1774cm-1實施例247-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙-2-氧基亞氨基)乙酰氨基-3-(6-羥甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.209℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)1.50(s，6H)，3.40-3.70(q，2H，C2-H)，5.25(d，1H)，5.20-5.40(q，2H)，6.02(d，1H)，7.05(s，1H)，7.90(d，2H)，8.34(s，1H)，8.74(d，1H)，10.0(s，1H).IR KBr(νc＝0)1778cm-1實施例257-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-甲酰基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.187℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.54-3.84(q，2H，C2-H)，4.04(s，3H)，5.30(d，1H)，5.28-5.70(q，2H)，6.02(d，1H)，6.82(s，1H)，7.05(d，1H)，7.50(s，1H)，7.74(d，1H)，7.84(q，1H)，8.63(q，1H)，9.67(s，1H)，10.23(s，1H).IR KBr(νc＝0)1770cm-1實施例267-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-甲?；量┎?b>1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.179℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)1.35(t，3H)，3.58-3.82(q，2H，C2-H)，4.35(s，2H)，5.30(d，1H)，5.30-5.60(q，2H)，6.02(d，1H)，7.02(s，
1H)，7.53(d，1H)，7.74(d，1H)，7.86(d，1H)，8.68(d，1H)，9.65(s，1H)，10.24(s，1H).IR KBr(νc＝0)1773cm-1實施例277-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-6-(2-氨基乙硫基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.166℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.21(m，2H)，3.28(m，2H)，3.57(q，2H，C2-H)，3.94(s，3H)，5.24(d，1H)，5.33(q，2H)，5.90(d，1H)，6.94(s，1H)，7.70(d，1H)，7.84(m，1H)，7.84(m，1H)，7.90(m，1H)，8.74(d，1H)，9.58(s，1H)IR KBr(νc＝0)1761cm-1實施例287-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酰氨基-3-6-(2-氨基乙硫基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.175℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)1.20(t，3H)，3.17(m，2H)，3.26(m，2H)，3.58(q，2H，C2-H)，4.18(q，2H)，5.24(d，1H)，5.31(q，2H)，5.92(d，1H)，6.95(s，1H)，7.68(d，1H)，7.81(m，1H)，7.98(m，1H)，8.68(m，1H)，9.58(s，1H)IR KBr(νc＝0)1761cm-1
實施例297-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-6-(2-氨基乙硫基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.175℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.17(m，2H)，3.26(m，2H)，3.58(q，2H，C2-H)，5.2(d，1H)，5.34(q，2H)，5.64(s，1H)，5.92(d，1H)，5.93(s，1H)，7.12(s，1H)，7.70(s，1H)，7.82(m，1H)，7.99(s，1H)，8.71(d，1H)，9.57(s，1H)IR KBr(νc＝0)1770cm-1實施例307-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(8-羥甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.199℃(分解)NMR(DMSO-d6，+TFA-dδ)3.45-3.74(d-d，2H，C2-H)，4.01(s，3H，OMe)，4.96(s，2H，CH2OH)，5.25-5.45(d-d，2H，C3′-H)，5.30(d，1H，C6-H)，5.93(d，1H，C7-H)7.0(s，1H)，7.40(d，1H)7.70-7.86(n，2H)，8.71(d，1H)，9.55(s，1H)IR KBr(νc＝0)1774cm-1
實施例317-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酰氨基-3-(8-羥甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.169℃(分解)NMR(DMSO-d6+TFA-dδ)1.24(t，3H，OEt)，3.51(q，2H)4.21(q，2H，OEt)4.87(s，2H，CH2OH)，5.25-5.45(d-d，2H，C3′-H)，5.20(d，1H，C6-H)，5.90(d，1H，C7-H)6.96(s，1H)，7.30(d，1H)7.60(d，2H)，7.74(d，1H)，8.60(s，1H)，9.44(s，1H)IR KBr(νc＝0)1764cm-1實施例327-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(8-羥甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.178℃(分解)NMR(DMSO-d6+TFA-d，δ)3.59(q，2H，C2-H)，5.01(s，2H)5.26-5.58(d-d，2H)，5.30(d，1H)，5.63(q，2H)，5.84(d-d，2H)，5.97(d，1H)，7.20(s，1H)，7.40(d，1H)，7.68(d，1H)，7.84(d，1H)，8.63(d，1H)，9.50(s，1H)IR KBr(νc＝0)1764cm-1實施例337-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(8-氯吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.191℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.6(q，2H)，4.0(s，3H)，5.4(q，2H)，5.3(1H，C6-H)，6.0(1H，C7-H)，7.0(1H，CH)，7.6，7.9，8.5，8.8，9.8(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1760.1cm-1實施例347-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-乙?；?8-氯吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.220℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)2.7(s，3H)，3.6(q，2H)，4.0(s，2H)，5.5(q，2H)，5.3(1H，C6-H)，5.9(1H，C7-H)，7.0(1H，CH)，8.2，8.3，9.0，10.0(4H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1764.4cm-1實施例357-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-乙?