專利名稱：含有作為有效成分的丙酸類非類固醇性藥物的新穎消炎鎮(zhèn)痛外用凝膠制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有作為有效成分的丙酸類非類固醇性藥物的消炎鎮(zhèn)痛外用凝膠制劑。
特別是，本發(fā)明涉及新穎的消炎鎮(zhèn)痛外用凝膠制劑，該制劑是以口服方式可以表現(xiàn)出強(qiáng)有力消炎鎮(zhèn)痛效果的藥物為有效成分，它顯示了與口服時(shí)的類似消炎鎮(zhèn)痛效果，而且還可顯著減少在口服這些藥物后所出現(xiàn)的全身付作用和對(duì)胃腸的刺激作用。
在非類固醇性消炎鎮(zhèn)痛藥物中，作為丙醇類消炎鎮(zhèn)痛藥物的代表性例子，有苯酮苯丙酸，異丁苯丙酸，氟聯(lián)苯丙酸，萘普生，苯氧苯丙酸，Benoxaprofen，吲哚丙芬，吡丙芬，Carprofen，Oxaprozin，Pronopro-fen，Suprofen，Alminoprofen，Butibufen，和Fenbufen等。這些具有強(qiáng)有力的消炎作用和鎮(zhèn)痛作用的非類固醇性消炎鎮(zhèn)痛藥物，可廣泛用于治療慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病，變形性關(guān)節(jié)炎，腰痛病，頸肩腕綜合癥等風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及有關(guān)疾病的治療和與外傷有關(guān)的手術(shù)后鎮(zhèn)痛，消炎。歷來(lái)，一般是將這些制劑做成片劑，膠囊劑等固形制劑的形式而經(jīng)口服用的，在臨床上表現(xiàn)出卓越的藥效。但是，這些藥物經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的經(jīng)口服用后，表現(xiàn)有全身性的副作用，特別是存在有胃腸道的刺激作用等問(wèn)題。為了減少此類副作用，為了經(jīng)口服用，特別是經(jīng)皮給藥，對(duì)這些藥物的制劑制備進(jìn)行了研究。即，日本特公昭58-39616，昭58-83622，昭58-103311，昭61-238723，美國(guó)專利4，393，076，4，534，980等公開(kāi)了丙酸類非類固醇性藥物作為外用制劑的軟膏或乳劑的制備。按照這些研究結(jié)果，這些藥物在維持與經(jīng)口服用時(shí)幾乎相同的藥效外，并且對(duì)全身性的副作用和對(duì)胃腸道的刺激作用有相當(dāng)?shù)販p少。依據(jù)這些專利的內(nèi)容，在制備丙酸類非類固醇性消炎鎮(zhèn)痛藥物的外用制劑時(shí)，作為基劑一般使用聚羧乙烯或羥丙基甲基纖維素。在使用聚羧乙烯或羥丙基甲基纖維素作為基劑時(shí)，制劑對(duì)全身性副作用和對(duì)胃腸道的刺激作用減小了，但是，由于藥物由外用制劑向皮膚的滲透性降低了，結(jié)果，為了獲得所希望的藥效，就必須較多量的給藥。
但是，本發(fā)明者成功地制備了既提高這些藥物的經(jīng)皮吸收程度又減少全身性副作用和對(duì)胃腸道刺激作用的制劑，即具有最大消炎鎮(zhèn)痛效果和安全性的丙酸類非類固醇性消炎鎮(zhèn)痛藥物的外用凝膠制劑。
本發(fā)明的外用凝膠制劑由苯酮苯丙酸，氟聯(lián)苯丙酸，異丁苯丙酸，萘普生，苯氧苯丙酸，Benoxaprofen，吲哚丙芬，吡丙芬，Carprofen，Oxaprozin，Pronoprofen，Suprofen，Alminoprofen，Butibufen及Fenbufen等之類的丙酸類非類固醇性消炎鎮(zhèn)痛藥物和普朗尼克(Pluronic)(德國(guó)BASF公司產(chǎn)品)，由低級(jí)醇，甘油，丙二醇或聚乙二醇中選擇的一種以上的試劑以及根據(jù)需要的防腐劑等構(gòu)成混合物，將該混合物溶于水或緩沖液中并凝膠化而制得。根據(jù)需要，可加入薄荷醇，樟腦，桉葉油等皮膚刺激劑和防腐劑等。
