專利名稱：具有氨磺?；碗呋幕衔?，其制備方法以及含有這些化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及同時具有特別是取代的氨磺?；碗呋男禄衔?，用于制備這些化合物的方法和含有這些化合物的藥物組合物。
這些化合物對于存在于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)肽Y即NPY的生物受體特別具有某些親合性。
神經(jīng)肽Y僅在約10年前被發(fā)現(xiàn)，并且很少的興奮劑或拮抗劑是現(xiàn)在已知的它的非多肽受體，特別是因為它們在胃腸道中的降解作用，使之不易于應(yīng)用在治療中;在Drugs of the Future 17(Ⅰ)39-45(1992)中的最新評述中提到benextrarine、磷酸肌醇酯和由胍基烷基咪唑衍生得到的抗組胺。
與本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)相似的化合物已描述在EP-A-0，236，163和EP-A-0，236，164中。它們用下式A表示
式中R′1、R′2、R′3和R′4主要是烷基或苯基，這些化合物是抗凝劑和抗血栓形成劑，這樣從該文獻(xiàn)不能導(dǎo)出本發(fā)明化合物的活性。
本發(fā)明的化合物相應(yīng)于下述式Ⅰ化合物及這些化合物與酸的加成鹽。
式中Ar1代表由C1、F、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基或(C1-C4)二烷基氨基任意取代的萘基、苯基、喹啉基或異喹啉基;
Ar2代表由C1、F、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或羥基任意取代的苯基或噻吩基;
R1、R2和R′2是相互無關(guān)的，它們是H或(C1-C4)烷基;
R1什么都不代表時，N連接在Ar2上，并且R2和R′2任意形成雙鍵;
或者R1或R2連接在Ar2上并代表(C1-C3)亞烷基;
R3和R4相同或不同，它們代表H、(C1-C4)烷基，或與其相連的氨原子形成選自吡咯烷、哌啶和六氫吖庚因的(C5-C7)飽和雜環(huán);
Z1代表由(C5-C7)環(huán)烷基或苯基任意中斷或延長的(C1-C12)亞烷基;
Q1代表甲基、氨基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(C5-C7)飽和雜環(huán)氨基、脒基、烷基脒基、胍基、烷基胍基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吲哚基、羥基、烷氧基、(C2-C8)烷氧基羰基、氨基(C1-C4)烷基-N-(C1-C4)烷基氨基或氨基甲?；交蛴蒀1、F、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或羥基取代的苯基;
Q2代表H或烷基;
Q3代表H或(C1-C4)烷基;
或Q1和Q3相連形成雜環(huán)和一起代表(C2)或(C3)亞烷基，而Z1什么都不代表。
直鏈或支鏈烷基和烷氧基是指(C1-C4)烷基和烷氧基，除非另有說明。飽和的雜環(huán)氨基可以是吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪基或4-烷基哌嗪基。所說的苯基可以被Cl、F、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或羥基取代，除非另有說明。
所說的鹽通常用藥物上可接受的酸來制備，但用于提純或分離式Ⅰ產(chǎn)物的其他酸的鹽也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
通常式Ⅰ化合物包括兩個不對稱碳原子;4個純對映體及其以任何比例的混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物可以由下述式Ⅱ化合物來制備，
該制備是通過已知方法進(jìn)行的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將能夠變換所用產(chǎn)物的反應(yīng)性和溶解性。
用于合成脒的許多方法描述在參考書“The chemistry of amidines and inidates”[D.G.Neilson Ed Saul Patai;Wiley & Sons-P.389-394(1975)]中，通常，在所謂的Pinner反應(yīng)中，通過與在強酸介質(zhì)中的醇進(jìn)行反應(yīng)，腈轉(zhuǎn)化成酰亞胺化物(imidate)的鹽，并且這種亞氨基酯任意以游離的形式與下達(dá)式Ⅲ的胺反應(yīng)， 該反應(yīng)在非反應(yīng)性極性溶劑(優(yōu)選在醇中)進(jìn)行，反應(yīng)溫度在0℃和該溶劑的回流溫度之間。
大多數(shù)這些胺(Ⅲ)是已知的，而新產(chǎn)物可以通過使用本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員熟知的原理和方法來制備。例如其中Q1為咪唑基的衍生物，可以參考US3，881，016和Synth.Communic.17，223-227(1987)或其中Q1為叔丁氧基羰基氨基的衍生物，可參考Synth.Communic.20(16)，2559-2564(1990)。
其中Q1代表NH2或烷基氨基的式Ⅰ化合物可通過其中Q1為叔丁氧基羰基氨基的式Ⅰ化合物的水解來制備。
其中Q1代表取代或未取代的胍基的式Ⅰ化合物可以通過其中Q1＝NH2的下式化合物
(式中，R代表H或烷基，Z代表離核試劑，如SO3H)，在例如在Tetrahedron letters 3183-3186(1988)中所述的條件下，與亞氨基氨基甲磺酸反應(yīng)來制備。N-甲基氨基亞氨基甲磺酸可按照J(rèn).Org.Chem.51 1882(1986)中所述的方法得到。
在雜環(huán)中含有脒基的式Ⅰ化合物可以用本身已知的方法通過二胺H2N-(CH2)n-NH2(式中n為2或3)與亞氨基酯反應(yīng)來制備，對于上述的制備來說，是任意通過二胺進(jìn)行反應(yīng)的，在所說的二胺中，其中基團(tuán)之一通過在成環(huán)之前將被除去的不穩(wěn)定的基團(tuán)保護(hù)。