；?8-氯吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.220℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)1.2(t，3H)，2.6(s，3H)，3.6(q，2H)，4.2(m，2H)，5.5(q，2H)，5.3(1H，C6-H)，5.9(1H，C7-H)，6.95(1H，CH)，7.2，8.3，9.0，9.6(4H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1760.5cm-1實施例367-3-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6，8-二異丙基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.194℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)1.10(d，12H)，3.45-3.55(d-d，2H，C2-H)，3.90(q，2H)，4.05(s，3H，OMe)，5.20-5.40(d-d，2H，C2′-H)，5.35(d，1H，C6-H)，5.96(d，1H，C7-H)，7.08(s，1H)，7.20(s，1H)，7.64(d，1H，)，8.50(d，1H)，9.60(d，1H)IR KBr(νc＝0)1778cm-1實施例377-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(4-乙基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.205℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)1.4(t，3H)，3.1(q，2H)，3.6(q，2H)，4.0(s，3H)，5.4(q，2H)，5.3(1H，C6-H)，6.0(1H，C7-H)，7.05(1H，CH)，7.2，7.8，8.4，9.6(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1763.6cm-1實施例387-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酰氨基-3-(4-乙基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.210℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)1.3&1.4(tt，6H)，3.1&4.3(qq，4H)，3.6(q，2H)，5.4(q，2H)，5.3(1H，C6-H)，6.0(1H，C7-H)，7.05(1H，CH)，7.5，7.8，8.45，9.6(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1760.4cm-1實施例397-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(4-羧基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.186℃(分解)NMR(DMSO-d6.δ)3.57(q，2H，C2-H)，3.94(s，3H)，5.20(m，3H)，5.50(d，1H)，6.98(s，1H)，7.30(d，2H)，7.64(m，1H)，8.37(s，
1H)，8.76(m，1H)9.50(s，1H)，IR KBr(νc＝0)1761cm-1實施例407-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.189℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.05(s，3H)，3.6(q，2H)，4.05(s，3H)，5.45(q，2H)，5.3(1H，C6-H)，5.9(1H，C7-H)，7.05(1H，CH)，7.39，7.7，7.95，8.4，8.7(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1765.6cm-1實施例417-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酰氨基-3-(1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.183℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)1.26(t，3H，CH2CH3)，2.96(s，3H，Me)，3.57(d，2H，C2-CH2)，4.20(q，2H，CH2CH3)5.2(d，1H，C6-H)，5.38(q，2H，C2-CH2)，5.90(1H，C7-H)，6.98(s，1H)，7.30(d，1H，)，7.63(d，1H)，7.88(d，1H)，8.30(s，1H)，8.65(d，1H)IR KBr(νc＝0)1775cm-1
實施例427-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-溴-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.165℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)1.37(t，3H)，3.05(q，2H)，3.60(q，2H，C2-H)，4.34(q，2H)，5.36(d-d，2H)，5.51(1H，C6-H)，5.98(d，1H，C7-H)，7.05(s，1H)7.53(d，1H)，7.90(d，1H)，8.02(m，1H)，8.60(m，1H)，IR KBr(νc＝0)1759cm-1實施例437-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(1-甲基-6-氰基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.203℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)2.94(s，3H)，3.52(q，2H，C2-H)，3.97(s，3H)，5.22(d，1H)，5.41(s，2H，C31-H)，5.91(d，2H)，6.98(s，1H)，7.41(d，1H)，7.80(d，2H)7.97(d，1H)，8.45(d，1H)，IR KBr(νc＝0)1763cm-1實施例447-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-氨基甲酰基-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.219℃(分解)NMR(DMSO-c6，δ)3.05(s，3H)，3.62(q，2H，C2-H)，4.08(s，3H)，5.31(d，1H)，5.43(s，2H，C31-H)，5.98(d，2H)，7.08(s，1H)，7.37(m，1H)，7.80(m，1H)8.38(s，1H)，8.72(s，1H)，IR KBr(νc＝0)1777cm-1實施例457-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-氯-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.201℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.0(s，3H)，3.6(q，2H)，4.0(s，3H)，5.5(q，2H)，5.3(1H，C6-H)，6.0(1H，C7-H)，7.0(1H，CH)，7.55，7.9，8.1，8.9(4H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1762.0cm-1實施例467-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-羥甲基-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備m.p.233℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)2.98(s，3H)，3.52(q，2H，C2-H)，3.97(s，3H，OMe)，4.89(s，2H)，5.21(d，1H)，5.39(q，2H，C3-H)，5.88(d，1H，C7-H)，6.97(s，1H)，7.28(d，1H)，7.70(d，1H)，7.83(d，1H)，8.60(d，1H)IR KBr(νc＝0)1769.9cm-1實施例477-β-(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備0.5g由制備實施例2 4制得的7-氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽溶解于3％碳酸氫鈉水溶液(20ml)和乙腈(20ml)的混合物中。向該反應(yīng)混合物中加入0.5g 2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸-N-羥基苯并三唑活性化合物；得到的混合物在35℃攪拌3小時，冷卻至室溫，并用硅膠進行色譜分離(洗脫液；乙腈∶水＝4∶1)。洗脫物減壓濃縮以除去乙腈。濃縮后的水溶液凍干，得到0.1g標題化合物。