更進(jìn)一步地，如詳細(xì)地說(shuō)明，作為本發(fā)明中所使用的低級(jí)醇，可使用乙醇，異丙醇等，普朗尼克可使用F-127，F(xiàn)-108等。
普朗尼克F-127是一種高分子量嵌段共聚物，它由約70%(重量)的環(huán)氧乙烷和30%(重量)的1，2-環(huán)氧丙烷構(gòu)成，平均分子量為12，500。
它為白色固體，熔點(diǎn)為56℃，77℃的比重為1.05。雖然它是高分子量聚合物，但其緩慢地溶于水。
普朗尼克F-127凝膠表現(xiàn)出可逆性熱行為，在冷卻和加熱無(wú)數(shù)次后，凝膠的性能沒(méi)有改變。
普朗尼克F-127于25℃下在水中以20%或更高的濃度，可形成透明而松軟的凝膠。當(dāng)聚合物的濃度增加時(shí)，凝膠變硬。在濃度高于約30%時(shí)，由于冷溶液粘度的增加，將難以完全溶解聚合物。
該聚合物具有若個(gè)性質(zhì)使其特別適于在局部劑量形式的制劑中使用。這些性質(zhì)包括低毒性和刺激性，與其它化合物的優(yōu)異的相容性，對(duì)不同藥物的高溶解能力和良好的藥物釋出特性。普朗尼克F-127特別適于作為凝膠形成劑，因?yàn)槠湓鰸馑芤?約20%W/W)表現(xiàn)出被稱為可逆熱行為的獨(dú)特的性質(zhì)，即在冷藏溫度(4-5℃)時(shí)，表現(xiàn)為低粘度，半透明液體，但溶液加熱至室溫或體溫時(shí)，變?yōu)榍宄旱陌牍腆w凝膠。這意味著，當(dāng)涂敷于皮膚表面時(shí)，凝膠將形成一層固體薄膜，藥物可從中持續(xù)釋放。由于這一特性，普朗尼克F-127被廣泛地用于皮科和眼科作為凝膠基材。
作為聚乙二醇，可以使用聚乙二醇200，聚乙二醇300，聚乙二醇400，聚乙二醇600，聚乙二醇1000及其它的聚乙二醇等。
本發(fā)明的凝膠化劑，可以在通常凝膠化劑所使用的PH值范圍，即PH4-8的范圍內(nèi)使用，但是希望使用PH值與各丙酸類非類固醇性消炎鎮(zhèn)痛藥物的pka值相接近的緩沖液。
作為防腐劑，可以使用苯甲酸，苯甲酸鈉，對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸乙酯，對(duì)羥基苯甲酸丙酯，對(duì)羥基苯甲酸丁酯或其中2種以上的混合物等。另外，作為這些組分的含量，最好是丙酸類非類固醇性消炎鎮(zhèn)痛藥物為0.5-5%，普朗尼克10-25%，低級(jí)醇0-30%，聚乙二醇0-20%，丙二醇0-20%或甘油0-20%。
本發(fā)明的外用凝膠制劑中的普朗尼克若涂覆于皮膚之上，就形成薄膜，因此丙酸類非類固醇性藥物徐徐釋放，具有其消炎鎮(zhèn)痛效果長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)約1天的卓越效果。另外，丙二醇及甘油起到皮膚保護(hù)作用(保濕作用)，藥物透過(guò)皮膚的促進(jìn)作用(enhancer)及溶劑或溶解助劑的作用。
本發(fā)明的外用制劑大致可用二種方法制備。
第一種方法為將藥物和普朗尼克在90℃以上的高溫下制成均質(zhì)的液體后冷卻到常溫，向其中加入溶解有其它添加劑的水或緩沖液。第二種方法仍為將藥物和普朗尼克在90℃以上的高溫下制成均質(zhì)的液體后，冷卻至60℃左右，向其中加入溶解有其它添加劑的水或緩沖液。此時(shí)，在加入水或緩沖液后進(jìn)一步冷卻，特別地，也可以加入溶解于乙醇中的薄荷醇等皮膚刺激劑和防腐劑的溶液。