用于制備其中Ar1為萘基，R1＝R2＝R′2＝H的式Ⅱ的腈的某些方法描述在EP-A-0，236，163中，并可將其作為參考文獻(xiàn)。上述的方法特別是用于由4-氰基苯基丙氨酸的每種純立體異構(gòu)體制備純對映體，在所說的立體異構(gòu)體中，任意以被如式Ⅰ中的R3和R4取代的酰胺的形式將羧酸基保護(hù);這種化合物將與下述式Ⅳ的α-氨基酸反應(yīng)， 式中氨基預(yù)先將以如式Ⅰ中的氨磺酰基 的形式，或通過不穩(wěn)定基團(tuán)如叔丁氨基羰基得到保護(hù)，該保護(hù)基在偶合后按照常規(guī)方法通過與強無水酸反應(yīng)除去。
用于制備酰胺的方法是通過羧基和氨基(其被2個不對稱碳原子所攜帶)反應(yīng)，并在任一這些不對稱碳原子的周圍沒有外消旋的情況下進(jìn)行的。這些方法也可在許多涉及默化學(xué)的出版)中找到，特別是可在The Peptides，Ed.E.Cross and J.Meienhofer Vol.1，65-104(1979)-Acad.Press中找到。
通常，是在溫度為0和40℃之間，在惰性溶劑如二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃或二甲基甲酰胺中，在至少一當(dāng)量叔胺如三乙胺存在下或優(yōu)選在N-乙基嗎啉存在下發(fā)生這些反應(yīng)。
用常規(guī)方法可得到氨磺?；?，該方法是在堿存在下，任意在兩相介質(zhì)中，在相轉(zhuǎn)催化劑存在下，將磺酰氯Ar1-SO2-Cl與氨基酸Ⅳ或相應(yīng)的烷基酯，或與下述式Ⅴ的腈反應(yīng)。
當(dāng)R1與H不同時，在堿存在下，通過R1X(式中R1為H，X代表鹵原子或磺酸酯基)與磺酰胺Ⅱ反應(yīng)可得到腈Ⅱ。
式Ⅳα-氨基酸或相應(yīng)的脂族酯是已知化合物，或者可通過與已知衍生物所使用的相似方法來制備。特別是可參考“Chemistry of the amino acids”[Greenstein′和M.winitz，J.Wiley & Sons Inc.ed.，(1961)P.697-714和P.2693-2770]和“Chemistry and Biochemistry of the amino acios”(G.C.Barrett，Chapman和Hall Itd.ed.，1985，P.246-353)。例如，通過如在Synthesis313-315(1984)中所述的席夫堿的方法，當(dāng)R2′＝H時，可按照下述反應(yīng)路線來進(jìn)行反應(yīng)， 式中，R1″和R2″代表苯環(huán)，R3″代表烷基，Ar2具有與式Ⅰ中相同的意義。
其中R2不同于H的式Ⅳ的氨基酸可通過相似的方法得到。既然是這樣，在堿如堿金屬醇鹽存在下，于-70℃-+25℃下，席夫堿在四氫呋喃中依次用Ar2CH2X和R2X進(jìn)行烷基化。
為了得到以一種純對映體形式存在的式Ⅳ氨基酸或相應(yīng)的酯，可按照已知方法，用任意的活性酸或堿，來進(jìn)行外消旋物的鹽的分級重結(jié)晶。一種式Ⅳ的氨基酸的外消旋酯的對映體也可以被分離，其是以相應(yīng)的氨基酸的形式通過用立體有擇酶如α-胰凝乳蛋白酶進(jìn)行外消旋混合物的酶水解來達(dá)到的，所述的方法特別是描述在Journal of Biochemistry 19，877-811(1971)中。
式Ⅰ化合物的鹽是在溶劑中通過選擇的酸與式Ⅰ的脒進(jìn)行反應(yīng)來制備的;所得鹽的分離是在溶劑蒸餾后或另外加入非溶劑使其沉淀后進(jìn)行。
式Ⅰ化合物和其藥物上可接受的鹽結(jié)合到神經(jīng)肽Y(NPY)的生物受體上，所說的神經(jīng)肽Y是一種36-氨基酸的肽，其具有多種生物活性，特別是在中樞神經(jīng)或心血管系統(tǒng)中。NPY調(diào)節(jié)精神運動性活性、焦慮和鎮(zhèn)靜作用，它是從食物攝取的興奮劑;它在抑郁癥、記憶過程、某些性欲行為和癲癇中起作用;它抑制胰島素、高血糖素和黃體化激素的分泌;它對腎起作用，特別是對血管緊張肽原酶-血管緊張肽系統(tǒng)起作用;最后，它是有效力的血管收縮藥物?？蓞⒖及l(fā)表在Drugs of the Future 17(1)39-45(1992)中的評述，其也提到了NPY的拮抗劑的潛在的治療活性。
本發(fā)明化合物對于NPY受體的親合性可在鼠皮質(zhì)膜上在體外使用由Unden等人在Eur.J.Biochem 145.525-530(1984)中所述的方法來證明;在這些條件下，在下文中舉例說明的本發(fā)明化合物具有IC50值(NPY結(jié)合到它的受體上被抑制50%的濃度)在10nM和10μM之間，而對于NPY的IC50值為0.5nM。
親合性(Affin)化合物可以是對肽NPY的受體起作用的興奮劑或拮抗劑。
NPY的拮抗活性可在被刺毀腦脊髓的鼠中使用在Proc.Soc.Exp.Biol.Med.64，453-455(1947)中所述的方法得到證明。在這些條件下，當(dāng)動物用本發(fā)明的拮抗劑治療時，NPY的施用具有降低或甚至抑制高血壓的作用。
對于對受體具有強親合性的化合物而言，在靜脈內(nèi)注入NPY為10μg/kg期間，測定出幾個以μg/kg表示的ID 值。
近來，沒有特效的高親合性的拮抗劑和具有競爭性的拮抗劑是已知的，并且本發(fā)明的化合物是特別有價值的;它們可有益于用作抗高血壓劑或特別是對于它們的血管舒張活性來說，它們可用于治療咽峽炎pectoris，或用于抗冠狀和大腦的血管痙攣以及治療動脈粥樣硬化合充血性(congeolive)心力衰竭。這些化合物也可用作減食欲劑、抗抑郁藥或安定藥，以便減輕焦慮或調(diào)節(jié)某些性欲行為的疾病。它們也將在治療炎癥、過敏反應(yīng)、某些胃腸疾病如節(jié)段性回腸炎或調(diào)節(jié)食物攝取方面具有實際的意義，或者，當(dāng)給出分解脂肪的活性時，在治療過度肥胖方面也具有實際的意義;它們也是免疫調(diào)節(jié)劑。它們可用于所有的NPY依賴的病狀或疾病中。
因此，本發(fā)明也涉及藥物組合物，該組合物包括作為活性組分的或Ⅰ化合物的一種對映體、它的一種混合物或其與藥物上可接受的酸形成的鹽，以及賦形劑，其適合于通過口服途徑、注射或經(jīng)皮途徑而施用。日劑量將取決于所要治療的病狀和患者。
本發(fā)明涉及藥物組合物，該組合物包括治療有效量的本發(fā)明的化合物或其任何藥物上可接受的鹽和適合的賦形劑。
所說賦形劑的選擇取決于藥物制劑和所需施用的途徑。
對于本發(fā)明的藥物組合物來說，其可用作口服、舌下、表皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮或直腸施用，上述式(Ⅰ)的活性組分或其任何鹽可以以與常規(guī)藥物載體混合的單一劑量形式施用于動物和人，以用于治療或預(yù)防上述的疾病或病狀。