m.p.218℃(分解)NMR(DMSO-d6+TFA-d，δ)3.6(q，2H)，3.9(s，3H)，5.3(q，2H)，5.2(1H，C6-H)，5.9(1H，C7-H)，7.5，7.8，8.5，8.8，9.55(6H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1761.2cm-1
實施例487-β-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備0.5g由制備實施例24制得的7-氨基-3-(吡咯并〔1，2-a〕吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽溶解于3％碳酸氫鈉水溶液(20ml)和乙腈(20ml)的混合物中。向該反應(yīng)混合物中加入0.45g 2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸-N-羥基苯并三唑活性化合物；反應(yīng)混合物在35℃攪拌8小時，冷卻至室溫，并用硅膠進行色譜分離(洗脫液；乙腈∶水＝4∶1)。洗脫物減壓濃縮。濃縮后的水溶液凍干，得到0.1g標題化合物。
m.p.186℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.65(s，2H)，4.0(s，3H)，5.4(q，2H)，5.3(1H，C6-H)，6.0(1H，C6-H)，7.45，7.8，8.45，8.85，9.6(5H，Ar-H)IR∶KBr(νc＝0)1760cm-1實施例497-β-(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-羥甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備采用由制備實施例25制得的頭孢烯化合物重復(fù)實施例47所述的相同的步驟，得到標題化合物。
m.p.223℃(分解)NMR(DMSO-d6+TFA-d，δ)3.60(q，2H，C2-H)，3.86(s，3H，OMe)，4.95(s，2H)，5.22(d，1H，C6-H)，5.31(q，2H，C3′-H)，5.90(d，1H，C7-H)，7.43(d，1H)，7.80(m，2H)，8.70(d，1H)，9.50(s，1H)IR∶KBr(νc＝0)1760.9cm-1實施例507-β-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-羥甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備采用由制備實施例25制得的頭孢烯化合物重復(fù)實施例48所述的相同的步驟，得到標題化合物。
m.p.201℃(分解)NMR(DMSO-d6+TFA-d，δ)3.45-3.70(dd，2H，C2-H)，3.98(s，3H，OMe)，4.95(s，2H)，5.25-5.50(q，2H，C3-H)，5.25(d，1H，C6-H)，6.01(d，1H，C7-H)，7.40(d，1H)，7.74(m，1H)，7.85(m，1H)，8.70(d，1H)，9.58(s，1H)IR∶KBr(νc＝0)1757cm-1實施例517-β-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-6-(1-羥乙基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備采用由制備實施例16制得的頭孢烯化合物重復(fù)實施例48所述的相同的步驟，得到標題化合物。
m.p.212℃(分解)NMR(DMSO-d6+TFA-d，δ)1.60(d，3H)，3.50-3.70(dd，2H，C2-H)，3.98(s，3H，OMe)，5.20-5.40(m，3H)，5.25(d，1H，C6-H)，5.98(d，1H，C7-H)，7.34(s，1H)，7.70(m，1H)，8.35(s，1H)，8.75(m，1H)，9.76(s，1H)IR∶KBr(νc＝0)1781cm-1實施例527-β-(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-6-(2-羥基乙硫基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備采用由制備實施例30制得的頭孢烯化合物重復(fù)實施例47所述的相同的步驟，得到標題化合物。
m.p.178℃(分解)NMR(DMSO-d6，+TFA-d，δ)3.17(m，2H)，3.61(m，4H)，3.89(s，3H)，5.20(d，1H，C6-H)，5.30(q，2H，C3′-H)，5.90(d，1H，C7-H)，7.50(d，1H)，7.80(m，2H)，8.60(d，1H)，9.44(s，1H)IR∶KBr(νc＝0)1768cm-1
實施例537-β-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-6-(2-羥基乙硫基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備采用由制備實施例30制得的頭孢烯化合物重復(fù)實施例48所述的相同的步驟，得到標題化合物。
m.p.192℃(分解)NMR(DMSO-d6，+TFA-d，δ)3.20(m，2H)，3.6(m，4H)，3.93(s，3H)，5.21(d，1H，C6-H)，5.30(q，2H，C3′-H)，5.90(d，1H，C7-H)，7.60(d，1H)，7.80(m，2H)，8.63(d，1H)，9.44(s，1H)IR∶KBr(νc＝0)1757cm-1實施例547-β-(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(8-羥甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備采用由制備實施例28制得的頭孢烯化合物重復(fù)實施例47所述的相同的步驟，得到標題化合物。
m.p.208℃(分解)NMR(DMSO-d6，+TFA-d，δ)3.54(q，2H，C2-H)，3.86(s，3H，OMe)，4.92(s，2H)，5.10(d，1H，C6-H)，5.22(d，1H，C3′-H)，
5.38(d，1H，C3′-H)，5.88(d，1H，C7-H)，7.37(d，1H)，7.70(d，1H)，7.77(d，1H)，8.83(d，1H)，9.48(s，1H)IR∶KBr(νc＝0)1777cm-1實施例557-β-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(8-羥甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備采用由制備實施例28制得的頭孢烯化合物重復(fù)實施例48所述的相同的步驟，得到標題化合物。
m.p.187℃(分解)NMR(DMSO-d6，+TFA-d，δ)3.40-3.60(dd，2H，C2-H)，3.98(s，3H，OMe)，4.90(s，2H，CH2OH)，5.20(d，2H，C6-H)，5.23-5.40(d-d，2H，C′3-H)，5.96(d，1H，C7-H)，7.37(d，1H)，7.68(d，1H)，7.75(d，1H)，8.64(d，1H)，9.48(s，1H)IR∶KBr(νc＝0)1771cm-1實施例567-β-(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備采用由制備實施例29制得的頭孢烯化合物重復(fù)實施例47所述的相同的步驟，得到標題化合物。
m.p.215℃(分解)NMR(DMSO-d6，+TFA-d，δ)3.90(s，3H)，3.60(q，2H，C2-H)，4.02(s，3H，OMe)，5.32(d，1H，C6-H)，5.48(q，2H，C3′-H)，6.01(d，1H，C7-H)，7.39(m，1H)，7.79(d，2H)，7.90(m，1H)，8.40(s，1H)，8.80(d，1H)IR∶KBr(νc＝0)1747.6cm-1實施例577-β-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備采用由制備實施例29制得的頭孢烯化合物重復(fù)實施例48所述的相同的步驟，得到標題化合物。