如此制備的丙酸類非類固醇性消炎鎮(zhèn)痛藥物的外用制劑為透明狀，不僅外觀好，而且對(duì)皮膚無(wú)刺激，如下述參考例表明的那樣，與經(jīng)口服用時(shí)相比，可見(jiàn)更加卓越的消炎鎮(zhèn)痛效果，對(duì)胃腸道幾乎無(wú)刺激性。此外，如涂覆于皮膚之上，形成薄膜，藥物由普朗尼克中緩緩釋放出來(lái)，其消炎鎮(zhèn)痛效果持續(xù)約1天。
以下，通過(guò)具體的實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不僅僅限定于這些實(shí)施例。此外，本說(shuō)明書及實(shí)施例記載的百分比(%)均指重量百分比。
實(shí)施例1苯酮苯丙酸3%普朗尼克15%聚乙二醇3%乙醇18.5%薄荷醇0.3%對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.17%對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.02%PH4.5緩沖液60.01%將苯酮苯丙酸3g，普朗尼克F-12715g于105℃加熱10分鐘熔融后冷卻到60℃。另外，將溶有對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.17g和對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.02g的PH4的緩沖液和溶有薄荷醇0.3g的乙醇18.5g及3g聚乙二醇300相混合，然后于60℃與上述熔融混合物混合，得到苯酮苯丙酸凝膠。
實(shí)施例2苯酮苯丙酸3%普朗尼克F-12717%聚乙二醇5%乙醇12%薄荷醇1%對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.17%對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.02%PH4.5緩沖液65.81%將苯酮苯丙酸3g，普朗尼克F-12717g于105℃加熱10分鐘熔融后冷卻到60℃。另外，將溶有對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.17g和對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.02g的PH4.5緩沖液和溶有薄荷醇1g的乙醇12g及5g聚乙二醇300相混合，然后，于60℃與上述熔融混合物混合，得到苯酮苯丙酸凝膠。
實(shí)施例3苯酮苯丙酸1%普朗尼克F-12720%對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.17%
對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.02%PH4.5緩沖液79%將苯酮苯丙酸1g，普朗尼克F-12720g于105℃加熱10分鐘熔融后冷卻到常溫。另外，加入溶有對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.17g和對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.02g的PH4.5緩沖液攪拌后于4℃放置1天，得到苯酮苯丙酸凝膠。
實(shí)施例4異丁苯丙酸(布洛芬)1%普朗尼克F-12720%丙二醇10%乙醇30%水49%將異丁苯丙酸1g，普朗尼克F-12720g于110℃下加熱15分鐘熔融，然后冷卻到40℃。另外，將丙二醇10g，乙醇20g，水49g混合后，于60℃與上述熔融混合物混合，得到異丁苯丙酸凝膠。
實(shí)施例5