適合施用的單一劑量形式包括口服形式如片劑、明膠膠囊、散劑、粒劑、口服溶液或懸浮液，以及用于舌下、頰、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)施用的形式，用于表皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)施用的形式和用于直腸施用的形式。
對局部施用而言，本發(fā)明的化合物可配制成霜、軟膏或洗液。
為了保證所需的預(yù)防或治療數(shù)果，活性組分的劑量可以在每Kg體重和每天0.01至50mg范圍內(nèi)變化，每單一劑量可包括的與藥物載體結(jié)合的活性組分為0.5至1000mg，優(yōu)選1至500mg。所說的單位劑量每天可施用1至5次，以致每天施用0.5至5000mg，優(yōu)選1至2500mg。
當(dāng)固體組合物如片劑被制備時，主要活性組分與藥物載體如明膠、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石粉、阿拉伯膠等混合;片劑可以用蔗糖、纖維素衍生物或其他適合的物質(zhì)涂膜，或者它們用這樣的方法處理，以致使它們具有持續(xù)的或延時的活性并連續(xù)釋放預(yù)先決定的活性組分的量。
明膠膠囊的制劑是通過活性組分與稀釋劑混合并將所得混合物注入到軟或硬明膠膠囊中得到。
以糖漿或酏劑形式的制劑以及用于施用滴劑的制劑可包括活性組分以及增甜劑(優(yōu)選具有可忽略的生熱值的增甜劑)、作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯以及調(diào)味劑和適合的著色劑。
水分散性散劑或粒制可包括活性成分及與之相混合的分散劑、濕潤劑、懸浮劑如聚乙烯吡咯烷酮，以及增甜劑或氣味校正劑。
對于直腸給藥來說，使用栓劑，其是用在直腸溫度下熔化的粘合劑如可可油或聚乙烯醇來制備的。
對于腸胃外的施用而言，使用含水懸浮液、等滲鹽水溶液和無菌注射溶液，其含有藥物上可接受的分散劑和/或濕潤劑如丙二醇或丁二醇。
當(dāng)適合用一種或多種載體或添加劑時，活性組分也可以以微膠囊的形式配制。
本發(fā)明的組合物可以同時包括上述式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽、可用于治療上述疾病或病狀的其他活性組分。
其中Z1代表(C4-C9)亞烷基和Q1通過氮原子被鍵合到Z1上并代表氨基、胍基或脒基(這些基團(tuán)可被取代或不被取代)的化合物是特別優(yōu)選的;另一方面，其中NR3R4代表吡咯烷基的化合物 優(yōu)選的。
其中Z1代表亞甲基環(huán)已基亞甲基，Q1代表氨基、烷氨基或二烷氨基，R3和R4與和包仿相連的氮原子構(gòu)成吡咯烷基，Ar2代表苯基或甲氧基苯基，Ar1代表萘基和Q2、Q3、R1、R2和R2′如同式(Ⅰ)中所定義的化合物(Ⅰ)更是特別優(yōu)選的。
在下文中，描述了本發(fā)明化合物的實施例和制備方法。首先，通過實例來說明用于合成的一些中間體化合物的制備。
通常，式Ⅰ化合物含有兩個不對稱碳原子，并且可以以兩個非對映異構(gòu)體的外消旋對(其相應(yīng)的比例取決于操作條件，結(jié)果給出它們不同的物理性質(zhì))的混合物的形式進(jìn)行分離。當(dāng)含有不對稱碳原子的起始原料不是外消旋混合物而是富含一種或另一種對映體時，最終產(chǎn)物通常將不是兩個外消旋物的混合物，除非如果操作條件引起外消旋作用。
在下文中所述的式Ⅰ的產(chǎn)物中，兩個外消旋對的相應(yīng)比例是通過常規(guī)方法如高效液相色濾法或核磁共振譜法來測定。
所分離的式Ⅱ的腈是非對映異構(gòu)體的等摩爾混合物，除非另有說明。
A.制備磺酰胺N-(2-萘基磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸將46.8ml 1N NaOH 水溶液加入到5g 1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸鹽酸鹽的150ml二噁烷的懸浮液中，接著，緩慢加入5.3g 2 -萘磺酰氯和1N NaOH 溶液，以便保持PH為約10。加入結(jié)束后，在加入150ml CH2Cl2之前，該混合物在約20℃連續(xù)攪拌3小時。在酸化水相達(dá)PH2后，分離有機相并用150ml CH2Cl2反萃取水相。干燥和濃縮有機相，殘余物通過硅膠色譜提純，用二氯甲烷和甲醇(80/20-V/V)的混合物洗脫。以半水合物的形式得到7g磺酰胺，m.p.＝110℃。
N-(3，4-二氯苯基磺?；?-O-N-甲基酷氨酸在攪拌的同時，將5g 3，4-二氯苯基磺酰氯加入到在35ml CH2Cl2和50ml飽和碳酸鉀水溶液中的3.8g O-N-甲基酪氨酸乙酯的混合物中。一夜后，除去固體，分離有機相，水相用CH2Cl2反萃取。干燥和濃縮有機相，殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，CH2Cl2和CH3OH(95/5-V/V)的混合物洗脫。得到6.8g外消旋N-(3，4-二氯苯基磺?；?-O-N-甲基酪氨酸乙酯，該產(chǎn)物的溶點為99℃。上述的酯在含有9.5ml 5N KOH 水溶液的100mlC2H3OH 中水解，酸化后，得到5.5g相應(yīng)的酸，其溶點為183℃。
用相同的方法制備下述化合物· N-(2-萘基磺?；?苯丙氨酸m.p.＝146℃(甲基酯m.p.＝144℃)· N-(2-萘基磺?；?-O-N-甲基酪氨酸m.p.＝174℃(乙基酯m.p.＝138℃)· N-甲基-N-(2-萘基磺?；?苯丙氨酸m.p.＝122℃(甲基酯m.p.＝106℃)· N-(2-萘基磺酰基)-2-氨基-2-茚滿羧酸m.p.＝264℃
· N-(5-異喹啉基磺?；?-α-甲基苯丙氨酸(乙基酯m.p.＝60℃)· N-(8-喹啉基磺?；?-O-N-甲基酪氨酸m.p.＝228℃· N-(2-萘基磺?；?-O-N-芐基酪氨酸m.p.＝182℃· N-(1-萘基磺?；?-2，4-二甲基苯丙氨酸m.p.＝220℃(乙基酯m.p.＝134℃)· N-(4-甲苯基磺?；?-4-氯苯丙氨酸m.p.＝164℃(乙基酯m.p.＝114℃)起始原料2-氨基-2-茚滿甲酸乙酯可由N-二苯基亞甲基甘氨酸乙酯來制備在-70℃下，將25g N-二苯基亞甲基甘氨酸乙酯加入到含有10.5g叔丁醇鉀的1500ml四氫呋喃中，接著，緩慢加入12.6ml α，α-(二溴)-鄰二甲苯，12小時后，加入10.5g叔丁醇鉀。使混合物返回至室溫，12小時后，向該介質(zhì)中加入飽和NH4Cl水溶液。減壓蒸餾除去溶劑，殘余物用(C2H5)2O萃取。被分離的有機相于室溫下與150ml 1N HCl 水溶液一起攪拌16小時。該水溶液用(C2H5)2O洗滌3次后、通過加入NaHCO3將其調(diào)至PH8，用CH2Cl2將13.4g所需的酯從其中萃取出來。