m.p.181℃(分解)NMR(DMSO-d6，+TFA-d，δ)2.97(s，3H)，3.50(q，2H，C2-H)，3.98(s，3H，OMe)，5.20-5.50(dd，2H)，5.18(d，1H，C6-H)，5.90(d，1H，C7-H)，7.36(m，1H)，7.66(m，1H)，7.90(d，1H)，8.34(s，1H)，8.70(s，1H)IR∶KBr(νc＝0)1760cm-1實施例587-β-(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-羥甲基-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備采用由制備實施例30制得的頭孢烯化合物重復(fù)實施例47所述的相同的步驟，得到標題化合物。
m.p.245℃(分解)NMR(DMSO-d6，+TFA-d，δ)3.30(s，3H)，3.60(q，2H，C2-H)，3.90(s，3H，OMe)，4.90(s，2H)，5.22(d，1H)，5.31(q，2H，C3′-H)，5.90(d，1H，C7-H)，7.38(d，1H)，7.74(d，1H)，7.93(d，1H)，8.60(d，1H)IR∶KBr(νc＝0)1774cm-1實施例597-β-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-溴-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的制備采用由制備實施例31制得的頭孢烯化合物重復(fù)實施例48所述的相同的步驟，得到標題化合物。
m.p.178℃(分解)NMR(DMSO-d6，+TFA-d，δ)2.99(s，3H)，3.50(q，2H，C2-H)，3.96(s，3H，OMe)，5.30-5.50(d-d，2H)，5.21(d，1H，C6-H)，5.90(d，1H，C7-H)，6.97(s，1H)，7.60(d，1H)，7.80(d，1H)，8.09(d，1H)，8.62(d，1H)IR∶KBr(νc＝0)1760cm-1試驗例為了說明本發(fā)明化合物令人驚奇的優(yōu)異的抗菌活性，測定了在上述實施例中合成的化合物的最低抑制濃度(MI C)，并與作為對照化合物的頭孢噻甲羧肟和頭孢氨噻的MI C進行了比較。
這些MI C值是采用瓊脂稀釋法測得的即，對每一受試合物稀釋兩倍，并將其分散于Mueller-Hinton瓊脂培養(yǎng)基中；將每ml含有106CFU(克隆形成單位)的標準試驗菌株用微接種器(microplanter)(日本，東京)接種于所述的培養(yǎng)基中，并在35-37℃培養(yǎng)17-±1小時。MIC試驗結(jié)果列于表2中。用作對照化合物的頭孢噻甲羧肟(CAZ)和頭孢氨噻(CTX)的結(jié)構(gòu)如下
表2中試驗菌株1為枯草桿菌ATCC6633(B.subtilis ATCC 6633)；試驗菌株2為金黃色葡萄球菌ATCC6538P(Staph.aureus ATCC 6538P)；試驗菌株3為史密斯金黃色葡萄球菌(Staph.aureus Smith)；試驗菌株4為金黃色葡萄球菌C-57(Staph.aureus C-57)；試驗菌株5為金黃色葡萄球菌C-5113(Staph.aureus C-5113)；試驗菌株6為金黃色葡萄球菌C-5126(Staph.aureus C-5126)；試驗菌株7為表皮炎鏈球菌ATCC 12228(S.epidermidis ATCC 12228)；試驗菌株8為產(chǎn)氣腸桿菌IFO 12979(Ent.aerogenes IFO 12979)；試驗菌株9為陰溝腸桿菌IFO 13535(Ent.cloacae IFO 13535)；試驗菌株10為大腸桿菌NIHJ JC-2.(E.coli NIHJ JC-2)；試驗菌株11為大腸桿菌No.29(E.coli No.29)；試驗菌株12為大腸桿菌DY-1(E.coliDY-1)；試驗菌株13的肺炎克雷伯氏菌NCTC 9632(K.pneumoniae NCTC 9632)；試驗菌株14為摩氏變形菌DY-1(M.morganii DY-1)；試驗菌株15為綠膿假單胞菌ATCC 10145(Ps.aeruginosa ATCC 10145)；實驗菌株16為綠膿假單胞菌NCTC 10490(Ps.aeruginosa NCTC 10490)；實驗菌株17為綠膿假單胞菌DY-2(Ps.aeruginosa DY-2)；實驗菌株18為普通變形菌NCTC 8313(P.vulgaris NCTC 8313)；實驗菌19為無恒變形菌IFO 12930(Prov.stuartii IFO 12930)；實驗菌株20為粘質(zhì)沙雷氏菌IFO 12648(Ser.marcescens IFO 12648)。
從表2可以看出，與已知的廣譜頭孢菌素抗菌素化合物頭孢噻甲羧肟和頭孢氨噻相比，本發(fā)明的頭孢菌素化合物具有有效的和廣譜抗菌活性。特別是，與那些對照化合物相比較，本發(fā)明的頭孢菌素化合物對革蘭氏陽性菌的抗菌活性是對照化合物的2至10倍，對革蘭氏陰性菌的抗菌活性是對照化合物的2至4倍。
此外，與頭孢噻甲羧肟相比，它們顯示出更有效的對綠膿假單胞菌的抗菌活性，而綠膿假單胞菌會對人體產(chǎn)生非常嚴重的問題。
盡管參照特殊的實施例對本發(fā)明進行了說明和描述，對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說顯而易見的是，在不脫離本發(fā)明的實質(zhì)和保護范圍的前提下，可以對發(fā)明進行許多改變和修正。本發(fā)明的保護范圍由權(quán)利要求書所限定。
表1優(yōu)選的式(I)化合物R1R2R3R4R5R6R7Q*Me H H HH H HCHC(Me)2COOH H H HH H HCH**Et H H HH H HCH炔丙基H H HH H HCHCH3CH2F H H HH H HCHCH2F H H HH H HCHH H H HH H HCHMeH H HS(CH2)2OH H HCHEtH H HS(CH2)2OH H HCHCH2F H H HS(CH2)2OH H HCHMeH H HClH HCHEtH H HClH HCHMeH H HCNH HCHMeH H HNO2H HCHMeH H HCONH2H HCHEtH H HCONH2H HCHMeH H HCOOH H HCHMeH H HCOMe H HCHEtH H HCONe H HCH
續(xù)表1R1R2R3R4R5R6R7QMe H H H CH(Me)OH H HCHMe H H H CH2OHH HCHCH2F H H H CH2OHH HCHCH2COOH H H H CH2OHH HCHC(Me)2COOHH H H CH2OHH HCHMe H H H CHOH HCHEt H H H CHOH HCHMe H H H S(CH2)2NH2H HCHEt H H H S(CH2)2NH2H HCHCH2F H H H S(CH2)2NH2H HCHMe H CH2OHH H H HCHEt H CH2OHH H H HCHCH2F H CH2OHH H H HCHMe H ClH H H HCHMe H ClH COMe H HCHEt H ClH COMe H HCHMe H 異丙基H 異丙基 H HCHMe H H H H Et HCHEt H H H H Et HCHMe H H H H COOHHCHMe MeH H H H HCHEt MeH H H H HCHEt MeH H Br H HCHMe MeH H CN H HCHMe MeH H CONH2H HCHMe MeH H Cl H HCHMe MeH H CH2OH H HCH
續(xù)表1R1R2R3R4R5R6R7QMeH HHH H HCClMeH HHH H HNMeH HHCH2OH H HCClMeH HHCH2OH H HNMeH HHCH(Me)OHH HNMeH HHS(CH2)2OH H HCClMeH HHS(CH2)2OH H HNMeH CH2OH HH H HCClMeH CH2OH HH H HNMeMeHHH H HCClMeMeHHH H HNMeMeHHCH2OH H HCClMeMeHHBr H HN*Me代表甲基。**Et代表乙基。