異丁苯丙酸3%普朗尼克F-12715%聚乙二醇3005%乙醇10%水67%將異丁苯丙酸3g，普朗尼克F-12715g于110℃下加熱15分鐘熔融，然后冷卻到60℃。另外，將5g聚乙二醇300，乙醇10g，水67g相混合后，于60℃與上述熔融混合物混合，得到異丁苯丙酸凝膠。
實(shí)施例6氟聯(lián)苯丙酸3%普朗尼克F-12720%聚乙二醇30015%乙醇10%PH4緩沖液54%將氟聯(lián)苯丙酸3g，普朗尼克F-12720g于115℃加熱10分鐘熔融后，冷卻到60℃，另外，將15g聚乙二醇300，乙醇10g，PH4緩沖液54g混合后，于60℃與上述熔融混合物混合，得到氟聯(lián)苯丙酸凝膠。
實(shí)施例7氟聯(lián)苯丙酸3%普朗尼克F-12717.5%丙二醇10%乙醇20%PH4緩沖液49.5%將氟聯(lián)苯丙酸3g，普朗尼克F-12717.5g于115℃加熱10分鐘熔融后，冷卻到60℃。另外，將丙二醇10g，乙醇20g，PH4緩沖液49.5g混合后，于60℃與上述熔融混合物相混合，得到氟聯(lián)苯丙酸凝膠。
實(shí)施例8萘普生5%普朗尼克F-12720%聚乙二醇3005%乙醇20%PH4.0緩沖液50%將萘普生5g，普朗尼克F-12720g于160℃加熱10分鐘熔融后，冷卻到60℃。另外，將PH4.0緩沖液50g，乙醇20g及5g聚乙二醇300混合后，于60℃與上述熔融混合物相混合，得到萘普生凝膠。
實(shí)施例9Oxaprozin10%普朗尼克F-12725%丙二醇10%乙醇10%薄荷醇0.5%水53.5%將Oxaprozin1g，普朗尼克F-12725g于160℃加熱10分鐘熔融后，冷卻到60℃。另外，將水53.5g，溶有薄荷醇0.5g的乙醇10g及丙二醇10g相混合后，于60℃與上述熔融混合物相混合，得到Oxaprozin凝膠。
實(shí)施例10吡丙芬2%普朗尼克F-12720%甘油5%異丙醇20%水53%將吡丙芬2g，普朗尼克F-12720g在105℃加熱10分鐘熔融后，冷卻到60℃。另外，將水53g，異丙醇20g及甘油5g混合后，與上述熔融混合物相混合，得到吡丙芬凝膠。
實(shí)施例11Alminoprofen1%普朗尼克F-12725%丙二醇15%乙醇5%水54%將Alminoprofen1g，25g普朗尼克F-127于110℃加熱10分鐘熔融后，冷卻到60℃。另外，將水54g，乙醇5g和丙二醇15g混合后，于60℃與上述熔融混合物相混合，得到Alminoprofen凝膠。
實(shí)施例12Butibufen1%普朗尼克F-12720%聚乙二醇2005%乙醇15%水59%將Butibufen1g，20g普朗尼克F-127于90℃加熱10分鐘熔融后，冷卻到40℃。另外，將水59g，乙醇15g及5g聚乙二醇200混合后，于40℃與上述熔融混合物相混合，得到Butibufen凝膠。
實(shí)施例13Suprofen1%普朗尼克F-12720%聚乙二醇40010%異丙醇10%水59%將Suprofen1g，20g普朗尼克F-127于125℃加熱10分鐘熔融后，冷卻至60℃。另外，將水59g，異丙醇10g，及10g聚乙二醇400混合后，于60℃與上述熔融混合物相混合，得到Suprofen凝膠。
如此制得的本發(fā)明的消炎鎮(zhèn)痛外用制劑，即使長(zhǎng)期保存仍保持穩(wěn)定，涂覆于表皮使用時(shí)，如參考例等所示具有卓越的消炎鎮(zhèn)痛作用。
以下通過(guò)藥理實(shí)驗(yàn)，表明本發(fā)明的消炎鎮(zhèn)痛外用制劑經(jīng)皮涂覆時(shí)的消炎作用。
參考例1利用角叉菜膠(Carrageenan)誘發(fā)足浮腫抑制實(shí)驗(yàn)的消炎作用。