m.p.＝56℃。
B.制備(4-氰基)苯基丙氨酰基酰胺1.(4-氰基)苯基丙氨酸的乙基酯將7.23g溴化四丁銨、93g Na2CO3，然后將60g N-(二苯基亞甲基)甘氨酸乙酯加入到40.4g 4-(溴甲基)芐腈的460ml無水CH3CN的溶液中。該介質(zhì)在其回流溫度下保持4小時，然后，分離出固體物，并減壓蒸餾除去溶劑。殘余物溶于1升(C2H5)2O中，過濾后，將其濃縮至500ml，然后向其中加入300ml 1N HCl 水溶液。攪拌16小時后，潷析混合物，并將分離的水相的PH調(diào)至約8。在CH2Cl2中將最終產(chǎn)物從其中萃取出來。從所說的鹽酸鹽(熔點為170℃)中以油狀物形式得到34.8g酯。
2.通過酶催化水解來分離上述酯的左旋和右旋異構(gòu)體。
于約25℃下，在1升0.1M CH3COONa水溶液(通過加入0.1 N NaOH 水溶液將其pH調(diào)至在6.5和6.8之間)中，將10g外消旋酯、20mg α-胰凝乳蛋白酶和0.9g牛血清白蛋白攪拌16小時。該介質(zhì)在滑石上然后在活性炭上過濾后，于約35℃通過減壓蒸餾除去溶劑的一半，并通過加入NaOH將剩余的水溶液調(diào)至pH8，然后用CH2Cl2萃取。有機相經(jīng)常規(guī)處理后，得到4.5g油狀左旋2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙酸乙酯堿性水溶液含有相應(yīng)于其他對映體酸的鈉鹽。酸化至pH4后，接著凍干，分離出含有左旋氨基酸的白色粉末。
3.N-(叔丁氧基羰基)-4-氰基苯基丙氨酸于5℃下，將20ml 1N NaOH 水溶液和4.34g碳酸二叔丁基酯加入到4.34g 4-氰基苯基丙氨酸乙酯的70ml二噁烷的溶液中，返至室溫并攪拌3小時后，反應(yīng)介質(zhì)濃縮至干;然后將100ml水注入在殘余物上，用CH3COOC2H5洗滌后，通過加入KHSO4溶液將水溶液調(diào)至pH2;然后由CH2Cl2萃取最終產(chǎn)物。
4.1-[2-氨基-3-(4-氰基苯基)]丙?；量┩?。
于0℃下，將1.98g吡咯烷和3g羥基苯并三唑加入到含有5.4g N-(叔丁氧基羰基)-4-氰基苯基丙氨酸的70mlCH2Cl2中，接著，于約-5℃下，加入4g二環(huán)已基碳化二亞胺的30ml CH2Cl2的溶液，在20℃下攪拌16小時后，過濾有機相，用飽和Na2CO3水溶液然后用pH2的KHSO4溶液最后用水洗滌。經(jīng)常規(guī)處理后，得到4.73g其伯氨基被叔丁氧基羰基保護(hù)的所需衍生物。該保護(hù)基可通過酸的作用除去其方法是，將該化合物溶于50ml乙酸乙酯中，并于約0℃下加入50ml在15℃下用HCl飽和的乙酸乙酯溶液;于約20℃攪拌2小時后，除去溶劑并得到所需產(chǎn)物的鹽酸鹽。
該外消旋鹽酸鹽的熔點為224℃。
由左旋酯制備的對映體是左旋的
在相同測定條件下，而由左旋殘留氨基酸制備的對映體是右旋的。
5.1-[2-氨基-3-(4-氰基苯基)]丙?；哙?。
所說的外消旋鹽酸鹽的熔點為218℃;中間體N-(叔丁氧基羰基)化合物的熔點為132℃。
6.[N-甲基-N-乙基]-2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙酰胺。
該外消旋鹽酸鹽熔點為228℃。
C.制備式Ⅱ化合物1.通過磺酰胺與(4-氰基)苯基丙氨酰胺反應(yīng)來制備。
1-(2-[2-(3，4-二氯苯基氨磺?；?-3-(4-甲氧基苯基)丙酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙?；?吡咯烷(化合物1) 于0℃下，將2.5g N-(3，4-二氯苯基磺?；?-0-N-甲基酪氨酸、1.82g 1-[2-氨基-3-(4-氰基)苯基丙?；鵠吡咯烷鹽酸鹽和2.87g苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)加入到100ml乙腈中，接著在低于5℃的溫度下，加入1.75ml三乙胺。在約20℃的室溫下攪拌16小時后，減壓除去溶劑，殘余物溶于80ml CH3COOC2H5中。有機相用pH2的水溶液、飽和NaHCO3溶液和水洗滌后，蒸餾除去溶劑。殘余物在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，用CH2Cl2/CH3OH混合物(98/2-V/V)洗脫，得到2.9g腈的非對映異構(gòu)體的混合物，該混合物的熔點為101℃。
用相同方法得到下述化合物· N-乙基-N-甲基-2-[2-(3，4-二氯苯基氨磺?；?-3-(4-甲氧基苯基)丙酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙酰胺(化合物2)。
m.p.＝192℃，與1.5H2O結(jié)晶。
· 1-(2-[2-(2-萘基氨磺酰基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙?；量┩?化合物3)。
由外消旋磺酰胺和左旋1-[2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙?；鵠吡咯烷鹽酸鹽來制備。
m.p.＝135℃，與1.5H2O結(jié)晶。
· 1-(2-[2-(2-萘基氨磺?；?-3-苯基丙酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙?；?吡咯烷(化合物4)。
m.p.＝206℃，與水結(jié)晶。
· 1-(2-[2-(2-萘基氨磺?；?-3-苯基丙酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙?；?哌啶(化合物5)。
m.p.＝210℃，與水結(jié)晶。
· N-乙基-N-甲基-2-[2-(1-萘基氨磺?；?-3-(3，4-二氯苯基)丙酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙酰胺(化合物6)。
m.p.＝182℃，與0.5H2O結(jié)晶。
· N-(2-萘基磺?；?-3-[1-(吡咯烷基羰基)-2-(4-氰基苯基)乙氨基羰基]四氫異喹啉(化合物7)m.p.＝232℃，與0.75H2O結(jié)晶。