表2試驗化合物的最低抑制濃度(μg/ml)驗菌株 Ex.1-1 Ex.2 Ex.3 Ex.4 Ex.5 Ex.6 Ex.71 B.subtilis ATCC 6633 0.100 3.130 0.100 0.780 0.100 0.200 0.2002 Staph.aureus ATCC 6538P0.100 3.130 0.100 0.200 0.200 0.200 0.1003 Staph.aureus Smith 0.390 12.5000.390 0.390 0.200 0.390 0.3904 Staph.aureus C-57 25.000 100.000 6.250 25.000 12.500 25.00025.0005 Staph.aureus C-51130.780 25.0000.390 0.390 0.200 1.560 0.3906 Staph.aureus C-52160.780 12.5000.390 0.780 0.200 0.780 0.3907 S.epidermidis ATCC 12228 0.025 1.560 0.025 0.100 0.025 0.100 0.0258 Ent.aerogenes IFO 12979≤0.0060.025 0.012 0.012 ≤0.0060.012 0.1009 Ent.cloacae IFO 13535 0.050 3.130 0.200 0.780 0.025 0.050 0.39010 E.coli NIHJ JC-2 ≤0.0060.200 0.025 0.390 0.012 0.012 0.05011 E.coli No.29 ≤0.0060.100 ≤0.006 0.012 ≤0.006≤0.006 0.05012 E.coli DY-1≤0.0060.050 ≤0.006 ≤0.006≤0.006≤0.006 0.05013 K.pneumoniae NCTC 9632 ≤0.0060.200 ≤0.006 0.050 ≤0.0060.012 0.10014 M.morganii DY-1≤0.0060.050 ≤0.006 0.050 ≤0.006≤0.006 0.10015 Ps.aeruginosa ATCC 10145 0.390 0.780 0.200 1.560 0.390 0.390 1.56016 Ps.aeruginosa NCTC 10490 0.100 0.390 0.200 0.780 0.200 0.200 0.39017 Ps.aeruginosa NCTC 10490 1.560 6.250 0.780 6.250 1.560 3.130 25.00018 P.vulgaris NCIC 8313 ≤0.006≤0.006 ≤0.006 0.012 ≤0.006≤0.006 0.20019 Prov.stuartii IFO 12930≤0.0060.025 0.012 0.050 ≤0.006≤0.006 0.01220 Ser.marcesens IFO 12648≤0.0060.100 ≤0.006 0.100 ≤0.0060.012 0.100
續(xù)表2試驗菌株 Ex.8 Ex.9 Ex.10 Ex.11Ex.12Ex.13 Ex.141 B.subtilis ATCC 66330.100 0.100 0.100 0.1000.1000.200 0.3902 Staph.aureus ATCC 6538P 0.100 0.100 0.100 0.2000.2000.390 0.3903 Staph.aureus Smith 0.200 0.100 0.100 0.3900.3901.560 1.5604 Staph.aureus C-57 25.00012.50012.50012.500 12.500 25.00025.0005 Staph.aureus C-5113 0.390 0.390 0.390 0.7800.7800.780 3.1306 Staph.aureus C-5216 0.780 0.780 0.780 0.7800.7800.780 1.5607 S.epidermidis ATCC12228 0.100 0.050 0.050 0.0250.0500.100 0.0508 Ent.aerogenes IFO 12979 0.012 0.050 0.050 ≤0.006 0.0250.012 0.0509 Ent.cloacae IFO 13535 1.560 0.200 0.200 0.0500.3900.050 0.78010 E.coli NIHJ JC-20.012 0.025 0.025 ≤0.006 0.0500.012 0.10011 E.coli No.29≤0.006 ≤0.006 ≤0.006 ≤0.006 0.0120.012 0.05012 E.coli DY-1 ≤0.006 ≤0.006 ≤0.006 ≤0.006 0.0120.012 0.05013 K.pneumoniae NCTC 9632 0.012 0.025 0.025 ≤0.006 0.0250.025 0.05014 M.morgarii DY-1 0.025 0.012 0.012 ≤0.006 0.0250.025 0.05015 Ps.aeruginosa ATCC 101450.780 3.130 0.780 0.7801.5600.780 6.25016 Ps.aeruginosa NCTC 104900.200 0.200 0.200 0.3900.3900.390 1.56017 Ps.aeruginosa DY-2 3.130 3.130 3.130 3.1306.2503.130 25.00018 P.vulgaris NCTC 83130.012 ≤0.006 0.012 ≤0.006 0.012≤0.006 0.01219 Prov.stuartii IFO 12930 ≤0.006 0.025 ≤0.006 ≤0.006 0.025≤0.006 ≤0.00620 Ser.marcescens IFO 126480.012 0.050 0.012 0.0120.0250.012 0.100
續(xù)表2試驗菌株Ex.15 Ex.16 Ex.17 Ex.18 Ex.19 Ex.20 Ex.211 B.subtilis ATCC 6633 0.050 0.100 0.100 0.200 0.100 0.100 0.1002 Staph.aureus ATCC 6538P 0.200 0.200 0.390 0.200 0.200 0.200 0.2003 Staph.aureusSmith0.390 0.780 0.780 0.780 0.780 0.780 0.7804 Staph.aureus C-5712.50012.50025.00025.000 50.000 50.000 50.0005 Staph.aureus C-5113 0.780 1.560 1.560 0.780 1.560 1.560 3.1306 Staph.aureusC-5216 0.780 1.560 1.560 1.560 1.560 1.560 0.7807 S.ePidermidis ATCC 12228 0.025 0.050 0.100 0.050 0.050 0.200 0.2008 Ent.aerogenesIFO 12979 ≤0.006 0.025 0.025 0.012 0.012 ≤0.006 ≤0.0069 Ent.cloacae IFO 135350.100 0.780 0.390 0.100 0.200 0.100 0.10010 E.coli NIHJ JC-2 ≤0.006 0.100 0.025 0.012 0.050 0.025 0.01211 E.coli No.29 ≤0.006 0.050 0.012 0.025 0.050 ≤0.006 ≤0.00612 E.coli DY-1 ≤0.006 0.025 0.025 0.012 0.025 ≤0.006 ≤0.00613 K.pneumoniae NCTC 9632 ≤0.006 0.025 0.025 0.025 0.050 0.012 0.01214 M.morganii DY-1 ≤0.006 0.025 0.025 0.025 0.025 0.012 0.01215 Ps.aeruginosa ATCC 10145 0.390 1.560 1.560 1.560 3.130 0.780 0.39016 Ps.aeruginosa NCTC 10490 0.100 0.390 0.200 0.200 0.100 0.200 0.10017 Ps.aeruginosa DY-2 3.130 6.250 3.130 6.250 6.250 3.130 6.25018 P.vulgaris NCTC 8313 0.012 0.012 0.012 0.012 ≤0.0060.012 ≤0.00619 Prov.stuartii IFO 12930 ≤0.006 0.025 ≤0.006 0.012 0.050 ≤0.006 ≤0.00620 Ser.mmarcescens IFO 126480.012 0.100 0.050 0.012 0.100 0.025 0.012