將體重200g左右的Sprague-Dawley雄性大白鼠6只為一群作為實(shí)驗(yàn)群，同一種類的大白鼠8只為對(duì)照群。在大白鼠的腳部發(fā)炎3小時(shí)前，分別用實(shí)施例1)，4)，6)的凝膠制劑各50mg，涂抹于大白鼠的左側(cè)腳背上。然后，將1%角叉菜膠溶液0.1ml注射至腳底內(nèi)，剛注射后及注射3小時(shí)后，使用腳浮腫測(cè)定儀(Plethysmometer，意大利UgoBasile公司出品)，測(cè)定腳的皮膚，用下式計(jì)算膨脹率(腫脹率)和浮腫抑制率。
腳的膨脹率＝ (注射角叉菜膠3小時(shí)后腳的體積－剛注射后腳的體積)/(剛注射后腳的體積) ×100浮腫抑制率＝〔1- (藥物處理群的腳膨脹率)/(對(duì)照群的腳膨脹率) 〕×100該實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表1所示。
表1，角叉菜膠誘發(fā)腳浮腫抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)果
＊平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差＊＊與對(duì)照群相比較，可見(jiàn)有明顯的差(P＜0.05)
由表1可知，根據(jù)本發(fā)明的丙酸類非類固醇性消炎鎮(zhèn)痛外用制劑，與對(duì)照群相比，可見(jiàn)到明顯地減少腳膨脹率，浮腫抑制率為58-66%。通過(guò)角叉菜膠誘發(fā)腳浮腫抑制實(shí)驗(yàn)，可以得到的最大浮腫抑制率為60%。由此可見(jiàn)，這些凝膠制劑最大限度地抑制由角叉菜膠誘發(fā)的肢浮腫。
參考例2利用助劑(Adjuvant)誘發(fā)關(guān)節(jié)炎抑制實(shí)驗(yàn)的抗關(guān)節(jié)炎作用。
將體重250g左右的Sprague-Dawley系雄性大白鼠用乙醚輕微麻醉后，在其左側(cè)后腳底側(cè)注射懸浮于流動(dòng)石蠟中的結(jié)核酸菌0.6μg/0.1ml(Mycobacteriumbutyricum，美國(guó)Difo.o公司出品)。注射后第12天至第20天，在右側(cè)后腳底側(cè)每日1次涂敷實(shí)施例1)，4)，6)的凝膠制劑50mg。在注射后第21天，注射助劑后的腳的體積用與參考例1)同樣的方法測(cè)定腳的體積，其結(jié)果如表2所示。
表2 抑制由助劑誘發(fā)關(guān)節(jié)炎的實(shí)驗(yàn)結(jié)果
<p>＊平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差＊＊與對(duì)照群相比，可見(jiàn)有明顯的差(P＜0.05)如表2所示，根據(jù)本發(fā)明的丙酸類非類固醇性消炎鎮(zhèn)痛外用制劑，與誘發(fā)助劑關(guān)節(jié)炎后，不投與藥物的對(duì)照群相比，減少50%以上的腳部浮腫，因而可見(jiàn)卓越的抗關(guān)節(jié)炎作用。
胃粘膜刺激作用使用體重200g左右的Sprague-Dawley系雄性大白鼠，在實(shí)驗(yàn)前1天禁止喂食，可自由飲水。將作為藥物相當(dāng)50mg/kg的實(shí)施例1)，4)，6)的外用制劑輕輕地涂抹在剃掉毛的大白鼠背部的2Cm×3Cm的一個(gè)區(qū)域上。作為對(duì)照群，將相當(dāng)于10mg/kg的藥物制成生理鹽水中的懸浮液而經(jīng)口給藥。給藥6小時(shí)后，殺死大白鼠，如下測(cè)定胃內(nèi)的潰瘍形成的程度。即如下評(píng)價(jià)潰瘍的形成正常;0點(diǎn)，紅色粘膜;1點(diǎn)，1-4個(gè)小潰瘍(比2mm小的潰瘍);2點(diǎn)，4個(gè)以上的潰瘍或1個(gè)大瘍賴(比2mm大的潰瘍);3點(diǎn)，1個(gè)以上的大潰瘍;4點(diǎn)，受到其中2點(diǎn)以上的點(diǎn)數(shù)時(shí)，判定為形成潰瘍，其結(jié)果如表3所示。