· 1-(2-[(2-(2-萘基氨磺?；?-2-茚滿基)羧酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙?；?哌啶(化合物8)。
m.p.＝224℃，與H2O結(jié)晶。
· 1-(2-[2-(8-喹啉基氨磺?；?-3-(4-甲氧基苯基)丙酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙酰基)吡咯烷(化合物9)。由外消旋磺酰胺和左旋1-[2-氨基-3-(4-氰基苯基)]丙?；量┩辂}酸鹽來制備。
m.p.＝175℃，與1.5H2O結(jié)晶。
· 1-(2-[2-(2-萘基氨磺酰基)-3-(4-芐氧基苯基)-丙酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙?；?吡咯烷(化合物10)。
m.p.＝110℃，與1H2O結(jié)晶。
2.通過α-氨基酸與(4-氰基苯基)丙氨酰胺進(jìn)行偶合反應(yīng)然后與磺酰氯反應(yīng)來制備。
2.1.1-(2-[2-(2-萘基氨磺酰基)-3-苯基丙酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙?；?吡咯烷(化合物4和化合物4A)。
a)于0℃下，將1.75g N-(叔丁氧基羰基)苯基丙氨酸、0.95ml N-乙基嗎啉、3.34g BOP和1.75g 1-(2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙?；?吡咯烷鹽酸鹽加入到20mlCH3CN中，接著加入1.6ml N-乙基嗎啉。于室溫下攪拌16小時后，減壓蒸餾除去溶劑，并在飽和NaHCO3溶液存在下將剩余物溶于CH3COOC2H5中。有機相用常規(guī)方法洗滌并干燥，減壓濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜提純，用CH2Cl2/CH3OH(98/2-V/V)洗脫。
所得產(chǎn)物于0℃溶于50mlCH2Cl2中，加入50mlCF3COOH。當(dāng)該介質(zhì)的溫度返至室溫時，將其再攪拌30分鐘，然后減壓蒸餾除去揮發(fā)性產(chǎn)物;加入40ml水后，該混合物被凍干，得到2.9g三氟乙酸酯。
b)于0℃下，將1.75ml N-乙基嗎啉緩慢加入到2.3g上述三氟乙酸酯在CH2Cl2中的35ml溶液中，接著加入1.1g 2-萘磺酰氯在10mlCH2Cl2中的溶液。于室溫下攪拌4小時后，有機相用0.1N HCl水溶液然后用水洗滌。蒸餾除去溶劑后，所得殘余物在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，用CH2Cl2/CH3OH混合物(95/5-V/V)洗脫，得到1.95g所期望的化合物4。
當(dāng)兩種起始原料都是純對映體時，在這些條件下，僅得到化合物4的4個立體異構(gòu)體中的一個。
產(chǎn)物(化合物4A)由上述的兩個左旋對映體來制備，與0.25H2O結(jié)晶，熔點為118℃。
用相同的反應(yīng)工序得到下述化合物· 從N-(叔丁氧基羰基)-L-苯基丙氨酸開始，得到左旋1-[2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙?；鵠吡咯烷鹽酸鹽，化合物4B。
· 從N-(叔丁氧基羰基)-O-甲基-D-酪氨酸和左旋1-[2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙?；鵠吡咯烷鹽酸鹽開始，經(jīng)水合得到1-(2-[2-(2-萘基氨磺酰基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙?；?吡咯烷(化合物3A)。
m.p.＝143℃
· 從N-(叔丁氧基羰基)-D-苯基丙氨酸和右旋1-[2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙?；鵠吡咯烷鹽酸鹽開始，得到1-(2-[2-(5-二甲基氨基-1-萘基氨磺?；?-3-苯基丙酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙?；?吡咯烷(化合物11)。
m.p.＝116℃
· 從外消旋混合物開始，得到1-(2-[2-(1-萘基氨磺酰基)-3-(2-噻吩基)丙酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙?；?吡咯烷(化合物12)。
m.p.＝121℃2.2.1-(2-[(N-(2-萘基氨磺?；?-5-甲氧基-2-吲哚基)甲酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙?；?吡咯烷(化合物13)。
a)于0℃下，將1.3g 5-甲氧基-2-吲哚基甲酸、3.16g BOP和2g 1-(2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙?；?吡咯烷鹽酸鹽加入到100ml CH3CN中，接著加入2.5ml三乙胺。
于室溫攪拌16小時后，過濾1-(2-[(5-甲氧基-2-吲哚基)甲酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙?；?吡咯烷，用乙醚洗滌并干燥。
m.p.＝204℃。
b)于0℃下，將在油中的0.23g氫化鈉的60%懸浮液加入到100ml THF中的2.2g上述產(chǎn)物的懸浮液中。
于5℃攪拌1小時后，在約0℃下加入在20ml THF中的1.3g 2-萘磺酰氯。該混合物在室溫下攪拌16小時，然后在約50℃下攪拌3小時。過濾沉淀物，減壓蒸發(fā)濾液。殘余物在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，用CH2Cl2/環(huán)已烷(70/30-V/V)洗脫，得到期望的半水合物，其熔點為186℃。
用相同的方法，從2-吲哚甲酸出發(fā)，分離出1-(2-[(N-(2-萘基氨磺?；?-2-吲哚基)甲酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙酰基)吡咯烷(化合物14)。
m.p.＝180℃3.通過取代式Ⅱ的磺酰胺，以便得到其中R1不同于H的化合物。
· 1-(2-[2-(N-甲基-2-萘基氨磺酰基)-3-苯基丙酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙?；?吡咯烷(化合物15)。