續(xù)表2試驗菌株Ex.22 Ex.23 Ex.24 Ex.25Ex.26 Ex.27 Ex.281 B.subtilis ATCC 6633 0.100 0.780 1.560 0.3900.390 0.100 0.1002 Staph.auneus ATCC 6538P 0.200 1.560 0.390 0.7801.560 0.200 0.2003 Staph.aureus Smith 0.780 6.250 3.130 3.1303.130 0.780 0.7804 Staph.aureus C-5750.000 100.000100.00025.000 100.000 100.00050.0005 Staph.aureus C-5113 1.560 6.250 1.560 3.1303.130 0.780 0.7806 Staph.aureus C-5216 0.780 12.500 6.250 1.5603.130 0.780 0.7807 S.epidemidis ATCC 12228 0.025 0.390 0.390 0.1000.100 0.050 0.0508 Ent.aerogenes IFO 12979 ≤0.006 0.012 0.200 0.0250.050 ≤0.0060.0129 Ent.cloacae IFO 135350.050 0.200 6.250 0.7803.130 0.100 0.20010 E.coli NIHJ JC-2 ≤0.006 0.025 3.130 0.0250.100 ≤0.0060.02511 E.coli No.29 ≤0.006 0.025 1.560 0.0500.050 ≤0.0060.01212 E.coli DY-1 ≤0.006 0.025 0.780 0.0500.050 ≤0.0060.01213 K.pneumoniae NCTC 9632 ≤0.006 0.012 0.780 0.0500.200 0.012 0.05014 M.morganii DY-1 ≤0.006 0.012 0.780 0.0500.200 0.012 0.05015 Ps.aeruginosa ATCC 10145 0.390 0.780 12.500 3.1306.250 0.780 1.56016 Ps.aeruginosa NCTC 10490 0.100 0.390 6.250 0.3901.560 0.200 0.39017 Ps.aeruginosa DY-2 1.560 3.130 25.000 12.500 12.5001.560 3.13018 P.vulgaris NCTC 8313 ≤0.006 ≤0.0060.050 0.0500.025 ≤0.0060.01219 Prov.stuartii IFO 12930 ≤0.006 ≤0.0060.390 0.0120.050 ≤0.0060.01220 Ser.marcescens IFO 12648 ≤0.006 0.012 0.390 0.0500.100 0.012 0.050
續(xù)表2試驗菌株 Ex.29 Ex.30 Ex.31 Ex.32 Ex.33 Ex.34 Ex.351 B.subtilis ATCC 6633 0.050 0.100 0.100 0.100 0.200 0.390 0.3902 Staph.aureus ATCC 6538P 0.200 0.200 0.200 0.200 0.200 0.780 1.5603 Stap1.aureus Smith0.780 0.780 1.560 0.780 0.200 1.560 1.5604 Staph.aureusC-57 25.000 50.000 25.00025.000 25.000 25.000 25.0005 Staph.aureus C-5113 0.780 3.130 6.250 3.130 0.780 0.780 1.5606 Staph.aureus C-5216 0.780 0.780 3.130 1.560 0.200 0.780 1.5607 S.epidermidis ATCC 12228 0.050 0.050 0.200 0.100 0.050 0.100 0.1008 Ent.aerogeres IFO 12979 ≤0.006 ≤0.0060.025 0.025 0.025 0.025 0.0509 Ent.cloace IFO 13535 0.012 0.050 0.200 0.100 0.050 0.100 0.39010 E.coli NIHJ-JC-2 ≤0.006 ≤0.0060.050 ≤0.0060.012 0.050 0.10011 E.coli No.29 ≤0.006 ≤0.0060.012 ≤0.006≤0.0060.025 0.05012 E.coli DY-1 ≤0.006 ≤0.006≤0.006 ≤0.006≤0.0060.025 0.02513 K.pneumoniae NCTC 9632≤0.006 0.012 0.050 0.025 0.012 0.025 0.10014 M.morganii DY-1 ≤0.006 0.012 0.025 0.025 ≤0.0060.050 0.20015 Ps.aeruginosa ATCC 10145 0.780 0.390 1.560 0.780 0.780 6.250 6.25016 Ps.aeruginosa NCTC 10490 0.200 0.100 0.780 0.200 0.200 3.130 3.13017 Ps.aeruginosa DY-26.250 3.130 3.130 3.130 1.560 25.000 25.00018 P.vulgaris NCTC 8313 ≤0.006 0.012 0.012 0.012 ≤0.0060.012 0.01219 Prov.stuartii IFO 12930 ≤0.006 ≤0.0060.025 0.012 ≤0.0060.025 0.10020 Ser.marcescens IFO 12648 ≤0.006 0.012 0.050 0.050 0.012 0.050 0.200
續(xù)表2試驗菌株 Ex.36 Ex.37 Ex.38 Ex.39 Ex.40 Ex.41 Ex.421 B.subtilis ATCC 66330.200 0.200 0.200 0.200 0.100 0.200 0.3902 Staph.aureus ATCC 6538P 0.390 0.100 0.200 0.390 0.050 0.200 0.3903 Staph.aureus Smith 3.130 0.200 0.390 1.560 0.200 0.390 1.5604 Staph.aureus C-57 100.000 25.000 12.50050.000 12.500 12.500 25.0005 Staph.aureus C-5113 1.560 1.560 1.560 1.560 0.780 0.780 1.5606 Staph.aureus C-5216 6.250 0.780 1.560 1.560 0.780 1.560 3.1307 S.epidermidis ATCC 122280.200 0.200 0.100 0.050 0.050 0.100 0.1008 Ent.aerogenes IFO 12979 0.200 0.012 0.025 ≤0.006 0.012 0.025 0.0509 Ent.cloacae IFO 13535 3.130 0.200 0.200 0.012 0.025 0.200 0.78010 E.coli NIHJ JC-20.780 0.012 0.050 ≤0.006 0.012 0.025 0.20011 E.coli No.290.200 ≤0.006 ≤0.006 ≤0.006 ≤0.0060.012 0.05012 E.coli DY-1 0.100 ≤0.006 ≤0.006 ≤0.006 ≤0.0060.012 0.02513 K.pneuroniae NCTC 9632 0.780 0.012 0.050 ≤0.006 ≤0.0060.025 0.20014 M.morganii DY-1 1.560 0.025 0.050 ≤0.006 0.012 0.025 0.20015 Ps aeruginosa ATCC 1014550.000 3.130 3.130 0.780 0.780 1.560 6.25016 Ps.aeruginosa NCTC 1049025.000 0.780 0.780 0.200 0.390 0.390 3.13017 Ps.aeruginosa DY-2 100.000 6.250 3.130 6.250 3.130 3.130 25.00018 P.vulgans NCTC 8313 0.050 0.012 0.012 ≤0.006 0.012 ≤0.006 0.02519 Prov.stuartii IFO 12930 0.200 0.012 0.050 ≤0.006 ≤0.0060.012 0.05020 Ser.marrcescens IFO 126480.780 0.012 0.050 ≤0.006 0.012 0.050 0.200