表3，胃粘膜刺激作用的實(shí)驗(yàn)結(jié)果
<p>
＊作為藥物換算的量如表3所示，作為本發(fā)明的外用制劑制備丙酸類非類固醇性消炎鎮(zhèn)痛藥物時(shí)，如經(jīng)皮給藥，與經(jīng)口5倍量給藥時(shí)相比，其胃潰瘍形成的程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)降低。但是，該藥物經(jīng)皮給藥后，也可觀察到形成胃潰瘍，這表明，相當(dāng)量的藥物透過(guò)皮膚，移送至全身血脈中。
參考例4穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)將實(shí)施例1)，4)，6)的凝膠制劑在4℃，25℃，40℃保管，保管后第6個(gè)月，將試樣(制劑)從保管容器中移出，回復(fù)至常溫后，了解制劑是否保持最初的組成。對(duì)顏色的變化以白色為背景進(jìn)行檢查，采用一部分試劑為確認(rèn)藥物的再結(jié)晶化，在顯微鏡下進(jìn)行定量檢查。其結(jié)果如表4所示。
表4，4℃，25℃，40℃下保管6個(gè)月后凝膠制劑的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種丙酸類非類固醇性消炎鎮(zhèn)痛外用凝膠制劑，其含有作為有效成分的丙酸類非類固醇性消炎鎮(zhèn)痛藥物，并加入普朗尼克；選自低級(jí)醇，丙二醇，聚乙二醇及甘油的1種以上的試劑；以及水或緩沖液，經(jīng)均勻混合而制得。
2.一種丙酸類非類固醇性消炎鎮(zhèn)痛外用凝膠制劑，其含有作為有效成分的丙酸類非類固醇性消炎鎮(zhèn)痛藥物，并加入普朗尼克及水或緩沖液，經(jīng)均勻混合而制得。
3.權(quán)利要求1或2的丙酸類非類固醇性消炎鎮(zhèn)痛外用凝膠制劑，其中作為丙酸類消炎鎮(zhèn)痛劑可選自以下1種以上的藥物苯酮苯丙酸，異丁苯丙酸，氟聯(lián)苯丙酸，萘普生，苯氧苯丙酸，Benoxaprofen，吲哚丙芬，吡丙芬，Carprofen，Oxaprozin，Pronopro-fen，Suprofen，Alminoprofen，Butibufen，和Fenbufen。
4.權(quán)利要求1或2的丙酸類非類固醇性消炎鎮(zhèn)痛外用凝膠制劑，其中將PH值調(diào)節(jié)至所使用的丙酸類非類固醇性消炎鎮(zhèn)痛藥物的pka值附近而制得。
全文摘要
一種新穎的丙酸類非類固醇性消炎鎮(zhèn)痛外用凝膠制劑，含有作為有效成分的丙酸類非類固醇性消炎鎮(zhèn)痛藥物，普朗尼克，選自低級(jí)醇，丙二醇，聚乙二醇及甘油的1種以上的試劑以及水或緩沖液，經(jīng)均勻混合而制得。將該制劑涂敷于皮膚表面，藥物由形成薄膜的普朗尼克中緩慢釋出，其消炎鎮(zhèn)痛效果持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，療效優(yōu)良，降低胃潰瘍形成的程度且非常穩(wěn)定。
文檔編號(hào)A61K47/32GK1106259SQ9410150
公開(kāi)日1995年8月9日 申請(qǐng)日期1994年2月5日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月5日
發(fā)明者池相哲, 段鉉光, 全興元 申請(qǐng)人:日東制藥株式會(huì)社