于0℃下，將2g化合物4溶于20ml二甲基甲酰胺中，并加入0.475g K2CO3和0.214ml ICH3。于5℃下保持24小時后，加入20ml水和40mlCH2Cl2。洗滌潷析出的有機相，將其干燥并濃縮至干。殘余物由(CH3)2CHOH重結(jié)晶，得到1.76g最終產(chǎn)物，其熔點為186℃。
由在C-2中所述的化合物4A制備的對映體是右旋的。
4.通過磺酰胺和4-氰基苯基丙氨酸的酯反應(yīng)，接著進(jìn)行皂化和?；?。
· 1-(2-[2-(4-甲基苯基氨磺酰基)-3-(4-氯苯基)丙酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙?；?六氫吖庚因(化合物16)。
a)在§(C.1)中所述的條件下，4g N-(4-甲苯基磺?；?-4-氯苯基)丙氨酸和4.1g 4-氰基苯基丙氨酸乙酯鹽酸鹽反應(yīng)，通過常規(guī)處理，得到3.7g 2-(2-(4-甲苯基氨磺酰基)-3-(4-氯苯基)丙酰氨基)-3-(4-氰基苯基)丙酸乙酯，其熔點為82℃。
上述的酯通過在10ml水和20ml乙醇的混合物中的1g KOH 溶液進(jìn)行水解，酸化后，得到2.5g相應(yīng)的酸，其熔點為104℃。
b)于0℃下，將2g B.O.P和1.6ml N-乙基嗎啉加入到2.5g上述酸的80ml CH3CN的溶液中，接著加入0.5g六亞甲基亞胺。于約20℃攪拌16小時后，蒸出溶劑。殘余物溶于CH2Cl2中。用常規(guī)方法洗滌有機相，將其干燥，然后在減壓下濃縮。
經(jīng)硅膠色譜分離并用CH2Cl2/CH3OH混合物(V/V95/5)洗脫后，得到1.3g期望產(chǎn)物。
m.p.＝194℃。
用相同的方法制備(2-[2-(1-萘基氨磺酰基)-3-(2，4-二甲基苯基)丙酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙酰基)二甲基胺(化合物17)。
m.p.＝140℃。
D.制備亞氨基酯，其為由腈制備脒的中間體1.從化合物5和C2H5OH開始。
2g化合物5快速加入到于0℃下用HCl飽和的20ml無水C2H5OH中。在0℃至5℃的溫度下攪拌一夜后，于低于25℃的溫度下蒸餾除去溶劑，得到所需產(chǎn)物的鹽酸鹽。
2.從化合物4和CH3OH開始5g化合物4快速加入到于0℃下用HCl飽和的100ml無水CH3OH中。在約0℃下攪拌一夜后，在低于22℃的溫度下蒸餾除去溶劑，以便分離出亞氨基酯的鹽酸鹽。
為了得到相應(yīng)的堿，該鹽酸鹽溶于100mlCH2Cl2中，然后在約5℃下加入三乙胺直達(dá)到pH為7.5(在水介質(zhì)中測定)。接著有機相于約20℃下用30ml水洗滌5次，將其干燥并濃縮，得到5.2g亞氨基酯。
如下述實施例中所述的制備的產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式和物理化學(xué)特性示于表1中;A/B代表2個外消旋物的相應(yīng)比例。
實施例1按照D-1制備的2g化合物5的亞氨基酯的鹽酸鹽溶于20ml無水異丙醇中，并將1.6ml正丙胺加入到該溶液中。攪拌2小時后，除去溶劑，殘余物在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，用CH2Cl2/CH3OH混合物(9/1-V/V)洗脫，從而得到1.7g期望產(chǎn)物的鹽酸鹽。
實施例2按照D-1制備的1g化合物5的亞氨基酯的鹽酸鹽溶于10ml無水C2H5OH中，加入0.14ml 1，2-乙二胺，該介質(zhì)在約70℃下保持1小時30分鐘。減壓除去溶劑，殘余物通過硅膠色譜提純，用CH2Cl2/CH3OH混合物(92/8-V/V)洗脫。
實施例3于5℃下，將2.1ml三乙胺和0.33ml 1-氨基戊醇加入到按照D-1制備的2g化合物4的亞氨基酯的鹽酸鹽的溶液中。于室溫攪拌16小時后，減壓蒸發(fā)出溶劑，殘余物在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，用CH2Cl2/CH3OH混合物(9/1-V/V)洗脫，得到1.5g鹽酸鹽。
實施例4于5℃下，將3.5ml三乙胺和2.2g N-(叔丁氧基羰基)-1，3-丙二胺加入到4.5g化合物4的亞氨基酯的鹽酸鹽的溶液中。于室溫保持20小時后，減壓蒸餾除去溶劑，殘余物溶于50mlCH2Cl2中。用0.1N NaOH水溶液，然后用水洗滌有機溶液，并將其干燥。濃縮后，所得殘余物由[(CH3)2CH]2O和CH3COOC2H5的混合物結(jié)晶，得到2.5g所需產(chǎn)物。
實施例5于5℃下，將用HCl飽和的40ml CH3COOC2H5加入到實施例4中所得的4g產(chǎn)物的40mlCH3COOC2H5的溶液中。在約20℃下保持2小時后，分離出沉淀物，其用CH3COOC2H5洗滌，然后溶于40ml CH2Cl2和20ml 0.5N NaOH水溶液的混合物中。于約20℃攪拌16小時后，分離有機相，并將其用常規(guī)方法處理，由CH3COOC2H5和CH3OH的混合物重結(jié)晶后，得到2.1g期望產(chǎn)物。
實施例6將按照D-2制備的2g化合物4A的亞氨基酯加入到30ml無水CH3OH中，并加入0.82g反式-4[N-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]環(huán)已基甲胺，接著加入幾滴用HCl飽和的CH3OH，直達(dá)到pH為8(在水中測定)。
于室溫保持52小時后，蒸發(fā)出CH3OH，向該介質(zhì)中加入30mlCH2Cl2，然后將其在減壓下除去;在5℃下，所得殘余物加入到于15℃下用HCl飽和的30mlCH3COOC2H5中。返至室溫后，使其連續(xù)攪拌半小時。除去溶劑，然后通過硅膠色譜提純殘余物，用CH2Cl2/CH3OH混合物(80/20-V/V)洗脫。
由1-丙醇重結(jié)晶后，分離出1.8g表Ⅰ中所述的產(chǎn)物。
實施例7a)(N，N-二甲基)-4-[氨基甲基]環(huán)已基甲胺(反式)于0℃下，將63.6ml 1N NaOH 水溶液和1.28g MgO加入到含有5g反式-4-(氨基甲基)環(huán)已基甲酸的50ml二噁烷中，接著緩慢加入6.94g碳酸二叔丁基酯的20ml二噁烷的溶液。于室溫保持20小時后，過濾混合物，除去溶劑，殘余物溶于100mlH2O中，水相用(C2H5)2O洗滌，然后，通過加入KHSO4將其酸化至pH2;之后，其在CH3COOC2H5中萃取，得到7.3g反式-N-(叔丁氧基羰基)-4-(氨基甲基)環(huán)己基甲酸，其熔點為125℃。