續(xù)表2試驗菌株Ex.43 Ex.44 Ex.45 Ex.461 B.subtilis ATCC 6633 0.200 0.390 0.100 0.3902 Staph.aureus ATCC6538P 0.100 0.200 0.100 0.2003 Staph.aureus Smith 0.780 0.780 0.390 0.7804 Staph.auneus C-5712.500 100.000 6.250 50.0005 Staph.aureus C-5113 1.560 1.560 0.390 1.5606 Staph.aureus C-5216 0.780 1.560 0.780 1.5607 S.epidermidis ATCC 12228 0.012 0.100 0.012 0.1008 Ent.aerogenes IFO 12979 0.012 0.050 0.025 0.0509 Ent.cloacae IFO 135350.200 0.100 0.050 0.10010 E.coli NIHJ JC-2 0.025 0.050 0.025 0.05011 E.coli No.29 0.050 0.025 0.012 0.02512 E.coli DY-1 0.012 0.025 0.012 0.02513 K.pneumoniae NCTC 9632 0.100 0.050 0.012 0.05014 M morganii DY-1 0.050 0.100 0.012 0.10015 Ps.aeruginosa ATCC 10145 0.780 3.130 3.130 3.13016 Ps.aeruginosa NCTC 10490 0.780 0.780 0.390 0.78017 Ps.aeruginosa DY-2 12.500 6.250 6.250 0.25018 P.vulgaris NCTC 8313 ≤0.0060.050 ≤0.0060.05019 Prov.stuartii IFO 12930 0.012 0.012 ≤0.0060.01220 Ser.marcescens IFO 12648 0.050 0.050 0.025 0.050
續(xù)表2試驗菌株 Ex.47 Ex.48 Ex.49 Ex.50 Ex.51 Ex.52 Ex.531 B.subtilis ATCC 6633 0.025 0.200 0.100 0.100 0.200 0.100 0.2002 Staph.aureus ATCC 6538P 0.050 0.390 0.200 0.390 0.780 0.200 0.7803 Staph.atureus Smith 0.200 0.780 0.390 0.780 1.560 1.560 3.1304 Staph.aureus C-57 1.560 6.250 1.560 12.500 50.0006.250 25.0005 Staph.aureus C-5113 0.200 0.780 0.390 1.560 1.560 1.560 3.1306 Staph.aureus C-5216 0.200 0.780 0.780 0.780 1.560 0.780 3.1307 S.epidermidis ATCC 12228 0.025 0.100 0.012 0.050 0.100 0.100 3.3908 Ent aerogenes IFO 12979 0.012 0.012 0.050 ≤0.0060.025 0.100 0.0259 Ent.cloacae IFO 13535 0.390 0.025 0.390 0.050 0.100 0.780 0.10010 E.coli NIHJ JC-2 0.100 0.012 0.100 ≤0.0060.025 0.200 0.02511 E.coli No.29 0.050 0.012 0.025 ≤0.0060.025 0.100 0.05012 E.coli DY-1 0.012 0.025 ≤0.006≤0.0060.025 0.025 0.02513 K.pneumoniae NCTC 96320.050 0.025 0.100 0.012 0.050 0.100 0.02514 M morganii DY-1 0.050 0.050 0.100 0.012 0.100 0.200 0.05015 Ps.aeruginosa ATCC 10145 0.780 0.390 1.560 0.780 1.560 1.560 0.78016 Ps.aeruginosa NCTC 10490 0.050 0.100 0.200 0.100 0.200 1.560 0.78017 Ps.aeruginosa DY-23.130 0.780 3.130 1.560 3.130 12.5006.25018 P.vulgaris NCTC 8313 ≤0.006 0.012 0.025 0.012 0.050 0.012 0.10019 Prov.stuartii IFO 12930 0.025 ≤0.006≤0.006≤0.0060.012 0.025 0.02520 Ser.marcescens IFO 12648 0.100 0.025 0.100 0.012 0.050 0.200 0.050
續(xù)表2試驗菌株 Ex.54 Ex.55 Ex.56 Ex.57 Ex.58 Ex.59 CTXCAZ1 B.subtilis ATCC 6633 0.200 0.100 0.200 0.200 0.200 0.100 0.100 1.5602 Staph.aureus ATCC 6539P 0.390 0.780 0.050 0.100 0.050 0.100 0.780 1.5603 Staph.aureus Smith0.780 1.560 0.390 0.780 0.390 0.390 1.560 6.2504 Staph.aureus C-57 6.250 25.000 3.130 1.560 3.130 6.250 100.000100.0005 Staph.aureus C-5113 0.780 6.250 0.780 0.200 0.780 0.780 3.130 25.0006 Staph.aureus C-5216 1.560 3.130 0.780 0.390 0.780 0.780 1.560 25.0007 S.epidermidis ATCC 12228 0.050 0.200 0.100 0.050 0.100 0.050 0.100 0.7808 Ent.aerogenes IFO 12979 0.100 0.025 0.100 0.025 0.100 ≤0.0060.025 0.0509 Ent.cloacae 1FO 13535 0.780 0.100 0.780 0.100 0.780 0.200 0.780 1.56010 E.coli NIHJ JC-2 0.390 0.012 0.200 0.012 0.200 0.025 0.050 0.20011 E.coli No.29 0.050 ≤0.006 0.050 0.025 0.050 0.012 ≤0.0060.10012 E.coli DY-1 0.025 0.012 0.050 0.025 0.050 ≤0.006≤0.0060.05013 K.pneumoniae NCTC 96320.780 0.025 0.100 0.012 0.100 0.025 0.025 0.05014 M.morganii DY-1 0.100 0.025 0.390 0.050 0.390 0.025 0.025 0.10015 Ps.aeruginosa ATCC 10145 3.130 0.780 1.560 0.780 1.560 1.560 6.250 0.78016 Ps.aeruginosa NCTC 10490 0.780 0.100 0.780 0.200 0.780 1.560 0.780 0.10017 Ps.aeruginosa DY-212.500 1.560 3.130 1.560 3.130 12.500 12.500 1.56018 P.vulgaris NCTC 8313 0.050 0.050 0.012 0.050 0.012 0.012 ≤0.0060.02519 Prov.stuartii IFO 12930 0.025 ≤0.006 0.012 0.012 0.012 ≤0.006≤0.0060.02520 Ser.marcescens IFO 12648 0.390 0.025 0.200 0.025 0.200 0.025 0.050 0.02權(quán)利要求
1.式(I)的頭孢菌素化合物或其藥物學上可接受的無毒性的鹽
其中R1為氫或任選地囪取代的C1-3烷基，炔丙基，或-C(Ra)(Rb)COOH，其中Ra和Rb分別獨立地為氫或C1-3烷基；R2，R3，R4，R5，R6，和R7分別獨立地為氫或鹵素或C1-3烷基，氨基或羥基C1-3烷硫基，氰基，氨基甲?；?，羧基，羥基C1-3烷基，硝基，乙?；蚣柞；?；以及Q為CH，N或CCl。
2.如權(quán)利要求1所述的式(I)的頭孢菌素化合物或其藥物學上可接受的鹽，其中R1為氫或甲基，乙基，羧甲基，羧丙基，氟甲基，2-氟乙基或炔丙基；R2為氫或甲基；R3為氫或氯或異丙基或羥甲基；R4和R7分別為氫；R5為氫，氯或溴或異丙基，羥甲基，羥乙基，羥基乙硫基，氨基乙硫基，氰基，硝基，氨基甲?；然?，乙?；蚣柞；?；R6為氫，乙基或羧基；以及Q為CH，N或CCl。