然后，將上述化合物溶于20mlCH2Cl2和25ml(CH3)2NCHO的混合物(向其中加入4.8g羥基苯并三唑)中，接著加入6.15gN，N′-二環(huán)已基碳化二亞胺的50mlCH2Cl2的溶液。攪拌2小時后，加入4g無水(CH3)2NH，并將混合物連續(xù)攪拌16小時。然后，分離沉淀物，有機相用飽和的NaHCO3水溶液洗滌幾次，之后用水洗滌。干燥后，將其濃縮并在硅膠柱上進(jìn)行殘余物的色譜分離，用CH3COOC2H5洗脫，分離出5.8g反式-N，N-二甲基-N′-(叔丁氧基羰基)-4-(氨基甲基)環(huán)已基甲酰胺，該產(chǎn)物熔點為94℃。
將上述產(chǎn)物溶于用HCl飽和的50ml CH3COOC2H5中，1小時后，過濾所得到的鹽酸鹽沉淀物，當(dāng)該沉淀物用堿處理時，得到油狀物形式的3.5g反式-N，N-二甲基-4-(氨基甲基)環(huán)己基甲酰胺。
于0℃下，上述油狀物溶于10ml四氫呋喃(向其中加入在相同溶劑中的25ml 1M LiAlH4溶液)中，于室溫攪拌16小時后，該混合物冷至0℃，加入0.9ml冰冷卻水，接著加入2.7ml 15%(W/V)NaOH水溶液，最后加入0.9ml水。除去沉淀物，減壓蒸餾蒸發(fā)溶劑，得到期望的二胺，其在1Pa下于60℃蒸出。
b)按照實施例3中所述的方法，通過反式-(N，N-二甲基)-4-(氨基甲基)環(huán)已基甲胺和化合物4A的亞氨基酯反應(yīng)，由異丙醇重結(jié)晶后，得到表Ⅰ中所述的純對映體。
由實施例38的化合物制備實施例46的化合物在惰性氣氛中，將0.08g氨基亞氨基甲磺酸和0.1ml三乙胺加入到0.5g化合物38的10ml無水甲醇的溶液中。于約20℃保持16小時后，蒸出溶劑，殘余物在接近0℃的溫度下溶于20ml 1N NaOH水溶液中，并用二氯甲烷萃取。干燥有機相，將其濃縮，殘余物在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷/甲醇(9/1-V/V)，然后用甲醇/濃NH4OH水溶液的混合物(7/3-V/V)洗脫。由乙醇/乙酸乙酯的混合物(8/2-V/V)重結(jié)晶后，分離出以堿形式存在的期望產(chǎn)物，其二鹽酸鹽是通過在乙醇中的HCl的作用而制備的。
m.p.＝185℃(2HCl，H2O)。
按照實施例3中所述的一般方法，由適合的胺作起始原料，由化合物4A制備化合物20，由化合物4B制備化合物60。由化合物3A制備化合物58，由化合物10制備化合物64。
按照實施例6中所述的方法，并由適合的胺作起始原料，由化合物4A制備化合物45、47和48。
實施例61a)N-(丁氧基羰基)-4-(氨基甲基)環(huán)已基甲胺(順式)。
于0℃下，將1.6g叔丁醇鉀分幾份加入到2g順式-1，4-[二甲基氨基]環(huán)已烷二鹽酸鹽[按照Ber.71B，759(1938)中所述的方法得到]的70ml無水甲醇的溶液中，接著加入2.1g二碳酸二叔丁基酯的100ml甲醇的溶液。
該混合物于約35℃下加熱16小時，過濾沉淀物，減壓蒸出溶劑，通過硅膠柱色譜，用CH2Cl2/MeOH95/5接著用其80/20(V/V)洗脫，分離出期望產(chǎn)物。
m.p.＝201℃
b)在實施例6中所述的條件下，通過上述的胺與按照D-2制備的2g化合物4A的亞氨基酯反應(yīng)，得到期望產(chǎn)物，其溶于15ml HCl中，過濾然后用7ml丁醇由水相中萃取3次。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于水中，將其凍干，得到表Ⅰ中所述的純對映體。
實施例67a)4(N，N-二甲基氨基甲基)環(huán)已基甲胺，順式-環(huán)已基-1，4-二甲醇，順式在0℃下，將在四氫呋喃中的328ml LiAlH4的1M溶液緩慢加入到66g環(huán)已基-1，4-二甲酸乙酯(順式)的500ml THF的溶液中。
該混合物于室溫下攪拌16小時，然后在0℃下冷卻。將13ml水、39ml 15% NaOH(W/W)水溶液，然后將13ml水依次加入到該混合物中。
過濾出鹽，在壓力下蒸發(fā)溶劑，于120-124℃在45.10-6bar(4.5Pa)下蒸餾殘余物，得到37g期望產(chǎn)物。
-環(huán)已基-1，4-二對甲苯磺酸酯(順式)于0℃下，向上述醇的70ml四氫呋喃的溶液中加入41g對甲苯磺酰氯和28ml三乙胺的35ml四氫呋喃的溶液。
該混合物于25℃下攪拌24小時，然后在50℃下加熱3小時。
冷卻后，50ml NaCl飽和溶液和約1N的50ml HCl溶液加入到該反應(yīng)混合物中。在壓力下蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于300ml乙醚和200ml 2N NaOH中，并將所得混合物于室溫下連續(xù)攪拌16小時。
潷析后，水相用二氯甲烷萃取，干燥有機相，在壓力下蒸發(fā)除去溶劑，最后，分離出29g期望產(chǎn)物。
F＝91℃。
-4-(N，N-二甲基氨基甲基)環(huán)已基甲胺，順式于25℃下，在高壓釜中，在用氨飽和的甲醇溶液中，將14g上述的二甲苯磺酸酯攪拌48小時。減壓蒸發(fā)后，殘余物溶于CH2Cl2和1N HCl中。
潷析所得混合物，用2N NaOH堿化水相，然后用二氯甲烷萃取。減壓蒸發(fā)后，殘余物通過硅膠色譜提純，用CH2Cl2/CH3OH混合物(70/30-V/V)洗脫，分離出6g 4-氨基甲基環(huán)已基對甲苯磺酸酯，順式。
然后，將上述甲苯磺酸酯加入到二甲胺的甲醇飽和溶液中，之后，在高壓釜中，于70℃下，將其加熱20小時。
減壓蒸發(fā)后，殘余物溶于CH2Cl2和2ml水中。2g固體KOH加入到該混合物中。
然后，干燥有機相，之后將其在真空下濃縮。形成鹽酸鹽，由乙醇重結(jié)晶后，分離出期望的二鹽酸鹽，其熔點為252℃。
b)化合物670.9g上述的二鹽酸鹽與在100ml甲醇中的2.4g化合物4A的亞氨基酯的二鹽酸鹽和1.2ml N-乙基嗎啉反應(yīng)?；旌衔镉?0℃下攪拌16小時，然后蒸發(fā)溶劑，按照實施例61§b中所述的方法處理后，得到表Ⅰ中所述的純對映體。
實施例69(當(dāng)R2和R2′形成雙鍵的情況下)1-(2-[N-(2-萘基氨磺?；?-2-吲哚基甲酰氨基]-3-(4-(N-[4-(二甲基氨基甲基)-反式-環(huán)已基甲基]脒基)苯基)丙?；?吡咯烷，二鹽酸鹽，4H2O。
該化合物是按照實施例1中所述的一般方法由化合物14來制備的。
m.p.＝230℃。
實施例701-(2-[(N-(2-萘基氨磺?；?-5-甲氧基-2-吲哚基)甲酰氨基]-3-(4-(N-[4-(二甲基氨基甲基)-反式-環(huán)已基甲基]脒基)苯基)丙酰基)吡咯烷。
該化合物是用相同方法由化合物13來制備的。
m.p.＝230℃。
化合物181-(2-[2-(5-異喹啉基氨磺?；?-2-甲基-3-苯基丙酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙?；?吡咯烷。
n.p.＝264℃。
該化合物按照化合物16來制備(見§C.4)。






權(quán)利要求
1.下述式Ⅰ化合物 式中Ar1代表由Cl、F、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基和(C1-C4)二烷基氨基任意取代的萘基、苯基、喹啉基和異喹啉基；Ar2選自由Cl、F、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和羥基任意取代的苯基或噻吩基；R1、R2和R′2是相互無關(guān)的，它們選自H和(C1-C4)烷基，或R1什么都不代表時，N連接在Ar2上，并且R2和R′2任意形成雙鍵；或者R1或R2連接在Ar2上，并代表(C1-C3)亞烷基；R3和R4相同或不同，它們選自H和(C1-C4)烷基，或者與其相連的氮原子形成選自吡咯烷、哌啶和六氫吖庚因的(C5-C7)飽和雜環(huán)；Z1代表由選自(C5-C7)環(huán)烷基或苯基任意中斷或延長的(C1-C12)亞烷基；Q1選自甲基、氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪基、4-(C1-C4)烷基哌嗪基、脒基、(C1-C4)烷基脒基、胍基、(C1-C4)烷基胍基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吲哚基、羥基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C8)烷氧基羰基、氨基(C1-C4)烷基-N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲?；?、苯基，和由選自Cl、F、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和羥基取代的苯基；Q2選自H和(C1-C4)烷基；Q3選自H和(C1-C4)烷基，或Q1和Q3相連形成雜環(huán)并一起代表(C2-C3)亞烷基，而Z1什么都不代表；式Ⅰ化合物以純對映體或其以任何比例的混合物及其與酸的鹽的形式存在。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其中NR3R4代表吡咯烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2之一或權(quán)利要求1和2的式Ⅰ化合物，其中Z1代表(C4-C9)亞烷基，且Q1含有連接在Z1上的氮原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中Q1代表氨基、脒基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、胍基、(C1-C4)烷基胍基、氨基(C1-C4)烷基-N-(C1-C4)烷基氨基。
5.一種用于制備權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物的方法，其特征在于，在酸性介質(zhì)中醇ROH與下式Ⅱ的腈反應(yīng)， 式中Ar1、R1、R2、R2′、Ar2、R3和R4如權(quán)利要求1中所定義，式Ⅱ化合物以純對映體或以任何比例的異構(gòu)體的混合物的形式存在，經(jīng)上述反應(yīng)得到中間體亞氨基酯，式 的胺與所說的中間體亞氨基酯反應(yīng)，在上式中，Z1、Q1、Q2具有與式Ⅰ中相同的意義。
6.一種藥物組合物，該組合物包括治療有效量的權(quán)利要求1至3之一的式Ⅰ化合物，其以純對映體或?qū)τ丑w的混合物或與至少一種賦形劑結(jié)合的一種它們的藥物上可接受的鹽的形式存在。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其中Ar1代表由C1、F、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基、任意取代的萘基或苯基;Ar2代表由C1、F、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基任意取代的苯基;R1、R2和R′2是相互無關(guān)的，它們代表H、(C1-C4)烷基;或R1什么都不代表時，N連接在Ar2上，并且R2和R2′任意形成雙鍵;或者R1或R2連接在Ar2上，并代表(C1-C2)亞烷基;R3和R4相同或不同，它們代表H、(C1-C4)烷基，或與其與之相連的氮原子形成選自吡咯烷、哌啶和吖庚因的飽和雜環(huán);Z1代表由(C5-C7)環(huán)烷基或苯基任意中斷或延長的(C1-C12)亞烷基;Q1代表甲基、氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪基、4-(C1-C4)烷基哌嗪基、脒基、(C1-C4)烷基脒基、胍基、(C1-C4)烷基胍基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、羥基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C8)烷氧基羰基、氨基(C1-C4)烷基-N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲?；蛴蒀1、F、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基任意取代的苯基;Q2代表H或(C1-C4)烷基;Q3代表H或(C1-C4)烷基，或Q1和Q3相連形成雜環(huán)并一起代表(C2-C3)亞烷基，而Z1什么都不代表;式Ⅰ化合物以純對映體或其以任何比例的混合物及其與酸的鹽的形式存在。
全文摘要
本發(fā)明的主題是下述式I化合物。這些化合物對于存在于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)肽Y(NPY)的生物受體具有親合性。
文檔編號A61K31/155GK1104634SQ9410269
公開日1995年7月5日 申請日期1994年2月15日 優(yōu)先權(quán)日1993年2月15日
發(fā)明者B·克爾黑斯托夫, L·福朗, A·派萊特, C·瑟拉戴爾萊加爾, C·瓦萊特 申請人:艾爾夫·薩諾費