3.從由下述的一組化合物中選擇的一種如權(quán)利要求1所述的頭孢菌素化合物7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙-2-氧基亞氨基)乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(丙-1-氧基亞氨基)乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟甲氧基亞氨基)乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-6-(2-羥基乙硫基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酰氨基-3-6-(2-羥基乙硫基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氰甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-6-(2-羥基乙硫基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-氯吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-氯吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-氰基基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-硝基吡咯并1，2-a吡嗪 鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-氨基甲?；量┎?b>1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-氨基甲?；量┎?b>1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-羧基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-乙?；量┎?b>1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基氨基乙酰氨基-3-(6-乙?；量┎?b>1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-6-(1-羥乙基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-羥甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-羥甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羧甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-羥甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙-2-氧基亞氨基)乙酰氨基-3-(6-羥甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-甲?；量┎?b>1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-甲酰基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-6-(2-氨基乙硫基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酰氨基-3-6-(2-氨基乙硫基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-6-(2-氨基乙硫基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(8-羥甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酰氨基-3-(8-羥甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(8-羥甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(8-氯吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-乙酰基-8-氯吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-乙?；?8-氯吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6，8-二異丙基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(4-乙基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酰氨基-3-(4-乙基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(4-羧基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酰氨基-3-(1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-頭孢烯-3-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-溴-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-氰基-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-氨基甲?；?1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-氯-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-羥甲基-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-羥甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-羥甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-6-(1-羥乙基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-6-(2-羥基乙硫基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-6-(2-羥基乙硫基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(8-羥甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(8-羥甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-羥甲基-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(6-溴-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；或其藥物學上可接受的鹽。
4.制備式(I)的頭孢菌素衍生物的方法，包括將式(VIII)化合物與式(VIII)化合物反應(yīng)制得式(IX)化合物，在Z1為氨基保護基時，使式(IX)化合物去保護，
其中R1為氫或任選地囪取代的C1-3烷基，炔丙基，或-C(Ra)(Rb)COOH，其中Ra和Rb分別獨立地為氫或C1-3烷基；R2，R3，R4，R5，R6，和R7分另獨立地為氫或鹵素或C1-3烷基，氨基或羥基C1-3烷硫基，氰基，氨基甲?；?，羧基，羥基C1-3烷基，硝基，乙酰基或甲?；?；以及Q為CH，N或CCl；以及Z1為氫或氨基保護基。
5.制備式(I)的頭孢烯菌素衍生物的方法，包括使式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)
其中R1為氫或任選地鹵取代的C1-3烷基，炔丙基，或-C(Ra)(Rb)COOH，其中Ra和Rb分別獨立地為氫或C1-3烷基；R2，R3，R4，R5，R6，和R7分別獨立地為氫或囪素或C1-3烷基，氨基或羥基C1-3烷硫基，氰基，氨基甲?；?，羧基，羥基C1-3烷基，硝基，乙酰基或甲?；?；R8為C1-4烷基；以及Q為CH，N，或CCl。
6.含有治療有效劑量的、如權(quán)利要求1所述的頭孢菌素化合物或其藥物學上可接受的鹽的藥物組合物。
全文摘要
作為抗菌素的新型的頭孢菌素衍生物或其藥物學上可接受的鹽及其制備方法。其中:R
文檔編號A61K31/545GK1169431SQ9410336
公開日1998年1月7日 申請日期1994年3月31日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月31日
發(fā)明者李鐘郁, 蔡正錫, 崔榮魯, 李永南, 廬恩來, 姜熙日, 玄在祐 申請人:株式會社柳韓洋行